KR102491359B1 - 생물학적 샘플로부터 생체분자를 수집, 운송 및 저장하기 위한 디바이스 - Google Patents

생물학적 샘플로부터 생체분자를 수집, 운송 및 저장하기 위한 디바이스 Download PDF

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에브게니 블라디미로비치 두크하니네
라파우 미하우 이와시오
카를로스 알베르토 메리노 헤르난데스
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Abstract

본 출원은 샘플 수용 디바이스를 제공하고, 샘플 수용 디바이스는 바이알, 샘플을 수용하기 위해 바이알과 연통하는 리셉터클, 및 리셉터클 내의 샘플과 맞물리기 위한 푸셔를 포함하는 캡을 포함한다. 상기 리셉터클은, 상기 푸셔가 상기 리셉터클에서의 상기 샘플과 맞물리고 상기 교란된 샘플을 상기 바이알로 배출할 때 상기 샘플을 교란하기 위한 교란 부재를 포함한다. 일반적으로, 상기 디바이스는 배설물 샘플들을 수집하는데 사용될 수 있다. 생체분자 보존 조성물을 이용하여 상기 디바이스에서 생체분자를 보존하는 방법이 또한 제공된다.

Description

생물학적 샘플로부터 생체분자를 수집, 운송 및 저장하기 위한 디바이스{DEVICE FOR COLLECTING, TRANSPORTING AND STORING BIOMOLECULES FROM A BIOLOGICAL SAMPLE}
본 출원은 생물학적 물질 수집 및 저장 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 출원은 배설물과 같은 생물학적 샘플로부터 생체분자를 수집, 운송 및 저장을 위한 디바이스에 관한 것이다.
생물학적 샘플들의 수집, 운송 및 분석을 위해 개발된 다양한 수단 및 디바이스들이 존재한다. 많은 그러한 샘플들은 인간 또는 다른 포유류 종들로부터 얻어진 배설물 샘플들이다. 배설물은 배설물 잠혈 검사(FOBT)와 같은 여러 개의 생물학적 검사들에 사용될 수 있는 유용한 비-외과적 샘플 유형이다; 양쪽 모두는 급성 위장염(GI) 병리학의 진단에 사용된다. 과학적 증거가 증가하고 있지만, 인간 GI 관의 미생물 군집 내에서 핵산의 검사가 여러 인간의 질병 및 장애의 시작 및 진행 모두에 통찰력을 제공할 수 있다는 것을 제안한다. 이들은 비만 및 다른 대사 장애(Korecka & Arulampalam 2012)로부터 신경학상 병리(Culligan 등 2013) 및 대장암(CRC, Cole 등 2003; Osborne 등 2012)까지의 범위를 갖는다.
인간의 유아는 양수에서의 다양한 미생물의 존재에도 불구하고 사실상 장내 미생물군 없이 태어난다(DiGiulio 등 2008). 출산 이후의 유아에 의해 생성된 제 1 배설물 샘플들은 미생물 밀도에 있어서 낮다(Palmer 등 2007). 유아의 창자에 존재하는 미생물은 수명의 처음 1년에서 3년 동안 안정하지 않고, 그 시간 후에 종의 다양성은 장 내강이 수조의 미생물에 의해 거주할 때 성체의 GI 관에서 보인 것을 복제하기 시작한다(Kostic 등 2013; Palmer 등 2007). 과거 수세기에 걸쳐, 특히 지난 20년 내에, 인간의 GI 내의 미생물이 인간의 건강에 필수적인 광범위한 프로세스들에 요구된다는 것이 점점 더 명백해지고 있다(Evans 등 2013; Korecka & Arulampalam 2012). 예를 들어, 인간에 대한 창자 미생물상의 주요 기여들 중 하나는 단쇄 지방산의 생성인데, 이것은 주요한 에너지원이다(Evans 등 2013). 따라서, 창자 미생물의 취득은 통상적인 개발의 필수적인 부분이다(Kostic 등 2013). GI 관에 존재하는 미생물 종의 식별 및 특정 규칙 모두를 설명하기 위해, 많은 조사가 존재하는 미생물상의 풀(pool)의 메타 유전자 검사(전체 유전자 물질(DNA 및 RNA)의 평가))에 초점을 맞추고 있다. 미생물상의 메타 게놈은 통상적으로 마이크로바이옴(microbiome)으로 지칭된다.
메타 게놈 분석에서의 제 1 단계는, 미생물의 전체 환경을 나타내고 전체 메타 게놈 DNA/RNA의 단리를 허용하는 샘플의 취득이다. 그러므로, 배설물 샘플들을 수집하고 나중에 운송하는데 사용된 방법들 및 디바이스들은 일정한 측정가능 샘플을 제공하고, 마이크로바이옴에 의해 표현된 기관의 다양한 프로파일을 보존하고, 사용자에 대한 오염 위험을 최소화해야 한다.
실행의 현재 표준에서, 소형 터브(tub) 또는 유사한 베슬(vessel)은 전체 배설물 샘플을 수집하기 위해 공여자에 의해 사용된다; 이러한 동일한 베슬은 저장 및 운송에 사용된다. 샘플, 더 나아가 미생물상 및 마이크로바이옴을 보존하기 위해, 이러한 컨테이너 내의 전체 샘플은 더 큰 박스에 포장되고, 핵산의 단리 이전에 중앙 설비로의 저장 및 운송 동안 드라이 아이스(-78℃)로 냉동 상태로 유지된다. 샘플의 수집이 공여자의 시각으로부터 간단하지만, 수집 시점으로부터 이들 샘플들을 냉동 상태로 유지하는 것은 당연히 불편하고, 잠재적으로 검사자에 대해 엄청난 비용이 든다. 추가적으로, 검사자의 시각으로부터, 이들 수집으로부터의 2차 일정한 크기의 샘플을 얻는 것은 녹임(thawing) 및 잠재적으로 성가시거나 싫은 전달 단계를 요구한다. 냉동 저장에 대한 필요성을 제거하고 정량적인 샘플링 및 간략화된 우편물 운송을 허용하는 수집 디바이스 및/또는 방법은 이에 따라 공여자에 대한 이용의 용이함을 유지하면서, 해당 분야에서 향상된 개선이 이루어진다.
브러쉬/면봉(swab)을 이용한 수집 또는 더 작은 컨테이너로의 전달과 같은 더 비용에 효율적인 방법들이 미생물상의 메타 게놈 분석에서의 이용을 위해 적합한 양의 샘플들을 수집하는데 적합하지 않을 수 있고, 또한 공여자와 검사자 모두에 대해 불필요한 복잡도를 추가할 수 있다는 것을 주지하는 것이 중요하다. 배설물 물질의 생성의 필요한 개인적인 특성으로 인해, 그러한 샘플들의 수집은 일반적으로 적절한 견본 수집의 특색과 아마 익숙하지 않은 공여자에 의해 수행된다. 더욱이, 배설물의 불쾌한 양상들(특히 감염 기관의 냄새 및 전파 가능성)은 종종 샘플을 다루는 것에 대한 저항이나 다룰 수 없음을 초래한다. CRC와 같은 잠재적으로 치명적인 질병의 초기 진단의 정황에서조차, 배설물 기증에서의 참여는 특히 복잡한 단계들이 요구되는 경우 매우 낮을 수 있다(Cole 등 2003; Osborne 등 2012).
이들 어려움들 중 몇몇을 해결하기 위해, 여러 디바이스들 및 방법들은 배설물의 수집 및 운송을 위해 설명되었다. 이들 많은 디바이스 및 방법들은 특히 기생충 검사 또는 FOBT를 용이하게 하도록 의도되고, 이들 특징들은 일반적으로 배설물 미생물상의 메타 게놈 분석에서의 사용을 배제한다. 예를 들어, 기생충 검사시, 그 목적은 임의의 계란, 유충, 또는 존재할 수 있는 성체 기생충(일반적으로 회충)을 유지하고 검사하기 위해 배설물 물질을 잡아당기는(궁극적으로 이것을 폐기) 것이다. FOBT에 관해, CRC 스크리닝에 사용된 공통 테스트, Guaiac Dye 테스트(예를 들어, Hemoccdult®)는 종이 패드에 적용되고 공기에 있어서 건조하게 하는 배설물의 얼룩에 의존한다. 인간의 낮은 GI는, 산소로의 지속된 노출이 독이 되는 주로 필수 혐기성 종으로 구성된 Bacteroides 및 Firmicutes, 미생물군에 의해 주로 거주된다(Korecka & Arulampalam 2012). 따라서, 이 방법에 의해 수집된 배설물 샘플들은 마이크로바이옴의 정확한 표현을 제공할 수 없다.
전술한 단점들을 갖지 않는 여러 배설물 수집/운송 시스템들은 메인 튜브 및 스틱-형 수집기 또는 스푼(캡에 통합되거나 통합되지 않을 수 있는) 및 메인 튜브에 포함된 액체를 수반한다. US 8,556,826에 기재된 하나의 그러한 수집 디바이스는 민감한 브러쉬- 또는 스틱-형 특징부들을 갖는 배설물 견본 수집기에 의존한다. 샘플을 얻기 위해, 배설물 견본 수집기는 배설물 샘플에 삽입되어, 배설물 물질이 수집기의 미세한 특징부들에 접착하도록 한다. 수집기는 그런 후에 희석액을 포함하는 메인 튜브 부분(병 바디)에 삽입된다. 사용자는 병 바디 상에 상부 커버를 밀봉하고, 병 바디를 흔들어서, 배설물-희석 혼합물에 접근하기 전에 샘플과 희석액을 혼합한다. 본 발명이 더 작은 배설물 샘플의 수집을 허용하지만, 의도된 이용은 희석된 배설물 샘플의 현미경 관찰 또는 테스트 종이에 의한 검사이다. 본 발명은 정량적으로 균일한 배설물 샘플 크기의 수집을 허용하지 않고, 특징은 데이터의 더 신뢰성있는 비교를 허용한다.
더욱이, 배설물 샘플들은 하드 펠릿-형 방울(유형 1)로부터 소프트 반-고체(유형 4) 또는 완전한 유체(유형 7)로의 범위를 가지고 개인들 내 및 개인들 간에서 크게 변할 수 있다(소위 "Bristol scale", Heaton 등, 1992; Lewis & Heaton 1977). 브러쉬/스틱-형 특징부들은 더 단단한 더 많은 펠릿-형 샘플들을 수집할 수 있는 능력을 제한할 수 있고, 혼합을 달성하기 위해 유체 교란에만 의존하는 것은 비효율적인 교란 및 궁극적으로 비-균질 샘플들을 초래할 수 있다. 더욱이, 이 경우에서 액체의 역할은 DNA 및 RNA와 같이 생체분자를 보존하는 것이 아니라 샘플만을 희석시키는 것이다. 이것은, 샘플 수집 접근법이 마이크로바이옴에 큰 영향을 미칠 수 있고 측정가능한 메타 게놈 차이가 20분만큼 적게 관찰될 수 있다는 점으로 인해 상당한 제한이 존재한다(Couch 등 2013). 수집시에 존재하는 미생물군의 정밀한 "스냅샷(snapshot)"이 얻어진다는 것은 마이크로바이옴을 연구하는데 있어서 중요하다.
US 8,623,665에 기재된 제 2 유형의 배설물 샘플 수집기는 컨테이너, 수집기(선택적인 스냅-온 필터를 갖는) 및 캡을 포함하는 시스템을 가르친다. 사용자는 먼저 수집기(스푼, 스와브, 포크 등과 같은 형태를 가질 수 있는)를 통해 배설물 샘플을 수집하고, 사용되는 경우 필터를 부착하고, 마지막으로 샘플 및 수집기는 컨테이너에 삽입되고, 컨테이너는 테스트 설비로 보내지기 전에 캡으로 차단되고, 테스트 설비에서 처리 유체가 첨가된다. 처리 유체를 주입하기 전에 배설물 샘플을 처리 설비에 운송함으로써, 샘플의 무결성은 전술한 바와 같이 절충될 수 있다. 더욱이, 유형 1 샘플들에 관해, 또한 처리 유체를 통한 샘플의 교란을 어렵게 만들 수 있는 처리 이전에 컨테이너에서의 건조 위험이 존재하고, 그 처리 단계는 전체 샘플(및 연관된 메타 게놈)이 분석을 위해 이용가능하다는 것을 보장할 필요가 있다.
이 예에서 다시, 한정된 양의 샘플을 재활용가능하게 수집하는 것은 가능하지 않을 뿐 아니라, 보존 수단은 존재하지 않는다. 추가 복잡도는 스냅 닫힘부(snap closure)로 고정되는 컨테이너에서의 샘플의 운송이다. 그러한 닫힘부는 더 단단한 더 많은 펠릿-형(유형 1) 샘플들에 대해 문제가 없을 수 있다; 하지만, 유형 5 내지 7 샘플들에 대한 상당한 누출 위험이 존재한다. 그 결과 수집 컨테이너 외부의 오염 및 가능한 감염 확산이 이루어진다.
이전 예들에 관해, 생체분자의 분석을 수행하기 위해 생물학적 샘플의 한정된 양의 재활용가능 수집을 허용하는 디바이스 및 방법에 대한 필요성이 존재한다는 것이 명백하다. 본 발명은 이들 문제들을 다루고, 또한 누출-방지 운송 및 저장을 제공하면서, 보존 수단을 통한 샘플의 급속하고 완전한 교란 및 후속 균질화를 용이하게 한다. 추가적으로, 본 발명에 따라, 샘플의 수집은 오염 위험 없이 비밀리에 공여자가 수행하기에 편리하고 용이한 방법으로 수행될 수 있다. 마지막으로, 방법 및 디바이스는 비용에 효율적인 방식으로 쉽게 운송되는 고품질의 안정한 샘플을 전달한다.
이러한 배경 정보는 출원인이 본 발명에 가능한 관련되는 것으로 여겨진 알려진 정보를 만들기 위해 제공된다. 임의의 선행 정보가 본 발명에 대해 종래 기술을 구성한다는 것에 대한 용인이 반드시 의도되지 않거나, 해석되지 않아야 한다.
본 발명의 목적은 특히 배설물과 같은 샘플로부터 핵산의 수집을 위해 개선된 생체분자 수집, 저장 및 보존 디바이스를 제공하는 것이다.
본 발명의 양상에 따라, 바이알, 샘플을 수용하기 위해 바이알과 연통하는 리셉터클, 및 리셉터클에서의 샘플과 맞물리는 푸셔(pusher)를 포함하는 캡을 포함하는 샘플 수용 디바이스가 제공되고, 리셉터클은, 푸셔가 리셉터클에서의 샘플과 맞물리고 교란된 샘플을 바이알에 배출할 때 샘플을 교란시키기 위한 교란 부재를 포함한다.
리셉터클은 생물학적 샘플과 같은 샘플의 특정 용적 또는 질량을 그 안에 유지하는 용적 교란기일 수 있다. 생물학적 샘플은 임의의 적합한 생물학적 샘플일 수 있지만, 특히 인간을 포함하는 포유류와 같은 동물로부터 유도된 배설물 샘플일 수 있다. 특정 구현예에서, 리셉터클은 특히 배설물이 사용될 때, 샘플의 약 200 mg 내지 2 g, 또는 약 400 mg으로 유지할 수 있다.
특정 구현예에서, 푸셔는 캡의 내부 부분에 연결된 제 1 단부와, 샘플과 맞물리기 위한 제 2 단부, 및 예를 들어 리셉터클의 내부 벽을 포함한다. 푸셔는 오목할 수 있고, 립(lip) 및 하부 단부 표면을 포함한다. 푸셔는 리셉터클의 교란 부재를 통해 샘플을 바이알로 배출한다.
특정 구현예에서, 바이알은 샘플을 균질화하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 볼(ball)(예를 들어, 하나 이상의 볼 베어링들을 포함)과 같은 혼합 수단을 더 포함한다. 바이알은 생체분자를 보존하기 위한 조성물을 더 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 조성물은 2014년 3월 7일에 출원된 출원인의 미국 특허 출원 일련 번호 61/949,692에 기재되고, 그 전체 내용은 이를 통해 참고용으로 병합된다. 특정 구현예에서, 생체분자는 핵산이다.
본 출원은 또한 샘플을 수용하기 위한 제 1 개방 단부, 바이알과 맞물리기 위한 제 2 단부, 및 샘플이 교란 부재 상에 위치될 때 샘플을 교란시키기 위한 교란 부재를 포함하는 생물학적 샘플을 수용하기 위한 리셉터클을 제공한다. 교란 부재는 샘플을 바이알에 통과시키기 위한 하나 이상의 개구부들(openings)과, 샘플이 교란기를 통과할 때 샘플을 교란시키기 위한 교란 돌출부들(projections)을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 교란 부재는 샘플을 교란시키는데 적합한 임의의 형태를 취할 수 있지만, 예를 들어, 원형, 십자가-형태 또는 클로버 잎-형태의 개구부들을 포함할 수 있다.
리셉터클은 캡과 맞물리는 및/또는 바이알과 맞물리는 나사산(thread)을 포함할 수 있다. 일반적으로, 바이알 및/또는 캡은, 리셉터클이 바이알 및/또는 캡에 부착 및 고정하도록 하는 상보 나사산들을 갖는다. 특정 구현예에서, 리셉터클은 볼록하다. 이것은 본 명세서에 기재된 바와 같이 오목한 푸셔들을 포함하는 특정 캡들과의 맞물림을 용이하게 한다.
본 발명의 다른 양상에 따라, 생물학적 샘플에서 생체분자를 보존하는 방법이 제공되고, 방법은 a) 샘플을 얻는 단계; b) 본 명세서에 기재된 디바이스를 얻는 단계; c) 바이알에 부착된 리셉터클로부터 캡을 제거하는 단계; d) 리셉터클에 샘플을 위치시키는 단계; e) 리셉터클 위에 캡을 위치시키는 단계; f) 캡을 리셉터클에 고정하여, 푸셔와 리셉터클을 맞물리고, 샘플을 바이알에 배출하기 위해 샘플을 교란 수단과 맞물리게 하는 단계; 및 g) 샘플 내에 생체분자를 보존하기 위해 바이알에서 배출된 샘플과 조성물을 혼합하는 단계를 포함한다. 혼합 단계는 금속 볼 베어링과 같은 혼합 수단을 가지고 배출된 샘플을 균질화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 출원의 다른 양상에 따라, 샘플로부터 생체분자를 보존하기 위한 시스템이 제공되고, 시스템은 바이알, 바이알과 연통하는 샘플을 수용하기 위한 리셉터클, 리셉터클에서 샘플과 맞물리기 위한 푸셔를 포함하는 캡으로서, 리셉터클은, 푸셔가 리셉터클로의 샘플의 배출을 위해 리셉터클에서 샘플과 맞물릴 때 샘플을 교란시키기 위한 교란 부재를 포함하는, 캡, 리셉터클로부터 바이알로 일단 배출된 샘플을 추가로 균질화하기 위한 볼 베어링과 같은 혼합 수단, 및 교란된 배출된 샘플에서 생체분자를 보존하기 위한 바이알에서의 조성물을 포함한다.
본 출원의 다른 양상에 따라, 본 명세서에 기재된 디바이스와, 생물학적 샘플로부터 생체분자를 보존하는데 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 구현예에서, 샘플은 배설물 샘플이고, 생체분자는 핵산이다.
본 발명 및 본 발명의 다른 양상들과 추가 특징들을 더 잘 이해하기 위해, 첨부 도면들과 연계하여 사용되는 다음의 설명이 참조된다.
도 1은 본 발명에 따른 예시적인 튜브를 도시한 도면.
도 2는 도 1의 튜브의 측면도.
도 3은 볼 베어링을 포함하는 도 1의 튜브를 도시한 도면.
도 4는 도 1의 튜브의 베이스를 도시한 도면.
도 5는 본 발명에 따른 캡을 도시한 도면으로서, 도 5a는 일 구현예의 측면도이고, 도 5b는 도 5a에서의 구현예의 상부가 각진 도면을 도시하고, 도 5c는 상이한 구현예를 위에서 본 평면도이고, 도 5d는 도 5a 및 도 5b에서의 구현예를 밑에서 본 평면도이고, 도 5e는 도 5a에서의 구현예의 단면도를 도시한, 도면.
도 6은 도 5의 캡의 푸셔의 단면을 도시한 도면.
도 7a 내지 도 7c는 캡과 용적 교란기 사이의 연결을 클로즈 업한 본 발명의 조립된 디바이스의 단면을 도시한 도면.
도 8은 본 발명에 따른 용적 교란기를 도시한 도면으로서, 도 8a는 위에서 본 평면도를 도시하고, 도 8b는 밑에서 본 평면도를 도시하고, 도 8c는 용적 교란기의 상이한 구현예를 위에서 본 평면도를 도시한, 도면.
도 9a 내지 도 9d는 본 발명의 예시적인 교란 부재들의 다양한 도면.
도 10은 본 발명의 조립된 디바이스의 일 구현예의 다양한 도면으로서, 도 10a는 분해도를 도시하고, 도 10b 및 도 10c는 각각 밑에서 본 평면도 및 위에서 본 평면도를 도시한, 도면.
도 11은 본 발명의 디바이스와 함꼐 사용하기 위한 예시적인 주사기를 도시한 도면.
본 출원은 배설물과 같은 생물학적 샘플들의 편리한 수집, 저장 및 운송을 용이하게 하도록 설계된 샘플 수용 디바이스를 제공한다. 디바이스는, 사용자가 샘플의 원하는 양을 수집하도록 하고 그 안에 포함된 생체분자를 보존 및 저장하도록 한다는 점에서 특히 유리하다. 선택적으로, 디바이스는 핵산과 같은 그 안의 생체분자를 보존하고 안정화하기 위한 조성물과 함께 사용될 수 있다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
명세서 및 청구항에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 명확히 표시하지 않으면 복수 참조를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "포함하는(comprising)"이라는 용어는, 후속하는 목록이 비-배타적이고, 적절한 경우 임의의 다른 추가적인 적합한 항목들, 예를 들어 하나 이상의 추가 특징(들), 구성 요소(들) 및/또는 요소(들)를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "생체분자"는 생물학적 분자를 포함하고, 예를 들어, 핵산 또는 단백질과 같은 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "생물학적 샘플"은 해당 요소, 특히 핵산, 및 선택적으로 단백질 또는 다른 해당 생체분자를 잠재적으로 포함하는 임의의 견본이다. "샘플"이라는 용어는 수용성 용액, 세포, 조직, 생검, 분말, 또는 하나 이상의 이들의 집단을 수용할 수 있다. 샘플은 침, 가래, 구강 면봉 샘플, 혈청, 혈장, 혈액, 버피 코트(buffy coat), 인두, 비강/비강 인두 또는 동 면봉이나 분비물, 목 면봉이나 스크레핑(scrapings), 소변, 점액, 배설물/배설물/분뇨, 직장 면봉, 병변 면봉, 유미 즙, 구토, 위액, 췌장액, 위장 (GI) 관 유체 또는 고체, 정액/정자, 요도 면봉과 분비물, 뇌척수액, 수유 또는 월경의 산물, 달걀 노른자, 양수, 방수, 유리체, 자궁 경부 분비물 또는 면봉, 질 유체/분비물/면봉이나 스크래핑, 골수 샘플 및 흡인, 흉수 및 삼출, 땀, 고름, 눈물, 림프, 기관지 또는 폐 세척 또는 흡인, 복막 삼출, 세포 배양 및 세포 현탁액, 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 결합 조직, 상피 세포, 상피 면봉과 얼룩, 점막 막, 근육 조직, 태반 조직, 조직 검사, 분비물, 장기 조직, 신경 조직, 머리 카락, 피부, 또는 손톱과 같은 생물학적 샘플일 수 있고, 이들의 샘플들은 예를 들어, 포유류를 포함하는 척추 동물로부터 얻어질 수 있다. 포유류는, 예를 들면 인간, 비-인간 영장류, 가축(소, 염소 또는 양과 같은)뿐만 아니라, 개, 고양이, 말 등일 수 있다. 샘플은 또한 그 안에 미생물로부터 수집하기 위해 토양, 하수물, 또는 폐수를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 생물학적 샘플은 배설물 샘플이고, 대상체는 포유류이다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 배설물 샘플이고, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "배설물 샘플"은 배변 동안 항문 또는 하수도를 통해 배출된 동물의 소화 기관으로부터의 폐기물을 지칭한다. 인간의 배설물의 경우에, 배설물 물질은 브리스톨 스툴 스케일에서 임의의 7개의 유형의 배설물로 표현될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 핵산은 mRNA 또는 바이러스 RNA를 포함하는 DNA 또는 RNA일 수 있다. 일 구현예에서, 핵산은 인간, 바이러스 또는 미생물 기원일 수 있는 DNA이다. 다른 구현예에서, 핵산은 인간, 바이러스, 곰팡이, 또는 박테리아 기원일 수 있는 RNA이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "핵산-보존 조성물" 또는 "생체분자-보존 조성물"은 예를 들어 배설물 샘플과 같은 샘플에서 핵산과 같은 생체분자를 보존하고 안정화하기 위한 임의의 적합한 조성물을 지칭한다. 사용될 수 있는 예시적인 조성물은 2014년 3월 7일에 출원된 출원인의 미국 특허 일련 번호 61/949,692에 기재되고, 그 전체 내용은 이를 통해 참고용으로 병합된다.
핵산을 지칭할 때, "안정한"은, 샘플에 포함된 고분자량의 핵산의 초기 양의 적어도 약 50%가 특정한 시간 기간 동안 실온(즉, 15℃ 내지 25℃)에서 샘플을 저장한 후에 여전히 존재한다는 것을 의미한다.
본 명세서에 제공된 디바이스는 수집 바이알 또는 튜브, 리셉터클, 및 캡을 포함한다. 선택적으로, 디바이스는 또한 하나 이상의 볼(예를 들어, 금속 볼 베어링)과 같은 혼합 수단을 포함할 수 있다. 리셉터클은 교란을 위한 샘플의 특정 양을 유지할 수 있기 때문에 용적 교란기로서 본 명세서에 지칭된다. 본 발명은 디바이스를 추가 구성 요소에 더한 것을 포함하는 샘플 수집 시스템을 더 제공한다. 예를 들어, 시스템은 생물학적 샘플을 디바이스의 용적 교란기에 전달하기 위한 툴(tool)을 포함할 수 있다. 더욱이, 시스템은, 푸셔를 대체하고 리셉터클에 부착가능한 주사기를 포함할 수 있다. 이것은 샘플을 리셉터클, 궁극적으로 수집 바이알 또는 튜브에 첨가하기 위한 캡을 대신하여 또는 이에 더하여 사용될 수 있다. 샘플 수집 디바이스 및 시스템의 구성 요소 부분들은 도면들을 참조하여 아래에 기재된다.
바이알
샘플은 바이알 또는 튜브에서 수집되고, 그 예는 튜브(10)로서 도 1에 도시된다. 종래 기술에 알려진 공통 샘플 수집 튜브들과 같은 임의의 적합한 바이알이 사용될 수 있지만, 다른 튜브들에서 발견되지 않고 아래에 기재된 특정한 속성들을 갖는, 특히 배설물 샘플인 샘플들을 수집하기 위한 튜브를 갖는 것이 바람직하다.
도 2를 참조하면, 본 발명에 따른 예시적인 튜브(10)는 일반적으로 원통형 형태이다. 튜브는 샘플을 수용하기 위한 개방 단부(12), 및 샘플이 수집되는 차단된 단부(14)를 갖는다. 개방 단부(12)는 본 명세서에 기재된 바와 같이 캡 및/또는 용적 교란기와 맞물리도록 이상적으로 나사산 형성(threaded)된다. 튜브(10)는 필요 이유로서 임의의 원하는 폭, 길이 또는 두께를 가질 수 있고, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 관련 플라스틱과 같은 불활성의 내구 물질로 만들어진다. 튜브(10)는 이상적으로 자립형이고, 샘플을 수용하기 위한 저장소(16)를 한정하는 벽(20)을 포함한다. 저장소(16)는 액체, 고체, 반-고체, 슬러리, 현탁액, 분말, 콜로이드, 겔, 가스, 이들의 혼합물 등과 같은 요소를 유지하는데 적합하다. 저장소는 샘플을 유지하기 위한 충분한 공극 용적, 샘플과 혼합하기 위한 임의의 원하는 조성물을 더한 것과, 아래에 지칭되는 바와 같이, 조성물과 샘플의 혼합을 용이하게 하고, 샘플을 파손하거나 샘플을 이산 구성 요소들에 균질화하기 위해 사용될 수 있는 하나 이상의 볼 베어링과 같은 혼합 수단을 가져야 한다.
특정 구현예에서, 개방 단부의 립의 외부 표면은 도 2에 가장 잘 도시된 바와 같이 그루브 형성(grooved)되거나 바브(barbed)될 수 있다. 그루브의 치형부(13)는 튜브 상의 용적 교란기의 닫힘부 상의 용적 교란기의 플라스틱에 물리는데 특히 유용하다. 이러한 여분의 그립은 용적 교란기와 튜브 사이의 연결이 캡과 용적 교란기 사이의 연결보다 더 고정되게 하는데 도움을 준다. 이것은 다시 튜브로부터 교란기를 제거하기 보다 용적 교란기로부터 캡을 토크 해제(untorque)하거나 제거하기에 더 용이하게 한다. 이것은, 적용시 공여자가 캡을 제거하고 적용하고, 일반적으로 용적 교란기를 제거할 필요가 없기 때문에 매우 바람직하다. 캡 및 용적 교란기는 샘플로의 접근을 얻기 위해 실험실에서 제거된다.
도 3에 도시된 바와 같이, 차단된 단부(14)의 내부(15)는 바람직하게 둥근 형태를 갖는다. 이것은 다수의 목적들에 서비스한다. 먼저, 둥근 형태는, 샘플이 잠재적으로 포획/컴팩트화(compacted)될 수 있고 튜브에서의 임의의 조성물로, 궁극적으로 분석을 위해 최종 사용자로 접근불가능할 수 있는 코너들을 제거한다. 두 번째로, 둥근 바닥은 하나 이상의 볼 베어링(들)과 같은 혼합 수단에 상보적인데, 이것이 사용되는 경우, 볼 베어링(들)이 가능한 한 많은 샘플과 자유롭게 맞물리고 이를 교란시키도록 한다. 세 번째로, 둥근 형태는 평평한 바닥의 튜브보다 더 양호하게 원심력에 저항하기 때문에 원심 분리에 더 적합하다.
튜브의 외부 표면(20)은 일단 수집된 샘플의 조망을 허용하기 위해 이상적으로 투명하거나 반투명해야 한다. 외부 표면(20)은 임의의 표식 또는 다른 마킹들을 갖지 않을 수 있고, 사용자에 의해 안전하게 다루어지는데 적합해야 한다. 하지만, 취급을 용이하게 하기 위해, 또는 등급별 마킹들을 통해 용적을 표시하기 위해 원하는 경우 장식될 수 있고, 및/또는 그립 또는 돌출된 텍스처(texture)를 가질 수 있다.
전술한 바와 같이, 그리고 원하는 경우, 하나 이상의 볼 베어링(들)과 같은 혼합 수단이 사용될 수 있다. 도 3에서 가장 잘 도시된 바와 같이, 볼 베어링(24)은 종래 기술에 알려진 일반적인 볼 베어링과 같은 임의의 금속 볼일 수 있다. 하지만, 볼 베어링은 샘플의 분리(disassociation)를 용이하게 하기 위해 그로부터의 돌출부들을 갖거나 갖지 않는 임의의 고체 물체일 수 있다. 볼은 일반적으로 핵산-보존 용액과 같이 튜브에 존재하는 임의의 조성물에서 샘플을 균질화하는데 적합한 불활성 금속 조성물이다. 사용될 수 있는 예시적인 조성물은 2014년 3월 7일에 출원된 출원인의 미국 특허 출원 일련 번호 61/949,692에 기재되고, 그 전체 내용은 이를 통해 참고용으로 병합된다. 볼 베어링은 튜브에 맞춰지고, 튜브의 (둥근) 차단된 단부 바닥(15)에 설치되고, 튜브의 내부 측 벽들과 볼 베어링 사이의 적절한 공간을 갖도록 하는 크기를 갖는다. 이것은, 볼 베어링이 튜브 내에서 자유롭게 이동하도록 하고, 사용자에 의해 흔들리게 되는 동안 샘플을 효율적으로 균질화하도록 한다. 이상적으로, 튜브는 튜브의 내부 직경(예를 들어, 12.9mm)보다 더 작은 크기를 갖는 적어도 하나의 큰(5.6 내지 11.1 mm, 일반적으로 7.9 mm) 밀집한(7.6 내지 15.63 g/cm3) 금속 볼을 포함할 수 있다. 이상적으로, 균질화 수단을 위해 가능한 가장 밀집한 물질은 선택{예를 들어, 텅스텐 카바이드(15.63 g/cm3) 또는 스테인리스 스틸(7.6 내지 8.0 g/cm3)된다. 일반적으로, 균질화 수단은 튜브 또는 컨테이너의 내부 직경보다 약간 더 작은 외부 직경을 가지고 선택된다(예를 들어, 균질화 수단이 혼합 볼일 때, 혼합 볼은 혼합 튜브의 내부 직경보다 약 4 내지 6 mm, 일반적으로 약 4 내지 5 mm, 또는 약 5 mm 더 작은 직경을 갖는다). 이것은 튜브의 내부 측 벽과 볼 사이에서 볼의 어느 한 측 상에 약 2 내지 3 mm 남긴다. 튜브는 균질화 수단이 손으로 흔드는 동안 모멘텀(momentum)을 얻도록 하기 위해 샘플 위에 '헤드 스페이스(headspace)'를 갖고 안정화 용액을 가지게 선택되어야 한다.
균질화 수단/볼이 튜브에 대해 너무 작다면, 샘플은 안정화 용액에서 분산되지 않고도 균질화 수단/볼 주위를 통과한다. 이와 대조적으로, 균질화 수단/볼이 튜브(예를 들어, 12.9 mm 내부 직경)에 대해 너무 크면(예를 들어, >11.1 mm), 샘플은 튜브의 벽들과 균질화 수단/볼 사이에서 분산되거나 '충돌(crushed)'되지 않고, 균질화 수단/볼은 충분한 모멘텀을 얻지 않고, 샘플은 튜브의 일단부 또는 양단부에서 컴팩트화된다. 이상적으로, 균질화 수단(예를 들어, 7.9 mm 텅스텐 카바이드 또는 스테인리스 스틸 볼)의 외부 직경이 약 5 mm(볼의 어느 한 측 상에서 2.5 mm)만큼 튜브(예를 들어, 위에서, 12.9 mm의 내부 직경을 갖는 10 mL 튜브)의 내부 수직 벽들을 단지 깨끗이 할 때, 균질화 수단은 균질화기로서 효율적으로 기능하여, 실험실에서 급속히 피펫화(pipetted)되거나 조절되고 처리될 수 있는 균질한 액체 샘플을 형성하기 위해 조성물(예를 들어, 2 mL)에 수집된, 고체 및 반-고체 배설물 샘플(예를 들어, 400 mg; 브리스톨 스케일 유형 1 내지 6)과 같은 샘플들을 급속히 파열시키거나 교란시킨다. 이러한 균질화 수단은, 수집된 생물학적 샘플, 심지어 고체 배설물이 급속하고 완전히 교란되고, 이를 행할 때, 안정화 조성물에 빠르게 노출되는 것을 보장한다. 중요하게, 튜브/컨테이너와 비교하여 직경이 아닌 균질화 수단의 밀도가 손으로 튜브를 왕성하게 흔들 때 간단히 타이밍이 맞는 방식(20 내지 30초)으로 샘플의 완전한 교란을 달성하기 위해 중요하다. 종종 배설물의 점착성의 전성(malleable) 특성으로 인해(즉 유형4), 이 샘플의 완전한 균질화는 종종 구체 균질화 수단을 이용할 때 평평한-바닥 또는 원뿔-바닥의 튜브들에서 달성하기에 어렵다. 따라서, 구체 균질화 수단을 위한 둥근-바닥의 튜브는 가장 이상적이다.
놀랍게도, 적절한 시간 기간(≤ 3분) 내에서, 안정화 조성물(예를 들어, 2 mL)에서 더 단단한 유형의 인간 배설물(예를 들어, 400 mg; 브리스톨 스케일 유형 1 내지 2)의 완전한 균질화를 위해, 교란 수단 및 균질화 수단이 필요하다. 용적 교란기의 부재(absense)시, 균질화 수단 단독은 균질한 혼합물을 형성하기 위해 조성물에서 그러한 단단한 배설물을 급속히 파열시킬 수 없다.
특정한 구현예들에서, 튜브의 외부 베이스(22)는 강화 회전 방지 특징부를 갖는다. 이것은 튜브의 나머지에 사용된 플라스틱, 또는 임의의 다른 적합한 물질과 같이 여분의 내구 물질의 강화 "스커트(skirt)"로 주로 구성된다. 도 4는 튜브의 바닥에서 볼 때 예시적인 스커트를 도시한다. 스커트는 리브들(23a 내지 23c)과 같은 여분의 플라스틱을 포함할 수 있어서, 스커트를 강화시키고 원심 분리 동안 g 힘 하에서 튜브가 무너질 가능성을 감소시키고, 튜브의 베이스를 강화시켜, 특히 금속 볼 베어링과 같은 혼합 수단이 사용될 때, 왕성히 흔드는 동안 파괴(rupturing)를 방지하게 된다. 스커트는 또한 삼각형, 정사각형, 육각형 등과 같은 다각형 형태를 가질 수 있어서, 수집 후 처리 동안 베이스를 튼튼한(sturdy) 위치에 유지하고, 캡화(capping) 및 탈-캡화(de-capping) 동안 튜브의 회전을 방지한다. 예를 들어, 육각형 형태는 수동 및/또는 로봇 시스템들에 사용된 일반적인 튜브 유지 디바이스들을 통해 자물쇠와 열쇠(lock-and-key)로서 작용할 수 있고, 이것은 튜브에서 샘플을 처리하는데 사용된다.
캡
도 5a 내지 도 5c에서 예시된 바와 같이, 캡(26)은 용적 교란기 또는 리셉터클 및 튜브의 개방 단부를 보완하는 임의의 적합한 커버(covering)일 수 있다. 하지만, 이상적으로, 도시된 예시적인 캡은 특히 유리하다. 캡(26)은 원통형일 수 있고, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 또는 관련 플라스틱과 같은 내구 물질로 만들어질 수 있다. 캡(26)은 상부 단부(28)와, 용적 교란기에 연결된 개방 단부(32)를 포함한다. 일부 구현예에서, 캡은, 용적 교란기가 사용되지 않으면 튜브와 직접 연결될 수 있다. 개방 단부와 상부 단부 사이의 캡의 원통형 벽은 임의의 바람직한 두께를 가질 수 있지만, 캡을 용적 교란기 또는 튜브에 부착하기 위해 사용자에 의한 적절한 그립을 보장하기 위해 견고해야 한다. 캡은 일반적으로 중공 실린더일 수 있거나, 그 안에 고체 부분을 가질 수 있다. 캡의 상부 단부(28)는 원하는 경우 개방되거나 차단될 수 있고, 임의의 바람직한 표식을 가지고 라벨이 붙여질 수 있다.
캡 자체는 일반적인 사용자의 집게 손가락 및 엄지의 크기를 수용하도록 하는 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 캡은 성체의 엄지의 폭을 수용하기 위해 비교적 클 수 있다. 이것은, 캡의 제거만이 바람직할 때 캡과 함께 용적 교란기를 돌려 빼내는 임의의 발생률(incidence)을 감소시키는데 특히 도움을 준다. 캡의 외부 표면(30)은 캡 상의 그립을 용이하게 하도록 리브 형성(ribbed)될 수 있다. 대안적으로, 그리고 도 5c에서의 구현예에 도시된 바와 같이, 캡은 그립을 용이하게 하기 위해 다각형 형태(예를 들어, 육각형)를 가질 수 있다.
캡의 개방 단부(32)는 도 5d에서 가장 잘 도시된다. 개방 단부(32)는 립(34)과, 캡의 내부 내의 장소로부터 개방 단부(32)쪽으로 연장하는 푸셔(36)를 포함한다. 특정 구현예에서, 푸셔(36)의 하부 단부는 캡의 내부로부터 거리를 연장하지만, 개방 단부(32)의 립(34)을 지나 연장하지 않는다. 특정 구현예에서, 푸셔의 하부 단부는 일반적으로 오목 형태를 갖는다. 이 구현예에서, 하부 단부는 푸셔 립(48)과, 용적 교란기와 협력하고 맞물리기 위한 하부 단부 표면(50)을 갖는다. 아래에 더 구체적으로 기재되는 바와 같이, 캡을 용적 교란기와 맞물리게 할 때, 하부 단부의 오목한 특성은 교란 부재를 갖는 하부 단부 표면(50)/푸셔 립(48) 사이의 상보적인 관계를 허용한다.
도 5e는 캡의 단면을 도시한다. 캡의 내부(40)는 플랫폼을 형성하고, 플랫폼으로부터 푸셔(36)가 연장한다. 푸셔(36)는 캡의 내부(40)로부터 연장하는 상부 단부(38)와, 전술한 하부 단부를 갖고, 하부 단부는 푸셔 립(48) 및 하부 단부 표면(50)을 포함한다. 도 6은 푸셔의 하부 단부의 클로즈 업 도면을 제공한다. 내부 표면(46)은, 캡이 어느 한 측의 상부 상에 위치될 때 용적 교란기 및/또는 튜브 상에서 상보적인 나사산 연결부(threading)와 맞물리기 위한 나사산 연결부를 포함할 수 있다. 이러한 나사산 형성된 영역은 일반적으로 개방 단부의 립으로부터 캡의 내부(40)와 접하게 위쪽으로 연장한다. 내부 표면(46)은, 캡이 용적 교란기 및/또는 튜브 중 어느 하나와 맞물릴 때 밀봉 표면을 제공한다. 캡의 개방 단부(32)의 내부 표면(46)과 푸셔의 측부 사이의 공간은 내부 표면(46)과 맞물리기 위해 용적 교란기(또는 튜브)의 립을 위한 통로를 제공한다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명에 따라 용적 교란기 및 튜브와 맞물린 캡을 도시한다. 맞물릴 때, 긴 와이퍼 밀봉부(151)는, 샘플 및 안정화 조성물이 수집 디바이스에서 운송될 때 누출 가능성을 감소시키기 위해 튜브의 내부 벽과 타이트한 밀봉을 형성한다. 도 7c에 도시된 구현예에서, 전술한 바와 같이, 맞물릴 때 용적 교란기에 "걸리도록(bite)" 작용하는 튜브의 상부 (개방) 단부에서 치형부(13)가 있을 수 있다. 치형부(13)는 긴 와이버 밀봉부(151)에 프레스된다. 이것은 또한 용적 교란기와 튜브 사이의 타이트한 맞춰짐을 생성할 때 누출을 감소시키는데 도움을 준다.
용적 교란기
용적 교란기는 샘플의 양을 수용하기 위한 제거가능한 리셉터클이다. 용적 교란기는 튜브의 개방 단부로부터 제거가능하고, 일반적으로 샘플을 튜브에 주입하기 전에 샘플의 부분을 수집하는데 사용된다. 예를 들어, 용적 교란기는 분석에 적합한, 예를 들어 400 mg의 배설물과 같이 대략 200 mg 내지 2 g의 샘플을 수용할 수 있다; 하지만, 교란기의 더 크거나 더 작은 크기는 상이한 양의 샘플을 수용하는데 바람직할 수 있다. 교란기는 전형적으로 일반적으로 예를 들어, 중공 및 원통형 또는 다각형(육각형과 같은) 형태이어서, 튜브 및 캡의 형태를 보완한다.
도 8a 및 도 8b에 도시된 일 구현예에서, 용적 교란기(51)는 2가지 메인 섹션들, 즉 샘플 수용 단부(50) 및 베이스 단부(52)를 포함한다. 샘플 수용 단부(50)는 립(59)을 갖는 원통형 벽(54)을 포함한다. 원통형 벽(54)은 베이스 단부(52)로부터 립(59)으로 연장되고, 샘플 수용 단부에서의 저장소를 한정한다. 원통형 벽(54)의 외부 표면(53)은, 캡이 용적 교란기와 맞물릴 때 캡의 내부 표면 상에서 나사산들과 맞물리도록 바람직하게 나사산 형성된다.
도 8c는 육각형 베이스 단부(155)를 갖는 용적 교란기의 대안적인 구현예를 도시한다.
용적 교란기의 베이스 단부(52)는 샘플 수용 단부 벽(54)보다 약간 더 넓은 직경을 갖는 개방 단부를 한정하는 원통형 벽(55)을 갖는다. 베이스 단부(52)의 상부는 레지(ledge)(61)를 형성하고, 레지로부터 샘플 수용 단부의 원통형 벽이 연장한다. 캡과 맞물릴 때, 캡의 벽은 교란기 위에 위치될 때 베이스 단부의 벽과 동일 선상에 정렬된다. 추가로, 베이스의 개방 단부는 튜브 위에 맞춰져서, 튜브의 개방 단부를 차단한다. 이를 용이하게 하기 위해, 베이스의 내부 표면(57)은 또한 튜브 상의 나사산 연결부와 맞물리도록 나사산 형성된다. 용적 교란기의 베이스의 내부는 튜브의 내부 벽의 밀봉을 보장하기 위해 긴 와이퍼 밀봉부(151)를 포함할 수 있다. 이것은 캡을 통한 튜브의 타이트한 밀봉을 보장하기 위해 샘플 및 안정화 조성물의 선적에 특히 유리하다.
베이스(55)의 벽은 캡 상의 유사한 표시자와 정렬하기 위해 벽에서의 그루브들 중의 평평한 표면과 같은 표시자를 가질 수 있다; 일단 정렬되면, 상보적인 표식은 캡의 적절한 차단을 표시한다. 벽은 또한 원하는 경우 투명하거나 반투명 물질로 만들어질 수 있어서, 용적 교란기에 적절히 로딩되었는 지의 여부에 상관없이 샘플의 조망을 용이하게 한다.
도 8a, 도 8c, 더 구체적으로 도 9a 내지 도 9d에 도시된 바와 같이, 용적 교란기는 교란 부재(56)를 포함한다. 교란 부재는 일반적으로 샘플 수용 단부 내에 위치되고; 예를 들어, 샘플 수용 단부의 저장소의 베이스로서 작용할 수 있다. 하지만, 교란 부재가 수집될 샘플의 바람직한 용적 및 유형에 따라 용적 교란기 내의 임의의 적합한 장소에 위치될 수 있다는 것이 구상된다. 교란 부재는 이에 적용될 때 샘플의 교란을 용이하게 하기 위한 임의의 적합한 물질일 수 있다. 도 9a에 도시된 일 구현예에서, 교란 부재는 클로버-잎 형태이지만, 예를 들어, 십자가-형태, "Y"-형태, 삼각형-형태, 정사각형-형태, 또는 직사각형-형태와 같은 다른 형태들일 수 있다. 이 구현예에서, 교란 부재의 4개의 "아암들(arms)"(58a 내지 58d)은 그 사이의 돌출부들(60a 내지 60d)에 의해 한정된 개구부들이다. 돌출부들(60a 내지 60d)은 이상적으로 내구 물질이고, 그 위에 절단 에지들을 포함할 수 있어서, 교란 부재를 통과할 때 샘플의 교란을 용이하게 한다. 용적 교란기의 샘플 수용 단부에 위치될 때, 샘플은 교란 부재에서의 개구부들을 통해 그 아래의 튜브와 연통한다. 교란 부재의 다른 구현예들은 "방사상 심볼"(도 9b), "프로펠러"(도 9c) 및 "십자선"(도 9d)을 포함하는 도 9b 내지 도 9d에 도시된다. 개구부들은 교란된 샘플을 튜브에 향하게 하거나 채널링(channel)하고, 분리된 샘플의 세그먼트들을 유지하도록 작용한다.
교란 부재는 이상적으로 둥글고 볼록하다. 이것은, 교란 부재가 푸셔(36)의 오목한 치수에 맞춰짐으로써 협력하도록 한다. 용적 교란기의 저장소에서의 샘플로, 캡이 먼저 벽에 가장 가까운 샘플과 접촉하는 것이 이상적이다. 이것은 배설물 물질이 교란 부재의 중심쪽으로 그를 통해 나아가게 한다. 이것은, 푸셔가 볼록한 경우 "돔(dome)"을 포함하는 시나리오를 방지하고, 푸셔의 돔은 먼저 샘플과 접촉하고, 샘플이 저장소로부터 용적 교란기의 벽쪽으로 나아가게 한다. 먼저 용적 교란기의 벽과 접촉하는 푸셔를 통해, 샘플의 벽의 해체(scraping)를 허용하고, 샘플이 교란 부재(결국 그 아래의 튜브)로 나아가게 한다. 또한, 푸셔(36)의 구조 및 용적 교란기의 저장소는, 샘플이 교란 부재를 통해 튜브로 나아가게 할 때 밀봉부를 생성한다. 벽의 외부로부터의 푸셔 힘과 벽의 해체는 비교적 더 깨끗한 밀봉부를 생성한다.
추가적으로, 밀봉부는 용적 교란기 상의 푸셔의 베이스 및 측벽들 상에서 생성된다. 마지막으로, 푸셔가 교란 부재의 바닥과 맞물릴 때, 푸셔의 형태는 튜브로의 샘플의 최대량을 제공하기 위해 교란 부재를 변형한다. 캡이 사용자에 의해 맞물리고 푸셔가 교란 부재 상에 하향력을 가할 때, 교란 부재(60a 내지 60d)의 돌출부들은 안쪽 및 아래로 휘어진다. 이것은, 돌출부들이 공간들{즉, 돌출부들을 분리시키는 "아암들"(58a 내지 58d)}에 들어감으로써 함께 더 가까이 이동하도록 한다. 돌출부들이 이동할 때, 아암들(58a 내지 58d)은 더 작아져서, 샘플이 점점 더 좁아지는 개구부들을 통과하도록 한다. 예를 들어, 샘플이 배설물인 경우, 샘플은 푸셔의 작용, 돌출부들의 침해, 및 아암들의 좁아짐에 의해 더 작아지게 된다. 이것은 샘플의 더 많은 완전한 교란을 용이하게 하고, 튜브 내에서 안정화 및 보존 조성물에서의 샘플의 균질화를 촉진시킨다.
튜브의 둥근 바닥과 유사하게, 용적 교란기의 교란 부재의 밑면 상의 굴곡진 표면(153)(도 7a에서 가장 잘 도시됨)은 볼 베어링(사용된 경우)에 의해 잠재적인 코너 트랩들로의 샘플의 컴팩트화를 방지하고, 샘플이 튜브에서의 임의의 조성물과 효율적으로 혼합하도록 한다.
도 10a 내지 도 10c는 캡, 용적 교란기 및 튜브를 포함하는 완전히 조립된 디바이스의 다양한 도면들을 도시한다.
실시예
실시예 1: 샘플을 수집하고 저장하기 위한 본 디바이스의 이용
예시적인 이용시, 튜브는 볼 베어링, 및 샘플에서 핵산을 보존하기 위한 조성물을 포함한다. 용적 교란기는 샘플을 수용하기 위해 튜브의 개방 단부에 부착(예를 들어, 나사산 연결)되고, 밀봉부가 형성되는 것을 보장하도록 손가락으로 조여진다. 배설물 샘플과 같은 샘플은 용적 교란기의 샘플 수용 단부 내에 위치된다. 사용자는 프로브, 접착, 스푼, 면봉, 혀 누름기(tongue depressor), 주걱 또는 임의의 다른 구현을 통해 샘플을 적용할 수 있다. 샘플은 또한 아래의 예 2에 기재된 바와 같이 주사기와 같은 어플리케이터(applicator)를 이용하여 추가될 수 있다.
샘플은 용적 교란기의 샘플 수용 단부의 벽의 상부 립과 동일 수준에 있는 교란 부재의 상부 상에 위치된다. 교란 부재의 커버를 최대화하고, 샘플 수용 단부 내에서 저장소를 "충진(fill up)"하는데 충분한 샘플이 추가된다.
다음으로, 캡은 용적 교란기 위에 위치되고, 나사산들이 제공되는 경우, 캡은 타이트한 맞춰짐을 보장하기 위해 용적 교란기 상으로 회전된다. 이러한 작용에 의해, 캡은 용적 교란기의 샘플 수용 단부에서 샘플 상에서 아래로 프레스된다. 캡의 힘은 튜브에 존재하는 임의의 조성물에서 더 쉽게 현탁가능한 샘플의 부품들을 형성하기 위해 교란 부재를 통해 프레스될 때 샘플을 교란시킨다. 캡의 내부 표면의 오목한 배향(orientation)은 푸셔와 용적 교란기 사이의 접합의 코너들 내에서 샘플의 컴팩트화를 방지한다. 긴 와이프 밀봉부는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 용적 교란기를 가지고 튜브의 내부 벽을 밀봉하는데 사용될 수 있다.
사용자는 그런 후에 용적 교란기 및 튜브 위에 단단히 고정된 캡을 가지고 손으로 튜브를 왕성하게 흔든다. 이것은, 볼 베어링(존재시)이 이를 추가로 교란시키기 위해 샘플과 맞물리도록 하고, 튜브 내의 액체 화학 물질에서 샘플의 완전한 현탁을 촉진시키도록 한다. 사용자는, 샘플이 화학 용액과 적합하게 혼합되는 것으로 나타날 때까지 임의의 원하는 시간의 양 동안, 일반적으로 약 30초 동안 진탕할 수 있다. 샘플의 모든 입자들이 화학 용액에서 용해하는 것은 아니지만, 진탕은 용액 내에서 용해되게 하기 위해 샘플의 적어도 알맞은 크기의 부분을 촉진시킨다.
실시예 2: 어플리케이터를 통한 본 디바이스의 이용
도 11에 도시된 것과 같은 어플리케이터가 또한 사용될 수 있다. 어플리케이터는 튜브로의 첨가를 위해 더 큰 샘플의 부분을 추출하는데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 어플리케이터는 피스톤(70) 및 주사기 튜브(72)를 포함하는 변형된 주사기이다. 피스톤(70)의 일단부에는 주사기 플런저(76)가 존재하여, 코어 샘플의 배출을 용이하게 한다. 사용시, 주사기 튜브의 바닥 단부(74)는 더 큰 양의 샘플 내에 위치되고, 코어 샘플 부분은 피스톤(70)의 제 1 단부(78) 상에서 잡아 당겨짐으로써 그로부터 추출된다.
일례에서, 대면의 샘플이 얻어진다. 먼저 플런저는 주사기의 끝에서 용적가 빈 공간(volumetric empty space)을 생성하기 위해 한정된 거리(주사기의 배럴에서의 만입부/제약부에 의해 표시됨)로 다시 잡아 당겨지고; 주사기는 마지막 단계에서 생성된 빈 공간을 채우는 코어 샘플을 수집하기 위해 더 큰 양의 샘플로 밀어진다. 이상적으로, 주사기 튜브의 바닥 단부(74)는 용적 교란기의 용적에 맞춰지는 적합하고 바람직한 용적을 갖는다.
주사기 튜브의 바닥 단부(74)는 용적 교란기 위에 위치된다. 특정 구현예에서, 주사기 튜브의 바닥 단부는 나사산 형성되고, 용적 교란기의 나사산들을 상보한다. 사용자는 그런 후에 주사기 튜브(70)로부터 샘플을 배출하기 위해 제 1 단부(78)에서의 피스톤(70) 상에서 아래로 프레스한다. 피스톤을 누르는 것은 샘플을 주사기로부터 용적 교란기의 교란 부재를 통해 튜브로 밀어낼 것이다. 사실상, 주사기는 전술한 푸셔로서 기능할 수 있다. 주사기 플런저(76)가 교란 부재의 볼록 구조를 보완하기 위해 유사하게 오목한 경우 특히 유리하다.
유형 7 배설물을 포함하는 액체 샘플들(예를 들어, 혈액, 소변, 침, 세포 현탁액)에 대해, 변형된 주사기의 플런저를 뒤로 잡아당기는 것은 용적 교란기를 통해 튜브로 배출될 수 있는 액체 샘플의 알려진 용적을 빨아당길 것이다. 따라서, 적절한 어플리케이터의 선택은 액체(유형 7 배설물)로부터 단단한 고체(유형 1 배설물)의 범위를 갖는 샘플 유형들의 넓은 어레이의 용적 수집을 가능하게 한다.
샘플은 그런 후 샘플로부터 핵산을 단리, 확장 및 저장하기 위해 표준 프로토콜들에 따라 처리될 수 있다.
본 명세서에 지칭된 모든 공보, 특허 및 특허 출원들은, 본 발명이 속하는 당업자의 레벨을 나타내고, 각 개별적인 공보, 특허, 또는 특허 출원이 참고용으로 병합되도록 특히 개별적으로 표시되는 경와 동일한 정도로 본 명세서에 참고용으로 병합된다.
본 발명이 이에 따라 기재될 때, 이것이 많은 방식들로 변형될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 그러한 변경들은 본 발명의 사상 및 범주에서 벗어나는 것으로 간주되지 않고, 모든 그러한 변형들은 당업자에게 명백할 때 후속하는 청구항들의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 청구항들의 범주는 예들에서 바람직한 실시예들에 제한되지 않아야 하고, 전체적으로 설명과 일관되는 가장 넓은 해석이 주어져야 한다.
참조:
Figure 112016116993516-pct00001
Figure 112016116993516-pct00002

Claims (57)

  1. 바이알(vial), 샘플(sample)을 수용하는 바이알과 연통되는 리셉터클(receptacle)과 캡(cap)을 포함하는 샘플 수용 디바이스(sample receiving device)에 있어서:
    상기 리셉터클은 샘플을 받아들이는 제1개방단부와, 상기 바이알과 맞물리는 제2단부를 포함하며,
    상기 캡(cap)은, 샘플이 리셉터클(receptacle)에 위치될 때 상기 샘플과 맞무르는(engaging with) 푸셔(pusher)를 포함하고,
    상기 리셉터클은, 상기 캡이 상기 리셉터클과 결합될 때, 교란되는 샘플(disrupted sample)이 상기 바이알 속으로 밀어 넣어지도록, 상기 샘플을 교란(disrupting)해주는 교란 부재(disrupting member)를 포함하며,
    상기 푸셔는, 상기 캡의 내부로부터 연장되는 제 1 단부(first end) 및 상기 샘플을 맞무르는(engaging with) 제 2 단부(second end)를 포함하고,
    상기 리셉터클은, 상기 캡의 상보(complementary) 나사산과 맞물려서, 리셉터클과 캡을 결착하여주는 나사산을 포함하는 것임을 특징으로 하는,
    샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 리셉터클이 용적 교란기(volumetric disruptor)인 것을 특징으로 하는, 샘플 수용 디바이스.
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  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리셉터클은 200 mg 내지 2 g의 용량의 샘플을 수용할 수 있는 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용 디바이스.
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  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 푸셔는, 상기 리셉터클의 교란 부재를 통해 샘플을 밀어 넣는 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용 디바이스.
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  14. 제1항에 있어서, 상기 푸셔는 아래로 볼록한 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용 디바이스.
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  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 바이알이 혼합 수단을 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 샘플 수용 디바이스.
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  26. 생물학적 샘플에서의 생체분자를 보존하는 방법으로서,
    a) 샘플을 얻는 단계;
    b) 제1항의 디바이스를 얻는 단계;
    c) 상기 바이알에 부착된 상기 리셉터클로부터 상기 캡을 제거하는 단계;
    d) 상기 리셉터클에 상기 샘플을 위치시키는 단계;
    e) 상기 리셉터클 위에 상기 캡을 위치시키는 단계;
    f) 상기 캡을 상기 리셉터클에 결합시켜 상기 푸셔와 상기 리셉터클이 맞무르게 하고, 상기 샘플이 상기 바이알로 밀려들도록 상기 교란 부재와 상기 샘플이 맞무르게(engaging with) 하는 단계; 및
    g) 이렇게 밀어 넣어진 샘플과 조성물을 상기 바이알 내부에서 혼합하여, 상기 샘플 내의 생체분자를 보존하는 단계를 포함하는,
    생물학적 샘플에서의 생체분자를 보존하는 방법.
  27. 제26항의 방법에 있어서, 상기 혼합 단계는, 밀어 넣어진 샘플을 혼합 수단을 사용하여 균질화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 샘플에서의 생체분자를 보존하는 방법.
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  29. 제16항의 샘플 수용 디바이스에 있어서, 상기 푸셔가 상기 바이알로의 상기 샘플의 투입을 위하여 상기 리셉터클에서 상기 샘플과 맞물릴 때 상기 샘플을 교란시키는 교란 부재를 포함하고; 그리고
    상기 투입된 샘플의 생체분자를 보존하는 바이알의 조성물에 있어서, 상기 혼합 수단은, 상기 리셉터클로부터 상기 바이알로 투입된 후 상기 교란된 샘플을 균질화하기 위한 것임을 특징으로 하는,
    샘플로부터 얻어진 생체분자를 보존하기 위한 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
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  48. 제1항 또는 제2항의 디바이스, 그리고 생물학적 샘플로부터 얻어진 생체분자를 보존하는데 사용하기 위한 설명서를 포함하는, 키트.
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  51. 제1항의 디바이스(device)에 있어서, 상기 푸셔의 제2단부(second end)는 립(lip)과 낮아진 하단부 표면(lower end surface)를 포함하고 아래로 볼록(concave)한 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
  52. 제16항의 디바이스에 있어서, 상기 혼합수단(mixing means)이 하나 이상의 볼(ball)인 것을 특징으로 하는, 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
  53. 제52항의 디바이스에 있어서, 상기 하나 이상의 볼(ball)이 볼 베어링(ball bearing)인 것을 특징으로 하는, 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
  54. 제1항의 디바이스에 있어서, 상기 교란부재(disrupting member)가 위로 볼록(convex)한 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
  55. 제1항의 디바이스에 있어서, 상기 교란 부재(disrupting member)는 위로 볼록(convex)한 것이고, 상기 푸셔(pusher)는 아래로 볼록한 (concave)한 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.
  56. 제27항의 방법에 있어서, 상기 혼합수단(mixing means)이 하나 이상의 볼 베어링(ball bearing)임을 특징으로 하는, 생물학적 샘플에서의 생체분자를 보존하는 방법.
  57. 제1항 또는 제2항의 디바이스에 있어서, 상기 리셉터클(receptacle)이 400mg의 샘플을 수용하는 것임을 특징으로 하는, 샘플 수용(sample receiving) 디바이스.


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