JP2017519498A - 肺高血圧症バイオマーカー - Google Patents
肺高血圧症バイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017519498A JP2017519498A JP2016571161A JP2016571161A JP2017519498A JP 2017519498 A JP2017519498 A JP 2017519498A JP 2016571161 A JP2016571161 A JP 2016571161A JP 2016571161 A JP2016571161 A JP 2016571161A JP 2017519498 A JP2017519498 A JP 2017519498A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ccl21
- pulmonary hypertension
- protein
- expression
- biological sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 164
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title abstract description 21
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 88
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 52
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 36
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 36
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims description 35
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 27
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 27
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 26
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 19
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 17
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 14
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 14
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 claims description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 8
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000000123 temperature gradient gel electrophoresis Methods 0.000 claims description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 claims description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 claims description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 3
- 101710099953 DNA mismatch repair protein msh3 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 claims description 3
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 claims description 3
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 claims description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 claims 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 abstract description 5
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003206 anti-remodeling effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 154
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 138
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 135
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 29
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 27
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 13
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 12
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 10
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 10
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 9
- 208000020875 Idiopathic pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 7
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 7
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 102000043711 human CCL21 Human genes 0.000 description 6
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 5
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010083702 Chemokine CCL21 Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 101100005556 Homo sapiens CCL21 gene Proteins 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 3
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 2
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 101000896974 Mus musculus C-C motif chemokine 21a Proteins 0.000 description 2
- 101000896969 Mus musculus C-C motif chemokine 21b Proteins 0.000 description 2
- 101000896970 Mus musculus C-C motif chemokine 21c Proteins 0.000 description 2
- 101100275286 Mus musculus Col18a1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000033878 Tertiary Lymphoid Structures Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MAUZREPGYMCMTD-UHFFFAOYSA-N 1,5,7-triazaspiro[3.5]non-8-en-6-one Chemical compound N1C(=O)NC=CC11NCC1 MAUZREPGYMCMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASUWNAFLUMMFI-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1C=CN2 HASUWNAFLUMMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC=CC(O)=N1 XQCZBXHVTFVIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3,5-dimethylphenyl)-2,6-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 OBWSOTREAMFOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 108050002088 C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101150040382 CCL21 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 101150081193 DMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 208000021124 Heritable pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 101710187802 Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- JYZOXNULHPVXKL-UHFFFAOYSA-N O=C1N=C2N=CN=C(C2=N1)NC.NC1=NC2=NC(=NC=C2N1)N Chemical compound O=C1N=C2N=CN=C(C2=N1)NC.NC1=NC2=NC(=NC=C2N1)N JYZOXNULHPVXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 108090000244 Rat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000012197 amplification kit Methods 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000013098 chemical test method Methods 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical group 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N dTTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 NHVNXKFIZYSCEB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000010057 immune-inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- -1 nucleotide triphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008695 pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012085 transcriptional profiling Methods 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6884—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from lung
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/521—Chemokines
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/321—Arterial hypertension
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、呼吸器疾患におけるバイオマーカーの分野におけるものであり、特に、肺高血圧症に関するバイオマーカーとしてのCCL21発現の使用に関する。
肺高血圧症は、予後不良と関連しており、右心不全をもたらす様々な起源の進行性疾患である。その全ての異型を含めると、この疾患は、世界中で最大一億人に影響すると推定されている1。2008年の4th World Symposium on Pulmonary Hypertensionで合意された肺高血圧症の現在の分類によれば、慢性肺高血圧症の5つのカテゴリーが存在する。
CCL21は、肺高血圧症患者を対応対照(matched controls)から識別するための高度に特異的かつ感受性のバイオマーカーであることがここで見出された。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量(statistical significant increased amount)が肺高血圧症を示している、方法を提供する。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含む方法も提供する。
a)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の存在を検出する能力がある少なくとも1つのプローブ;および
b)プローブを使用して、患者からの生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の存在に関してアッセイするための説明書
を含むキットも提供する。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が当てはまることになり、適切な場合はいつでも、単数形で使用された用語は、複数形も含むことになり、逆の場合も同様である。追加の定義が詳細な説明にわたって記載される。
ケモカイン(C−Cモチーフ)リガンド21(CCL21)は、CCケモカインファミリーに属する小型サイトカインである。CCL21は、免疫調節および炎症プロセスに関与するいくつかのCCサイトカイン遺伝子の1つである。CCサイトカインは、2つの隣接するシステインによって特徴付けられるタンパク質である。他のケモカインと同様に、この遺伝子によってコードされるタンパク質は、造血を阻害し、走化性を刺激する。このタンパク質は、胸腺細胞およびT細胞、特にナイーブT細胞に関してin vitroで走化性であるが、B細胞、マクロファージ、または好中球に関して走化性ではない。それは、TおよびBリンパ球上で発現されるケモカイン受容体7に関する高親和性機能性リガンドである25。CCL21は、二次リンパ器官へのリンパ球のホーミングを媒介することにおける役割を果たすと考えられている。つい最近、CCL21発現は、突発性肺動脈高血圧症を有する患者からの外植された肺におけるtLTにおける二次リンパ組織の異所性形成において検出された19。この研究では、CCL21は、ヒトとラット試料の両方において研究された。ラットおよびヒトCCL21タンパク質配列は、67%同一であり、これは、2つの種間の高度な相同性を示している。
本発明は、対象が肺高血圧症を有するかどうかを決定するための方法であって、
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示している、方法を提供する。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含む方法を提供する。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料をCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含み、核酸がリボ核酸(RNA)またはその断片および相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択される、方法。好ましくは、核酸は、CCL21 mRNAから増幅されたcDNAである。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み;
アッセイするステップが生物学的試料をCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含み、核酸がリボ核酸(RNA)またはその断片および相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択される、方法。好ましくは、核酸は、CCL21 mRNAから増幅されたcDNAである。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含む、方法。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含み;肺高血圧症が突発性肺動脈高血圧症である、方法。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み;
アッセイするステップが生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含む、方法。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み;
アッセイするステップが生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含み;肺高血圧症が突発性肺動脈高血圧症である、方法。
本発明の実施形態では、生物学的試料は、血液、血清、血漿、尿、唾液、糞便および組織試料から選択される。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料をCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含み;核酸がリボ核酸(RNA)またはその断片および相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択され;生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。好ましくは、核酸は、CCL21 mRNAから増幅されたcDNAである。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み;
アッセイするステップが生物学的試料をCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含み;核酸がリボ核酸(RNA)またはその断片およびCCL21リボ核酸(RNA)相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択され、生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。好ましくは、核酸は、CCL21 mRNAから増幅されたcDNAである。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含み、生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み;
アッセイするステップが生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含み、生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み、
肺高血圧症アンタゴニストがカルシウムチャネルブロッカー、ホスホジエステラーゼ(PDE)5阻害剤、グアニル酸シクラーゼ(sGC)刺激薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト(ERA)およびプロスタサイクリンアゴニストから選択される、方法が提供される。
当業者に既知のまたは明白ないろいろな方法が遺伝子またはタンパク質発現プロファイリングを実行するために用いられ得る。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料をPCRまたはRT−PCRによってCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含み;核酸がリボ核酸(RNA)またはその断片および相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択され;生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。好ましくは、核酸は、CCL21 mRNAから増幅されたcDNAである。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み、
アッセイするステップが生物学的試料をPCRまたはRT−PCRによってCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含み;核酸がリボ核酸(RNA)またはその断片および相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択され;生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。好ましくは、核酸は、CCL21 mRNAから増幅されたcDNAである。
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示しており;アッセイするステップが生物学的試料を免疫測定法またはELISAによってCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含み、生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。
a)患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含み;
アッセイするステップが生物学的試料を免疫測定法またはELISAによってCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含み、生物学的試料が血液または血漿または血清から選択される、方法。
本発明は、対象が肺高血圧症予測を有するかどうかを決定することにおける使用のためのまたは肺高血圧症を有する患者が肺高血圧症アンタゴニストでの処置に応答することになる見込みを予測することにおける使用のためのキットであって、
a)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の存在を検出する能力がある少なくとも1つのプローブ;および
b)プローブを使用して、患者からの生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の存在に関してアッセイするための説明書
を含むキットを提供する。
PHのラットHypoxia/Sugenモデルを使用して、実験PHおよび未処置ラット肺を用いたラット肺試料間の比較トランスクリプトームプロファイリングを実行した。
全ての動物手順を上記のように行った。
全ての動物手順を上記のように行った。この研究では、第0日のSugenの初回用量の投与および低酸素チャンバーにおける21日の期間後、ラットは、上昇した右心室圧および動脈筋肉化を発達した。スケジュール1による安楽死後、肺の左葉を組織学的分析のために、右葉をmRNA分析のために除去した。以下の研究時点からの肺試料における6つ全ての候補バイオマーカーmRNA発現レベルを測定した:第3週、第5週、第8週および第14週ならびに未処置動物(各群においてn=6)。ピアソン相関を使用して、候補バイオマーカーmRNA発現と筋肉化の百分率、右心室圧(RVP)と閉塞血管の数間の相関の有意性を評価した。これらの群からの肺試料において評価された全てのマーカーの転写物発現は、3つの血管リモデリング読取りのうちの少なくとも2つと有意に相関した:動脈筋肉化の百分率、閉塞血管の百分率および右心室圧(表2)。したがって、評価された候補バイオマーカーの転写物が血管リモデリングの程度を示していると結論づけた。
候補バイオマーカーの循環タンパク質レベルが対応対照と比較して血清および血漿PH患者試料において上昇しているかどうかを決定するために、CCL21、CXCL12、CXCL13およびCol181aに関する免疫測定法を開発し、30人のPH患者ならびに25人の年齢、民族性およびジェンダー比対応対照におけるこれらの循環レベルを測定した。
PHからのホルマリン固定パラフィン包埋組織切片を、承認されたインフォームドコンセントおよび機関の合意の下で肺移植を受けている患者からUniversity of Cambridgeから入手した。
Claims (11)
- 対象が肺高血圧症を有するかどうかを決定するための方法であって、
a)肺高血圧症を有すると疑われる対象から得られた生物学的試料を用意するステップ;
b)前記生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
c)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値と比較するステップ
を含み;
前記ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量が肺高血圧症を示している、方法。 - 肺高血圧症を有する患者が肺高血圧症アンタゴニストでの処置に応答することになる見込みを予測する方法であって、前記患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップを含み、ベースライン値と比較したCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の増加したレベルが、前記患者が前記肺高血圧症アンタゴニストでの処置に応答することになる増加した見込みを示している、方法。
- 肺高血圧症を有する患者を処置する方法であって、
a)前記患者から得られた生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質のレベルに関してアッセイするステップ;および
b)前記患者が、肺高血圧症を有さない対象におけるCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量を示しているベースライン値に対するCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の量と比較して、CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の統計的に有意な増加した量を有する場合、治療有効量の肺高血圧症アンタゴニストを投与するステップ
を含む、方法。 - 前記アッセイするステップが前記生物学的試料をCCL21発現の核酸配列に関してアッセイすることを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸がCCL21リボ核酸(RNA)またはその断片および相補的デオキシリボ核酸(cDNA)またはその断片から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記アッセイするステップが前記生物学的試料をCCL21タンパク質またはその断片に関してアッセイすることを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が血液、血清、血漿、尿、唾液、糞便および組織試料から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アッセイするステップがノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)、TaqManに基づくアッセイ、直接配列決定、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、プライマー伸長法、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、温度勾配ゲル電気泳動(TGGE)、変性高速液体クロマトグラフィー、高解像度融解分析、DNAミスマッチ結合タンパク質アッセイ、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫測定法、免疫組織化学的検査、ELISA、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、HPLC、および質量分析法から選択される技法を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が肺高血圧症予測を有するかどうかを決定することにおける使用のためのまたは肺高血圧症を有する患者が肺高血圧症アンタゴニストでの処置に応答することになる見込みを予測することにおける使用のためのキットであって、
a)CCL21発現および/またはCCL21タンパク質の存在を検出する能力がある少なくとも1つのプローブ;および
b)前記プローブを使用して、前記患者からの生物学的試料をCCL21発現および/またはCCL21タンパク質の存在に関してアッセイするための説明書
を含む、キット。 - 前記プローブが、CCL21発現の核酸配列の一領域に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、またはCCL21タンパク質もしくはその断片に結合する能力がある結合分子から選択される、請求項9に記載のキット。
- 前記結合分子が抗体またはその断片である、請求項9に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14170962 | 2014-06-03 | ||
EP14170962.6 | 2014-06-03 | ||
PCT/IB2015/054082 WO2015186037A1 (en) | 2014-06-03 | 2015-05-29 | Pulmonary hypertension biomarker |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017519498A true JP2017519498A (ja) | 2017-07-20 |
JP2017519498A5 JP2017519498A5 (ja) | 2018-07-05 |
JP6622722B2 JP6622722B2 (ja) | 2019-12-18 |
Family
ID=50842165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016571161A Active JP6622722B2 (ja) | 2014-06-03 | 2015-05-29 | 肺高血圧症バイオマーカー |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20170088897A1 (ja) |
EP (1) | EP3152327B1 (ja) |
JP (1) | JP6622722B2 (ja) |
KR (1) | KR20170013261A (ja) |
CN (1) | CN106460059B (ja) |
AU (1) | AU2015270185B2 (ja) |
CA (1) | CA2950527A1 (ja) |
EA (1) | EA201692350A1 (ja) |
ES (1) | ES2747381T3 (ja) |
MX (1) | MX2016015930A (ja) |
WO (1) | WO2015186037A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022202950A1 (ja) * | 2021-03-25 | 2022-09-29 | 中外製薬株式会社 | 肺動脈性肺高血圧症患者の選定方法およびバイオマーカー |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3537962A4 (en) * | 2016-11-10 | 2019-11-27 | Auburn University | METHOD AND SYSTEM FOR ASSESSING A BLOOD VESSEL |
CN106978485A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-07-25 | 首都医科大学 | 卵泡抑素样蛋白1对肺动脉高压的保护作用 |
WO2018213800A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enzastaurin and fragile histidine triad (fhit)-increasing agents for the treatment of pulmonary hypertension |
CN107436333B (zh) * | 2017-09-05 | 2019-12-20 | 中国医学科学院阜外医院 | 精胺作为标志物在制备肺动脉高压的诊断产品中的应用及医疗器械 |
CN113493829B (zh) * | 2021-09-09 | 2021-11-12 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 生物标志物在肺动脉高压诊疗中的应用 |
CN116148471B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-05-07 | 中南大学 | 肺动脉高压的生物标志物及其应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
US4318980A (en) | 1978-04-10 | 1982-03-09 | Miles Laboratories, Inc. | Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
US20060019272A1 (en) * | 2004-05-03 | 2006-01-26 | The Regents Of The University Of Colorado | Diagnosis of disease and monitoring of therapy using gene expression analysis of peripheral blood cells |
EP2120961A1 (en) * | 2007-02-09 | 2009-11-25 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil treatment for interstitial lung disease and asthma |
KR101362951B1 (ko) * | 2007-04-26 | 2014-02-28 | 동국대학교 산학협력단 | 기미 형성 예지방법 및 기미 형성 예지용 진단 키트 |
WO2009123730A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for diagnosis and prognosis of pulmonary hypertension |
CN101318932A (zh) * | 2008-07-15 | 2008-12-10 | 东华大学 | 2′-羧基-5′-氟联苯衍生物、其制备及应用 |
WO2011080050A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-07-07 | Novartis Ag | Binding molecules |
NZ616308A (en) * | 2011-04-08 | 2016-03-31 | Biogen Ma Inc | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to ifnβ and uses thereof |
-
2015
- 2015-05-29 JP JP2016571161A patent/JP6622722B2/ja active Active
- 2015-05-29 ES ES15731117T patent/ES2747381T3/es active Active
- 2015-05-29 CA CA2950527A patent/CA2950527A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-29 WO PCT/IB2015/054082 patent/WO2015186037A1/en active Application Filing
- 2015-05-29 EP EP15731117.6A patent/EP3152327B1/en active Active
- 2015-05-29 AU AU2015270185A patent/AU2015270185B2/en not_active Ceased
- 2015-05-29 EA EA201692350A patent/EA201692350A1/ru unknown
- 2015-05-29 CN CN201580029136.8A patent/CN106460059B/zh active Active
- 2015-05-29 KR KR1020167033551A patent/KR20170013261A/ko unknown
- 2015-05-29 US US15/315,908 patent/US20170088897A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-29 MX MX2016015930A patent/MX2016015930A/es unknown
-
2019
- 2019-07-02 US US16/460,487 patent/US20200002768A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-02-17 US US17/651,481 patent/US20220389507A1/en active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022202950A1 (ja) * | 2021-03-25 | 2022-09-29 | 中外製薬株式会社 | 肺動脈性肺高血圧症患者の選定方法およびバイオマーカー |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2747381T3 (es) | 2020-03-10 |
JP6622722B2 (ja) | 2019-12-18 |
CA2950527A1 (en) | 2015-12-10 |
EP3152327B1 (en) | 2019-06-26 |
MX2016015930A (es) | 2017-04-11 |
US20170088897A1 (en) | 2017-03-30 |
KR20170013261A (ko) | 2017-02-06 |
AU2015270185B2 (en) | 2018-07-05 |
US20200002768A1 (en) | 2020-01-02 |
CN106460059A (zh) | 2017-02-22 |
AU2015270185A1 (en) | 2016-12-01 |
WO2015186037A1 (en) | 2015-12-10 |
EA201692350A1 (ru) | 2017-04-28 |
CN106460059B (zh) | 2021-07-13 |
EP3152327A1 (en) | 2017-04-12 |
US20220389507A1 (en) | 2022-12-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6622722B2 (ja) | 肺高血圧症バイオマーカー | |
US9869677B2 (en) | Methods of developing a prognosis for pancreatic cancer and predicting responsiveness to cancer therapeutics | |
EP3519594B1 (en) | Assay for distinguishing between sepsis and systemic inflammatory response syndrome | |
US20230194536A1 (en) | Markers for the diagnosis and treatment of non-alcoholic steatohepatitis (nash) and advance liver fibrosis | |
JP2015500010A (ja) | 結腸直腸癌の予後のための方法およびキット | |
US20210371929A1 (en) | Method for prediction of response to disease therapy | |
JP2021170021A (ja) | 糖尿病性腎症の早期病態の特異的な診断を可能とする検査方法 | |
JP2013213774A (ja) | 結核検査用バイオマーカー | |
WO2020212650A1 (en) | Method for predicting response to treatment with tyrosine kinase inhibitors and related methods | |
JP2021129513A (ja) | びまん性肺胞障害型薬剤性間質性肺炎のmiRNA診断バイオマーカー | |
JP6306124B2 (ja) | 結核検査用バイオマーカー | |
EP4332242A1 (en) | Method for predicting prognosis of gastric cancer | |
JP6565099B2 (ja) | 家族性地中海熱のバイオマーカー | |
US20080125368A1 (en) | Methods | |
US20140038843A1 (en) | Novel tumor marker determination | |
US20140364334A1 (en) | Congestive heart failure biomarkers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180525 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180525 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190423 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190723 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191105 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191122 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6622722 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |