JP2017514904A - Her2陽性ガンの治療のための免疫療法および放射線療法の併用 - Google Patents
Her2陽性ガンの治療のための免疫療法および放射線療法の併用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017514904A JP2017514904A JP2017509588A JP2017509588A JP2017514904A JP 2017514904 A JP2017514904 A JP 2017514904A JP 2017509588 A JP2017509588 A JP 2017509588A JP 2017509588 A JP2017509588 A JP 2017509588A JP 2017514904 A JP2017514904 A JP 2017514904A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- another embodiment
- her2
- neu
- recombinant
- radiation therapy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 352
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 title claims abstract description 316
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 297
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 151
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 124
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 47
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 368
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims abstract description 292
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 205
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 203
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 203
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims abstract description 141
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 124
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 74
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 189
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 163
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 160
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 146
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 145
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 131
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 131
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 97
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 97
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 94
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 93
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 claims description 92
- 101710164436 Listeriolysin O Proteins 0.000 claims description 91
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 90
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 64
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 62
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 58
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 56
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 48
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 42
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 40
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 35
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 32
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 31
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 31
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 30
- 230000001018 virulence Effects 0.000 claims description 23
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 claims description 21
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 claims description 21
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 claims description 15
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 11
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 108010041525 Alanine racemase Proteins 0.000 claims description 7
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 6
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 6
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims description 6
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 146
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 197
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 85
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 84
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 78
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 71
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 71
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 65
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 60
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 45
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 44
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 37
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 36
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 36
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 29
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 26
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 26
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 26
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 24
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 24
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 23
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 22
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 21
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 18
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 15
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 14
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 13
- 101150082952 ACTA1 gene Proteins 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 12
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 11
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 10
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 10
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 9
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 8
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 238000011375 palliative radiation therapy Methods 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 8
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 7
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 7
- 101150023527 actA gene Proteins 0.000 description 7
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 7
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 6
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 6
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 101150030499 lnt gene Proteins 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 4
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 4
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- -1 vaccines Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 229930195713 D-glutamate Natural products 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- 101000767631 Human papillomavirus type 16 Protein E7 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108700027766 Listeria monocytogenes hlyA Proteins 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 3
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 3
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 3
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 3
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 101150093386 prfA gene Proteins 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- BQSPOPBPQURHDF-QVYRLLROSA-N (4s)-2-amino-5-[(1r)-2-amino-1-hydroxyethyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC[C@@H](O)C1NC(N)=N[C@@H]1C(O)=O BQSPOPBPQURHDF-QVYRLLROSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006464 Hemolysin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 2
- 101100537532 Rattus norvegicus Tnni3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQSPOPBPQURHDF-UHFFFAOYSA-N Streptolidine Natural products NCC(O)C1NC(N)=NC1C(O)=O BQSPOPBPQURHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011542 limb amputation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,6-diamino-9h-xanthen-9-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1C2=CC=C(N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 FNEZBBILNYNQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940022007 naked DNA vaccine Drugs 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 108091029842 small nuclear ribonucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AHOKKYCUWBLDST-QYULHYBRSA-N 0.000 description 1
- SDSVJYOOAPRSDA-RPCQODIISA-N 13-Acetylphorbol Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 SDSVJYOOAPRSDA-RPCQODIISA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025643 60S ribosomal protein L12 Human genes 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002726 Auger therapy Methods 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 101100221537 Bacillus subtilis (strain 168) comK gene Proteins 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150013359 E7 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940029041 HER-2/neu vaccine Drugs 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700016271 Listeria monocytogenes actA Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001044384 Mus musculus Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000707232 Mus musculus SH2 domain-containing protein 2A Proteins 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000034179 Neoplasms, Glandular and Epithelial Diseases 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010062104 Renal mass Diseases 0.000 description 1
- 101150006301 SECA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001201483 Selenia <moth> Species 0.000 description 1
- 208000002103 Shoulder Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000000017 Solitary Pulmonary Nodule Diseases 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000264435 Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis Species 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N [amino(ethoxy)phosphanyl]oxyethane Chemical compound CCOP(N)OCC SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000007470 bone biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000003228 hemolysin Substances 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 101150046348 inlB gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002721 intensity-modulated radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008811 localized osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002740 oral squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000008785 pediatric osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 101150050662 plcB gene Proteins 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002661 proton therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150027417 recU gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 101150085476 secA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002871 sequence alignment by method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000009199 stereotactic radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940041022 streptomycins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/001103—Receptors for growth factors
- A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/522—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells avirulent or attenuated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/523—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
- A61K2039/552—Veterinary vaccine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
用語「免疫原性組成物」、「組成物」および「医薬組成物」は、同じ意味で使用してもよいことが当業者により理解されるであろう。本明細書にさらに提供されるように、かかる組成物の投与が免疫応答を強化する、またはTエフェクター細胞に対する調節性T細胞の比を増加するもしくは抗腫瘍免疫応答を引き出すことも理解されるべきである。
オリゴヌクレオチドは、インビトロジェン(米国カリフォルニア州カールスバッド)によって合成され、またDNA配列決定は、ジーンウィズ・インコーポレーテッド(Genewiz Inc)(米国ニュージャージー州サウス・プレインフィールド)によって行われた。フローサイトメトリー試薬は、ベクトン・ディッキンソン・バイオサイエンス(Becton Dickinson Biosciences)(BD,米国カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。細胞培養培地、補助剤および他のすべての試薬は、示されない限りシグマ(Sigma)(米国ミズーリ州セントルイス)から入手した。HER2/neu HLA−A2ペプチドは、EZバイオラボ(EZbiolabs)(米国インディアナ州ウエストフィールド)によって合成された。完全なRPMI 1640(C−RPMI)培地は、2mMグルタミン、0.1mM非必須アミノ酸、および1mMのピルビン酸ナトリウム、10%ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、Hepes(25mM)を含有した。多クローン性の抗LLO抗体が以前に記述され、抗HER2/neu抗体はシグマから購入した。
すべての動物実験は、ペンシルバニア大学またはラトガース大学において、IACUCによって認可されたプロトコルに従って実施した。FVB/Nマウスは、ジャクソン・ラボラトリーズ(Jackson laboratories)(米国メーン州バー・ハーバー)から購入した。ラットHER2/neu腫瘍性タンパク質を過剰発現するFVB/N HER2/neuトランスジェニックマウスは、ペンシルバニア大学の動物コア施設で収容および飼育された。NT−2腫瘍細胞株は高いレベルのラットHER2/neuタンパク質を発現し、これはこれらのマウスの自然発生的な乳腺腫瘍に由来し、以前記述したように増殖した。DHFR−G8(3T3/neu)細胞はATCCから得られ、ATCCの推奨に従って増殖した。EMT6−Luc細胞株は、John Ohlfest博士(ミネソタ大学,米国ミネソタ州)からの寛大な供与物であり、また完全なC−RPMI培地中で増殖した。生物発光の作業は、ペンシルバニア大学(米国ペンシルバニア州フィラデルフィア)の小動物イメージング施設(Small Animal Imaging Facility:SAIF)によるガイダンスに従って実行された。
HER2/neu−pGEM7Zは、親切にもUniversity of PennsylvaniaのMark Greene博士によって提供され、これはpGEM7Zプラスミド(Promega、米国ウィスコンシン州Madison)へとクローニングされた全長のヒトHER2/neu(hHer2)遺伝子を含んでいた。このプラスミドは、PCRによってpfx DNAポリメラーゼ(インビトロジェン)および表2に示されるオリゴを使用して、hHer−2/neuの3つの区分、すなわちEC1、EC2、およびIC1を増幅するためのテンプレートとして使用された。
3〜5匹のFVB/Nマウスの群が、1×108コロニー形成単位(CFU)のLm−LLO−ChHer2、ADXS31−164、Lm−hHer2 ICI、またはLm対照(無関連抗原を発現する)を用いて一週間間隔で3回免疫化されるか、または無処置のままとされた。NT−2細胞をインビトロで増殖させ、トリプシンで取り出し、マイトマイシンC(血清を含まないC−RPMI媒体中250μg/mL)で37℃にて45分間処置した。5回洗浄した後、これらを免疫化した動物または無処置の動物から採取した脾細胞を用いて1:5の比(刺激薬:レスポンダー)で5日間、37℃および5%CO2で共インキュベートした。標的として3T3/neu(DHFR−G8)細胞のラベルが付いているユーロピウムを使用して、前述した方法により、標準的な細胞毒性アッセイを実施した。4時間のインキュベーションの後、分光光度計(パーキンエルマー(Perkin Elmer),Victor2)を590nmにて使用して、死滅した標的細胞から放出されたユーロピウムを測定した。特異的な溶解のパーセントが(実験群での溶解−自然発生的溶解)/(最大溶解−自然発生的溶解)として定義された。
3〜5匹のFVB/NまたはHLA−A2トランスジェニックマウスの群が、1×108CFUのADXS31−164、陰性リステリア対照(無関連抗原を発現する)を用いて一週間間隔で3回免疫化されるか、または無処置のままとされた。最後の免疫化の一週間後、FVB/Nマウスからの脾細胞が分離され、5×106細胞/ウェルにて24ウェルプレートでマイトマイシンCで処置したNT−2細胞の存在下でC−RPMI培地中で共培養された。HLA−A2トランスジェニックマウスからの脾細胞は、1μMのHLA−A2特異的なペプチドまたは1μg/mLの組み換え型Hisタグ付きChHer2タンパク質(大腸菌内で生産され、ニッケルベースのアフィニティークロマトグラフィーシステムによって精製された)の存在下でインキュベートされた。上清からのサンプルが24時間または72時間後に得られ、インターフェロン−γ(IFN−γ)の存在について、製造業者の推奨に従ってマウスIFN−γ酵素にリンクした免疫吸着剤アッセイ(ELISA)キットを使用して試験した。
各々の表示された時点での凍結保存したPBMCを解凍し、37℃で一晩置き、次いで計数した。キメラ型ワクチン、および組み換え型ヒトIL−2(インビトロジェン,米国メリーランド州フレドリック)の中に存在するHER2/NeuのEC1、EC2、およびIC1ドメインを代表する重複ヒトHER2/Neuペプチド(5アミノ酸によって11merが重複する)の2.5μMのプールを用いて細胞を5日間にわたって刺激した。細胞を採取し、1×のPBS中で2回洗浄し、計数した。製造業者のプロトコルに従って市販のイヌのIFN−γ ELISpotアッセイキット(R&Dシステムズ社(R&D Systems),米国ミネソタ州ミネアポリス)を使用して、IFN−γ ELISpotアッセイを遂行した。簡潔に述べると、0.8−2×105の刺激された細胞を2.5μMのEC1、EC2、またはIC1ペプチドプールプラスIL−2を用いて、またはIL−2を単独で用いてインキュベートした(バックグラウンド計数を決定するため)。すべてのアッセイを2回ずつ遂行した。製造業者の取扱い説明書に従ってプレートを発色させた。CTL−Immunospotアナライザー(C.T.L社,米国オハイオ州シェーカーハイツ)を使用してスポットを計数した。刺激していないウェルで計数したスポットの数を2回差し引くことによってスポットの数を正規化した。
生後6週間のFVB/NラットHER2/neuトランスジェニックマウス(9〜14/群)に5×108CFUのLm−LLO−ChHer2、ADXS31−164、またはLm対照を6回免疫化した。これらを、自然発生的な乳腺腫瘍の出現について週に2回観察し、これらは最高52週間まで電子カリパスを使用して測定された。平均直径が1cm2のサイズに達したとき、エスケープした腫瘍を切り離し、RNAlater内で−20℃にて保存した。これらの腫瘍のエスケープ上のHER2/neuタンパク質内の突然変異の効果を決定するために、ゲノムDNA分離キットを使用してゲノムDNAを抽出し、配列決定した。
マウスに1×106NT−2細胞を皮下(s.c.)で移植した。7日目、14日目、および21日目に、これらに1×108CFUのADXS31−164、LmddA対照で免疫化、または無処置のままにした。28日目に腫瘍および脾臓を抽出し、FACS解析によってCD3+/CD4+/FoxP3+Tregの存在について試験した。簡潔に述べると、C−RPMI培地中で2枚のガラススライドの間で脾臓を均質化することによって脾細胞を分離した。滅菌したカミソリの刃を使用して腫瘍を細かく刻み、PBS中にDNase(12U/mL)およびコラゲナーゼ(2mg/mL)を含有するバッファーを用いて消化した。室温にて撹拌しながら60分間インキュベーションした後で、細胞を激しいピペッティングによって分離した。赤血球をRBC溶解バッファーによって溶解し、続いて10%FBSを含有する完全なRPMI−1640培地を用いて数回洗浄した。ナイロンメッシュを通した濾過の後、腫瘍細胞および脾細胞をFACSバッファー(2%FBS/PBS)中で再懸濁し、抗CD3−PerCP−Cy5.5、CD4−FITC、CD25−APC抗体を用いて染色し、続いて抗Foxp3−PEを用いて透過処理および染色した。4色FACSキャリバー(BD)を使用してフローサイトメトリー解析を実施し、cell questソフトウェア(BD)を使用してデータを解析した。
生存データに対して対数順位χ二乗検定を使用し、CTLおよびELISAアッセイに対してスチューデントのt検定を使用し、これらを3回行った。これらの解析では、0.05未満(*印をつけた)のp値は統計的に有意であると考えられる。Prismソフトウェア、V.4.0a(2006)またはSPSSソフトウェア、V.15.0(2006)のいずれかを用いてすべての統計的な解析が行われた。別段の記載がない限り、すべてのFVB/NラットHER2/neuトランスジェニック研究のために、群あたり8〜14匹のマウスを使用し、すべての野生型FVB/N研究のために、群あたり少なくとも8匹のマウスを使用した。HER2/neuトランスジェニックマウスモデルの長期腫瘍研究を除いて、すべての研究を少なくとも1回は繰り返した。
Her−2断片に融合されたLLO断片を分泌するL.モノサイトゲネス株の発生:ADXS31−164の構築。
tagaagtgcctattcagaaaactatcaaggggctaatagggaatacattaccattctttgcaaagcttgggtatcaagtgatttaaccagtaaagatttatttgtccgtcaagggtggtttaaattcaagaaaaaaagaagcgaacgtcaacgtgttcatttgtcagaatggaaagaagatttaatggcttatattagcgaaaaaagcgatgtatacaagccttatttagcgacgaccaaaaaagagattagagaagtgctaggcattcctgaacggacattagataaattgctgaaggtactgaaggcgaatcaggaaattttctttaagattaaaccaggaagaaatggtggcattcaacttgctagtgttaaatcattgttgctatcgatcattaaattaaaaaaagaagaacgagaaagctatataaaggcgctgacagcttcgtttaatttagaacgtacatttattcaagaaactctaaacaaattggcagaacgccccaaaacggacccacaactcgatttgtttagctacgatacaggctgaaaataaaacccgcactatgccattacatttatatctatgatacgtgtttgtttttctttgctggctagcttaattgcttatatttacctgcaataaaggatttcttacttccattatactcccattttccaaaaacatacggggaacacgggaacttattgtacaggccacctcatagttaatggtttcgagccttcctgcaatctcatccatggaaatatattcatccccctgccggcctattaatgtgacttttgtgcccggcggatattcctgatccagctccaccataaattggtccatgcaaattcggccggcaattttcaggcgttttcccttcacaaggatgtcggtccctttcaattttcggagccagccgtccgcatagcctacaggcaccgtcccgatccatgtgtctttttccgctgtgtactcggctccgtagctgacgctctcgccttttctgatcagtttgacatgtgacagtgtcgaatgcagggtaaatgccggacgcagctgaaacggtatctcgtccgacatgtcagcagacgggcgaaggccatacatgccgatgccgaatctgactgcattaaaaaagccttttttcagccggagtccagcggcgctgttcgcgcagtggaccattagattctttaacggcagcggagcaatcagctctttaaagcgctcaaactgcattaagaaatagcctctttctttttcatccgctgtcgcaaaatgggtaaatacccctttgcactttaaacgagggttgcggtcaagaattgccatcacgttctgaacttcttcctctgtttttacaccaagtctgttcatccccgtatcgaccttcagatgaaaatgaagagaaccttttttcgtgtggcgggctgcctcctgaagccattcaacagaataacctgttaaggtcacgtcatactcagcagcgattgccacatactccgggggaaccgcgccaagcaccaatataggcgccttcaatccctttttgcgcagtgaaatcgcttcatccaaaatggccacggccaagcatgaagcacctgcgtcaagagcagcctttgctgtttctgcatcaccatgcccgtaggcgtttgctttcacaactgccatcaagtggacatgttcaccgatatgttttttcatattgctgacattttcctttatcgcggacaagtcaatttccgcccacgtatctctgtaaaaaggttttgtgctcatggaaaactcctctcttttttcagaaaatcccagtacgtaattaagtatttgagaattaattttatattgattaatactaagtttacccagttttcacctaaaaaacaaatgatgagataatagctccaaaggctaaagaggactataccaactatttgttaattaa(配列番号:53)。
ADXS31−164は、LM−LLO−ChHER2と同じく免疫原性である。
ADXS31−164は、自然発生的な乳腺腫瘍の発症の防止には、LM−LLO−ChHER2より有効である。
ADXS31−164を用いた免疫化の際のHER2/NEU遺伝子での突然変異。
ADXS31−164は、腫瘍内の調節性T細胞の著しい減少を生じる。
HER−2キメラを発現するリステリアワクチンによってエスケープ変異が導入されない。
ADXS31−164を用いた末梢の免疫化は転移性乳ガン細胞株の脳内での増殖を遅延することができる。
ADXS31−164を用いた免疫化によるイヌの骨肉腫の治療。
HER2/NEUを過剰発現するイヌの骨肉腫を有する愛玩犬でのADXS−cHER2の安全性を評価するフェーズ1投与量エスカレーション研究。
最後のカルボプラチン投与に続く3週間、イヌは定期的な臨床検査ならびにCBC、CS、UA、およびcTnIレベルを含むベースライン血液検査を受けた。抗腫瘍免疫性のベースライン評価のためにこの時点でPBMCを取った。各々のワクチン接種の時点および最後のワクチン接種の3週間後に繰返し免疫評価を遂行した。以下に概要を示すように、CFSE増殖、サイトカイン産生(ELISpotおよびqRT−PCR)、およびCTLアッセイによって、HER2/neuに特異的なT細胞応答についてPBMCを自己腫瘍標的に対して解析した(図12)。
自然発生的なイヌの骨肉腫(OSA)のモデルでADXS31−164を評価するフェーズ1臨床試験。
ADXS31−164の設計および生成。簡潔に述べると、リステリア・モノサイトゲネス(Lm)のdal dat actA突然変異体株を、キメラ型ヒトHER2/neu構築体を担持するpADVプラスミドを用いて形質移入する。この構築体はヒトHER2/neu分子の2つの細胞外領域(EC1およびEC2)と1つの細胞内領域(IC1)とを含有し、この分子はHLA−A2で制限された免疫優性エピトープの大部分を含有し、切断リステリオリシンO構築体と融合した。伝達プラスミドは、桿菌p60dal遺伝子およびも含有し、これは栄養要求性相補を介して突然変異体Lmの中に維持される。細菌耐性カセットはない。ワクチンはヴィバロジクス社(Vibalogics GmbH)(ドイツ国クックスハーフェン)によって製造され、使用前は−80℃で保存された。
すべての原発性四肢骨肉腫腫瘍の病理組織学的評価が有資格獣医病理学者(J.E.)によって遂行された。腫瘍は組織学的な特徴に基づいて、骨芽細胞性、軟骨芽細胞性、線維芽細胞性、および毛細血管拡張性として記述された。原発性腫瘍は、有糸分裂指数、核多形性、ならびにマトリクスおよび壊死が存在する量に基づいてスコアリングされた。組織学的スコアはグレード(I、II、またはIII)へと変換された。
HER2/neu陽性OSAの病理組織学的および免疫組織化学的診断を有し、四肢の切断術または四肢の温存のいずれかの手術によって原発性腫瘍の除去を受けたイヌで、アジュバント化学療法として3週間毎に1度(または骨髄抑制が生じた場合は4週間毎に1度)の300mg/m2のカルボプラチンの4回の投与を受けたイヌはスクリーニングのために資格を有する。最後のカルボプラチン処置の3週間後イヌをスクリーニングした。詳細な身体検査、全血算定(CBC)、化学スクリーニング(CS)、および尿検査(UA)を遂行して、全体的な健康状態を決定した。フローサイトメトリーの好中球酸化バーストアッセイおよびマイトジェン誘発性のリンパ球増殖アッセイをそれぞれ使用して、基本的に先天的および適応性の免疫機能を試験した。ベースラインの心臓の状態を心電図記録法、心エコー図、および血清心筋トロポニンIレベルによって評価した。肺の転移性疾患の存在を決定するために胸部放射線写真を遂行した(図14Bを参照)。先天的および適応性免疫が無傷であり、心臓の疾患を受けている兆候のない、かつ肺の転移性疾患の兆候のない、全身的に健康であることが見いだされたイヌのみが、組み入れ対象である。研究の過程の間に死んだイヌは検視を受けた。転移性疾患の存在および場所を記録し、転移性病巣内でのHER2/neu発現を評価するために病理組織的および免疫組織化学的検査を遂行した。
好中球酸化バーストアッセイ。ナトリウムヘパリン抗凝固剤処置血液中の赤血球を0.83%NH4Clを使用して溶解し、残った白血球を1×PBS中で2回洗浄した。15μg/mLのジヒドロローダミン123(DHR−123,モレキュラープローブ社(Molecular Probes),米国ニューヨーク州グランドアイランド)を用いて血球を標識し、3nMの13−酢酸12−ミリスチン酸ホルボール(PMA,シグマ社,米国ミズーリ州セントルイス)を用いて37℃にて30分間活性化した。フローサイトメトリー解析の前に、血球を氷上に15分間定置した。血球をFACSCanto(登録商標)血球計算器(BDバイオサイエンス社(BD Biosciences),米国カリフォルニア州サンノゼ)の上に取得し、FloJoソフトウェア(トゥリースター社(Treestar),米国カリフォルニア州サンカルロス)を使用して解析した。
ワクチン接種の前に、それぞれ吐き気およびアナフィラキシーを防止するために、イヌに、5HT3拮抗薬オンダンセトロン(0.2mg/kg)を静脈内投与し、H1受容体遮断薬、ジフェンヒドラミン(2mg/kg)を筋肉内投与した。標準的な3+3臨床試験設計が採用された。ADXS31−164を以下の投与で投与した。群1(2×108CFU)、群2(5×108CFU)、群3(1×109CFU)および群4(3.3×109CFU)。ADXS31−164を100mLの0.9%のNaCl(群1および群2)、ならびに200mLの0.9%のNaCl(群3および群4)内に希釈し、30分にわたり静脈内で投与した。点滴後一時間ごとに体温、脈拍、呼吸数、心拍数および心リズム(EKGによる)ならびに血圧をモニターした。体温が103°Fを超えた場合、イヌに静脈内でプラズマライトを4mL/kg/時間で体温が103°Fより低くなるまで与えた。イヌを1時間ごとに昏睡、吐き気、または嘔吐の兆候についてモニターした。血液学的パラメータまたは生化学的パラメータに何らかの変化がないかを評価するためにワクチン接種の24時間後および1週間後に血液サンプルを抜き出し、ワクチン接種の24時間後に血液培養を遂行して血流中の生細菌の持続性を決定した。すべてのイヌはワクチン接種後72時間にアモキシシリンおよびS−アデノシルメチオニン(SAMe)の短い過程を受け、残っているリステリアをすべて死滅させ、肝臓に抗酸化剤酸サポートを提供した。
毒性を、獣医がん臨床研究グループの有害事象共通用語基準(VCOG−CTCAE)に従ってグレード付けした。各々のワクチン接種のとき、最後のワクチン接種後3週間、およびその後死ぬまで2か月毎に、連続心電図、心エコー図、およびベースラインにおける血清心筋トロポニンIレベルを通して心毒性の評価を遂行した。評価したパラメータとしては左室内径短縮率(LVFS)、ならびに左室拡張末期径(LVIDd)および左室収縮末期径(LVIDs)が挙げられる。イヌの間でからだの大きさの範囲が幅広いことを考慮してLVIDdおよびLVIDsを体重で正規化した。
各々の表示された時点での凍結保存したPBMCを解凍し、37℃で一晩置き、次いで計数した。キメラ型ワクチン、および組み換え型ヒトIL−2(インビトロジェン,米国メリーランド州フレドリック)の中に存在するHER2/NeuのEC1、EC2、およびIC1ドメインを代表する重複ヒトHER2/Neuペプチド(5アミノ酸によって11merが重複する)の2.5μMのプールを用いて細胞を5日間にわたって刺激した。細胞を採取し、1×のPBS中で2回洗浄し、計数した。製造業者のプロトコルに従って市販のイヌのIFN−γ ELISpotアッセイキット(R&Dシステムズ社,米国ミネソタ州ミネアポリス)を使用して、IFN−γ ELISpotアッセイを遂行した。簡潔に述べると、0.8−2×105の刺激された細胞を2.5μMのEC1、EC2、またはIC1ペプチドプールプラスIL−2を用いて、またはIL−2を単独で用いてインキュベートした(バックグラウンド計数を決定するため)。すべてのアッセイを2回ずつ遂行した。製造業者の取扱い説明書に従ってプレートを発色させた。CTL−Immunospotアナライザー(C.T.L社、米国オハイオ州シェーカーハイツ)を使用してスポットを計数した。
転移の時期(TTM)は切断術と転移性疾患発生との間の時間として計算される。切断術と死との間の時間としてOSAに特異的な生存を計算した。無関係な原因で死んだ患者は、その死の時点で打ち切った。
イヌならびにヒトの骨肉腫(OSA)および肺の転移性疾患の治療のためのADXS31−164および放射線療法の併用。
ADXS31−164の構成の詳細を前述した。ADXS31−164株を調製し、−70℃の冷凍庫で1mlのアリコートとして保存した。注射の前に、ワクチン株を37℃で2〜3分解凍し、次いでリン酸緩衝生理食塩水で2回洗浄し、5×108コロニー形成単位(CFU)/mlの最終濃度でのPBSで再懸濁した。この懸濁液200μlを各イヌに腹腔内に免疫した。
病理組織学的に確認され、治験未経験であり、HER2+四肢骨肉腫であり、心疾患または転移性疾患の証拠のない10匹の全身健康なイヌが組み入れられた。全てのイヌは、連日2つの画分で16Gyの放射線治療を受け、続いて最初の8回のADXS31−164の静脈内投与(用量あたり3.3×10^9 CFU)を3週間毎に一度受けた。リステリアベースのワクチンでの免疫化を3週間毎に行った(例えば、7日目、28日目、49日目、70日目、91日目、112日目、133日目、および154日目)(図10)。免疫解析をまた、免疫化の日にも行った。
Claims (89)
- 被験体におけるHER2/neuを発現する腫瘍増殖またはガンを治療する方法であって、
放射線療法と併用して、追加的なポリペプチドに融合したHER2/neuキメラ抗原を含む融合ポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレームを含みかつ代謝酵素をコードする第2のオープンリーディングフレームをさらに含むような核酸を含む組み換え型弱毒化リステリア株を投与するステップを含み、
前記代謝酵素が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補し、
前記放射線療法の投与が、該放射線療法の少なくとも2回の投与を含むことを特徴とする方法。 - 前記HER2/neuキメラ抗原が、配列番号:2に示される配列によりコードされることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトの大人または子どもであることを特徴とする請求項1〜2に記載の方法。
- 前記被験体が、イヌであることを特徴とする請求項1〜2に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、マッピングされたヒトMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、イヌMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記リステリアゲノムに組み込まれることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸分子が前記組み換え型弱毒化リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ前記プラスミドが、抗生物質選択がない場合に前記組み換え型弱毒化リステリア株の中に安定して維持されることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型リステリアが、前記actA病毒性遺伝子内に欠失を含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的なポリペプチドが、a)非溶血性LLOタンパク質もしくはN末端断片、b)PEST配列、またはc)ActA断片からなる群から選択されることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のオープンリーディングフレームによってコードされる前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素であることを特徴とする請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の投与よりも前に施されることを特徴とする請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、2日連続で各々8Gy、合計16Gyにて施されることを特徴とする請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、ADXS31−164であることを特徴とする請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、1回の投与あたり3.3×109CFUの用量で複数回投与されることを特徴とする請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、3週ごとに1回ないし最大で8回投与されることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- ブースター処理を施すステップをさらに含むことを特徴とする請求項15〜16に記載の方法。
- 前記ブースター処理を2ヶ月ごとに施すことを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、独立したアジュバントと共に投与され、
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。 - 前記腫瘍増殖またはガンが、再燃または転移であることを特徴とする請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガンが、骨肉腫であることを特徴とする請求項1〜20に記載の方法。
- 前記転移が、肺の転移性疾患であることを特徴とする請求項21に記載の方法。
- 被験体におけるHER2/neuを発現する腫瘍増殖またはガンに対する強化した免疫応答を引き出す方法であって、
放射線療法と併用して、追加的なポリペプチドに融合したHER2/neuキメラ抗原を含む融合ポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレームを含みかつ代謝酵素をコードする第2のオープンリーディングフレームをさらに含むような核酸を含む組み換え型弱毒化リステリア株を投与するステップを含み、
前記代謝酵素が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補し、
前記放射線療法の投与が、前記放射線療法の少なくとも2回の投与を含むことを特徴とする方法。 - 前記HER2/neuキメラ抗原が、配列番号:2に示される配列によりコードされることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトの大人または子どもであることを特徴とする請求項23〜24に記載の方法。
- 前記被験体が、イヌであることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、マッピングされたヒトMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、イヌMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項23または26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記リステリアゲノムに組み込まれることを特徴とする請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記組み換え型リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ前記プラスミドが、抗生物質選択がない場合に前記組み換え型弱毒化リステリア株の中に安定して維持されることを特徴とする請求項23〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型リステリアが、前記actA病毒性遺伝子内に欠失を含むことを特徴とする請求項23〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的なポリペプチドが、a)非溶血性LLOタンパク質もしくはN末端断片、b)PEST配列、またはc)ActA断片からなる群から選択されることを特徴とする請求項23〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のオープンリーディングフレームによってコードされる前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素であることを特徴とする請求項23〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の投与よりも前に施されることを特徴とする請求項23〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、2日連続で各々8Gy、合計16Gyにて施されることを特徴とする請求項23〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、ADXS31−164であることを特徴とする請求項23〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、1回の投与あたり3.3×109CFUの用量で複数回投与されることを特徴とする請求項23〜36に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、3週ごとに1回ないし最大で8回投与されることを特徴とする請求項37に記載の方法。
- ブースター処理を施すステップをさらに含むことを特徴とする請求項37〜38に記載の方法。
- 前記ブースター処理を2ヶ月ごとに施すことを特徴とする請求項39に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、独立したアジュバントと共に投与され、
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項23〜40のいずれか一項に記載の方法。 - 前記腫瘍増殖またはガンが、再燃または転移であることを特徴とする請求項23〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガンが、骨肉腫であることを特徴とする請求項23〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転移が、肺の転移性疾患であることを特徴とする請求項43に記載の方法。
- 前記強化免疫応答を引き出すステップが、結果としてHER2/neuに特異的なT細胞応答の増加をもたらすことを特徴とする請求項23〜44のいずれか一項に記載の方法。
- HER2/neuを発現する腫瘍増殖またはガンを患う被験体の生存を延長させる方法であって、
放射線療法と併用して、追加的なポリペプチドに融合したHER2/neuキメラ抗原を含む融合ポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレームおよび代謝酵素をコードする第2のオープンリーディングフレームを含む核酸を含む組み換え型弱毒化リステリア株を投与するステップを含み、
前記代謝酵素が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補し、
前記放射線療法の投与が、該放射線療法の少なくとも2回の投与を含むことを特徴とする方法。 - 前記HER2/neuキメラ抗原が、配列番号:2に示される配列によりコードされることを特徴とする請求法46に記載の方法。
- 前記ヒトの被験体が、大人または子どもであることを特徴とする請求項46または47に記載の方法。
- 前記被験体が、イヌであることを特徴とする請求項46または47に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、マッピングされたヒトMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むヒトキメラ型HER2/neuであることを特徴とする請求項46〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、イヌMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項46に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記リステリアゲノムに組み込まれることを特徴とする請求項46〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ前記プラスミドが、抗生物質選択がない場合に前記組み換え型弱毒化リステリア株の中に安定して維持されることを特徴とする請求項46〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型リステリアが、前記actA病毒性遺伝子内に欠失を含むことを特徴とする請求項46〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的なポリペプチドが、a)非溶血性LLOタンパク質もしくはN末端断片、b)PEST配列、またはc)ActA断片からなる群から選択されることを特徴とする請求項46〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のオープンリーディングフレームによってコードされる前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素であることを特徴とする請求項46〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の投与よりも前に施されることを特徴とする請求項46〜56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法を2日連続で各々8Gy、合計16Gyにて施されることを特徴とする請求項46〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、ADXS31−164であることを特徴とする請求項46〜58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、1回の投与あたり3.3×109CFUの用量で複数回投与される、請求項46〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、3週ごとに1回ないし最大で8回投与されることを特徴とする請求項60に記載の方法。
- ブースター処理を施すステップをさらに含むことを特徴とする請求項60〜61に記載の方法。
- 前記ブースター処理を2ヶ月ごとに施すことを特徴とする請求項62に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、独立したアジュバントと共に投与され、
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項46〜63のいずれか一項に記載の方法。 - 前記腫瘍増殖またはガンが、再燃または転移であることを特徴とする請求項46〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガンが、骨肉腫であることを特徴とする請求項46〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転移が、肺の転移性疾患であることを特徴とする請求項65に記載の方法。
- HER2/neuを発現する腫瘍増殖またはガンを患う被験体における転移性疾患を遅延する方法であって、
放射線療法と併用して、追加的なポリペプチドに融合したHER2/neuキメラ抗原を含む融合ポリペプチドをコードする第1のオープンリーディングフレームおよび代謝酵素をコードする第2のオープンリーディングフレームを含む核酸を含む組み換え型弱毒化リステリア株を投与するステップを含み、
前記代謝酵素が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の前記染色体内の突然変異した内因性遺伝子を相補し、
前記放射線療法の投与が、該放射線療法の少なくとも2回の投与を含むことを特徴とする方法。 - 前記HER2/neuキメラ抗原が、配列番号:2に示される配列によりコードされることを特徴とする請求法68に記載の方法。
- 前記ヒトの被験体が、大人または子どもであることを特徴とする請求項68または69に記載の方法。
- 前記被験体が、イヌであることを特徴とする請求項68または69に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、マッピングされたヒトMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項68〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER2/neuキメラ抗原が、イヌMHCクラスIエピトープのうちの少なくとも5、9、13、14、または17を含むことを特徴とする請求項68に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記リステリアゲノムに組み込まれることを特徴とする請求項68〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核酸分子が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の中のプラスミドの中にあり、かつ前記プラスミドが、抗生物質選択がない場合に前記組み換え型リステリア株の中に安定して維持されることを特徴とする請求項68〜73のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型リステリアが、前記actA病毒性遺伝子内に欠失を含むことを特徴とする請求項68〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的なポリペプチドが、a)非溶血性LLOタンパク質もしくはN末端断片、b)PEST配列、またはc)ActA断片からなる群から選択されることを特徴とする請求項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2のオープンリーディングフレームによってコードされる前記代謝酵素が、アラニン・ラセマーゼ酵素またはD−アミノ酸トランスフェラーゼ酵素であることを特徴とする請求項68〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法が、前記組み換え型弱毒化リステリア株の投与よりも前に施されることを特徴とする請求項68〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記放射線療法を2日連続で各々8Gy、合計16Gyにて施されることを特徴とする請求項68〜79のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、ADXS31−164であることを特徴とする請求項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、1回の投与あたり3.3×109CFUの用量で複数回投与されることを特徴とする請求項68〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、3週ごとに1回ないし最大で8回投与されることを特徴とする請求項82に記載の方法。
- ブースター処理を施すステップをさらに含むことを特徴とする請求項82または83に記載の方法。
- 前記ブースター処理を2ヶ月ごとに施すことを特徴とする請求項84に記載の方法。
- 前記組み換え型弱毒化リステリア株が、独立したアジュバントと共に投与され、
前記アジュバントが、顆粒球性/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)タンパク質、GM−CSFタンパク質をコードするヌクレオチド分子、サポニンQS21、モノホスホリルリピドA、またはメチル化されていないCpG含有オリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項68〜85のいずれか一項に記載の方法。 - 前記腫瘍増殖またはガンが、再燃または転移であることを特徴とする請求項68〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ガンが、骨肉腫であることを特徴とする請求項68〜87に記載の方法。
- 前記転移が、肺の転移性疾患であることを特徴とする請求項88に記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/268,436 | 2014-05-02 | ||
US14/268,436 US20140234370A1 (en) | 2009-11-11 | 2014-05-02 | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of her2/neu over-expressing tumors |
US201462076411P | 2014-11-06 | 2014-11-06 | |
US62/076,411 | 2014-11-06 | ||
PCT/US2015/017559 WO2015130810A2 (en) | 2014-02-25 | 2015-02-25 | Compositions and methods for the treatment of her2/neu over-expressing tumors |
USPCT/US2015/017559 | 2015-02-25 | ||
US14/669,629 US10016617B2 (en) | 2009-11-11 | 2015-03-26 | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers |
US14/669,629 | 2015-03-26 | ||
PCT/US2015/024048 WO2015167748A1 (en) | 2014-05-02 | 2015-04-02 | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of her-2-positive cancers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017514904A true JP2017514904A (ja) | 2017-06-08 |
Family
ID=54359144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017509588A Ceased JP2017514904A (ja) | 2014-05-02 | 2015-04-02 | Her2陽性ガンの治療のための免疫療法および放射線療法の併用 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3137107A4 (ja) |
JP (1) | JP2017514904A (ja) |
KR (1) | KR20170002552A (ja) |
CN (1) | CN106794234A (ja) |
AU (1) | AU2015253737A1 (ja) |
CA (1) | CA2947677A1 (ja) |
IL (1) | IL248704A0 (ja) |
MA (1) | MA39942A (ja) |
MX (1) | MX2016014367A (ja) |
SG (1) | SG11201609135VA (ja) |
WO (1) | WO2015167748A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9012141B2 (en) | 2000-03-27 | 2015-04-21 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods comprising KLK3 of FOLH1 antigen |
EP3332804A1 (en) | 2011-03-11 | 2018-06-13 | Advaxis, Inc. | Listeria-based adjuvants |
BR112014022662A2 (pt) | 2012-03-12 | 2017-10-03 | Advaxis Inc | Inibição da função de célula supressora seguindo tratamento de vacina de listeria |
CA2947358A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Advaxis, Inc. | Biomarker directed multi-target immunotherapy |
SG10202011841WA (en) | 2014-04-24 | 2021-01-28 | Advaxis Inc | Recombinant listeria vaccine strains and methods of producing the same |
MA41644A (fr) | 2015-03-03 | 2018-01-09 | Advaxis Inc | Compositions à base de listeria comprenant un système d'expression de minigènes codant pour des peptides, et leurs procédés d'utilisation |
WO2017210579A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Etubics Corporation | Compositions and methods for tumor vaccination and immunotherapy involving her2/neu |
NZ753307A (en) | 2016-11-30 | 2023-10-27 | Advaxis Inc | Immunogenic compositions targeting recurrent cancer mutations and methods of use thereof |
KR20200044982A (ko) | 2017-09-19 | 2020-04-29 | 어드박시스, 인크. | 박테리아 또는 리스테리아 균주의 동결건조를 위한 조성물 및 방법 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509067A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-04-12 | メディミューン,インコーポレーテッド | リステリアに基づくEphA2ワクチン |
JP2013526837A (ja) * | 2009-11-11 | 2013-06-27 | アドバクシス | 組換えリステリア株およびそれを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US6855320B2 (en) | 2000-03-29 | 2005-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Fusion of non-hemolytic, truncated form of listeriolysin O to antigens to enhance immunogenicity |
US7432304B2 (en) * | 2001-05-30 | 2008-10-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule antagonists of Bcl-2 family proteins |
US9017660B2 (en) * | 2009-11-11 | 2015-04-28 | Advaxis, Inc. | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors |
WO2011100754A1 (en) * | 2010-02-15 | 2011-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Live listeria-based vaccines for central nervous system therapy |
CN102947452A (zh) * | 2010-05-23 | 2013-02-27 | 艾杜罗生物科技公司 | 使用用于癌症的辅佐治疗的李斯特菌属的方法和组合物 |
-
2015
- 2015-04-02 CN CN201580036168.0A patent/CN106794234A/zh active Pending
- 2015-04-02 MX MX2016014367A patent/MX2016014367A/es unknown
- 2015-04-02 KR KR1020167033949A patent/KR20170002552A/ko unknown
- 2015-04-02 CA CA2947677A patent/CA2947677A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-02 JP JP2017509588A patent/JP2017514904A/ja not_active Ceased
- 2015-04-02 SG SG11201609135VA patent/SG11201609135VA/en unknown
- 2015-04-02 AU AU2015253737A patent/AU2015253737A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-02 WO PCT/US2015/024048 patent/WO2015167748A1/en active Application Filing
- 2015-04-02 EP EP15786740.9A patent/EP3137107A4/en not_active Withdrawn
- 2015-04-02 MA MA039942A patent/MA39942A/fr unknown
-
2016
- 2016-11-02 IL IL248704A patent/IL248704A0/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509067A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-04-12 | メディミューン,インコーポレーテッド | リステリアに基づくEphA2ワクチン |
JP2013526837A (ja) * | 2009-11-11 | 2013-06-27 | アドバクシス | 組換えリステリア株およびそれを含む医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CANCER IMMUNOL IMMNOTHER, vol. Vol.61, JPN6018003932, 2012, pages 227 - 2238 * |
IMMUNOLOGY, vol. Vol.137, Suppl.1, JPN6018003934, 2012, pages 7 - 5 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3137107A1 (en) | 2017-03-08 |
CN106794234A (zh) | 2017-05-31 |
MA39942A (fr) | 2017-03-08 |
MX2016014367A (es) | 2017-06-30 |
KR20170002552A (ko) | 2017-01-06 |
WO2015167748A1 (en) | 2015-11-05 |
AU2015253737A1 (en) | 2016-12-22 |
EP3137107A4 (en) | 2018-01-17 |
IL248704A0 (en) | 2017-01-31 |
CA2947677A1 (en) | 2015-11-05 |
SG11201609135VA (en) | 2016-11-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10016617B2 (en) | Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers | |
US20160361401A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of her2/neu over-expressing tumors | |
JP2017514904A (ja) | Her2陽性ガンの治療のための免疫療法および放射線療法の併用 | |
US10695410B2 (en) | Compositions comprising angiogenic factors and methods of use thereof | |
JP2017507943A (ja) | Her2/neu過剰発現腫瘍の治療のための組成物および方法 | |
JP6039669B2 (ja) | Her2/neu発現腫瘍に対する薬剤の調製における弱毒化組換えリステリアの使用 | |
JP5985397B2 (ja) | 組換えリステリア株およびそれを含む免疫原性組成物 | |
US10143734B2 (en) | Biomarker directed multi-target immunotherapy | |
AU2013232291B2 (en) | Suppressor cell function inhibition following listeria vaccine treatment | |
US20150297702A1 (en) | Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of her2/neu over-expressing tumors | |
TW201707715A (zh) | 用於治療her-2陽性癌症之組合免疫療法及放射線療法 | |
JP6329211B2 (ja) | 脳腫瘍または乳腺腫瘍の発症を遅延させるための医薬の製造における組換えリステリア株の使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170410 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180806 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190227 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190523 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191119 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200220 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200310 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200310 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200331 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20200804 |