JP2017513866A - パーキンソン病の運動症状変動の迅速な緩和 - Google Patents
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Abstract
Description
パーキンソン病(本明細書では「PD」とも呼ぶ)は、神経病理学的には大脳基底核のドパミンニューロンの変性と特徴とし、神経学的には消耗性の振戦、動作緩慢およびバランス困難を特徴とする。パーキンソン病に罹患している人は100万人を超えると推定される。大半の患者には、多くの場合、ドパ−デカルボキシラーゼ阻害剤であるカルビドパとともに、ドパミン前駆体であるレボドパ、つまり、「L−Dopa」を投与する。パーキンソン病の初期段階では、L−Dopaにより疾患の症状が適切に抑えられる。しかし、疾患の過程で、数か月〜数年にわたる期間ののちに効果が少なくなる傾向がみられる。
定義
半減期(T1/2)とは、体液または組織中の薬物の濃度(C)が濃度C/2に達する時間のことである。
と定義される。
実施例1
概要
成人健常被験者を対象に90/8/2経肺レボドパ粉末の投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態(PK)を経口レボドパと比較して評価するため、90/8/2乾燥粉末レボドパ製剤を準備した。これらの実施例に記載する経肺レボドパ粉末は、いずれも乾燥重量で90%のレボドパ、8%のジパルミトイルホスファチジルコリンおよび2%の塩化ナトリウムの粉末からなるものであり、本明細書では90/8/2と呼ぶ。このデータは、90/8/2の単回吸入投与後のレボドパのPKおよび絶食または摂食条件で経口投与したレボドパ(LD)との比較のほか、カルビドパ(CD)による前治療を実施した場合と実施しなかった場合のPKの比較について記載するものである。これは健常な成人男性被験者および成人女性被験者を対象にした以下の2部:第A部−経口レボドパと比較した用量漸増の部;および第B部−90/8/2±カルビドパ前治療の部からなる試験であった。
・吸入90/8/2により血漿中レボドパ濃度が急速に増大した;
・CmaxおよびAUCに基づく投与後最初の10分間のレボドパへの全身曝露量は、90/8/2吸入投与の方が経口薬物投与よりもはるかに多かった;
・健常成人では微粒子用量20〜50mgの吸入後5〜10分以内に治療上関連すると思われるレボドパ血漿中濃度が得られた;
・対象間の血漿中レボドパ濃度のばらつきは、吸入後の方が経口投与よりもはるかに小さく、経肺投与で予想されるものであった;
・全身レボドパ曝露量は投与したレボドパ微粒子用量に比例していた;
・薬物動態モデリングから、吸入90/8/2の方が経口投与よりもはるかにラグタイムが短く、吸収速度が速いことがわかった;
・用量で正規化した(推定微粒子用量に基づく)吸入後の曝露量は、AUCに基づくものが経口投与の1.3〜1.6倍、Cmaxに基づくものが1.6〜2.9倍であった;
・カルビドパ前治療を実施しない場合、血漿レボドパクリアランスが約4倍になり、レボドパ曝露量が減少した。
この実施例では、標準的な経口薬に対して間欠的に不十分な反応がみられるパーキンソン病患者を対象とした運動症状変動(「オフエピソード」)のエピソード治療法として90/8/2を試験した。90/8/2は、患者の既存のドパデカルボキシラーゼ阻害剤(すなわち、カルビドパまたはベンセラジド)を含むパーキンソン病投薬レジメンの補助剤として用いられ得る。この試験は、ヒトを対象に90/8/2を用いた最初の試験であり、成人健常被験者を対象に90/8/2投与後の安全性、忍容性およびレボドパ薬物動態(PK)を経口レボドパと比較して評価するようデザインされたものである。
この試験は、健常な成人男性被験者および成人女性被験者を対象にした以下の2部からなる試験である:
・第A部:経口レボドパと比較した用量漸増の部。
・第B部:90/8/2±カルビドパ前治療の部。
レジメンA:CD前治療を実施する90/8/2
レジメンB:CD前治療を実施しない90/8/2
が2種類の投与順序、A→BまたはB→Aで実施されるように無作為化しバランスをとった方法で、被験者8例にCDによる前治療を実施して、および実施せずに、単回吸入90/8/2用量(40mgのレボドパFPD)を投与した後の安全性、忍容性およびレボドパPKの評価を実施した。
非コンパートメント解析
各被験者および各治療の血漿中濃度および時間に関してデータ解析を実施した。WINNONLIN(登録商標)プロフェッショナルバージョン5.3により非コンパートメント解析を実施した。線形台形法を用いて時間0から最後の測定可能な時点までの曲線下面積(AUC0〜t)を推定した。最後の3時点以上にわたる線形回帰を用いて消失速度定数(λ)を推定し、これを用いて以下の方程式から終末相半減期(T1/2)および0〜無限大のAUC(AUC0〜∞)を推定した:
T1/2=In(2)/λ
AUC0〜∞=AUC0〜t+Ct/λ
式中、Ctは回帰直線によって予測される最後の測定可能な濃度である。血清クリアランスをバイオアベイラビリティで割った商(CL/F)および終末相の見かけの分布容積をバイオアベイラビリティで割った商(Vz/F)を以下の方程式:
CL/F=用量/AUC0〜∞
Vz/F=用量/(λ×AUC0〜∞)
から推定し、最大濃度(Cmax)およびそれが観察された時間(Tmax)をデータから直接求めた。
WINNONLTN(登録商標)プロフェッショナルバージョン5.3を用いて薬物動態モデリングを実施した。ラグタイムの有無を問わず1−コンパートメントモデルおよび2−コンパートメントモデルを含めた多数の異なるモデルを評価した。評価したモデルはいずれも一次入力とした。赤池情報量規準、残差平方和、推定パラメータの相対値およびそのそれぞれの標準誤差推定値、実測濃度と予測濃度との相関ならびに予測濃度と実測濃度との間の差の全般的傾向を含めた多数の診断基準に基づきモデルを評価した。
Ct=Ae−αt+Be−βt+Ce−k01t
によって表され、Ctは投与後の時間tにおける血漿中レボドパ濃度であり、A、BおよびCは曲線の分布相、消失相および吸収相のy軸切片であり、用量、容積および速度定数から計算される。
10〜50mgのレボドパFPDの用量で吸入により投与した90/8/2では、健常成人に20〜50mgの微粒子用量のレボドパを投与した後、用量に比例した血漿中レボドパ濃度の急速な増大がみられ、5〜10分以内に治療上関連があると思われるレベル(400〜500ng/mL)に達した。
カルビドパ前治療を実施して、または実施せずに40mgのレボドパFPDの90/8/2を吸入するクロスオーバーデザインの試験第B部で得られた血漿中濃度を図7に示す。血漿中濃度および曝露量のピークはカルビドパ前治療を実施した場合の方が高かった。血漿レボドパクリアランスはCD前治療を実施しない場合の方が約4倍速かった。同じように、CD前治療を実施しない場合の方がCmaxおよびAUCが低く、TmaxおよびT1/2がいくぶん短かった(表8)。
この試験の主な知見は以下の通りであった:(i)吸入90/8/2により血漿中レボドパ濃度が急速に増大した;(ii)CmaxおよびAUCに基づく投与後最初の10分間のレボドパへの全身曝露量は、90/8/2吸入投与の方が経口薬物投与よりもはるかに多かった;(iii)健常成人では20〜50mgのレボドパ微粒子用量の90/8/2投与後5〜10分以内に治療上関連があると思われる血漿中レボドパ濃度が得られた;(iv)対象間の血漿中レボドパ濃度のばらつきは、吸入後の方が経口投与よりもはるかに小さかった;(v)全身レボドパ曝露量は投与したレボドパ微粒子用量に比例していた;(vi)薬物動態モデリングから、吸入90/8/2の方が経口投与よりもはるかにラグタイムが短く、吸収速度が速いことがわかった;vii)用量で正規化した(推定微粒子用量に基づく)吸入後の曝露量は、AUCに基づくものが経口投与の1.3〜1.6倍、Cmaxに基づくものが経口投与の1.6〜2.9倍であった;およびviii)カルビドパ前治療を実施しない場合、血漿レボドパクリアランスが約4倍になり、レボドパ曝露量が減少した。
2種類の用量の経肺レボドパ(被験薬25mgおよび50mg)を検討した第2相試験は、3群(プラセボ、25mgおよび50mg)の多施設無作為化二重盲検プラセボ対照単回投与クロスオーバーデザイン試験とし、「非盲検」経口Sinemet群を含めた。この試験で治療したPD患者24例(24)には来院毎にL−Dopa血漿中レベル、運動反応および安全性の連続評価を実施した。オフ状態の患者に被験薬を投与し、連続評価を投与前に開始し、投与後180分まで継続した。タッピング検査、統一パーキンソン病評価尺度(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale:UPDRS)第三部(UPDRS III)ならびに「意味のある」オンおよびオフの主観的評価を用いて運動機能を測定した。モニターした安全性パラメータには、肺機能、臨床検査データ、EGCおよびバイタルサイン(血圧、心拍数および起立時血圧)を含めた。この試験は、経肺レボドパの運動機能に対する効果の時間、大きさおよび持続性を測定し、パーキンソン病患者における経肺レボドパの安全性および忍容性を評価するようデザインされたものである。
第2(b)相無作為化二重盲検プラセボ対照試験
90/8/2を用いた第2b相試験のデザインおよび方法
この試験は、運動症状変動(オフエピソード)の認められるパーキンソン病(PD)被験者を対象とした1日当たり最大3回のオフエピソードを治療する吸入(吸入レボドパ[LD]粉末)またはプラセボの無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験とした。被験者を無作為化により1:1の比で割り付け、吸入90/8/2(ここでは「被験薬」とも呼ぶ)またはプラセボを投与した。無作為化は被験者のヘーンとヤールの段階(2.5未満と2.5以上)によって層別化し、各グループの疾患重症度のバランスをとった。
年齢30〜80歳の男性および女性被験者で、30歳より後に特発性PDであると診断されており;UK Brain Bank基準の段階1および2を満たし;オン状態で修正版ヘーンとヤールの段階1〜3に分類され;自己報告およびPD日誌の確認により日中覚醒時当たり最低2時間の平均1日オフ時間にわたって運動症状変動が認められ(早朝のオフ時間を除く);許容可能なLD反応を示す被験者を、この試験に参加するのに適格であるとした。被験者はスクリーニング来院1回目の前に少なくとも2週間、経口LDを含む安定な治療用量/レジメンを受けていなければならず;LD/ドパミンデカルボキシラーゼ阻害剤(DDI)を含むレジメンには日中覚醒時に少なくとも4回投与する投与スケジュールが含まれていなければならない。被験者はスクリーニング来院1回目の前に少なくとも4週間、安定に他のPD投薬を受けている必要がある。被験者はスクリーニング時、オフ状態とオン状態で記録されたUPDRS第三部スコアの間に25%以上の差が認められなければならない。被験者は、試験期間中、毎日の投薬量を理解し(介護者の補助の有無を問わない)、それを変更していない者でなければならない。被験者は、ミニメンタルステート検査(MMSE)でスコアが25以上であることにより認知機能が正常であることが確認された者でなければならない。被験者はスクリーニング時、オン状態でのスパイロメトリーにより予測されるスクリーニングFEV1が60%超、FEV1/FVC比が75%以上であり、肺疾患の病歴が認められない者でなければならない。
試験の目的および変数を表9に記載する。
患者86例を試験に登録した。来院2回目の前の連日3日間、患者に覚醒時のオン/オフ状態(オフ時間、ジスキネジアが認められないオン時間、対処困難ではないジスキネジアが認められるオン時間、対処困難なジスキネジアが認められるオン時間)および睡眠時間を記録するスクリーニングPD日誌をもれなく記入させた。さらに、来院2回目の前の7日間、患者に日中覚醒時に認められる各オフエピソードに関する以下の情報:オフエピソードの開始時間、次のオン時間の開始時間および患者の標準的LD薬の使用方法を記録させるオン/オフエピソードのスクリーニングおよび投薬記録を記入させる。
第2b相試験の主要評価項目は、被験薬とプラセボとの間で来院6回目の投与前のUPDRS第三部スコア平均値からの平均変化量(投与後10〜60分)の差を評価するためのものであった(DL2)。DL1を用いた来院4回目および来院5回目(1回目のDL2投与)におけるこれと同じ差を副次評価項目として用いた。UPDRSに従うにあたっては、UPDRS運動スコアの臨床的に重要な差(CID)は、最小が2.5ポイント、中程度が5.2ポイント、大きいCIDは10.8ポイントとする(Shulmanら,Arch Neurol,Vol.67(Jan 2010))。
本明細書に記載したデータの通り、第2b相試験では、プラセボと比較して、来院6回目の投与後10〜60分における投与前からのUPDRS第三部スコア平均値の統計学的に有意な平均変化量を示す主要評価項目が得られた。データからほかにも、UPDRSの時間曲線の形状が迅速かつ持続性のある反応を示し、用量35mg(DL1)の振幅は用量50mg(DL2)とほぼ同じであるが、効果の持続時間がわずかに短い可能性があることがわかった。このほか、UDPRS第三部スコアの最大変化量および最大変化百分率はいずれの来院および用量も統計学的に有意なものであり、プラセボの反応が減衰する前のV4(DL1)でも大きな開きがみられた。
Claims (47)
- パーキンソン病(PD)患者のオフエピソードを治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale:UPDRS)第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも5ポイント改善される、方法。
- 前記患者のUDPRS第三部スコアが、プラセボ対照に比して少なくとも5〜10ポイント改善される、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の前記肺系に約30mg〜約60mgの微粒子用量(FPD)のレボドパを投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に35mgまたは50mgのFPDのレボドパを投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に1日約3〜約4回のオフエピソードが認められる、請求項1に記載の方法。
- 前記患者に1日約4〜約8時間のオフエピソードが認められる、請求項1に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパの投与後60分以内に、前記患者のUDPRS第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも5〜10ポイント改善される、請求項1に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパを含有する少なくとも1つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパを含む少なくとも2つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項9に記載の方法。
- 前記微粒子用量のレボドパを、吸入装置により前記少なくとも1つのカプセルから前記肺系に送達する、請求項9に記載の方法。
- 前記吸入装置が乾燥粉末吸入器(DPI)または定量吸入器(MDI)である、請求項11に記載の方法。
- 前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項1に記載の方法。
- パーキンソン病患者のオフ期間を治療する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、前記患者のUDPRS第三部スコアが、前記FPDのレボドパを投与する前の前記患者のUPDRSスコアに比して少なくとも約5〜約12ポイント改善される、方法。
- 前記患者の前記肺系に約30mg〜約60mgの微粒子用量(FPD)のレボドパを投与する、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に35mgまたは50mgのFPDのレボドパを投与する、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に1日約3〜約4回のオフエピソードが認められる、請求項14に記載の方法。
- 前記患者に1日約4〜約8時間のオフエピソードが認められる、請求項14に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパの投与後60分以内に、前記患者のUDPRS第三部スコアが少なくとも8ポイント改善される、請求項14に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパを含有する少なくとも1つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項14に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパを含む少なくとも2つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項21に記載の方法。
- 前記微粒子用量を、吸入装置により前記少なくとも1つのカプセルから前記肺系に送達する、請求項21に記載の方法。
- 前記吸入装置が乾燥粉末吸入器(DPI)または定量吸入器(MDI)である、請求項23に記載の方法。
- 前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項14に記載の方法。
- 前記患者のUDPRS第三部スコアが、前記FPDのレボドパを投与する前の前記患者のUPDRSスコアに比して少なくとも8ポイント改善される、請求項14に記載の方法。
- パーキンソン病患者の平均1日オフ時間を短縮する方法であって、患者の肺系に少なくとも1日2回、レボドパを投与することを含み、前記患者の平均1日オフ時間が少なくとも1時間短縮される、方法。
- 前記患者の平均1日オフ時間が少なくとも3時間短縮される、請求項27に記載の方法。
- 前記患者の前記肺系に約30mg〜約60mgの微粒子用量(FPD)のレボドパを投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に35mgまたは50mgのFPDのレボドパを投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に1日約3〜約4回のオフエピソードが認められる、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に1日約4〜約8時間のオフエピソードが認められる、請求項27に記載の方法。
- パーキンソン病患者にレボドパを送達する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale:UPDRS)第三部スコアが、投与前の前記患者のUPDRSスコアに比して少なくとも8ポイント改善される、方法。
- 前記FPDのレボドパの投与後60分以内に、前記患者のUDPRS第三部スコアが少なくとも8ポイント改善される、請求項34に記載の方法。
- パーキンソン病患者にレボドパを送達する方法であって、患者の肺系にレボドパを投与することを含み、投与後、前記患者の統一パーキンソン病評価尺度(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale:UPDRS)第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも5ポイント改善される、方法。
- 前記FPDのレボドパの投与後60分以内に、前記患者のUDPRS第三部スコアがプラセボ対照に比して少なくとも5〜10ポイント改善される、請求項36に記載の方法。
- 前記患者の前記肺系に約30mg〜約60mgのFPDのレボドパを投与する、請求項36に記載の方法。
- 前記患者に35mgまたは50mgのFPDのレボドパを投与する、請求項36に記載の方法。
- 前記患者に前記レボドパの経肺投与前のジスキネジアのレベルに比してジスキネジアの増大が認められない、請求項36に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパを含有する少なくとも1つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項36に記載の方法。
- 前記FPDのレボドパを含む少なくとも2つのカプセルの内容物を吸入により前記患者に投与する、請求項41に記載の方法。
- 前記微粒子用量のレボドパを、吸入装置により前記少なくとも1つのカプセルから前記肺系に送達する、請求項41に記載の方法。
- 前記吸入装置が乾燥粉末吸入器(DPI)または定量吸入器(MDI)である、請求項43に記載の方法。
- 前記投与をオフ症状の出現時に実施する、請求項36に記載の方法
- 前記患者の前記肺系に約30mg〜約60mgのFPDのレボドパを投与する、請求項34に記載の方法。
- 前記患者に35mgまたは50mgのFPDのレボドパを投与する、請求項34に記載の方法。
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