JP2021509676A - 精密嗅覚装置によるレボドパ粉末の鼻腔内送達 - Google Patents
精密嗅覚装置によるレボドパ粉末の鼻腔内送達 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021509676A JP2021509676A JP2020537500A JP2020537500A JP2021509676A JP 2021509676 A JP2021509676 A JP 2021509676A JP 2020537500 A JP2020537500 A JP 2020537500A JP 2020537500 A JP2020537500 A JP 2020537500A JP 2021509676 A JP2021509676 A JP 2021509676A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- levodopa
- pharmaceutical composition
- dry pharmaceutical
- weight
- powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 227
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 226
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 title claims abstract description 128
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 72
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 89
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 80
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 40
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 38
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 19
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 6
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 4
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 110
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 51
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 35
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 34
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 21
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 11
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 description 7
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 6
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 5
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 5
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 1
- 208000005903 Manganese Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241001477893 Mimosa strigillosa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- HVVJCLFLKMGEIY-USYZEHPZSA-N [(2R)-2,3-dioctadecoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HVVJCLFLKMGEIY-USYZEHPZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000013069 drug device combination product Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002262 tip cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
- A61M15/003—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using capsules, e.g. to be perforated or broken-up
- A61M15/0033—Details of the piercing or cutting means
- A61M15/0035—Piercing means
- A61M15/0036—Piercing means hollow piercing means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
パーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者における、OFF発現を治療するための方法、有効量のL−ドーパを含む乾燥医薬組成物を、OFF発現を経験したパーキンソン病又はパーキンソン病症候群対象者に投与することを含む、投与は、鼻腔内送達装置により投与される。この装置は、(a)少なくとも200ng/mLの平均ピークレボドパ濃度(Cmax)、(b)レボドパのCmaxになるまでの平均時間が60分以内であること、を提供する。鼻腔内投与に適したレボドパの乾燥医薬組成物、及び、乾燥医薬組成物を含むユニット投与形態が提供される。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年7月19日に出願された仮出願第62/700,591号、及び2018年1月5日に出願された仮出願第62/614,310号の優先権を主張するものであり、その全体がこれにより本明細書中に援用される。
本出願は、2018年7月19日に出願された仮出願第62/700,591号、及び2018年1月5日に出願された仮出願第62/614,310号の優先権を主張するものであり、その全体がこれにより本明細書中に援用される。
パーキンソン病の患者において、レボドパ(L−ドーパ)レベルが治療効果のないとき、「オフ発現」が発生し、そして、朝初めて歩くときに又は1日を通して散発的に発生することがあり得る。「オフ発現」を迅速に低減させることは、多くの「オンの時間」を可能にすることにより、健全な生活及び日常生活の活動を改善させる。
しかしながら、「オフ発現」に対する現在の治療法は十分ではない。「オフ発現」に対する新な代替法はあるが、これらの新規代替法は、パーキンソン病の患者の多様なサブセットに対する次善のものかもしれない。例えば、最近、FDAは、パーキンソン病の「オフ発現」の治療に対して、レボドパの経口吸入(INBRIJA)を承認した。しかしながら、一般的な年齢に関連の合併症のために、一貫した投薬を行うことは困難である。さらに、移動が困難な患者の咳及び上気道感染を含む副作用が報告されている。舌下アポモルヒネも「オフ発現」を解消する可能性を有し開発中であるが、高い頻度の吐き気の誘発のために許容性の問題に苦慮して、患者がうまく対応することは困難である。
したがって、パーキンソン病の患者において、「オフ発現」を治療する新規方法に対する必要性がある。
第一の態様では、パーキンソン病の患者において、「オフ発現」を治療する方法が示される。この方法は、「オフ発現」を経験しているパーキンソン病の対象者に、有効投薬量のL−ドーパを含む乾燥医薬組成物を投与する方法であって、投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される、(a)平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は少なくとも200ng/mLであり、(b)レボドパのCmaxへの平均時間(Tmax)が60分以下である。特別な実施形態では、投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも400ng/mLである。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。ある実施形態では、粉末はL−ドーパを結晶形態で含む。ある実施形態では、粉末はL−ドーパを非結晶、アモルファス形態で含む。ある実施形態では、粉末はL−ドーパを部分的に結晶で、部分的にアモルファス形態で含む。特別の実施形態では、L−ドーパは、噴霧乾燥により得られたアモルファス固体である。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更にHPMCを含む。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、マルトシドを含む。
典型的な実施形態で、方法は更に対象者に局所作用ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(DDI)を対象者へ投与することを含む。特別な実施形態で、DDIは経口的に投与される。
本開示の他の特徴及び利点は、図面を含む以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の実施例は例示のためのみである。なぜなら、本発明の精神及び範囲内で、多様な変更及び修正は詳細な説明から当業者にとっては明らかになるからである。
5 発明の詳細な説明
5.1 定義
定義をしていない限り、本明細書で使用している全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。
5.1 定義
定義をしていない限り、本明細書で使用している全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。
「オフ」発現は、パーキンソン病又は、抗パーキンソン病治療を受けているパーキンソン病症候群の患者が、UPDRSIIIモータースコア≧30を有する期間として定義される。
「マルトシド」は、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド(n−ドデシルβ−D−マルトシド)を言う。
医薬組成物が10%より少ない残存水分を含む場合、医薬組成物は「乾燥」している。
鼻腔内投与されたレボドパの血漿Cmaxが増加するデカルボキシラーゼ阻害剤の経口投与前に十分に近接した時間でレボドパの鼻腔内投与がされるとき、レボドパの鼻腔内投与は、デカルボキシラーゼ阻害剤と「付属した」経口治療である。
5.1 他の解釈上の慣習
粒径は、Mastersizer 3000レイザー回折粒径分析装置(Malvern Panalytical)により報告されているサイズである。
粒径は、Mastersizer 3000レイザー回折粒径分析装置(Malvern Panalytical)により報告されているサイズである。
範囲:本明細書の開示を通して、本発明の多様な態様を範囲形式で示した。範囲は、引用したエンドポイントも含む。範囲形式中の説明は、便宜性、及び簡潔性のためのみであり、そして、本発明の範囲の柔軟性のない限定として解釈すべきではないと理解される。したがって、範囲の説明は、範囲内の個々の数値と同様、全ての可能な部分範囲が、特別に開示されていると考えるべきである。例えば、1〜6のような範囲の記載は、例えば、1,2,2.7,3,4,5,5,3及び6内の個々の数字と同様に、1〜3、1〜4、1〜5、2〜4、2〜6、3〜6などのように特別に開示されている部分範囲を有すると考えられるべきである。これは範囲の幅に関係なく適用される。
特別に述べられているか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されている用語「又は」は、包含するものと理解すべきである。
特別に述べられているか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されている用語「a」、「an」、「the」は、単数又は複数であると理解されるべきである。つまり、物品「a」及び「an」は本明細書で、物品の文法上の対象物の1以上のもの(例えば、少なくとも1つ)を言うために使用されている。例えば、「構成要素」は、一つの構成要素又は一つ以上の構成要素を意味する。
本開示において、「含む」、「含んでいる」、「備える」、「有する」、「含有する」、「含有している」、及び、それらの言語学上の変形物は、明示的に引用されているものを超えて追加の構成要素の存在を許容するように、米国特許法による意味を有する、
特別に述べられているか、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用されている用語「約」は、当該技術分野で、一般的に許容される範囲内であると理解されるべきであり、例えば、平均の2標準偏差以内と理解されるべきであり、そして、述べられた値の±20%、又は±10%、より好ましくは±5%、更に好ましくは±1%、そして、さらにより好ましくは±0.1%である。
5.2 実験的観察の要約
我々は、カニクイザルで、4つの1回投薬PK研究を行い、非ヒト霊長類、nhpPOD装置の使用に適合させた手で保持、手動駆動、定量投薬、鼻腔内投与装置を使用して、レボドパ(L−ドーパ)の複数の粉末処方物の以下のPK鼻腔内投与を検査した。検査した処方物には、非変性結晶粉末(メディアン粒径50μm)、20−40μm粒径範囲の結晶L−ドーパ粒子を含むシフト化処方物、及び、L−ドーパ単独又は、NaCl含有、HPMC、1、2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン(DSPC)若しくはマルトシド含有又は非含有の噴霧乾燥処方物が含まれた。我々は、HPMC及びマルトシドと一緒に粉末中に処方された噴霧乾燥、アモルファス、L−ドーパが、我々の鼻腔内送達装置で、非ヒト霊長類に鼻腔内送達されるとき、ヒト患者において「オフ発現」を改善させることと関連性があると知られるレベル以上の血液レボドパレベルに迅速にさせることを見出した。
我々は、カニクイザルで、4つの1回投薬PK研究を行い、非ヒト霊長類、nhpPOD装置の使用に適合させた手で保持、手動駆動、定量投薬、鼻腔内投与装置を使用して、レボドパ(L−ドーパ)の複数の粉末処方物の以下のPK鼻腔内投与を検査した。検査した処方物には、非変性結晶粉末(メディアン粒径50μm)、20−40μm粒径範囲の結晶L−ドーパ粒子を含むシフト化処方物、及び、L−ドーパ単独又は、NaCl含有、HPMC、1、2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン(DSPC)若しくはマルトシド含有又は非含有の噴霧乾燥処方物が含まれた。我々は、HPMC及びマルトシドと一緒に粉末中に処方された噴霧乾燥、アモルファス、L−ドーパが、我々の鼻腔内送達装置で、非ヒト霊長類に鼻腔内送達されるとき、ヒト患者において「オフ発現」を改善させることと関連性があると知られるレベル以上の血液レボドパレベルに迅速にさせることを見出した。
パーキンソン病患者のフェイズIIa臨床試験で行った2つのコホートの中間分析は、精密嗅覚送達装置により送達された、L−ドーパ:NaCl:HPMC:マルトシドを、比率68:2:29:1(重量%)で含む噴霧乾燥処方物は、良好に許容されたことを示した。コホート1(35mg)及びコホート2(70mg)に対する中間薬物動態データは、70mg投薬の投与で、Cmaxへの平均時間(Tmax)が30〜60分で、「オフ発現」を治療するため有効であると知られる血液濃度に達したことを示す。
5.3 パーキンソン病のオフ期間の治療方法
したがって、第一の形態で、パーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者において、「オフ発現」を治療するための方法が提供される。この方法は、「オフ発現」を経験しているパーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者に、有効投薬量のレボドパ(L−ドーパ)を含む乾燥医薬組成物を投与する方法であって、投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される:(a)平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも200ng/mL、そして、(b)レボドパのCmaxへの平均時間(Tmax)は、60分以下。特別な実施形態では、投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも400ng/mLである。
したがって、第一の形態で、パーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者において、「オフ発現」を治療するための方法が提供される。この方法は、「オフ発現」を経験しているパーキンソン病又はパーキンソン病症候群の患者に、有効投薬量のレボドパ(L−ドーパ)を含む乾燥医薬組成物を投与する方法であって、投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される:(a)平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも200ng/mL、そして、(b)レボドパのCmaxへの平均時間(Tmax)は、60分以下。特別な実施形態では、投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも400ng/mLである。
5.3.1 患者
本明細書に記載の方法において、レボドパの鼻腔内投与は、抗パーキンソン病の治療の経口投与にも拘らず生じる「オフ発現」を治療するために使用される。
本明細書に記載の方法において、レボドパの鼻腔内投与は、抗パーキンソン病の治療の経口投与にも拘らず生じる「オフ発現」を治療するために使用される。
典型的な実施形態で、レボドパの鼻腔内投与は、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(「DDI」)の経口投与に付属している。典型的な実施形態で、レボドパの鼻腔内投与は、「DDIによる経口治療及びレボドパによる経口治療と付属している。いくつかの実施形態で、レボドパの鼻腔内投与は、DDIとレボドパの定量組合投薬を含む経口投薬の経口治療に付属するものである。多様な実施形態で、経口DDIは、ベンゼラジド又はカルビドパである。いくつかの実施形態で、経口DDIはベンゼラジドである。いくつかの実施形態で、経口DDIはカルビドパである。
いくつかの実施形態で、患者は、パーキンソン病(PD)を持っている。
いくつかの実施形態で、患者は、パーキンソン病症候群を持っている。多様な実施形態で、パーキンソン症候群は、脳炎後パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症候群、又はマンガン中毒後の症候性パーキンソン症候群から選択される。
5.3.2 効果的な投薬
本明細書に記載の方法において、有効な投薬は、60分以内に「オフ発現」を反転させるため有効なレボドパの投薬である。
本明細書に記載の方法において、有効な投薬は、60分以内に「オフ発現」を反転させるため有効なレボドパの投薬である。
いくつかの実施形態で、レボドパの有効な投薬は、25〜150mg又は35〜140mgである。ある実施形態では、レボドパの有効な投薬は、35mg、70mg、105mg、又は140mgである。
いくつかの実施形態で、有効な投薬は1回の分割されない投薬である。いくつかの実施形態で、有効な投薬は複数の等量に分割された部分投薬として投与される。
5.3.3 乾燥粉末組成物
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。
典型的な実施形態で、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜500μmである。いくつかの実施形態で、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜250μm、5μm〜100μm、5μm〜75μm、5μm〜50μmである。ある実施形態で、組成物中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、10μm〜50μm又は、20μm〜40μmである。
典型的に、乾燥医薬組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、結晶及びアモルファス形態の両方のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、アモルファス形態のレボドパを含む。特別の実施形態で、アモルファスのレボドパは、噴霧乾燥により得られる。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は、80重量%以下のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、組成物は、50〜80重量%のレボドパ、50〜70重量%のレボドパ、65〜70重量%のレボドパを含む。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む。ある実施形態で、非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである。特別の実施形態で、アルキルマルトシドはn−ドデシルβ−D−マルトシドである。
いくつかの実施形態で、非イオン性界面活性剤は、乾燥医薬組成物中に、0.1〜10重量%、より典型的には、1〜5重量%で存在する。特別の実施形態で、非イオン性界面活性剤は1重量%で存在する。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更にHPMCを含む。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む。典型的には、塩はNaClである。多様な実施形態で、組成物は1〜5重量%のNaCl又は、2〜4重量%のNaClを含む。
現在の好適な実施形態で、乾燥医薬組成物は、68重量%のレボドパ、2重量%のNaCl、29重量%のHPMC、及び1重量%のn−ドデシルβ−D−マルトシドを含み、アモルファスのレボドパを含む噴霧乾燥組成物である。いくつかの実施形態で、L−ドーパは、HPMC及び/又はマルトシドの存在下で、噴霧乾燥される。別の実施形態で、HPMC及び/又はマルトシドは、L−ドーパの噴霧乾燥後に添加される。
5.3.4 装置
本明細書に記載の方法において、投薬は、粉末を鼻穴に送達させる鼻腔内送達装置により投与される。
本明細書に記載の方法において、投薬は、粉末を鼻穴に送達させる鼻腔内送達装置により投与される。
5.3.4.1 鼻内薬剤送達装置
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献1に記載されるような鼻内薬剤送達装置である。この文献の開示は本明細書中に参照により組込まれる。
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献1に記載されるような鼻内薬剤送達装置である。この文献の開示は本明細書中に参照により組込まれる。
いくつかの実施形態で、鼻腔内送達装置は、手で保持、手動駆動、定量投薬の鼻腔内投与装置である。ある実施形態で、装置は、手動駆動、推進剤駆動、定量投薬の鼻腔内投与装置である。特別な実施形態で、乾燥医薬組成物は、装置作動前に、装置内のカプセル内にカプセル化される。いくつかの実施形態で、乾燥医薬組成物は、装置の作動前に、装置に移動可能に連結された投薬容器内に配置される。例えば、投薬容器は装置の一部中に挿入されているか、又は、装置と流体連通している投薬容器となるように装置に連結されていても良い。
多様な実施形態で、鼻腔内送達装置は、ハウジング本体、ハウジング本体内に収納された推進剤キャニスタ、薬剤化合物を含む又は薬剤化合物を受取るようデザインされた化合物チャンバー、推進剤キャニスタ及び化合物チャンバーと流体連通するチャネル、並びに、チャネルの遠位端の出口開口部を備える。この構成において、キャニスタから放出された推進剤は、チャネルを通って移動し、化合物チャンバー中の薬剤化合物と接触し、そして、送達のための出口開口部から上部鼻孔の中に薬剤化合物を推進させる。
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献1にも記載され、図9A〜Eに記載される非ヒト霊長類精密嗅覚送達「Precision oflfactory delivery(nhpPOD)」装置である。この文献の開示は本明細書中に参照により組込まれる。一つの実施形態で、鼻腔内装置は、特許文献1の図1,2、及び9の実施形態の一つである。これらの実施形態で、薬剤化合物は、化合物チャンバー中に直接充填される。
図6は、レボドパのNHPへの投与のための例示的なnhpPOD600を例示する。上記の装置の実施形態に類似して、装置600は、ハウジング本体602、推進剤キャニスタ604、化合物チャンバー(図示せず)、チャネル606及び、出口開口部608を備える。
nhpPOD装置の追加の実施形態を図8に示す。
図8を参照されるように、ヒドロフルオロアルカンを25μl分注する定量投薬吸入器(MDI)キャニスタ802は、プラスチック製アクチュエータ804に付けられている。アクチュエータは、50μm口径を有するポリテトラフルオロエチレン製フリット806とガス連通している。フリット806は、PODの本体812内に配置されている投薬保持シリンダー810と連通して、エアロゾルの流れを生じさせる。作動で、HFA推進剤802は、フリット材料806を通過することによりガスに変換され、そして、その後、薬物810と混合され、そして、薬物と推進剤は、使用中にノズル814によるダメージから鼻上皮を保護するために、金属先端部の外側の周りに配置されて、フッ素化エチレン−プロピレンのライナーで被膜された、23ゲージステンレス製チューブノズル814から排出される。一つの実施形態で、投薬810は、シリンダーを保持することなく本体812中に直接充填される。
5.3.4.2 医薬単位投薬容器
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献2に記載の医学単位投薬容器である。この文献の開示は本明細書中に参照により取り込まれる。
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、特許文献2に記載の医学単位投薬容器である。この文献の開示は本明細書中に参照により取り込まれる。
5.3.4.3 入口インターフェイスを持つ鼻腔内装置
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、2018年11月21日に出願された米国出願16/198,312号に記載の医学単位投薬容器である。この文献の開示は本明細書中に参照により取り込まれ、完全性の確認のため以下に繰り返す。
多様な実施形態で、鼻腔内投与装置は、2018年11月21日に出願された米国出願16/198,312号に記載の医学単位投薬容器である。この文献の開示は本明細書中に参照により取り込まれ、完全性の確認のため以下に繰り返す。
図7A及び7Bに示されるように、鼻腔内装置700は、鼻孔中に一貫して多くの化合物を送達するようにデザインされている。例えば、限定するものではないが、化合物は、粉末形態の鼻腔内処方物であっても良い。装置700は、狭い、標的送達噴煙を使用して、鼻孔の特定の領域を標的とする。特に、装置700は、鼻孔の上側の3分の一に化合部物を提供する。一つの実施形態で、装置700は、ヒトの上側の鼻孔中に化合物を投与するために使用される。上部鼻孔は、嗅覚領域並びに、中央及びを上側の鼻甲介領域含む。別の実施形態では、装置700は、非ヒト霊長類の上部鼻孔中に化合物を投与するために使用される。装置700は、装置700中への化合物の臨床充填を簡略化させ、且つ使用するためにデザインされている。装置700は、化合物の数回投薬を投与するために再利用されても良い。
図7Bは、化合物を鼻腔内に送達するための装置700の部分的な断面図を例示する。図7Bの実施形態で、装置700は、アクチュエータ本体702、推進剤キャニスタ704、及び先端部706を備える。先端部706は、外側壁708及び内側壁710、出口チャネル712、入口インターフェイス714、一つ以上のグルーブ728(図7Cで示す)、出口開口部716、及びノズル718を備える。図7Bは、入口インターフェイス714と結合した化合物容器720を例示する。化合物容器720中の化合物は液体又は粉末である。図7Bの実施形態で、化合物は粉末である。
図7Bに示すように、装置700は、アクチュエータ本体702に配置された推進剤キャニスタ704を備える。推進剤キャニスタ704は推進剤を含む。一つの実施形態で、推進剤は加圧されていても良い。推進剤は流体、例えば、液体又は気体である。一つの態様で、推進剤は液体である。別の態様で、推進剤は気体である。推進剤は、薬学的好適な推進剤を含む。薬学的好適な推進剤のいくつかの具体例は、限定されるものではないが、HFA、HFA227、HFA134a、HFA−FP、HFA−BP及び、HFA等のような、ヒドロフルオロアルカン(HFA)を含む。一つの態様で、推進剤は液体のHFAである。別の態様で、推進剤は気体のHFAである。好適な推進剤の追加の具体例は、窒素又はクロロフルオロカーボン(CFC)を含む。更に、推進剤は加圧空気(周囲の空気)であっても良い。キャニスタ704は、加圧キャニスタ及び、作動に際し推進剤を計量する計量バルブ722(軸も含む)を備えた定量投薬吸入(MDI)装置であっても良い。一つの実施形態で、ポンプ備品(図示せず)は、計量バルブ722をキャニスタ704に固定し、両方の構成要素を装置700の使用中、位置に保持する。ポンプ備品の一連の実施形態は、アクチュエータ本体702内にポンプ備品を保持し、垂直変動を提供し、そして、キャニスタ704の設置中の回転を防止する、固定インターフェイスから構成される。
推進剤キャニスタ704は、ある程度の数の投薬のために、推進剤を分配する能力を有しても良い。一つの実施形態で、装置700は、キャニスタ704なしで発送され、そして、キャニスタ704は、使用者によりアクチュエータ本体702中に付けられても良い。いくつかの実施形態で、装置700を再利用するために、推進剤キャニスタは新規推進剤キャニスタと交換しても良い。一つの態様で、MDIが作動されるとき、個別量の加圧HFA流体が放出される。MDIはエンドポイントも含めて、約30〜約300の作動の間、HFA推進剤を含む。作動により放出される流体推進剤の量は、エンドポイントも含めて、流体推進剤を約20マイクロリッター(μl)〜約200μlの間であっても良い。
アクチュエータ本体702は、推進剤キャニスタ704と流体連通する推進剤チャネル724を備える。推進剤チャネル724は、入口インターフェイス714と流体連通していて、それは、推進剤キャニスタ704から放出された推進剤が、入口インターフェイス714上の一つ以上のグローブ728を介して化合物容器720に導入されるように、化合物容器720に連結されるよう構成されている。図7Bの実施形態で、推進剤チャネル724は、先端部706を受容する遠位端でポート726を備える。この構成において、先端部706は、ポート726中に先端部706を挿入することによって、アクチュエータ本体702と連結及び切断させても良い。別の実施形態で、ポート726は先端部706中に挿入させても良い。いくつかの実施形態で、ポート726及び/又は先端部706は、推進剤キャニスタ704から放出された推進剤が、推進剤チャネル724の外へ逃げないように、そして、入口インターフェイス714へ向かうように、推進剤チャネル724と先端部706の間に密閉シールを形成するシーリングインターフェイスを備えても良い。
先端部706は、アクチュエータ本体702に連結又は切断されていても良く、これにより、使用者は、入口インターフェイス714へ又は、入口インターフェイス714から、化合物容器720を充填及び非充填させることが出来る。先端部706は、外側壁708及び内側壁710を備え、そこで、内側壁は、先端部706の近位端部及び遠位端部の間に延びる出口チャネルを形成する。入口インターフェイス714は、およそ外側壁708の遠位端部に位置付けられ、そして、入口インターフェイス714は、化合物容器720と連結される。図7Bの実施形態で、入口インターフェイス714は、化合物容器720と連結されるリング、バンド、ポート、又はストラップであっても良い。入口インターフェイス714は、キャニスタ704から、入口インターフェイス714と連結されている化合物容器720中へ推進剤を放出させるための一つ以上のグローブ(図7C中に示す)を備える。放出された推進剤は、その後、化合物容器720内で、化合物と接触し、化合物を攪拌及び振動させて、そして、化合物を、出口チャネル712中を通過させて推進させ、出口チャネル712の遠位端に配置された出口開口部716から出させる。図7Bの実施形態で、先端部706は、放出された推進剤を方向へ、そして、狭い噴煙で出口開口部から化合物を出す出口チャネル712の遠位端にノズルを備える。
図7Cは、一つ以上の実施形態に従った、先端部706及び化合物容器の斜視図である。図7Cで、化合物容器720はカプセルである。カプセルは、相互にフィットした2つの部分から構成されても良い。分離したときに、カプセルの部分(例えば、図7E−7Gに示されるようなハーフカプセル)は、先端部706と連結されても良い。使用時に、化合物容器720は、カプセル内に化合物を含んでも良い。一つの具体例で、化合物は粉末である。図7Eに示すように、ハーフカプセルは、化合物容器720の出口開口部732を備える。出口開口部732は、図7F−7Gに示すように、入口インターフェイス714と連結されていても良い。図7F−7Gの実施形態で、入口インターフェイス714は、出口開口部732中に挿入されて、そして、化合物容器720は、インターフェイスフィットを介して、入口インターフェイス714に固定されていても良い。代わりの実施形態で、出口開口部732は、入口インターフェイス714中に挿入されていても良い。図7G−7Hに示すように、先端部706は、外側壁708及び内側壁710を備え、そこで、出口チャネル712は、内側壁710を通って、ボア又はルーメンにより形成される。出口開口部732は、化合物容器720及び出口チャネル712が流体連通するように、およそ入口インターフェイス714にフィットされる。
図7F、7G、及び7Jに示すように、入口インターフェイス714は、例えば、化合物容器720と接続するリング、バンド、ポート、又はストラップである。図7C、7E、7F、7K、7L、7M、7N、7O、及び7Pに示すように、一つ以上の溝728は、入口インターフェイス714上に位置付けられ、そして、推進剤キャニスタ704から放出された推進剤が化合物容器720中へ移動するための流路を形成する。溝728の具体例は、限定されるものではないが、チャネル、スロット、ラジアルポート、又は通路を含む。溝728は、推進剤が化合物容器720中に流入することによって、入口インターフェイス714を介して通路を提供する。一つの具体例では、複数の溝728が存在する。溝728は、およそ等間隔の入口インターフェイス714であっても良い。溝728は、相互に同じサイズであっても良いし、異なるサイズであっても良い。化合物容器720が入口インターフェイス714と連結されるとき、各溝728の第一の部分が推進剤チャネル724内で暴露され、各溝728の第二の部分が化合物容器720内に位置付けされるように、溝728は入口インターフェイス714の長さに沿っている。図7Cに示すように、入口インターフェイス714は、入口インターフェイス714と連結されるとき、およそ化合物容器720をデザインするレッジ730を備え、そして、溝728は、溝728が化合物容器720により完全にカバーされないようにレッジ730を超えて延びる。
使用で、図7D中の矢印で示すように、キャニスタ704から放出された推進剤は、推進剤チャネル724を通って流れ、そして、溝728を介して化合物容器720中に流れ込む。出口チャネル712は、化合物容器720の出口開口部732と整合している。推進剤は、入口インターフェイス714の溝728中を流れ、化合物容器720中に入り、粉末を攪拌し、そして、粉末と推進剤は出口チャネル712と合致した出口開口部732を介して化合物容器720を出る。推進剤と粉末の混合物は、出口チャネル712を通ってノズル718を通って運ばれ、出口開口部716で装置700から出る。一つの具体例では、先端部706は、一つ又は複数の出口開口部を有していても良い。出口開口部716を出る噴煙は、狭いスプレイ噴煙を有する。
装置700の使用の一つの具体例では、使用するときに、使用者は充填前のカプセルを半分に分ける。一つの具体例では、カプセルは粉末化合物が予め充填されている。半分のカプセルは、入口インターフェイス714を介して先端部706と連結される。図7P及び7Qに示すように、先端部706は、アクチュエータ本体702に、その後、連結される。例えば、冷凍又は圧縮ガスソースの何れかによる推進剤ガスは、推進剤チャネル724を通って、そして、粉末充填カプセルの方へ進む。先端部706の入口インターフェイス714の周りの溝728は、推進剤ガスの高速度噴射を導入して、推進剤ガス内(データは示していないが、高速度拡大ビデオで確認)で、乾燥粉末を浮遊攪拌させる。化合物容器720の半球形状の底に接線的にガスを導入する溝728は、粉末の攪拌及び振動を増強させる噴射を作り出す。粉末を浮遊させていくと、粉末は出口開口部732を通って、出口チャネル712中に、そして、装置700の出口開口部716から逃げる。
一般的に、限定した開口部を通して、粉末処方物を加速化させるとき、構成するいずれの結合部分も粉末を詰まらせることになる。この装置700により投与される粉末は、逃げる前に推進剤ガス内で浮遊するので、装置の詰まりなしに、更に流れを止め且つ方向を変えることが出来る。結果として、かなり多量の粉末が、装置700の長期間使用不能なしに、より小さい出口開口部を通して送達可能となる。化合物送達が終わるまでの推進剤の作動からの時間は、1秒以下である。
先端部706の近位端部中の溝728は、化合物容器720中へのガスの流れを促進させる。一つの実施例で、HFAガスは、化合物容器720中の残存する粉末投薬の表面(例えば、直交する又は直交に近似する)に向けられ、粉末の急激な攪拌及び振動を生じさせる。化合物容器720の半球形状は、図7Dに示す先端部706の出口チャネル712の方向にガスを向けさせるのを促進させる。図7B及び7Dの矢印は、装置700が作動された後、推進剤の流れ方向を示す。
付けられアクチュエータ本体702は、そして、推進剤キャニスタ704及び先端部706をシールし、推進剤ガスのための加圧流路を作り出す。ある態様で、アクチュエータ本体702は、再利用可能な構成要素である。ある態様で、キャニスタ704は、再利用可能な構成要素である。
一つの具体例で、化合物容器720は、当業者は他のサイズの薬物カプセルをどのように使用するか、そして、装置700をどのように修正して同様にフィットさせるかを知っているが、標準サイズ3の薬物カプセルである。更に、別の具体例では、化合物容器720はカプセルでなくても良く、アンプルに限定されるものではないが、化合物を含むことが出来る別の容器であっても良い。一つの具体例は、アンプルはプラスチック製であって良く、一つの具体例では、ブロー充填シールドアンプルであっても良い。装置700に充填するため、使用者又は臨床医は、プレフィルド処方物含むカプセルを分離し、キャップを除き、そして、先端部706の上にカプセルを設置する。空の化合物容器720は、先端部706の上に化合物容器720を設置する前に、臨床医によって充填することも出来る。ある具体例では、カプセルは使い捨て構成要素である。
充填中に、先端部706は化合物容器720を受け取り、そして、使用前にアクチュエータ本体702と連結される。推進剤キャニスタ704が作動されるとき、広がる推進剤ガスが、先端部706の入口インターフェイス714の周りの溝728を介して化合物容器720中に導入される。生じた推進剤ガス噴射は、化合物容器720内で、粉末処方物を攪拌し、且つ振動させ、その後、出口チャネル712を通って、そして、先端部706の出口開口部から出る。一つの具体例では、先端部706は使い捨て構成要素である。図7Kは、インチ単位で先端部706の具体的な測定を例示する。図7Nの実施形態で、入口インターフェイス714は、先端部706の化合物容器720の配置を補助するために底のエッジ222に沿って半径状物を備えても良い。曲率半径はおよそ0.007インチ〜0.027インチの間の全ての範囲を含むことが出来る。
図7T及び7Uは、先端部734の第二の実施形態の斜視図を例示する。先端部706と同様に、先端部734は、アクチュエータ本体702と連結されても、切断されても良い。これにより、装置700を使用して、使用者の上部鼻孔に送達するために、使用者が先端部734に又はから化合物容器736を充填及び非充填させることが可能になる。図7T及び7Uに示すように、化合物容器736はカプセルである。化合物容器736は、一つの具体例として、粉末を含有しても良い。図7T及び7Uの実施形態で、先端部734は、化合物容器736と連結するための入口インターフェイス738を備え、そこで、入口インターフェイス738は、穴開け部材740を有する。穴開け部材740は、化合物容器736に穴開けるようにデザインされており、化合物容器736中に開口部を作成する。穴開け部材740は、シャープポイント、シャープ角度、刃のようなエッジ、又は他の化合物容器736の穴開けために好適な形状を備えていても良い。一つの実施形態で、入口インターフェイス738は、一つ以上の穴開け部材740を備え、そこで、各穴開け部材740は、化合物容器736の穴開けをするようデザインされている。穴開け部材740は、パターンで、対称的に、又はランダムで、およそ入口インターフェイス738に配置されていても良い。一つの具体例で、使用時に、使用者は、アクチュエータ本体702から先端部734を取り除いて、推進剤チャネル724のポート726中に化合物容器736を充填して、そして、その後、先端部734をポート726中に挿入して戻す。先端部734は、アクチュエータ本体702と連結されるとき、穴開け部材740はカプセルに穴を開ける。この構成で、図7Uに示すように、穴を開けられたカプセルは、穴開け部材740の周りにフィットする。代わりの実施形態で、穴開け部材742は、それぞれが化合物容器736に穴を開ける複数の穴開けポイント744を備えても良い。複数の穴開けポイント744は、およそ間隔をあけた穴開け部材742であっても良い。
図7V及び7Wは、一つ以上の実施形態に従って、先端部734と一緒に使用されえる穴開け部材742の斜視図を例示する。図7Vに示すように、穴開け部材742は、穴の開いた化合物容器736と連結するカラー、リング,バンド、ポート、又はストラップであっても良い。穴開け部材742は、溝728と同様に、推進剤チャネル724と化合物容器736の間の流路を形成する一つ以上の穴開け溝746を備える。推進剤キャニスタ704からの推進剤は、穴開け部材742の一つ以上の穴の開け溝746を介して入り、そして、溝746にそって流れて、そして、穴の開いた化合物容器736中に入る。図7V及び7Wに示すように、穴開け部材742は、複数の穴開け開口部748を備える。図7V、7W、7Xの実施形態において、穴開け開口部748は、出口チャネル712と流体連通している。推進剤キャニスタ704からの推進剤は、穴開け溝746中に流れて、穴の開いた化合物容器736中で粉末と混合され、穴開け開口部744中に流れ、出口チャネル712に流れる。図7Xの矢印は推進剤の流路を例示する。出口チャネル712は、推進剤及び粉末のノズル718及び出口開口部716へのルートを提供する。推進剤及び粉末の混合物は、出口開口部716を介して装置700を出る。装置700を出る噴煙は狭いスプレイ噴煙である。この実施形態で、穴開け部材742は、1つの部材から一体成型されても良いし、又は2つ以上の部材から構成されても良い。一つの具体例で、穴開け部材742は、入口インターフェイス738(ここで、カプセルを付ける)と関連して動く別々に成形された部材であっても良い。いくつかの実施形態で、入口インターフェイスは、一つ以上の穴開け部材742を備えても良い。
図7V及び7Wに示すように、先端部734上への配置前に手動で分離されたカプセルの代わりに、先端部734は、一体型された穴開け部材742及び穴開け溝746を備えていても良い。化合物容器736の繰返し可能な穴あけを可能にするため、穴開け部材742は、一つのポイント、穴開けポイント744に来る。一つの具体例では、穴開けポイント744は、およそ穴開けポイント744で放射状のスペースを開けた穴開け開口部746を備える。穴開け開口部746は、化合物容器736から粉末が逃げるために、出口チャネル712と流体連通する。
図7Xに示すように、推進剤の流路が、穴開けの動きと一致して作成されるようにすることにより、化合物容器736は手動で操作及び分離する必要性がないため、化合物容器736を先端部734の上に充填することは使用者にとって簡略化される。一つの具体例では、穴開け部材742は、先端部734と一体的に形成される。一つの具体例では、化合物容器736は充填され、装置700の製造中に、アクチュエータ本体702、又は先端部734に設置されても良い。使用時に、使用者は、穴開け部材742をプレフィルド化合物容器736中に動かす直線的な動きを適用して、推進剤作動の前に投薬のための完全なガス流路を作成させても良い。
本発明は、更に、本発明の範囲を限定するものではないが、以下の実施例に詳細に説明されている。
(粉末カプセル)
一つの実施形態で、装置は構成され、そして、テストされた。テストは、作動後の化合物容器中の残存粉末に対して行われた。装置は、入口インターフェイス上に2以上6以下の溝が使用されたときに作動後の残存物により決定したように、同等の粉末送達の実績を有した。この具体例では、この溝は、63mgのHFA推進剤と、.040”出口開口部のノズルとを組合せている。4個の溝(各90度)は、均一なガス送達を提供することが分かった。
一つの実施形態で、装置は構成され、そして、テストされた。テストは、作動後の化合物容器中の残存粉末に対して行われた。装置は、入口インターフェイス上に2以上6以下の溝が使用されたときに作動後の残存物により決定したように、同等の粉末送達の実績を有した。この具体例では、この溝は、63mgのHFA推進剤と、.040”出口開口部のノズルとを組合せている。4個の溝(各90度)は、均一なガス送達を提供することが分かった。
(投薬量)
投薬量の再現テストが行われた。投薬送達の標準偏差は、装置が一貫した投薬量を送達出来ることを示す。装置中に残った残存投薬の平均は、<5%であり、装置中ので、極少量の投薬が失われたことを示した。
投薬量の再現テストが行われた。投薬送達の標準偏差は、装置が一貫した投薬量を送達出来ることを示す。装置中に残った残存投薬の平均は、<5%であり、装置中ので、極少量の投薬が失われたことを示した。
5.3.4.4.複数のフリッツを有する鼻腔内用装置
図9Aは、研究2037-003,2037-004,2037-006,2037-007で使用した非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置800の別の具体例を例示し、図9Bは、図9Aの鼻腔内装置900のアクチュエータ本体910の側面図及び断面図を例示する。装置900は、液体、粉末、又はそれらのいくつかの組合せである化合物を送達することが出来る。装置900は、推進剤キャニスタ905、アクチュエータ本体910、延長チューブ915、及び先端部920を備える。装置1と同様に、推進剤キャニスタ905から放出された推進剤が、アクチュエータ本体910を通り、延長チューブ915を通り、先端部920を通って移動し、そして、先端部920の出口開口部925から出るように、推進剤キャニスタ905はアクチュエータ本体910と流体連通している。推進剤が先端部920を通って移動するとき、推進剤は化合物と接触し、そして、化合物を出口開口部925に推進させ、そこで、推進剤と化合物が噴煙として放出されるように、化合物は先端部920中に充填しても良い。
図9Aは、研究2037-003,2037-004,2037-006,2037-007で使用した非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置800の別の具体例を例示し、図9Bは、図9Aの鼻腔内装置900のアクチュエータ本体910の側面図及び断面図を例示する。装置900は、液体、粉末、又はそれらのいくつかの組合せである化合物を送達することが出来る。装置900は、推進剤キャニスタ905、アクチュエータ本体910、延長チューブ915、及び先端部920を備える。装置1と同様に、推進剤キャニスタ905から放出された推進剤が、アクチュエータ本体910を通り、延長チューブ915を通り、先端部920を通って移動し、そして、先端部920の出口開口部925から出るように、推進剤キャニスタ905はアクチュエータ本体910と流体連通している。推進剤が先端部920を通って移動するとき、推進剤は化合物と接触し、そして、化合物を出口開口部925に推進させ、そこで、推進剤と化合物が噴煙として放出されるように、化合物は先端部920中に充填しても良い。
図9Cは、図9Aの鼻腔内装置900の延長チューブ915の側面図を例示する。延長チューブ915は、アクチュエータ本体910及び先端部920の間の流体連通を形成する内部チャネルを備えたチュープである。図9A〜9Dの実施形態で、延長チューブ915の第一の末端930はアクチュエータ本体910と連結し、延長チューブ915の第二の末端935はそれぞれの結合インターフェイス940a、940b(集合的に「940」と呼ぶ)を介して各先端部920と連結する。結合インターフェイス940は、ルアーロックの各サイドにオス末端又はメス末端を有するルアーロックを備える。図9A〜9Dの実施形態で、各結合インターフェイス940は、2つのオス末端を有するルアーロックを備える。したがって、結合インターフェイス940aのオス末端は、アクチュエータ本体910及び第一末端930のそれぞれに挿入され、そして、結合インターフェイス940bのオス末端は、先端部920及び第二の末端935にそれぞれ挿入される。図9Cに例示するように、第二の末端935は、ルアーロックの内部チャネル内に配置された複数のフリット945を備えても良い。フリット945は、推進剤がフリット945を通過するとき、流体推進剤をガスに変換するように構成されていていても良い。代わりに、図9Bの延長チューブは、流体推進剤をガスに変換させるように構成させることも出来る。フリット945は、多孔質材料で構成されていても良い。フリット945の数は、異なる実施形態において異なっていても良い。フリットの数が増加すると、例えば、そのインパクト、速度、噴煙の幅、他の同様の評価基準で、又はこれらのいくつかの組合せに関して、噴煙の力は減少される。同様に、延長チューブ915の長さは、推進剤が通過する距離をより長く又はより短くなるように調節しても良い。噴煙の強度を校正することで、装置900が化合物を鼻孔に正確に送達出来るかもしれない。図9Dは、図9Cの延長チューブ915の第二末端935における結合インターフェイス940bの拡大図を例示する。第一の具体的実施形態950は1つのフリット945を備え、第二の具体的実施形態955は連続して積み上げられた3つのフリット945を備える。フリット945の数は、化合物のタイプに基づいて選択しても良い。例えば、3つのフリット945は液体化合物のために使用される一方、1つのフリット945は粉末化合物のために使用される、又はその逆にしても良い。
図9Eは、図9Aの鼻腔内装置の先端部920の側面図及び断面図を例示する。先端部920は、鼻の開口部中に挿入するようにデザインされている。先端部920は内部チャネル960及び、化合物を鼻孔に送達させるための出口開口部925を備える。図9Eの実施形態で、先端部920は、内部チャネル960内に置かれたフリット945を備える。フリット945は、推進剤はフリット945を通って通過するとき、液体推進剤をガスに変換するように構成されていても良い。フリット945は、多孔質材料で構成されていても良い。図9Eの実施形態では、先端部920は更に、出口開口部925近くの先端部920の遠位端にノズル965を備える。ノズル965は、使用者の上部嗅覚領域のような鼻孔内で、化合物の定着を増強させるかもしれない。いくつかの実施形態で、ノズル965は、複数の穴(例えば、2〜11の間の穴)を備えていても良い。いくつかの実施形態で、先端部920はノズルを備えなくても良い。先端部の異なる実施形態は、使用者の鼻孔に送達される化合物の異なるタイプに基づいて使用されても良い。例えば、液体化合物を送達するための先端部はノズルを備える一方、粉末化合物を送達するための先端部はノズルを備えない、又はその逆である。更に、ノズル中の穴の数は、化合物のタイプに基づいて変わる。化合物は、内部チャネル960内に化合物が含まれるように、先端部920中に充填されても良い。図9Eの実施形態では、フリット945が内部チャネル960内でシールされる前に、化合物は先端部920の近位端で開口部990を通って先端部920中に充填される。フリット945は、その後、先端部920の内側に化合物を含むように挿入される。代わりの実施形態では、例えば、先端部920がノズル965を備えない実施形態で、化合物は出口開口部925を通って先端部中に充填される。図9Eの構成では、推進剤キャニスタ905からの推進剤は、アクチュエータ本体910及び延長チューブ915を通り、先端部920を通り、そして、フリット945と接触し、その後、内部チャネル960内で化合物と接触し、出口開口部925を通って化合物を推進させ、そこで、使用者の鼻孔内に送達される噴煙として、推進剤と化合物は出る。
5.4.乾燥医薬組成物
別の態様で、鼻腔内投与に適した乾燥医薬組成物が提供される。組成物は、レボドパ、及び少なくとも1つの賦形剤を含む。
別の態様で、鼻腔内投与に適した乾燥医薬組成物が提供される。組成物は、レボドパ、及び少なくとも1つの賦形剤を含む。
典型的な実施形態で、乾燥医薬組成物は粉末である。
いくつかの実施形態で、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜500μm、5μm〜250μm、5μm〜100μm、又は5μm〜75μmである。いくつかの実施形態では、粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜50μm、10μm〜50μm、又は20μm〜40μmである。
多様な実施形態で、組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、組成物はアモルファス形態のレボドパを含む。いくつかの実施形態で、組成物は、部分的に結晶で、且つ部分的にアモルファス形態のレボドパを含む。ある実施形態で、アモルファスのレボドパは噴霧乾燥により得られる。いくつかの実施形態で、組成物は結晶形態及びアモルファス形態のレボドパを含む。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は、85重量%以下又は80重量%以下のレボドパを含む。ある実施形態で、組成物は、50〜80重量%のレボドパ、50〜70重量%のレボドパ、又は65〜70重量%のレボドパを含む。
典型的な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態で、非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドであり、そして、現在の好ましい実施形態では、アルキルマルトシドは、n−ドデシルβ−D−マルトシドである。
いくつかの実施形態で、非イオン性界面活性剤は0.1〜10重量%、より好ましくは、1〜5重量%で存在する。特別の実施形態で、非イオン性界面活性剤は1重量%で存在する。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む。
多様な実施形態で、乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む。典型的には、塩はNaClである。ある実施形態で、組成物は1〜5重量%のNaCl又は、より好ましくは2〜4重量%のNaClを含む。
現在の好適な実施形態で、乾燥医薬組成物は、68重量%のレボドパ、2重量%のNaCl、29重量%のHPMC、及び1重量%のn−ドデシルβ−D−マルトシドを含む。特別な好ましい態様で、組成物は、アモルファス形態のL−ドーパを含む噴霧乾燥組成物である。
5.5.単位投薬形態物
別の態様で、単位投薬形態物が提供される。単位投薬形態物は、上記のセクション5.4に記載の乾燥医薬組成物を含む。
別の態様で、単位投薬形態物が提供される。単位投薬形態物は、上記のセクション5.4に記載の乾燥医薬組成物を含む。
典型的な実施形態で、単位投薬形態物は、25〜150mgのレボドパを含む。ある実施形態で、単位投薬形態物は、35〜140mgのレボドパを含む。特別の実施形態で、35mgのレボドパ又は70mgのレボドパを含む。
いくつかの実施形態で、単位投薬形態物は、乾燥医薬組成物をカプセル化したカプセルである。ある実施形態で、カプセルはハードカプセルである。特別の実施形態で、ハードカプセルはHPMCハードカプセルである。
いくつかの実施形態で、単位投薬形態物は、鼻腔内送達装置に移動可能に連結するように構成された投薬容器である。特別の実施形態で、投薬容器は、鼻腔内送達装置に移動可能に連結するように構成された先端部である。
5.6 実験的な実施例
本発明は、以下の実験的な実施例を参照しつつ更に説明する。これらの実施例は、例示の目的のために提供されたものであり、限定を意図するものではない。
本発明は、以下の実験的な実施例を参照しつつ更に説明する。これらの実施例は、例示の目的のために提供されたものであり、限定を意図するものではない。
5.6.1 実施例1:非ヒト霊長類PK研究
一連のL−ドーパ(レボドパ)粉末処方物が開発され、そして、製造されて、非ヒト霊長類(「NHP」)において、レボドパの鼻腔内投与の薬物動態を評価した。粉末処方開発の目的は、非ヒト霊長類精密嗅覚送達(「nhpPOD」)装置を使用した以下の鼻腔内送達の処方物を得ることであり、この処方物は、パーキンソン病の「OFF」発現に肯定的な影響を与えると期待されるように、迅速に血漿濃度を、>200ng/mL、好ましくは、>400ng/mLまで上昇させることになる。
一連のL−ドーパ(レボドパ)粉末処方物が開発され、そして、製造されて、非ヒト霊長類(「NHP」)において、レボドパの鼻腔内投与の薬物動態を評価した。粉末処方開発の目的は、非ヒト霊長類精密嗅覚送達(「nhpPOD」)装置を使用した以下の鼻腔内送達の処方物を得ることであり、この処方物は、パーキンソン病の「OFF」発現に肯定的な影響を与えると期待されるように、迅速に血漿濃度を、>200ng/mL、好ましくは、>400ng/mLまで上昇させることになる。
nhpPOD装置を使用した鼻腔内ルートにより送達された複数の粉末L−ドーパ処方物の投与後、カニクイザルにおける4つの1回投与PK研究が行われて、PKを検査した。検査された処方物は、非変性結晶粉末(約50μmのメディアン粒径)、20〜40μmの範囲の規定粒径の結晶L−ドーパ粒子を含むシフト化処方物、及びL−ドーパ単独又は、NaClを含有し、HPMC、1,2−ジステアリル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン(DSPC)、若しくはマルトシドを含有又は非含有の噴霧乾燥処方物が含まれた。nhpPOD装置により鼻腔内送達されたプラセボコントロールは、マンニトール又は、微結晶性セルロース(「MCC」)であった。処方物は、経口ベンゼラジド、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の存在又は非存在下で送達された。
特に、最初の1回投与PK研究(「2037-003」)において、微粉化された結晶レボドパ粉末(約50μmのメディアン粒径)は、ベンゼラジドと一緒に、経口前処理なしの動物に投与された。2つ目の1回投与PK研究(「2037-004」)において、L−ドーパの噴霧乾燥処方物が経口ベンゼラジドの存在下で投与された。3つ目の1回投与PK研究(「2037-006」)において、L−ドーパ、NaCl、HPMC、マルトシド、及び/又はDSPCを含む噴霧乾燥L−ドーパ処方物が経口ベンゼラジドの存在下で投与された。4つ目の1回投与PK研究(「2037-007」)において、マルトシドを異なる濃度(0.1,0.5,1%)で含む噴霧乾燥レボドバ処方物(第二の契約リサーチ組織から入手)は、経口ベンゼラジドの存在下で投与された。各研究において、Cmax及び、Tmaxが測定され、他の研究で測定された値と比較された。表1は、各研究に対する特定の実験条件を要約したものである。
注)
aDDIは、局所作用ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤を言う。
bn−ドデシルβ−D−マルトシド(「DDN」)はマルトシドとして使用した。
aDDIは、局所作用ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤を言う。
bn−ドデシルβ−D−マルトシド(「DDN」)はマルトシドとして使用した。
5.6.1.1.カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究(非−GLP、リサーチ研究番号2037-003)
1回投与PK研究をカニクイザルで行った。結晶レボドパ(L−ドーパ)乾燥粉末(Teva製造)は、nhpPOD装置(非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置)を使用して鼻腔内に投与された。2匹のオスサル及び2匹のメスサルは、表2に概要されるデザインに従って、それぞれ5つのグループに割り当てられた。コントロール動物には、マンニトール(粒径<210μm)乾燥粉末が投薬され、グループ2〜4は、非変性結晶L−ドーパ(粒子分布のメディアン粒径(D50)約50μm)、グループ5には、20〜40μmの範囲であるように粒径をシフト化結晶L−ドーパを投薬した。血液サンプル(時間ポイント当たり、1.6mL、ピロ亜硫酸ナトリウム安定剤を含有)を絶食動物から、全てのクループにおいて投薬前、投薬後3,7,15,30,45,60,90,120,180,240及び、360分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは分析前に凍結された。PK非コンパートメント分析を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して個々の動物ベースで行った。研究デザインは、表2に要約した。
1回投与PK研究をカニクイザルで行った。結晶レボドパ(L−ドーパ)乾燥粉末(Teva製造)は、nhpPOD装置(非ヒト霊長類精密嗅覚送達装置)を使用して鼻腔内に投与された。2匹のオスサル及び2匹のメスサルは、表2に概要されるデザインに従って、それぞれ5つのグループに割り当てられた。コントロール動物には、マンニトール(粒径<210μm)乾燥粉末が投薬され、グループ2〜4は、非変性結晶L−ドーパ(粒子分布のメディアン粒径(D50)約50μm)、グループ5には、20〜40μmの範囲であるように粒径をシフト化結晶L−ドーパを投薬した。血液サンプル(時間ポイント当たり、1.6mL、ピロ亜硫酸ナトリウム安定剤を含有)を絶食動物から、全てのクループにおいて投薬前、投薬後3,7,15,30,45,60,90,120,180,240及び、360分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは分析前に凍結された。PK非コンパートメント分析を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して個々の動物ベースで行った。研究デザインは、表2に要約した。
合計の投与量及び、各グループ中の計算された鼻表面積のcm2当たりの投与量を表3に示す。
注)
a鼻腔表面積(NSA)は、式、NSA=15.1+5.1(Body Weight kg)(Harris, J Aerosol Med. 2003 Summer;16(2):99-105)(「Harris 2003」),及び、グループ平均体重を使用して計算された。
bn=5;2回目のスプレイ後、目視による鼻血のために、1鼻孔で受けただけなので、グループ4からグループ3へ一匹のオスを加えて、投薬及びPK分析に加えた。
cn=3;予定投薬の半分を受けただけなので、一匹のオスをグループ4から除き、グループ3へ加えて、投薬及びPK分析がされた。
a鼻腔表面積(NSA)は、式、NSA=15.1+5.1(Body Weight kg)(Harris, J Aerosol Med. 2003 Summer;16(2):99-105)(「Harris 2003」),及び、グループ平均体重を使用して計算された。
bn=5;2回目のスプレイ後、目視による鼻血のために、1鼻孔で受けただけなので、グループ4からグループ3へ一匹のオスを加えて、投薬及びPK分析に加えた。
cn=3;予定投薬の半分を受けただけなので、一匹のオスをグループ4から除き、グループ3へ加えて、投薬及びPK分析がされた。
少数の動物で、投与中の格闘により、予定した投与の部分的な送達になった。これらの動物は、グループ2の一匹のメス、及びグループ3の一匹のオス及び一匹のメスを含んだ。グループ4の一匹のオスは、何れかの鼻孔で鼻/鼻面から赤色物の流出のために2回目の投薬(スプレイ3及び4)は行わなかった。この動物は、両方の鼻孔に1回だけ投薬され、投薬及びPK分析に対して、その後グループ3に割り当てられた。
計算された平均PKパラメータは表4で表にされ、平均血漿濃度−時間の曲線を図1に示す。nhpPOD装置による投与の後、鼻腔内送達された非変性L−ドーパは、投薬依存的な薬物動態を有していた。更に、グループ5(10mg,20−40μmシフト化物)対グループ2(10mg,D5050μm)に対するAUC及びCmaxの若干の上昇(表4及び図1)に示されるように、小さい粒径は、鼻からの摂取の速度及び程度に肯定的な影響を有するかもしれないことが観察された。
注)
全てのコントロールサンプル及び投薬前サンプルは、10ng/mlの定量(「LOQ」)レベル以下であった。
全てのコントロールサンプル及び投薬前サンプルは、10ng/mlの定量(「LOQ」)レベル以下であった。
非変性結晶L−ドーパの鼻腔内投与の後、投薬依存のPKが観察された。薬物が測定された最も早い時間ポイントは3分であり、メディアンTmaxは、およそ60〜90分以上遅れた。グループ5(ここで、より小さい粒径のL−ドーパが投与された(20−40μm))に対して示された結果は、小さい粒径は、非変性粗結晶レボドパ(D50=50μm)10mgグループと比較して、若干高いAUC及びCmaxを示しているので、鼻からの摂取の速度及び程度、そして、結果として系統的な暴露を増加させるかもしれないことを示唆する。
40mgの投薬後に達成された最大Cmaxは、150ng/mLであった。ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤(DDC阻害剤、DDI)前処理の欠如と同様に、例えば、結晶多型状態及び粒径のようなレポドパ粉末の化学的及び物理的な特性を含む、複数のファクターが、予想されるCmaxよりもこれが低いこと、及び予想されるTmaxより長いことに寄与しているかもしれない。最後に、この研究において、血漿濃度−時間曲線の第二のピークから示唆されるように、数匹のサルは、nhpPOD装置において使用された推進剤のインパクトの結果に部分的によるかもしれないが、鼻腔に送達された投与物の一部を飲み込んだかもしれない。
5.6.1.2. カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究(非−GLP、研究2037-004)
L−ドーパ乾燥粉末(シフト化、又は噴霧乾燥処方物)は、好適化されたnhpPOD装置を使用して鼻腔内に投与され、研究2037-003中で使用された薬物送達装置を比較して推進剤のインパクトを低減させて、1回投与PK研究をカニクイザルで行った。
L−ドーパ乾燥粉末(シフト化、又は噴霧乾燥処方物)は、好適化されたnhpPOD装置を使用して鼻腔内に投与され、研究2037-003中で使用された薬物送達装置を比較して推進剤のインパクトを低減させて、1回投与PK研究をカニクイザルで行った。
表5に概要されるデザインに従って、2匹のオスサル及び2匹のメスサルのそれぞれは、4つのL−ドーパ投薬グループに割り当てられ、1匹のオスサル及び1匹のメスサルは、コントロールに割り当てられた。各動物は、コントロール材料又はL−ドーパの鼻腔内投薬前、24,16,8及び0.75時間に、経口的に(サイズ3カプセル)、5mgの経口投与を受ける、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジドによる前処理がされた。コントロール動物には、MCC粉末が投薬された。グループ2には、粒径シフト化結晶L−ドーパ(粒径範囲20〜40μm)を投薬し、グループ3〜5には、L−ドーパの多様な賦形剤/噴霧乾燥処方物を投薬した。血液サンプル(1.6mL、ピロ亜硫酸ナトリウム安定剤を含有)を、絶食動物から、投薬前、投薬後3,7,15,30,45,60,90,120,180,240,360及び、600分に採取した。全血から血漿を獲て、そして、サンプルは、AITバイオサイエンス、インディアナ州、米国による分析前に凍結された。非コンパートメントPK分析を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して個々の動物ベースで行った。
注)
aシフト化粒径、20-40μm、Teva社により製造
bL−ドーパ:NaCl、比率98:2、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
cL−ドーパ:HPMC:NaCl、比率70:28:2、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
d噴霧乾燥L−ドーパ、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
略語)
HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
NaCl、塩化ナトリウム
aシフト化粒径、20-40μm、Teva社により製造
bL−ドーパ:NaCl、比率98:2、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
cL−ドーパ:HPMC:NaCl、比率70:28:2、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
d噴霧乾燥L−ドーパ、米国オレゴン州、Bend Researchにより製造
略語)
HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
NaCl、塩化ナトリウム
達成された合計の投薬量、及び計算された鼻表面積cm2当たりの投薬量を表6に詳細に記載し、そして、平均血漿濃度−時間曲線を図2に示す。
注)
a鼻腔表面積(NSA)は、式、NSA=15.1+5.1(BWkg)(Harris 2003),及びグループ平均体重を使用して計算された。
a鼻腔表面積(NSA)は、式、NSA=15.1+5.1(BWkg)(Harris 2003),及びグループ平均体重を使用して計算された。
プラセボ及びL−ドーパの鼻腔内投薬を動物は認容した。2匹のL−ドーパオスは、鼻腔内投薬の実行後に頭を急に動かしたが、完全な投薬が送達された。投与の直後に、グループ3の1匹のオスの鼻孔に粉末のパフが残った。
全ての動物に対する計算された平均PKパラメータを表7に示し、平均血漿濃度−時間曲線を図2に示す。類似した薬物動態が、シフト化粒径結晶L−ドーパ(20〜40μm)(グループ2)、噴霧乾燥L−ドーパ:NaCl(グループ3)、及び噴霧乾燥L−ドーパ(グループ5)を含む処方物にわたり観察され、「オフ発現」の効果的な治療に必要とされる閾値をはるかに超える>900ng/mLのCmax濃度を示した。
これらのCmaxレベルは、経口的に投与されるドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジド(表4と比較)の非存在で測定されるCmaxレベルと比較して、およそ10倍、顕著に高かった。これらの処方物で観察されたメディアンTmaxは45〜60分であり、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の経口投与なしで観察されたTmaxよりも改善された。噴霧乾燥L−ドーパ:HPMC:NaCl処方物は、他の処方物と比べて、若干低いCmax(785ng/mL)及び、長いTmaxになった。これらの結果は、上皮からのL−ドーパの摂取の速度をHPMCは低減させることを示唆するが、HPMCは、鼻上皮上の残存時間を増加させる一般的に使用される賦形剤である。
略語)
HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
NaCl、塩化ナトリウム
HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
NaCl、塩化ナトリウム
要約すると、2つの噴霧乾燥処方物、L−ドーパ:NaCl及びL−ドーパ(Bend)は、同様のCmaxレベル(>900ng/mL)を達成したが、シフト化粒子径結晶L−ドーパ(Teva)、20mgの送達後に達成された最大平均血漿レベルは、1、030ng/mLあった。ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、ベンゼラジドの経口投与なしで投与されたL−ドーパ(≧90分:研究2037-003)と比較して、この研究においてテストされた全てのL−ドーパ処方物に対して改善された(より早い)Tmax(45〜60分)が観察された。
経口ベンゼラジドの前処理(24時間に渡り、5mg×4投薬)で、好適化されたnhpPOD装置により、L−ドーパが投与されると、暴露レベル(AUC)は3〜4倍増加し、そして、全てのグループに対して、全体として大きいAUCと長い半減期により、この研究でテストされた処方物にかかわりなく、鼻上皮にわたって、L−ドーパの合理的な吸収が示唆される。
コントロールグループオスは、いかなる時間ポイントにおいても、採取された血漿サンプルで、測定可能なL−ドーパ(<LOQ10ng/mg)を有しなかった。しかし、コントロールグループメスは、3〜120分に採取された血漿サンプル中に、低濃度のL−ドーパ(12.7−20.3ng/mL)を有していた。これは、内在するL−ドーパによるものであると考えられる。
5.6.1.3.カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究(非−GLP研究、2037-006)
L−ドーパ乾燥粉末(噴霧乾燥処方物)はnhpPOD装置を使用して鼻腔内に投与され、3回目の1回投与PK研究を、カニクイザルで行った。2匹のオスサル及び2匹のメスサルのそれぞれは、5つのグループに割り当てられたが、そのうち4つについてだけ、ここでは述べる。各グループには、表8の概要によるデザインに従った異なるL−ドーパ噴霧乾燥処方物が投与された。各動物は、グループ1〜4の各動物がL−ドーパの鼻腔内投薬の24,16,8及び0.75時間前に、5mgの経口投薬を受けるように、ベンゼラジド(サイズ3カプセル)による前処理がされた。グループ2及び3のテスト製品は、製造工程において若干の相違(異なるL−ドーパ開始材料粒子径)を有するが、そうでなければ、テストされた処方物は同じであった。
L−ドーパ乾燥粉末(噴霧乾燥処方物)はnhpPOD装置を使用して鼻腔内に投与され、3回目の1回投与PK研究を、カニクイザルで行った。2匹のオスサル及び2匹のメスサルのそれぞれは、5つのグループに割り当てられたが、そのうち4つについてだけ、ここでは述べる。各グループには、表8の概要によるデザインに従った異なるL−ドーパ噴霧乾燥処方物が投与された。各動物は、グループ1〜4の各動物がL−ドーパの鼻腔内投薬の24,16,8及び0.75時間前に、5mgの経口投薬を受けるように、ベンゼラジド(サイズ3カプセル)による前処理がされた。グループ2及び3のテスト製品は、製造工程において若干の相違(異なるL−ドーパ開始材料粒子径)を有するが、そうでなければ、テストされた処方物は同じであった。
血液サンプル(ピロ亜硫酸ナトリウムで安定化された1.6mL)を絶食動物から、全てのグループの動物で、投薬前、投薬後3,7,15,30,45,60,90,120,180,240,360及び、600分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは、AITバイオサイエンス、インディアナ州、米国による分析前に凍結された。非コンパートメントPK分析を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して個々の動物ベースで行った。
略語)
DSPC,1、2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン;F,メス;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;M,オス;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド
DSPC,1、2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン;F,メス;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;M,オス;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド
結果は、表9、及び図3A〜3Bに示す。全てのテストされた処方物は、2回目のPK研究(上記研究2037-004)でテストされた噴霧乾燥処方物に比べて、同等であるか、又は1.7倍多い暴露合計(AUC)まで達成し、そして、Cmaxレベルは2.3倍まで増加した。L−ドーパ及び、HPMC/DSPCを含むグループに対して測定されたTmax値は、それまでの研究でテストされた処方物に比べて、全て同等であるか、又は高い値であった。驚くべきことに、しかしながら、マルトシド処方物に対するTmaxは顕著により短く、平均Tmaxは30分であり、このグループの4匹の全てのサルは、nhpPOD装置によるL−ドーパ投与後7分以内に血漿L−ドーパ濃度が>400ng/mgに達した。この薬剤装置組合せ製品の目的は、患者を、「オフ」から「オン」に非常に迅速に変更させるため効果的な血漿L−ドーパ濃度に到達させることであるから、マルトシドを含む処方物は、以下の実施例2で述べるヒト臨床試験のテストのために選択した。
略語)
DSPC,1、2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド
DSPC,1、2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフォコリン;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド
5.6.1.4.カニクイザルにおける一回投薬鼻腔内薬物動態研究(非−GLP、リサーチ研究、番号2037-007)
L−ドーパ乾燥粉末(噴霧乾燥)処方物はnhpPOD装置を使用して鼻腔内に投与され、4回目の1回投与PK研究を、カニクイザルで行った。10匹のオスサル及び10匹のメスサルのそれぞれは、5つのグループに割り当てられた。各グループには、表10の概要によるデザインに従った異なるL−ドーパ噴霧乾燥処方物が投与された。各動物は、グループ1〜5の各動物がL−ドーパの鼻腔内投薬の24,16,8及び0.75時間前に、5mgの経口投与を受けるように、経口ベンゼラジド(サイズ3カプセル)による前処理がされた。
L−ドーパ乾燥粉末(噴霧乾燥)処方物はnhpPOD装置を使用して鼻腔内に投与され、4回目の1回投与PK研究を、カニクイザルで行った。10匹のオスサル及び10匹のメスサルのそれぞれは、5つのグループに割り当てられた。各グループには、表10の概要によるデザインに従った異なるL−ドーパ噴霧乾燥処方物が投与された。各動物は、グループ1〜5の各動物がL−ドーパの鼻腔内投薬の24,16,8及び0.75時間前に、5mgの経口投与を受けるように、経口ベンゼラジド(サイズ3カプセル)による前処理がされた。
血液サンプル(ピロ亜硫酸ナトリウムで安定化された1.6mL)を絶食動物から、全てのグループで、動物から投薬前、投薬後3,7,15,30,45,60,90,120,180,240,360及び、600分に採取した。全血から血漿を分離し、そして、サンプルは、AITバイオサイエンス、インディアナ州、米国による分析前に凍結された。非コンパートメントPK分析を、個々の動物ベースで行った。
略語)
F,メス;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;M,オス;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド(DDM)
F,メス;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;M,オス;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド(DDM)
結果は、表11及び、図4A〜C及び、図5A〜Eに示す。全てのテストされた処方物は、図4A〜Cに提供された、3回目のPK研究(上記研究2037-006)でテストされた噴霧乾燥処方物に比べて、同等の暴露合計(AUC)、Cmax、及び、Tmax値を達成した。これらの処方物は、2回目のPK研究(上記研究2037-004)でテストされた噴霧乾燥処方物に比べて同等であるか、又は1.7倍多い暴露合計(AUC)まで達成し、そして、Cmaxレベルは2.3倍まで増加した。3回目のPK研究は、7%マルトシドを含む処方物に対するTmaxは、マルトシドの代わりにDSPCを含む処方物よりも顕著により短いことを示したが、異なる濃度のマルトシド(0.1,0.5,1%)を含む処方物に対するTmax値は、それぞれ顕著に異なるものではなかった。
略語)
F,メス;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;M,オス;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド
F,メス;HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;M,オス;NaCl、塩化ナトリウム;マルトシド、N−ドデシル−β−D−マルトピラノシド
5.6.1.5 材料、および方法
上記の研究に対する材料、および方法を以下に述べる。
5.6.1.5.1 要約
上記の研究に対する材料、および方法を以下に述べる。
5.6.1.5.1 要約
5.6.1.5.2 nhpPOD装置
セクション5.3.4.4および、図9A−Eに記載のnhpPOD装置は、上記表12の研究を行うために使用された。
セクション5.3.4.4および、図9A−Eに記載のnhpPOD装置は、上記表12の研究を行うために使用された。
5.6.1.5.3 方法
(レボドパに対するNHP血漿サンプルの生化学分析)
非GLP生化学分析法は、NHP血漿のレボドパの分析のために、AITバイオサイエンス社(米国、インディアナ州)で開発された。この方法は、AITバイオサイエンス社で、Impelに対して以前開発され、且つ有効化され、ラット血漿中のレボドパの定量に対して有効な方法に基づいている。
(レボドパに対するNHP血漿サンプルの生化学分析)
非GLP生化学分析法は、NHP血漿のレボドパの分析のために、AITバイオサイエンス社(米国、インディアナ州)で開発された。この方法は、AITバイオサイエンス社で、Impelに対して以前開発され、且つ有効化され、ラット血漿中のレボドパの定量に対して有効な方法に基づいている。
(レボドパの分析に対する血漿サンプルの調製)
各血液採取後の数分以内に、続いて、ピロ亜硫酸ナトリウム(滅菌水中で4体積%の100mg/mL溶液)を安定剤として添加(例えば、250μmの血液に100mg/mLピロ亜硫酸ナトリウムの10.4μLを添加)し、ウェットアイス上に配置する前に、反転により穏やかに混合した。試験管は光から保護し(例えば、閉めたクーラー中及び/又はアルミホイルでカバー)、そして、一般的に15分以内に遠心分離で回収した。サンプルは、冷蔵下(+4℃及び、1500gRCFに設定)で目標10分間、遠心分離された。血漿を回収し、マイクロピペットを使用して別の試験官に移し、ドライアイス上に配置し、発送まで、−70℃に維持した冷凍庫中で継続して保存した。
各血液採取後の数分以内に、続いて、ピロ亜硫酸ナトリウム(滅菌水中で4体積%の100mg/mL溶液)を安定剤として添加(例えば、250μmの血液に100mg/mLピロ亜硫酸ナトリウムの10.4μLを添加)し、ウェットアイス上に配置する前に、反転により穏やかに混合した。試験管は光から保護し(例えば、閉めたクーラー中及び/又はアルミホイルでカバー)、そして、一般的に15分以内に遠心分離で回収した。サンプルは、冷蔵下(+4℃及び、1500gRCFに設定)で目標10分間、遠心分離された。血漿を回収し、マイクロピペットを使用して別の試験官に移し、ドライアイス上に配置し、発送まで、−70℃に維持した冷凍庫中で継続して保存した。
(較正標準の調製及び、品質管理サンプル)
レボドパの貯蔵サンプルを、0.1N過塩素酸中で2.00mg/mLに調製し、そして、2〜8℃で琥珀色ガラス中に保存した。
レボドパの貯蔵サンプルを、0.1N過塩素酸中で2.00mg/mLに調製し、そして、2〜8℃で琥珀色ガラス中に保存した。
K2EDTA強化されたNHP血漿を、100mg/mL水性ピロ亜硫酸ナトリウムとNHP血漿とを、4:96の比率で混合して調製した。
較正標準(CS)スパイク溶液(100,000ng/mL〜200ng/mL)を100mg/mLピロ亜硫酸ナトリウム溶液で、貯蔵溶液を希釈して調製した。CSは、その後、これらのスパイク溶液をK2EDTA強化されたNHP血漿で、5:95の比率で希釈して調製し、8段階で、名目上5,000〜10.0ng/mLの濃度を得た。
QCスパイク溶液は、別の貯蔵溶液を100mg/mL水性ピロ亜硫酸ナトリウム溶液で希釈して同様に調製した。QCは、その後、これらのスパイク溶液を、K2EDTA強化されたNHP血漿で、5:95の比率で希釈して調製し、名目上3,750,300,30及び10.0ng/mLの濃度を得た。
CS及びQCプールを調製し、そして−80℃下、ポリプロピレン製バイアル中で、1回使用アリコートに小分けした。CS及びQCプールのアリコートは、ウェットアイス上で、ワンタイム使用のために解凍した。
50.0μLのサンプル容量を、1.2mLの96ウェルプレート中にアリコートし、25.0μLの内部標準液(2N過塩素酸中の2000ng/mL Lドーパ−2−5−6−D3)と混合した。その後、125μLの水を各ウェルに加えた。プレートをカバーし、そして、混合物を強く攪拌し、ボルテックスして混合し、そして、遠心分離した。Tomtec Quadra 96 liquid handlerを使用して、上清の100μLアリコートを、LC−MS/MS注入のため、クリーン96ウェルプレートに移した。
サンプルは、ESIイオン化した、Thermo Scientific TSQ Vantage 三連四重極型質量分析計をインターフェイスにして、Waters Acquity 液体クロマトグラフィーで分析した。各抽出サンプルは、30℃で平衡化したAcquity HSS C18カラム (2.1 x 50.0mm;1.8μm)上に、注入した(10.0μL)。移動相Aは、100−0.1水−ギ酸であった。移動相Bは、100−0.1アセトニトリル−ギ酸であった。
LC勾配を以下の表13の表にした。
各化合物に対する保持時間、質量トランジション及び、前駆体荷電状態を以下に示す。
較正標準応答からのピークエリアの比率は、レボドパに対して(1/濃度2)直線フィットを使用して、回帰した。回帰モデルは、方法の開発中に使用した濃度範囲にわたる分析物の挙動に基づいて選択された。
(薬物動態パラメータ計算及び、データ分析)
レボドパに対する血漿濃度−時間データは、薬物動態(PK)パラメータを決定するために使用された。非コンパートメント分析(NCA)を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して各対象者の血漿濃度データで行った。
レボドパに対する血漿濃度−時間データは、薬物動態(PK)パラメータを決定するために使用された。非コンパートメント分析(NCA)を、Phoenix WinNonlin(v6.3)を使用して各対象者の血漿濃度データで行った。
以下の薬物動態パラメータが決定された:Cmax,Tmax,Tlast,AUClast,及び、t1/2(可能な場合)。多様な追加の薬物動態パラメータが、Phoenix WinNonlinソフトウェアにより作成されたが、本報告では示していない。以下の構成を分析のために使用した。
モデルタイプ選択(血漿200-202)は生物学的マトリックス(血漿)に基づくものであり、そして、投薬タイプは、投与のルート(血管外)に基づくものであった。観察されたパラメータは分析に使用した。Kel決定のための合格基準は、見かけ上の最終除去相で、Cmaxを除き、少なくとも3つの時間ポイントにおける回帰である。そうでない場合、t1/2は報告又は決定しなかった。名目上の血液サンプリング時間、及び名目上の投薬レベルを使用した。濃度は、定量下限より低い場合はゼロ(0)として処理された。
5.6.2.実施例2:ベンゼラジド存在下、レボドパ応答性パーキンソン病患者へのINP103(POD L−ドーパ)投与のフェイズIIa、ランダム化、二重ブラインド、プラセボコントロール、1回の用量漸増、安全性及び薬物動態/薬物力学研究。
5.6.2.1 研究デザイン
L−ドーパ(レボドパ)の粉末処方物は、ランダム化、二重ブラインド、プラセボコントロール、1回の用量漸増研究でテストされ、I231精密嗅覚送達(POD(登録商標))装置によりヒト対象者に送達されるL−ドーパの安全性、許容性、及びPK/薬物力学を示した。I231POD装置は、手で保持し、手動作動、推進剤駆動し、粉末薬剤処方物を鼻孔に送達させる定量投与装置である。
5.6.2.1 研究デザイン
L−ドーパ(レボドパ)の粉末処方物は、ランダム化、二重ブラインド、プラセボコントロール、1回の用量漸増研究でテストされ、I231精密嗅覚送達(POD(登録商標))装置によりヒト対象者に送達されるL−ドーパの安全性、許容性、及びPK/薬物力学を示した。I231POD装置は、手で保持し、手動作動、推進剤駆動し、粉末薬剤処方物を鼻孔に送達させる定量投与装置である。
鼻腔内投与は、鼻腔内にL−ドーパを、1投薬(35mg)、2投薬(70mg)、又は4投薬(140mg)による(パフ)の1回の用量漸増投薬を行った。L−ドーパは、経口ベンゼラジド塩酸塩25mgの60分後に投与された。不活性で、L−ドーパ(微結晶性セルロース)を含まない視覚的に同様の製品がプラセボとして投与された。
L−ドーパ応答性パーキンソン病患者は、本研究で登録された。対象者は、特発性パーキンソン病と診断され、通常の処方が効かなくなる時に、「オフ発現」になる傾向があり、且つ「オフ発現」を認識することが出来る、40〜80歳の男女であった。登録のために、彼らは、MDS−UPDRSパートIIIモーター試験スコアーにおいて、30%以上の改善を示すL−ドーパ投薬への応答を示してこなければならない。
全ての対象者は、研究施設に到着の際、ベンゼラジド塩酸塩(ベンゼラジド)25mgの経口投与を受けて(L−ドーパ又はプラセボ投薬の60±5分前)、そして、時間が記録された。対象者は3つのコホートに分けられ、各コホートは以下のように取り扱われた。
(コホート1):このコホート中の各対象者は、POD装置の作動により送達された35mgのL−ドーパ又はプラセボの投薬を1回受けた。
(コホート2):このコホート中の各対象者は、POD装置の2回の作動により送達された35mgのL−ドーパ又はプラセボの2投薬を、合計で70mgのL−ドーパ又はプラセボを受けた。
(コホート3):このコホート中の各対象者は、POD装置の4回の作動により送達された35mgのL−ドーパ又はプラセボの4投薬を、合計で140mgのL−ドーパ又はプラセボを受けた。
(コホート1):このコホート中の各対象者は、POD装置の作動により送達された35mgのL−ドーパ又はプラセボの投薬を1回受けた。
(コホート2):このコホート中の各対象者は、POD装置の2回の作動により送達された35mgのL−ドーパ又はプラセボの2投薬を、合計で70mgのL−ドーパ又はプラセボを受けた。
(コホート3):このコホート中の各対象者は、POD装置の4回の作動により送達された35mgのL−ドーパ又はプラセボの4投薬を、合計で140mgのL−ドーパ又はプラセボを受けた。
L−ドーパの鼻腔内送達の安全性、及び許容性、薬物動態、並びに薬物力学を、対象者で以下のように評価した。
(安全性及び許容性の評価)
処置の安全性を評価する特定の評価は以下の事項を含む:全体としてのジスキネシア(運動機能異常)評価、鼻の検査(身体検査の一部)、AEの頻度とタイブ、併用薬(いかなる短期作用の抗オフ投薬も含む、対象者の遅れた通常抗PD朝投薬と一緒の投薬日の投薬後120分時/後のみ可能)、臨床実験室テスト、12−ECG及び、重要なサイン(仰向け及び立った状態の血圧を含み、他の全ての重要なサインは仰向けだけ)。全ての処置を受けた対象者は、投薬後240分の間観察され、そして、7日目に(好適な訓練され/資格を有するスタッフにより)、以下のフォローアップ評価をされた。
処置の安全性を評価する特定の評価は以下の事項を含む:全体としてのジスキネシア(運動機能異常)評価、鼻の検査(身体検査の一部)、AEの頻度とタイブ、併用薬(いかなる短期作用の抗オフ投薬も含む、対象者の遅れた通常抗PD朝投薬と一緒の投薬日の投薬後120分時/後のみ可能)、臨床実験室テスト、12−ECG及び、重要なサイン(仰向け及び立った状態の血圧を含み、他の全ての重要なサインは仰向けだけ)。全ての処置を受けた対象者は、投薬後240分の間観察され、そして、7日目に(好適な訓練され/資格を有するスタッフにより)、以下のフォローアップ評価をされた。
(薬物動態の評価)
PK血液サンプルは、投薬前15分以内、及び(L−ドーパ)投薬後、30,60,及び120分に(腕の動きが邪魔しないように内在的に配置したカニューレからが推奨される)採取された。
PK血液サンプルは、投薬前15分以内、及び(L−ドーパ)投薬後、30,60,及び120分に(腕の動きが邪魔しないように内在的に配置したカニューレからが推奨される)採取された。
(薬物力学の評価)
MDS−UPDRSスコアーの全ての測定は、全ての訪問のはじめに行った。MDS−UPDRSパートIIIスコアー中のベースラインからの変化は、Repeated Measuresに対するMixed Model(MMRM)を使用して、処置グループ(L−ドーパ35mg、70mg、若しくは140mg又はプラセボ)、時間ポイント(15,30,60,90,又は120分)及び、処置グループと固定軸とした時間ポイントとの間の対応関係から推定した。
MDS−UPDRSスコアーの全ての測定は、全ての訪問のはじめに行った。MDS−UPDRSパートIIIスコアー中のベースラインからの変化は、Repeated Measuresに対するMixed Model(MMRM)を使用して、処置グループ(L−ドーパ35mg、70mg、若しくは140mg又はプラセボ)、時間ポイント(15,30,60,90,又は120分)及び、処置グループと固定軸とした時間ポイントとの間の対応関係から推定した。
ジスキネシア(運動機能異常)評価、鼻の検査、実験室評価、重要なサイン評価(仰向け及び立った状態の血圧、他の全ての重要なサインは仰向けだけ)及び、ECGパラメータは、L−ドーパ及び、プラセボ処置の対象者の間で顕著な差異を示さなかった。PODにより送達されたL−ドーパは、安全であり、許容性があることを、結果は示した。
PK血液サンプル中のL−ドーパの濃度は、処置グループ及び、時間ポイントにより、説明的な統計値(算術的及び幾何学的平均、SD、メディアン、最小値、並びに最大値)と一緒にまとめられた。更に、PKパラメータ(AUC0-2h,Cmax,Tmax)は、処置グループにより、説明的な統計と一緒にまとめられた。
5.6.2.2.研究処方物
研究薬物は、L−ドーパ:NaCl:HPMC:マルトシドを、重量比率68:2:29:1で含む噴霧乾燥処方物(INP103)である。
研究薬物は、L−ドーパ:NaCl:HPMC:マルトシドを、重量比率68:2:29:1で含む噴霧乾燥処方物(INP103)である。
5.6.2.3.研究結果
部分的な読み出しデータと、コホート1及び2からの中間分析は、INP103は十分に許容されることを示した。コホート1(35mg)及びコホート2(70mg)に対する中間薬物動態データは図10に示され、70mg投薬のINP103のPKは、30〜60分のCmaxへの平均時間(Tmax)で、パーキンソン病オフ発現を処置するため有効であると知られる範囲に血液濃度が達したことを示す。
部分的な読み出しデータと、コホート1及び2からの中間分析は、INP103は十分に許容されることを示した。コホート1(35mg)及びコホート2(70mg)に対する中間薬物動態データは図10に示され、70mg投薬のINP103のPKは、30〜60分のCmaxへの平均時間(Tmax)で、パーキンソン病オフ発現を処置するため有効であると知られる範囲に血液濃度が達したことを示す。
6.参照により組込まれるもの
本明細書で引用された特許、特許出願及び、公報のそれぞれ及び全ての開示は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で引用された特許、特許出願及び、公報のそれぞれ及び全ての開示は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
7.均等
この発明は、特定の実施形態を参照して開示しているが、本発明の他の実施形態及び変形物は、本発明の精神及び、範囲から逸脱することなく、当該技術分野の他の技術者によって、変更し得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び均等的変形物の全てを含むと構成されることが意図されている。
この発明は、特定の実施形態を参照して開示しているが、本発明の他の実施形態及び変形物は、本発明の精神及び、範囲から逸脱することなく、当該技術分野の他の技術者によって、変更し得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような実施形態及び均等的変形物の全てを含むと構成されることが意図されている。
Claims (88)
- パーキンソン病(PD)又はパーキンソン病症候群の患者において、オフ発現を治療する方法であって、
前記方法は、オフ発現を経験しているパーキンソン病又はパーキンソン病症候群の対象者に、有効投薬量のレボドパ(L−ドーパ)を含む乾燥医薬組成物を投与する工程を含み、
前記投薬は、以下の鼻腔内投与を提供する鼻腔内送達装置により投与される、方法:
(a)平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも200ng/mL、及び、
(b)レボドパのCmaxへの平均時間(Tmax)は、60分以下。 - 投薬により提供される平均ピーク血漿レボドパ濃度(Cmax)は、少なくとも400ng/mLである請求項1に記載の方法。
- レボドパの鼻腔内投与は、DDIの経口投与に付属している請求項1又は2に記載の方法。
- レボドパの鼻腔内投与は、DDIの経口治療とレボドパの経口治療とに付属している請求項3に記載の方法。
- レボドパの鼻腔内投与は、DDIとレボドパとの定量組合投薬を含む経口投薬形態の経口治療に付属している請求項4に記載の方法。
- 経口DDIは、ベンゼラジド又はカルビドパである請求項3〜5の何れか一項に記載の方法。
- 経口DDIは、ベンゼラジドである請求項6に記載の方法。
- 経口DDIは、カルビドパである請求項6に記載の方法。
- 患者がPDである、請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。
- 患者は、脳炎後パーキンソン症候群、一酸化炭素中毒後の症候性パーキンソン症候群、又はマンガン中毒後の症候性パーキンソン症候群から選択されるパーキンソン症候群を持っている請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、粉末である請求項1〜10の何れか一項に記載の方法。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜500μm又は5μm〜250μmである請求項11に記載の方法。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜100μmである請求項12に記載の方法。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜75μmである請求項13に記載の方法。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜50μmである請求項14に記載の方法。
- 組成物中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、10μm〜50μmである請求項15に記載の方法。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、20μm〜40μmである請求項16に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む請求項1〜17の何れか一項に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、アモルファス形態のレボドパを含む請求項18に記載の方法。
- アモルファス形態のレボドパは、噴霧乾燥により得られる請求項19に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、部分的に結晶で且つ、部分的にアモルファス形態のレボドパを含む請求項1〜20の何れか一項に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、80重量%以下のレボドパを含む、請求項1〜21の何れか一項に記載の方法。
- 組成物は、50〜80重量%のレボドパを含む請求項22に記載の方法。
- 組成物は、50〜70重量%のレボドパのレボドパを含む請求項23に記載の方法。
- 組成物は、65〜70重量%のレボドパを含む請求項24に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む請求項1〜25の何れか一項に記載の方法。
- 非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである請求項26に記載の方法。
- アルキルマルトシドはn−ドデシルβ−D−マルトシドである請求項27に記載の方法。
- 非イオン性界面活性剤は、0.1〜10重量%で存在する請求項26〜28の何れか一項に記載の方法。
- 非イオン性界面活性剤は、1〜5重量%で存在する請求項29に記載の方法。
- 非イオン性界面活性剤は、1重量%で存在する請求項30に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は更にHPMCを含む請求項1〜31の何れか一項に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む請求項1〜32の何れか一項に記載の方法。
- 塩はNaClである、請求項33に記載の方法。
- 組成物は1〜5重量%のNaClを含む請求項34に記載の方法。
- 組成物は2〜4重量%のNaClを含む請求項35に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、68重量%のレボドパ、2重量%のNaCl、29重量%のHPMC、及び1重量%のn−ドデシルβ−D−マルトシドを含む、請求項1〜36の何れか一項に記載の方法。
- 組成物は、噴霧乾燥組成物である請求項37に記載の方法。
- 有効な投薬は、60分以内にオフ発現を反転させるため有効な量のレボドパを含む噴霧乾燥組成物の投薬である、請求項1〜38の何れか一項に記載の方法。
- レボドパの有効な投薬は、25〜150mgである請求項39に記載の方法。
- レボドパの有効な投薬は、35〜140mgである請求項40に記載の方法。
- レボドパの有効な投薬は、35mgである請求項41に記載の方法。
- レボドパの有効な投薬は、70mgである請求項41に記載の方法。
- レボドパの有効な投薬は、105mgである請求項41に記載の方法。
- レボドパの有効な投薬は、140mgである請求項41に記載の方法。
- 有効な投薬は1回の分割されない投薬である請求項1〜45の何れか一項に記載の方法。
- 有効な投薬は複数の等量に分割された部分投薬として投与される請求項1〜45の何れか一項に記載の方法。
- 鼻腔内送達装置は、手で保持、手動作動、定量投与の鼻腔内投与装置である請求項1〜47の何れか一項に記載の方法。
- 装置は、手動で作動され、推進剤駆動、定量投与の鼻腔内投与装置である請求項48に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、装置作動前に、装置内のカプセル内にカプセル化される請求項48又は49に記載の方法。
- 乾燥医薬組成物は、装置の作動前に、装置に移動可能に接続された投薬容器内に配置される請求項48又は49に記載の方法。
- 鼻腔内投与に適した乾燥医薬組成物であって、
レボドパ、及び少なくとも1つの賦形剤を含む組成物。 - 組成物は粉末である請求項52に記載の乾燥医薬組成物。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜500μmである請求項53に記載の粉末。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜250μmである請求項54に記載の粉末。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜100μmである請求項55に記載の粉末。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜75μmである請求項56に記載の粉末。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜50μmである請求項57に記載の粉末。
- 組成物中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、5μm〜50μmである請求項58に記載の粉末。
- 粉末中のレボドパの粒径分布のメディアン径(D50)は、20μm〜40μmである請求項59に記載の粉末。
- 組成物は、結晶又はアモルファス形態のレボドパを含む請求項52〜60の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は、アモルファス形態のレボドパを含む請求項61に記載の乾燥医薬組成物。
- アモルファス形態のレボドパは噴霧乾燥により得られる請求項62に記載の乾燥医薬組成物。
- 乾燥医薬組成物は、部分的に結晶で且つ、部分的にアモルファス形態のレボドパを含む請求項52〜60の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 乾燥医薬組成物は、80重量%以下のレボドパを含む、請求項52〜64の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は、50〜80重量%のレボドパを含む請求項65に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は、50〜70重量%のレボドパのレボドパを含む請求項66に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は、65〜70重量%のレボドパを含む請求項67に記載の乾燥医薬組成物。
- 乾燥医薬組成物は更に、非イオン性界面活性剤を含む請求項52〜68の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤はアルキルマルトシドである請求項69に記載の乾燥医薬組成物。
- アルキルマルトシドはn−ドデシルβ−D−マルトシドである請求項70に記載の乾燥医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤は、0.1〜10重量%で存在する請求項69〜71の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤は、1〜5重量%で存在する請求項72に記載の乾燥医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤は、1重量%で存在する請求項72に記載の乾燥医薬組成物。
- 乾燥医薬組成物は更にHPMCを含む請求項52〜74の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 乾燥医薬組成物は更に、一価の無機カチオンの塩を含む請求項52〜75の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 塩はNaClである、請求項76に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は1〜5重量%のNaClを含む請求項77に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は2〜4重量%のNaClを含む請求項78に記載の乾燥医薬組成物。
- 乾燥医薬組成物は、68重量%のレボドパ、2重量%のNaCl、29重量%のHPMC、及び1重量%のn−ドデシルβ−D−マルトシドを含む、請求項52〜79の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物。
- 組成物は、噴霧乾燥組成物である請求項80に記載の乾燥医薬組成物。
- 請求項52〜81の何れか一項に記載の乾燥医薬組成物を含む単位投薬形態物。
- 単位投薬形態物は25〜150mgのレボドパを含む請求項82に記載の単位投薬形態物。
- 単位投薬形態物は35〜140mgのレボドパを含む請求項83に記載の単位投薬形態物。
- 単位投薬形態物は35mgのレボドパを含む請求項84に記載の単位投薬形態物。
- 単位投薬形態物は70mgのレボドパを含む請求項85に記載の単位投薬形態物。
- 単位投薬形態物は乾燥医薬組成物をカプセル化したカプセルである、請求項82〜86の何れか一項に記載の単位投薬形態物。
- 単位投薬形態物は鼻腔内送達装置に移動可能に接続するように構成された投薬容器である、請求項82〜86の何れか一項に記載の単位投薬形態物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862614310P | 2018-01-05 | 2018-01-05 | |
US62/614,310 | 2018-01-05 | ||
US201862700591P | 2018-07-19 | 2018-07-19 | |
US62/700,591 | 2018-07-19 | ||
PCT/US2019/012424 WO2019136306A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-01-04 | Intranasal delivery of levodopa power by precision olfactory device |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021509676A true JP2021509676A (ja) | 2021-04-01 |
Family
ID=67144296
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020537500A Pending JP2021509676A (ja) | 2018-01-05 | 2019-01-04 | 精密嗅覚装置によるレボドパ粉末の鼻腔内送達 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220296504A1 (ja) |
EP (1) | EP3735298A4 (ja) |
JP (1) | JP2021509676A (ja) |
KR (1) | KR20200118033A (ja) |
CN (1) | CN111801141A (ja) |
AU (1) | AU2019205327A1 (ja) |
BR (1) | BR112020013749A2 (ja) |
CA (1) | CA3087696A1 (ja) |
WO (1) | WO2019136306A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
WO2023133463A1 (en) * | 2022-01-06 | 2023-07-13 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Improved nasal administration of parkinson's therapeutics |
CN115068430A (zh) * | 2022-06-29 | 2022-09-20 | 苏州大学 | 一种用于鼻腔递送的左旋多巴组合物微粒及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050070608A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
WO2011047412A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | The Heart Research Institute Ltd | Tyrosine and l-dopa for reducing l-dopa incorporation into proteins |
JP2014530637A (ja) * | 2011-03-03 | 2014-11-20 | インペル ニューロファーマインコーポレイテッド | 経鼻薬物送達デバイス |
JP2017513866A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-06-01 | サイヴィタス セラピューティックス,インコーポレイテッド | パーキンソン病の運動症状変動の迅速な緩和 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201503129RA (en) * | 2012-10-22 | 2015-05-28 | Civitas Therapeutics Inc | Levodopa formulations for rapid relief of parkinson's disease |
RU2545734C1 (ru) * | 2014-01-31 | 2015-04-10 | Открытое акционерное общество "Всероссийский Научный Центр Молекулярной Диагностики и Лечения" (ОАО "ВНЦМДЛ) | Лекарственный препарат для лечения болезни паркинсона |
-
2019
- 2019-01-04 BR BR112020013749-9A patent/BR112020013749A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-01-04 JP JP2020537500A patent/JP2021509676A/ja active Pending
- 2019-01-04 CN CN201980016881.7A patent/CN111801141A/zh active Pending
- 2019-01-04 KR KR1020207022586A patent/KR20200118033A/ko unknown
- 2019-01-04 AU AU2019205327A patent/AU2019205327A1/en not_active Abandoned
- 2019-01-04 EP EP19735763.5A patent/EP3735298A4/en active Pending
- 2019-01-04 CA CA3087696A patent/CA3087696A1/en active Pending
- 2019-01-04 WO PCT/US2019/012424 patent/WO2019136306A1/en unknown
-
2021
- 2021-10-11 US US17/498,381 patent/US20220296504A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050070608A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-31 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
WO2011047412A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | The Heart Research Institute Ltd | Tyrosine and l-dopa for reducing l-dopa incorporation into proteins |
JP2014530637A (ja) * | 2011-03-03 | 2014-11-20 | インペル ニューロファーマインコーポレイテッド | 経鼻薬物送達デバイス |
JP2017513866A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-06-01 | サイヴィタス セラピューティックス,インコーポレイテッド | パーキンソン病の運動症状変動の迅速な緩和 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
APPS PHARMSCITECH, vol. 18(3), JPN6023000529, 2017, pages 904 - 912, ISSN: 0004965534 * |
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 38, JPN6023000521, 2009, pages 525 - 532, ISSN: 0004965530 * |
J. INDIAN CHEM. SOC., vol. 92, JPN6023000527, 2015, pages 514 - 517, ISSN: 0004965533 * |
LAT. AM. J. PHARM., vol. 30(7), JPN6023000522, 2011, pages 1414 - 1422, ISSN: 0004965531 * |
RESEARCH JOURNAL OF PHARMACEUTICAL, BIOLOGICAL AND CHEMICAL SCIENCES, vol. 4(2), JPN6023000525, 2013, pages 882 - 898, ISSN: 0004965532 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111801141A (zh) | 2020-10-20 |
US20220296504A1 (en) | 2022-09-22 |
BR112020013749A2 (pt) | 2020-12-01 |
WO2019136306A1 (en) | 2019-07-11 |
CA3087696A1 (en) | 2019-07-11 |
AU2019205327A8 (en) | 2020-10-01 |
EP3735298A4 (en) | 2021-10-06 |
EP3735298A1 (en) | 2020-11-11 |
KR20200118033A (ko) | 2020-10-14 |
AU2019205327A1 (en) | 2020-07-30 |
WO2019136306A8 (en) | 2020-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11623052B2 (en) | Dry powder drug delivery system and methods | |
RU2531455C2 (ru) | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств | |
EP2403490B1 (en) | An improved dry powder drug delivery system | |
US20200306463A1 (en) | Drug delivery devices and methods for administering substances to a body cavity by heterogenous aerosolization for treatment of binge-eating disorders andor obesity | |
JP6218747B2 (ja) | 薬剤の単位用量カートリッジおよび送達装置 | |
JP2021509676A (ja) | 精密嗅覚装置によるレボドパ粉末の鼻腔内送達 | |
CN1889991B (zh) | 干粉吸入器 | |
CN102512676A (zh) | 使用噻唑衍生物的方法 | |
KR20200118034A (ko) | 정밀 후각기관 장치에 의한 올란자핀의 비강내 전달 | |
JP2021532098A (ja) | パーキンソン病の治療のためのレボドパおよびドーパデカルボキシラーゼ阻害剤の呼吸管路送達 | |
CN115209884B (zh) | 含有格隆溴铵和盐酸奥达特罗的可吸入制剂 | |
US20230057979A1 (en) | Medicinal compositions for carbon dioxide based metered dose inhalers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230117 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230822 |