JP2017513810A - 新規なカンナビゲロール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規なカンナビゲロールキノン誘導体に関し、式中、Ｒはアリール基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルコキシカルボニル基により表される直鎖または分枝鎖の基の炭素原子であるか、あるいは、Ｒはアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルケニルアミノ基、またはアルキニルアミノ基により表される直鎖または分枝鎖の基の窒素原子であるか、あるいは、代替的に、Ｒは、２量体を形成する式（Ｉ）の２つの分子間の結合を表す。本発明は、求電子活性（Ｎｒｆ２活性化）と細胞毒性活性を欠いた高いＰＰＡＲｇアゴニスト効果により、とりわけＰＰＡＲｇ関連疾患を処置するための、治療における薬物としての式（Ｉ）の化合物の任意の使用にも関する。本発明はさらに、上記化合物を含む医薬組成物と上記化合物で疾患を処置する方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、新規なカンナビゲロール（ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ）キノン誘導体とその化合物の合成に関する。さらに、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲｇ）修飾因子の調節に応答する疾患および疾病を処置するための薬物として、ならびに、該疾患および疾病の治療における、とりわけ、ＰＰＡＲｇ修飾因子としてのその使用に関する。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物と、上記化合物で疾患を処置する方法も提供する。

核内受容体（ＮＲ）は創薬の主要な標的である。ＮＲはリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写活性を調節するＤＮＡと直接相互作用する能力を有している。こうした受容体は、発育、細胞のホメオスタシス、および代謝において必要不可欠な役割を果たす。さらに、ＮＲは様々な疾患に関与しており、それ自体が医薬品産業にとっては薬剤開発に尽力を注ぐ的であった。

核内受容体に関する最新の命名法では、核サブファミリー１Ｃ（ＮＲ１Ｃ）であるペルオキシソーム（Ｐｅｒｉｘｏｍｅ）増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、哺乳動物のＰＰＡＲの３つのサブタイプ：ＰＰＡＲα（ＮＲ１Ｃ１とも呼ばれる）、ＰＰＡＲβ／δ（ＮＲ１Ｃ２とも呼ばれる）、およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇ、グリタゾン受容体、またはＮＲ１Ｃ３とも呼ばれる）を含む。

ＰＰＡＲは、脂肪形成、脂質代謝、炎症、および代謝性ホメオスタシスの維持に関与する遺伝子のネットワークの発現を制御する［非特許文献１］。こうした核内受容体は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲとして知られている）を含むヘテロダイマーの形態で、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）として知られているＤＮＡ配列の元素に結合することにより転写を活性化する。

典型的な核内受容体に類似しているため、ＰＰＡＲは、Ｎ末端基トランス活性化ドメイン（ＡＦ１）、高度に保存されたＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、およびリガンド依存性のトランス活性化機能（ＡＦ２）を含むＣ末端リガンド結合領域（ＬＢＤ）を含んでいる異なる機能的なドメインで構成される［非特許文献２］。２つのジンクフィンガーからなるＤＮＡ結合Ｃドメインは、ＰＰＡＲ標的遺伝子の調節領域でペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）に結合する。

ＰＰＡＲは、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）、核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）、転写３（ＳＴＡＴ３）のシグナルトランスデューサーとアクチベーター、およびシグナル伝達経路の活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子と拮抗することにより、炎症反応遺伝子の転写を負に調節する［非特許文献３］。

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲｇ）は、脂肪細胞形成、インスリン感受性、および炎症の調節に関与していることから、とりわけ興味深いものである［非特許文献４］［非特許文献５］［非特許文献６］。この核内受容体は、脂肪組織、骨格筋細胞、破骨細胞、骨芽細胞、複数の免疫タイプの細胞を含む一連の組織、ならびに脳と末梢神経系において発現する。

ＰＰＡＲｇは、脂肪細胞分化の両方に十分であるという事実から、脂肪形成の優勢なまたは「主要（ｍａｓｔｅｒ）」制御因子であることが明らかである。脂質生成とインスリン感受性において重要な役割を果たす多くの遺伝子の調節領域は、ａＰ２、ＬＰＬ、アディポネクチン、およびＧｌｕｔ４を含むＰＰＡＲｇの結合部位を含んでいる［非特許文献７］。したがって、脂肪組織中のＰＰＡＲｇの活性化は、全身のインスリン感受性に影響を与える。

他方では、ＰＰＡＲｇの活性化は、炎症性促進性の遺伝子の発現を阻害することにより、いくつかの細胞タイプで抗炎症の活性を発揮し、それにより、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、および急性期タンパク質の産生を減少させる［非特許文献６］。これはさらに、抗炎症サイトカインを増加させるとともに誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を阻害するように作用する［非特許文献８］。

ＰＰＡＲｇは、免疫細胞の分化を抗炎症の発現型へと方向づけるその能力によって、免疫反応で基本的に重要な役割を果たすと認められている［非特許文献６］。興味深いことには、ＰＰＡＲｇアゴニストは、少数の臨床研究と同様に、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および卒中のいくつかの実験モデルにおいて、抗炎症効果と神経保護効果を示した［非特許文献９］。さらに、ＰＰＡＲｇは遺伝的な意味では癌抑制遺伝子であると正式にみなされるに違いない。ＰＰＡＲｇは様々な腫瘍細胞中で発現し、リガンドによるＰＰＡＲｇの活性化により、細胞増殖の阻害またはアポプトーシスの誘発のいずれかが生じる［非特許文献１０］［非特許文献６］。

表１に示されるように、ＰＰＡＲｇ活性化の有益な効果は、複数のＰＰＡＲｇを媒介とする疾患の処置に使用することができる。本記載のために、ＰＰＡＲｇ媒介性の疾患は、正常な非病的な条件下でのＰＰＡＲｇ機能の変質によることがある任意の病的な効果を意味する。この表は、炎症性、癌疾患、および他の疾患におけるＰＰＡＲの作用を要約したものである。

略語：↓阻害、↑刺激、肝性星細胞（ＨＳＣ）、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、単球走化性因子タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、Ｔ−ヘルパー（Ｔｈ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）、インターフェロン−ガンマ（ＩＮＦγ）、誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）、細胞内の接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）［出典 非特許文献１１］。ＮＦＥ２Ｌ２またはＮｒｆ２としても知られている核因子（赤血球由来２）−様２は、ヒトにおいてＮＦＥ２Ｌ２遺伝子によってコード化される転写因子である。Ｎｒｆ２抗酸化剤応答経路は、酸化ストレスの細胞傷害効果に対する一時的な細胞の防御である。他の効果のなかでもとりわけ、Ｎｒｆ２は複数の抗酸化酵素の発現を増加させる。

Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２経路は、活性酸素種（ＲＯＳ）と求電子によって引き起こされる内因性および外因性のストレスに対する細胞保護的な反応の主要な制御因子である。経路内の重要なシグナル伝達タンパク質は、標的遺伝子の調節領域において抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）に小さなＭａｆタンパク質と一緒に結合する転写因子Ｎｒｆ２である。基本条件下では、Ｎｒｆ２依存性の転写は、負の制御因子であるＫｅａｐ１（Ｋｅｌｃｈ ＥＣＨ関連タンパク質１）によって抑制される。細胞が酸化ストレス、求電子、または化学予防剤に晒されると、Ｎｒｆ２はＫｅａｐ１媒介性の抑制を逃れ、抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）依存性の遺伝子発現を活性化して、細胞の酸化還元ホメオスタシスを維持する。

このＮｒｆ２依存性の細胞防御反応が多器官または多組織を保護することができるので、Ｎｒｆ２の活性化は、癌、神経変性疾患、心疾患、急性および慢性の肺損傷、自己免疫疾患、ならびに炎症を含む多くのヒト疾患からの保護を与えることに関与している。

Ｎｒｆ２は多くの細胞保護的な遺伝子の発現を増加させることにより、様々な麻酔剤や発癌物質から細胞と組織を保護することができる。ちょうどＮｒｆ２が正常細胞を保護するように、研究は、Ｎｒｆ２が化学療法剤から癌細胞を保護し、癌の進行を促すこともあることを示してきた［非特許文献１２］。

癌細胞は、持続的な内因性の酸化ストレスまたは活性酸素種（ＲＯＳ）により誘導される細胞のストレスを生き抜き、ＲＯＳ産生を介して細胞毒性を発揮する特定の抗癌剤に対する耐性を持つようになる。こうした条件下において、活性なＮｒｆ２経路は、癌細胞の増殖と生存を促す範囲内にＲＯＳレベルを維持することにより、癌細胞中の好ましい酸化還元反応の平衡を維持することができる。Ｎｒｆ２の保持された蓄積または活性化は、増殖し、アポプトーシスを回避し、転移し、および治療的な介在に耐えるための有利な環境を、前癌性細胞または癌細胞の部分集合に与えると推測される。

Ｎｒｆ２の過剰発現の阻害は、癌細胞の発現型の特性を逆転させることが知られており、これは先の推測に裏付けを与えるものである［非特許文献１３］。Ｎｒｆ２の構成的な過剰活性化は、扁平上皮細胞、肺癌、乳癌、胆嚢癌、前立腺癌、腎癌、上衣腫、卵巣上皮癌、子宮内膜癌、および膵癌のような多くのタイプの悪性腫瘍で観察されている［非特許文献１２］。腫瘍に構成的に高いレベルのＮｒｆ２発現を抱える癌患者は一般に、低い生存率を示す［非特許文献１４］。したがって、Ｎｒｆ２は、癌進行の状態を決定するための予後の分子マーカーとみなされ、内因性と後天性の療法の化学耐性に寄付する。ゆえに、この抗酸化剤転写因子は癌原遺伝子としても作用することがあり、Ｎｒｆ２活性の強化により、固形癌の形成と化学療法抵抗性が促進される［非特許文献１３］。

本発明のＣＢＧ−Ｑ化学的誘導体（化合物ＩＩ乃至ＸＩＩ）の前駆体であるＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）は、ＰＰＡＲｇに対して活性化効果を発揮する。しかしながら、ＣＢＧ−ＱはＮｆｒ２の活性化（比較例４と図４を参照）を誘発し、これは、腫瘍が化学療法剤にたいして耐性を持つようになるにつれて望ましくない副作用を引き起こし、Ｎｒｆ２アクチベーターによる長期的な処置は、上に説明されるように発癌という結果をもたらすこともある。したがって、本発明の新規なＣＢＧ誘導体は、ＣＢＧがインビトロで投与された際に観察されるＮｒｆ２の過剰発現により誘発された化学療法耐性の副作用が存在しない、より効果的な癌の代替処置を提供する。

ＰＰＡＲｇリガンドのアクチベーターのなかで、チアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｄｉｏｎｅｓ）（ＴＺＤ）は最も臨床学的に重要である［非特許文献１５］。この理由のため、ロシグリタゾンとピオグリタゾンはこれまでは主として診療で用いられてきた。これらは、ＰＰＡＲｇ媒介性と思われる体重増加、体液貯留、および心不全のリスクの増加などの一連の同様の副作用と同じく、血糖コントロールにも類似する効果を提供する。興味深いことに、このようなチアゾリンは脂質と心臓血管の安全性プロフィールに対する効果が異なっており、このことはＰＰＡＲｇに依存しないメカニズムを示唆している。実のところ、ロシグリタゾンは最近欧州で回収され、２型糖尿病患者における心血管系事象のリスクを増加させることから米国での使用は制限されている。

ＴＺＤは有力なＰＰＡＲｇ完全アゴニスト（ＰＰＡＲｇ−ｆａ）であるが、そのメカニズムに基づく副作用は、こうした化合物の十分な治療可能性を制限してきた［非特許文献１６］［非特許文献１７］。しかし、ＰＰＡＲｇ経路の生理学的および治療学的関連性は、副作用を減らすまたは除去する新規なクラスの分子を開発する新しい研究を促進してきた［非特許文献１８］。したがって、ＰＰＡＲｇ−ｆａのより安全な代替物としての選択的なＰＰＡＲｇ修飾因子（ＰＰＡＲｇ−ｍ）の発見と開発において、かなりの進歩が達成されている。前臨床的および臨床的な発見は、選択的なＰＰＡＲｇ−ｍがＰＰＡＲｇアゴニストの次世代：ＰＰＡＲｇ−ｆａの安全性プロフィールよりも優れた安全性プロフィールを有する効果的なインスリン抵抗性改善薬になる可能性を持っていることを明白に示唆する［非特許文献１９］。

この意味で、天然および合成のカンナビノイドは、ＰＰＡＲｇの活性化を介して炎症過程を緩和するＰＰＡＲｇ−ｍであるとみなされる。カンナビノイドベースのＰＰＡＲｇ−ｍのいくつかの例は、アジュレミン酸［非特許文献２０］、［非特許文献２１］、ＷＩＮ５５２１２−２［非特許文献２２］、^９Δ−ＴＨＣおよびＣＢＤ［非特許文献２３］、ならびにＣＢＧと誘導体［非特許文献２４］である。

小分子による新薬の開発につながるようなタンパク質の共有結合修飾の臨床学的関連性は製薬産業により過去数年広く議論されており、共有結合修飾はしばしば優れた医薬品の活性の基礎となっている。［非特許文献２５］。それにもかかわらず、生体分子と最終的に結合するメカニズムに関係なく、共有結合医薬品に対する根深い反感が依然としてある。キノンは、急性の細胞毒性と免疫毒性を含む様々なインビボの危険な結果を引き起こしかねない毒性学的な中間物のクラスを表わす［非特許文献２６］。こうした結果を引き起こすキノンのメカニズムは非常に複雑になり得る。キノンはマイケル受容体であり、細胞の損傷は重大な細胞タンパク質および／またはＤＮＡのアルキル化によって生じる場合がある。代替的に、キノンは高酸化還元活性の分子であり、セミキノンラジカルと酸化還元サイクルを構築することができ、脂質、タンパク質、およびＤＮＡを含む酸化した細胞の高分子の形成を介して細胞内で重篤な酸化ストレスを引き起こしかねない活性酸素種（ＲＯＳ）の形成をもたらす［非特許文献２７］。治療用途で多くの例のキノンベース化合物が存在するが、非特異的な毒性と選択性の欠如に対する懸念があることから、マイケル受容体モチーフは薬物リードでの設計ではめったに取り入れられない。

キノンベースの治療用化合物の１つの例は特許文献１で報告されており、該文献は、カンナビゲロールヒドロキシ−キノン（前述の国際特許出願ではＣＢＧ−ＱまたはＶＣＥ−００３とも名付けられ、本明細書では化合物Ｉとも名付けられている）の合成と、ＰＰＡＲｇ調整に応答性の疾患と症状におけるその使用について記載している。特許文献１で言及される疾患は：アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、癌；高血圧、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、および２型糖尿病である。カンナビゲロール分子中のキノンモチーフの導入は、ＰＰＡＲｇと結合するその親和性を増加させて、その転写活性を増加させる。

さらなる研究により、カンナビゲロールヒドロキシキノン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｎｅ）（ＣＢＧ−Ｑまたは化合物Ｉ）が、酸化ストレス／求電子ストレスの細胞センサである転写因子Ｎｒｆ２も活性化することが示されている。したがって、カンナビゲロールの中のキノンモチーフの導入により、ＰＰＡＲｇアゴニストとＮｒｆ２アクチベーターとして発揮される活性のような２つの独立した活性が生じる。

ＰＰＡＲｇアゴニスト活性だけを改善するために、Ｎｒｆ２の活性化を引き起こすことなく、化学療法に対する耐性の誘発を回避するために、本発明は、鋳型としてカンナビゲロールヒドロキシキノンから始まる新規な化合物のライブラリを開発し、驚くべきことに、我々は、位置２での特異的な修飾が、求電子活性（Ｎｒｆ２活性化）と細胞毒性活性を欠いた高いＰＰＡＲｇアゴニスト効果によりＰＰＡＲｇ関連疾患を処置するのに適した新規な化合物をもたらしたことを発見した。

位置２での修飾は、ＰＰＡＲｇを活性化し、かつグルタミン酸塩により誘発された細胞毒性から保護する能力を本発明の化合物に与えることから、本発明のこうしたカンナビゲロールヒドロキシ−キノン誘導体は特許文献１に記載された化合物とは異なる。こうした化合物は、最先端技術に含まれるＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）と比較して、神経細胞起原の細胞株中で著しく低い細胞毒性を示す。加えて、この化合物の誘導体は、ＰＰＡＲｇアゴニストの臨床学的な有効性を評価するために広く使用される疾患（多発性硬化症、パーキンソン病、およびハンチントン病）の動物モデルにおいて治療効果を示す。

ＷＯ２０１１１１７４２９

Ｂａｒｉｓｈ ＧＤ， Ｎａｒｋａｒ ＶＡ， Ｅｖａｎｓ ＲＭ．２００６．ＰＰＡＲδ：ａ ｄａｇｇｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５９０−５９７ Ｐｏｕｌｓｅｎ Ｌ， Ｓｉｅｒｓｂａｅｋ Ｍ， Ｍａｎｄｒｕｐ Ｓ． ＰＰＡＲｓ：ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．２０１２．Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ． ２３：６３１−６３９． Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ Ｗ， Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｌ， Ｄｅｌｅｒｉｖｅ Ｐ， ＤｅＢｏｓｓｃｈｅｒ Ｋ Ｓｔａｅｌｓ Ｂ， Ｈａｅｇｅｍａｎ Ｇ． ２００３．Ａ ｐａｒａｄｉｇｍ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ＮＦ−ｋＢ ａｎｄ ＰＰＡＲ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５４４：１８１−１９６． Ｆｉｅｖｅｔ Ｃ， Ｆｒｕｃｈａｒｔ ＪＣ， Ｓｔａｅｌｓ Ｂ， ２００６．ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６：６０６−６１４． Ｓｔｉｅｎｓｔｒａ Ｒ， Ｄｕｖａｌ Ｃ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｍ， Ｋｅｒｓｔｅｎ Ｓ， ２００７．ＰＰＡＲｓ， ｏｂｅｓｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．ＰＰＡＲ Ｒｅｓ．９５９７４． Ｔｏｎｔｏｎｏｚ Ｐ， Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ ＢＭ．２００８．Ｆａｔ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ：ｔｈｅ ｄｉｖｅｒｓｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ．７７：２８９−３１２． Ｒｏｓｅｎ ＥＤ， ＭａｃＤｏｕｇａｌｄ ＯＡ．２００６．Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｓｉｄｅ ｏｕｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ７：８８５−９６． Ｓｚｅｌｅｓ， Ｌ．， Ｔｏｒｏｃｓｉｋ， Ｄ．， Ｎａｇｙ， Ｌ．， ２００７．ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｉｎ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｃｅｌｌ ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７７１：１０１４−１０３０． Ｂｅｒｎａｒｄｏ， Ａ．， Ｍｉｎｇｈｅｔｔｉ， Ｌ．， ２００８．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ＰＰＡＲ− ｇａｍｍａ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔｓ．ＰＰＡＲ Ｒｅｓ．２００８， ８６４１４０． Ｔａｃｈｉｂａｎａ Ｋ， Ｙａｍａｓａｋｉ Ｄ， Ｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ， Ｄｏｉ Ｔ． ２００８．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ．ＰＰＡＲ Ｒｅｓ．１０２７３７． Ｋｏｓｔａｄｉｎｏｖａ Ｒ， Ｗａｈｌｉ Ｗ， Ｍｉｃｈａｌｉｋ Ｌ． ２００５．ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １２：２９９５−３００９ Ｎａ ＨＫ， Ｓｕｒｈ ＹＪ．２０１３．Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｎｒｆ２ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．６７：３５３−３６５ Ｍ．Ｂ． Ｓｐｏｒｎ， Ｋ．Ｔ． Ｌｉｂｙ．２０１２．ＮＲＦ２ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅ ｇｏｏｄ， ｔｈｅ ｂａｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｏｎｔｅｘｔ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．１２：５６４−５７ Ｓｏｌｉｓ ＬＭ， Ｂｅｈｒｅｎｓ Ｃ， Ｄｏｎｇ Ｗ， Ｓｕｒａｏｋａｒ Ｍ， Ｏｚｂｕｒｎ ＮＣ， Ｍｏｒａｎ ＣＡ， Ｃｏｒｖａｌａｎ ＡＨ， Ｂｉｓｗａｌ Ｓ， Ｓｗｉｓｈｅｒ ＳＧ， Ｂｅｋｅｌｅ ＢＮ， Ｍｉｎｎａ ＪＤ， Ｓｔｅｗａｒｔ ＤＪ， Ｗｉｓｔｕｂａ ＩＩ．２０１０．Ｎｒｆ２ ａｎｄ Ｋｅａｐ１ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１６：３７４３−５３ Ｌｅｈｍａｎｎ ＪＭ， Ｍｏｏｒｅ ＬＢ， Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ ＴＡ， Ｗｉｌｋｉｓｏｎ ＷＯ， Ｗｉｌｌｓｏｎ ＴＭ， Ｋｌｉｅｗｅｒ ＳＡ．１９９５．Ａｎ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｓ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ （ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７０：１２９５３−６． Ｇｅｌｍａｎ， Ｌ．， Ｆｅｉｇｅ， Ｊ．Ｎ．， Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ， Ｂ．， ２００７．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７７１：１０９４−１１０７． Ｃｉｕｄｉｎ Ａ， Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ， Ｓｉｍｏ Ｒ． ２０１２．Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．．１２：５８５−６０４． Ａｈｍａｄｉａｎ Ｍ， Ｓｕｈ ＪＭ， Ｈａｈ Ｎ， Ｌｉｄｄｌｅ Ｃ， Ａｔｋｉｎｓ ＡＲ， Ｄｏｗｎｅｓ Ｍ， Ｅｖａｎｓ ＲＭ．ＰＰＡＲγ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｔｈｅ ｇｏｏｄ， ｔｈｅ ｂａｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ．２０１３．Ｎａｔ Ｍｅｄ．１９：５５７−６６ Ｄｏｓｈｉ ＬＳ， Ｂｒａｈｍａ ＭＫ， Ｂａｈｉｒａｔ ＵＡ， Ｄｉｘｉｔ ＡＶ， Ｎｅｍｍａｎｉ ＫＶ．２０１２．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．１９：４８９−５１２． Ｌｉｕ Ｊ， Ｌｉ Ｈ， Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ＳＨ， Ｚｕｒｉｅｒ ＲＢ， Ｃｈｅｎ ＪＤ， ２００３．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｂｙ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｊｕｌｅｍｉｃ ａｃｉｄ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６３：９８３−９９２． Ｂｕｒｓｔｅｉｎ Ｓ． ２００５．ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ：ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．７７：１６７４−８４． Ｓｕｎ Ｙ， Ｂｅｎｎｅｔｔ Ａ． ２００７．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ．ＰＰＡＲ Ｒｅｓ．２３５１３． Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＳＥ．２００７．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｇｏ ｎｕｃｌｅａｒ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １５２：５７６−８２． Ｇｒａｎｊａ ＡＧ， Ｃａｒｒｉｌｌｏ−Ｓａｌｉｎａｓ Ｆ， Ｐａｇａｎｉ Ａ， Ｇｏｍｅｚ−Ｃａｎａｓ Ｍ， Ｎｅｇｒｉ Ｒ， Ｎａｖａｒｒｅｔｅ Ｃ， Ｍｅｃｈａ Ｍ， Ｍｅｓｔｒｅ Ｌ， Ｆｉｅｂｉｃｈ ＢＬ， Ｃａｎｔａｒｅｒｏ Ｉ， Ｃａｌｚａｄｏ ＭＡ， Ｂｅｌｌｉｄｏ ＭＬ， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｊ， Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ Ｇ， Ｇｕａｚａ Ｃ， Ｍｕｎｏｚ Ｅ． ２０１２．Ａ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｑｕｉｎｏｎｅ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４：１００２−１６ Ｓｉｎｇｈ， Ｊ． Ｐｅｔｔｅｒ， Ｒ． Ｃ． Ｂａｉｌｌｉｅ， Ｔ． Ａ． Ｗｈｉｔｔｙ， Ａ． ２０１１．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｄｒｕｇｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．１０：３０７−１７ Ｂｏｌｔｏｎ ＪＬ， Ｔｒｕｓｈ ＭＡ， Ｐｅｎｎｉｎｇ ＴＭ， Ｄｒｙｈｕｒｓｔ Ｇ， Ｍｏｎｋｓ ＴＪ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｅｓ ｉｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．２０００．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ３：１３５−６０． Ｍｏｎｋｓ ＴＪ， Ｊｏｎｅｓ ＤＣ．２００２．Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｅｓ， ｑｕｉｎｏｎｉｍｉｎｅｓ， ｑｕｉｎｏｎｅ ｍｅｔｈｉｄｅｓ， ａｎｄ ｑｕｉｎｏｎｅ−ｔｈｉｏｅｔｈｅｒｓ．Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．４：４２５−３８．

従来技術から逸脱して、本発明の課題は、Ｎｒｆ２の活性化を引き起こすことなくＰＰＡＲｇを修飾する際に活性を示すカンナビゲロールヒドロキシル−キノン誘導体を提供することである。

本発明の化合物はさらに、そのアナログ、誘導体、互変異性体、異性体、立体異性体、多形体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、およびこれらを含む組成物を含んでいる。

本記載のために、用語「アナログ（ａｎａｌｏｇｕｅ／ｓ）」は、式（Ｉ）の化合物に構造上由来する、または式（Ｉ）の化合物に相同な任意の実体を指す。

本発明の文脈において、式（Ｉ）の化合物の「誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ／ｓ）」は、常に位置２で置換される任意のＣＢＧ−Ｑアナログとして解釈されなければならず、および、本明細書で定義されるように位置２でのその置換に関連付けられる薬理学的特性を示すが、上記式（Ｉ）中で示される基とは異なる、ＣＢＧ−Ｑ分子の他の位置での交換部分を持っていなければならない。

用語「互変異性体」は、化学反応（互変異性化）によって容易に相互変換される有機化合物の構造異性体である。

用語「異性体」または「立体異性体」とは、同一の化学構造を有するが、空間中の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

本明細書で使用されるように、「多形体」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態を指す。

用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者への投与時に本明細書に記載されるような化合物を（直接または間接的に）提供することができる、任意の薬学的に許容可能な塩を指す。こうした塩は、好ましくは生理学的に許容可能な有機酸または無機酸を含む酸付加塩である。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱物酸付加塩、および、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩類の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびアンモニウム塩などの無機塩と、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。しかしながら、非薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な塩の調製に役立つことがあるため、本発明の範囲内にあることも認識される。塩の生成の手順は当該技術分野でありふれたものである。

本発明に係る用語「溶媒和物」は、とりわけ水和物とアルコラートを含む別の分子（通常は極性溶媒）へ非共有結合によって結合している本発明に係る活性な化合物の任意の形態を意味するものとして理解されなければならない。

より具体的に、本発明において、化合物は式（Ｉ）のカンナビゲロール−ヒドロキシ−キノン誘導体（ＣＢＧ−Ｑ誘導体）の誘導体であり、

式中、Ｒはアリール基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルコキシカルボニル基により表される直鎖または分枝鎖の基の炭素原子であり、あるいは、Ｒはアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルケニルアミノ基、またはアルキニルアミノ基により表される直鎖または分枝鎖の基の窒素原子であり、あるいは、代替的に、Ｒは、２量体を形成する式（Ｉ）の２つの分子間の結合を表す。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、および（ＸＩＩ）の化合物である。

以下の例および図面から推論されるように、一般式Ｉに含まれる位置２の変更によって、本発明の化合物に、ＰＰＡＲｇを活性化する及びグルタミン酸塩誘発性の細胞毒性から保護する能力を与えられる。これらの化合物はまた、先行技術に含まれるＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）と比較して、神経細胞由来の細胞株中で著しく低い細胞毒性を示した。さらに、この系統から代表するものとしての、化合物ＩＩＩおよびＸＩＩは、ＰＰＡＲｇアゴニストの臨床効果を評価するために広く使用される、疾患（多発性硬化症、パーキンソン病およびハンチントン病）の動物モデル中で治療効果を示した。

ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）は、の化合物ＩＩ乃至ＸＩＩによって例示される、本発明の式Ｉのすべての誘導体の前駆体である。ＣＢＧ−Ｑ前駆体は、幾つの特定のラジカルの置換によって、ＣＢＧ（カンナビゲロール）およびＣＢＧＡ（カンナビゲロール酸）などの天然のカンナビノイドから開始することにより最初に合成され得る。

カンナビゲロールのヒドロキシキノン誘導体への参照は、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩も包含すると理解される。用語「薬学的に許容可能な塩」は、当業者に周知となるであろう、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含む、薬学的に許容可能な塩基または酸から調製された、塩またはエステルを指す。

本発明のさらなる実施形態は、特に、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵臓炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、硬皮症、癌、高血圧症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、およびＰＰＡＲｇアゴニストで治療可能な他の疾患などの、疾患の処置において、式（Ｉ）の化合物、または薬剤としての、特にＮｆｒ２活性化を誘発しないＰＰＡＲｇ受容体のＰＰＡＲｇアゴニストとしての、その誘導体の使用を指す。

本発明の他の実施形態は、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵臓炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、硬皮症、癌、高血圧症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、およびＰＰＡＲｇアゴニストで処置可能な他の疾患などの、より低い細胞毒性を有するＰＰＲＡｇ関連疾患を処置するための組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を指す。

本発明の代替実施形態は、単独での、または付加的または相乗的な生物活性を有する少なくとも別の活性化合物と組み合わせた本発明の化合物の少なくとも１つを含む、組成物、特に医薬組成物中で製剤された、式（Ｉ）の上に言及された化合物または誘導体の使用を指す。代替的に、前記組成物は、共溶媒、界面活性剤、油、保水剤、皮膚軟化剤、防腐剤、安定剤および抗酸化剤などの、担体または賦形剤としての少なくとも１つの不活性成分で製剤され得る。任意の薬理学的に許容可能なバッファー、例えば、ＴＲＩＳまたはリン酸バッファーが使用されてもよい。

本記載の目的で、用語「活性化合物または有効成分」は、同義語としてとらえられ、ヒトまたは動物に投与されたときに治療効果を働かせる化学物質を意味するべきである。

典型的な組成物は、一例として担体または希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤に関連する、本発明の化合物、またはその誘導体を包含する。そのような組成物は、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態にあり得る。組成物を作る際に、医薬組成物の調製用の従来の技術が使用されてもよい。例えば、対象の化合物は、通常、アンプル、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態にあり得る、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、あるいは担体内に封入される。担体は、希釈剤として働くときに、活性化合物のための、ビヒクル、賦形剤、または培地として作用する、固体、半固体、または液体の物質であり得る。対象の化合物は、粒状固体容器上に、例えば小袋中に吸着され得る。適切な担体の幾つかの例は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化したヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルローズ、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、単独での又はワックスと混合した、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の徐放材を含み得る。製剤はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、または香味剤を含み得る。本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を利用することによって、患者への投与後に、有効成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように処方され得る。

医薬組成物は、滅菌され、必要に応じて、活性化合物に有害に反応しない、し混合することができます、助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、バッファー及び／又は発色剤などと混合され得る。

組成物は、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵臓炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、硬皮症、癌、高血圧症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、およびＰＰＡＲｇアゴニストで処置可能な他の疾患、などの疾患の処置に使用され得る。

本発明の１つの好ましい実施形態は、経口、経鼻、局所、肺、経皮、または非経口、例えば、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、または軟膏など、対象の化合物を作用の適切な又は所望の部位に有効に輸送する任意の経路であり得る、投与経路ルートを指す。

経鼻投与のために、調剤は、エーロゾル用途のために、液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁された対象の化合物を含有し得る。担体は、可溶化剤などの添加剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）などの吸収促進剤、またはシクロデキストリン、あるいはパラベンなどの防腐剤を含有し得る。

局所製剤を調製するために、対象の化合物は、当該技術分野で知られるように、皮膚科学的ビヒクルに置かれる。投与される対象の化合物の量および局所製剤中の化合物の濃度は、ビヒクル、選択される送達システムまたはデバイス、患者の臨床症状、副作用、および製剤中の化合物の安定性に依存する。したがって、医師は、当該患者または同様の患者の臨床経験に応じて、適切な濃度の対象の化合物を含有している適切な調剤を利用し、投与される製剤の量を選択する。

眼への適用のために、対象の化合物は、眼における使用に適切な、溶液、懸濁液、および軟膏へと製剤される。濃度は、通常、局所調剤のために上に議論される通りである。

経口投与のために、固体または液体の単位剤形のいずれかが調製され得る。錠剤などの固形組成物の調製のために、対象の化合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および薬学的な希釈剤または担体と機能的に類似した製剤への材料などの、従来の成分と混合されて製剤される。

カプセルは、対象の化合物を不活性な薬学的希釈剤と混合し、その混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。軟ゼラチンカプセルは、対象の化合物のスラリーの、許容可能な植物油、軽流動ワセリン、または他の不活性な油との機械カプセル化（ｍａｃｈｉｎｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）によって調製される。シロップ、エリキシル剤および懸濁液などの経口投与のための流体単位剤形が調製され得る。水溶性剤形は、糖、芳香性の香味剤および防腐剤と一緒に水性ビヒクル中に溶解されて、シロップを形成することができる。エリキシル剤は、芳香性の香味剤と一緒に、糖およびサッカリンなどの適切な甘味料を有する水アルコール性（例えば、エタノール）ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁液は、アカシア、トラガカントゴム、メチルセルロースなどの懸濁化剤の助けとともに、水性ビヒクルで調製され得る。

非経口用途のための適切な製剤は、適切な注射剤または懸濁液の使用などの当該技術の実務家にとって明白である。無菌である製剤は、皮膚内、筋肉内、血管内、および皮下を含む、様々な局所または非経口の経路に適している。

対象の化合物に加えて、組成物は、所望される製剤および送達の様式に依存して、動物またはヒトへの投与用に医薬組成物を形成するために一般に使用されるビヒクルを含む、薬学的に許容可能な、無毒の担体または希釈剤を含み得る。希釈剤、組み合わせの生物活性に過度に影響を及ぼさないように選択される。

注射可能な製剤に特に有用であるそのような希釈剤の例は、水、様々な生理食塩水、有機塩溶液または無機塩溶液、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、医薬組成物または製剤は、他の担体などの添加剤；アジュバント；または無毒で、非治療的な、非免疫原性の安定剤など、を含み得る。

さらに、賦形剤は、製剤中に含まれ得る。例は、共溶媒、界面活性剤、油、湿潤剤、皮膚軟化剤、防腐剤、安定剤および抗酸化剤を含む。あらゆる薬理学的に許容可能なバッファー、例えば、トリスバッファーまたはリン酸バッファーが使用されてもよい。希釈剤、添加剤、および賦形剤の有効な量とは、溶解度、生物活性などの点から、薬学的に許容可能な製剤を得るのに有効な量である。

対象の化合物は、ミクロスフェアに組み込まれてもよい。対象の化合物は、アルブミンミクロスフェアに充填され得、そこから、経鼻投与のために乾燥粉末中でそのようなミクロスフェアを回収することが可能である。ミクロスフェアの調製に適した他の材料は、寒天、アルギン酸塩、キトサン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アルブミン、アガロース、デキストラン、ヒアルロン酸、ゼラチン、コラーゲン、およびカゼインを含む。ミクロスフェアは、噴霧乾燥プロセスまたは乳化プロセスなどの、当業者に既知の様々なプロセスによって生成され得る。

例えば、アルブミンミクロスフェアは、リン酸バッファー中のウサギ血清アルブミンをオリーブ油に撹拌しながら加えることによって調製され、油中水型エマルションを生成することができる。その後、グルタルアルデヒド溶液は、エマルジョンに加えられ、エマルジョンは撹拌されて、アルブミンを架橋結合する。その後、ミクロスフェアは、遠心分離によって分離され得、油は除去され、その球（ｓｐｈｅｒｅｓ）は、例えば、石油エーテルで、その後、エタノールで洗浄され得る。最終的に、ミクロスフェアは、ふるいにかけられ（ｓｉｅｖｅｄ）、収集され、ろ過によって乾燥され得る。

デンプンミクロスフェアは、例えばジャガイモデンプンの暖かい水性デンプン溶液を、水中のポリエチレングリコールの加熱した溶液に撹拌しながら加えることによって調製され、エマルジョンを形成することができる。（内相としてのデンプン溶液を用いて）二相系が形成されたときに、混合物は、継続した撹拌下で室温に冷却され、その後、内相はゲル粒子に変換される。その後、これらの粒子は、室温でろ過され、エタノールなどの溶媒中でスラリー状にされ、その後、粒子は、ろ過され、空気中で乾燥するように静置される（ｌａｉｄ ｔｏ）。ミクロスフェアは、熱処理などの周知の架橋結合手順によって、または化学的架橋結合剤の使用によって、硬化され得る。適切な薬剤は、グリオキサール、 マロンジアルデヒド、スクシンアルデヒド、アジピンアルデヒド、グルタルアルデヒドおよびフタルアルデヒドを含む、ジアルデヒド、ブタジオンなどのジケトン、エピクロルヒドリン、ポリリン酸塩、および硼酸塩を含む。ジアルデヒドは、アミノ基との相互作用によってアルブミンなどのタンパク質を架橋結合するために使用され、ジケトンは、アミノ基を有するシッフ塩基を形成する。エピクロルヒドリンは、アミノまたはヒドロキシルなどの求核物質を有する化合物をエポキシド誘導体になるように活性化する。

本発明の別の好ましい実施形態は、投薬スキームである。用語「単位剤形」は、被験体、例えば、哺乳類の被験体、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、およびげっ歯動物のための一体型の剤形として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的な希釈剤、担体またはビヒクルに関連して所望の薬学的効果を生じさせるために計算された、予め決められた量の活性剤（ａｃｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を含有している。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）活性剤の固有の特性および達成される特定の効果および（ｂ）ヒトおよび動物での使用のためにそのような活性剤を調合する技術に固有の制限、に左右され、依存する。単位剤形の例は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウェーハ、坐薬、顆粒、カシェ剤、茶さじ１杯（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン１杯（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、スポイト１杯（ｄｒｏｐｐｅｒｆｕｌｓ）、アンプル、バイアル、測定された放出量の（ｗｉｔｈ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）エアロゾル、前述のいずれかの分離した複合物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）、および本明細書に記載されるような他の形態である。組成物は、組成物の１つ以上の単位剤形および明細書に記載される障害の１つ以上を処置に使用するための説明書を封入することができる、キットに含まれ得る。

多くのバイオポリマーのいずれかを含む徐放または拡張放出の送達システム（生物学ベースのシステム）、リポソーム、コロイド、樹脂を利用するシステム、および他のポリマー送達システムまたは区画化されたリザーバ（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｉｚｅｄ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ）が、本明細書に記載される組成物とともに利用され、治療用化合物の連続的または長期的なソース（ｓｏｕｒｃｅ）を提供する。そのような徐放システムは、局所、眼内、経口、および非経口の経路を介する送達のための製剤に適用可能である。

有効な量の対象の化合物が処置に利用される。本発明に従って使用される化合物の投与量は、化合物および処置されている条件、例えば、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床症状によって様々である。他の因子は、投与経路、患者、患者の病歴、疾患プロセスの重症度、および特定の化合物の効能を含む。投与量は、患者に対して許容不可能な毒性をもたらすことなく処置された疾患の症状または徴候を改善するのに十分であるはずである。一般に、化合物の有効な量は、臨床医または他の資格のある観察者によって留意されるように、症状の主体的軽減または客観的に識別可能な改善のいずれかを提供する量である。

本発明の最後の実施形態は、ＰＰＡＲｇアゴニストで処置可能な、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵臓炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、硬皮症、癌、高血圧症、肥満症、およびＩＩ型糖尿病などの疾患を処置するための方法を指し、該方法は、有効な量の上記の組成物を患者に投与する工程を含む。

略語：
ＣＢＧ：カンナビゲロール。
ＣＢＧＡ：カンナビゲロール酸。
ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）：カンナビゲロールのヒドロキシキノン。
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド。
Ｋｅａｐ１：Ｋｅｌｃｈ ＥＣＨ関連タンパク質１。
ＮＦＥ２Ｌ２または（Ｎｒｆ２）：核因子（赤血球由来２）−様２。
ＮＲ１Ｃ：核サブファミリー１Ｃ。
ＮＲ：核内受容体。
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体。
ＰＰＡＲｇ：ＰＰＡＲγ、グリタゾン受容器またはＮＲ１Ｃ３とも呼ばれる、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ。
ＰＰＡＲα：ＮＲ１Ｃ１とも呼ばれるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ。
ＰＰＡＲβ／δ：ＮＲ１Ｃ２とも呼ばれるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ／デルタ。

本発明の図面は、以下に簡潔に記載される。各図の詳細な説明が、すべての関連する例に含まれる。

図面の略語：
Ｉ：ＣＢＧ−Ｑを指す。
ＩＩ：式（ＩＩ）の化合物を指す。
ＩＩＩ：式（ＩＩＩ）の化合物を指す。
ＩＶ：式（ＩＶ）の化合物を指す。
Ｖ：式（Ｖ）の化合物を指す。
ＶＩ：式（ＶＩ）の化合物を指す。
ＶＩＩ：式（ＶＩＩ）の化合物を指す。
ＶＩＩＩ：式（ＶＩＩＩ）の化合物を指す。
ＩＸ：式（ＩＸ）の化合物を指す。
Ｘ：式（Ｘ）の化合物を指す。
ＸＩ：式（ＸＩ）の化合物を指す。
ＸＩＩ：式（ＸＩＩ）の化合物を指す。

図１Ａは、ＨＥＫ−２９３細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｌｄ）は、Ｙ軸で示される。この図は、ＰＰＡＲｇ活性への化合物ＩＩ−ＶＩの効果に対するＣＢＧ−Ｑまたは化合物Ｉの効果を示し、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の誘導体、および特に化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶが、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）よりも高い効率でＰＰＡＲｇ活性化を誘発することができることを認めている。ＰＰＡＲγ完全アゴニストＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率（Ｆｏｌｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）レベルが、参考として、任意のＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、対照サンプル（−）をとって、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 図１Ｂは、ＨＥＫ−２９３細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。 試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率は、Ｙ軸で示される。 この図は、ＰＰＡＲｇ活性への化合物ＶＩＩ−ＸＩＩの効果に対するＣＢＧ−Ｑまたは化合物Ｉの効果を示し、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の誘導体、および特に化合物ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＸＩＩが、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）よりも高い効率でＰＰＡＲｇ活性化を誘発することができることを認めている。 ＰＰＡＲγ完全アゴニストＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率レベルが、参考として、任意のＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、対照サンプル（−）をとって、計算された。 データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 図２は、ヒトの皮膚の一次線維芽細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率は、Ｙ軸で示される。この図は、ＰＰＡＲｇ活性への化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶに対するＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の効果を示し、これらの化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶが、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）よりも高い効率でＰＰＡＲｇ活性化を誘発することができることを認めている。 ＰＰＡＲγ完全アゴニストＲｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率レベルが、参考として、任意のＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、対照サンプル（−）をとって、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 図３Ａは、細胞毒性活性を示す。細胞株Ｎ２ａ細胞が、化合物ＩＩ乃至ＸＩＩに対するＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の示された用量で２４時間インキュベートされ、細胞生存度が、ＭＴＴアッセイによって定量化された。結果は、ＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として示され、対照サンプル（−）に対する細胞生存度のパーセンテージとして表わされる。対照は、１００％として設定され、データは、その値に対して参照された。結果は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）に関連する細胞毒性活性が、本発明で記載される位置２におけるすべてのＣＢＧ−Ｑ誘導体において欠けていることを実証している。 図３Ｂは、細胞毒性活性を示す。 細胞株ＨＴ２２細胞が、化合物ＩＩ乃至ＸＩＩに対するＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の示された用量で２４時間インキュベートされ、細胞生存度が、ＭＴＴアッセイによって定量化された。 結果は、ＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として示され、 対照サンプル（−）に対する細胞生存度のパーセンテージとして表わされる。 対照は、１００％として設定され、データは、その値に対して参照された。 結果は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）に関連する細胞毒性活性が、本発明で記載される位置２におけるすべてのＣＢＧ−Ｑ誘導体において欠けていることを実証している。 図３Ｃは、細胞毒性活性を示す。 細胞株ＭＯ３．１３細胞が、化合物ＩＩ乃至ＸＩＩに対するＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の示された用量で２４時間インキュベートされ、細胞生存度が、ＭＴＴアッセイによって定量化された。 結果は、ＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として示され、 対照サンプル（−）に対する細胞生存度のパーセンテージとして表わされる。 対照は、１００％として設定され、データは、その値に対して参照された。 結果は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）に関連する細胞毒性活性が、本発明で記載される位置２におけるすべてのＣＢＧ−Ｑ誘導体において欠けていることを実証している。 図４は、Ｎｒｆ２転写アッセイを示す。ＨａＣａＴ−ＡＲＥ−Ｌｕｃ細胞が、示された濃度で、化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）、および化合物Ｉ乃至ＶＩ（Ａ）または化合物ＶＩＩ乃至ＸＩＩ（Ｂ）を用いて６時間インキュベートされ、タンパク質溶解物が、ルシフェラーゼ活性のために調製且つ分析された。細胞の酸化ストレスを誘発する化合物である、２０μＭでのプロオキシダントのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）が、陽性対照として使用された。活性化倍率レベルが、参考として、任意のＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在なしで、対照サンプル（−）をとって、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。結果は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）に関連する反応性求電子活性が、本発明で記載されるすべての化合物（位置２における誘導体）において欠けていることを認めている。 図５は神経保護活性を示す。Ｎ２ａ細胞は示された濃度で化合物（ＩＩ）から（Ｖ）および（ＸＩＩ）により、１時間あらかじめインキュベートされた。その後、細胞は、神経伝達物質によって誘導される神経細胞に、興奮毒性または細胞毒性を誘導するために、５ｍＭのグルタメートを用いて２４時間処置された。細胞の生存率はＭＴＴアッセイにより定量化された。結果は少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として示され、ＰＰＡＲｇアゴニストまたは活性化剤の存在が無く、およびグルタメートを備えた（−、＋）、またはグルタメートを備えていない（−、−）対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセンテージとして表される。対照は１００％に設定され、データはその値に参照される。 図６はＥＡＥを緩和する化合物（ＩＩＩ）を示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、ＭＯＧ_{３５−５５}を用いて免疫化され、それらの臨床のスコアが毎日評価された。マウスは、免疫処置の後の６日目に、そしてそれ以降の２１日間、化合物（ＩＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）で毎日処置された。グラフは毎日の平均の臨床のスコア（平均±ＳＥＭ）を示す。値は１つの群当たり１０匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図７は炎症促進性マーカー（ＥＡＥ）に対する化合物（ＩＩＩ）の効果を示す。脊髄中のＣＣＬ２、ＩＦＮγ、ＩＮＯＳ、ＴＮＦα、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１７を含む炎症性マーカーの遺伝子発現は、ＥＡＥ＋ビヒクルを用いたマウスと比較してＥＡＥ＋化合物（ＩＩＩ）（１０ｍｇ／ｋｇ）の群においてダウンレギュレートされた。発現レベルは２^{−ΔΔＣｔ}法を用いて計算された。 図８はＥＡＥを緩和する化合物（ＸＩＩ）を示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスはＭＯＧ_{３５−５５}を用いて免疫化され、それらの臨床のスコアが毎日評価された。マウスは、免疫処置の後の６日目に、そしてそれ以降の２１日間、化合物（ＸＩＩ）（５ｍｇ／ｋｇ）で毎日処置された。グラフは毎日の平均の臨床のスコア（平均±ＳＥＭ）を示す。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図９Ａは３ＮＰ中毒の後の行動スコアを示す。マウスは化合物Ｉ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置の後のそれらの神経学的なステータスを判定するため、行動試験を受けた。後肢の抱擁（ｃｌａｓｐｉｎｇ）、自発運動、後肢筋緊張異常症および体幹の筋緊張異常症を重症度に基づいて０から２で評価した：０のスコアは典型的には正常機能を示し、２は深刻な影響を受けていることを示す。値は１つの群当たり８匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図９Ｂは３ＮＰ中毒の後の行動スコアを示す。マウスは化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置の後のそれらの神経学的なステータスを判定するため、行動試験を受けた。後肢の抱擁、自発運動、後肢筋緊張異常症および体幹の筋緊張異常症を重症度に基づいて０から２で評価した：０のスコアは典型的には正常機能を示し、２は深刻な影響を受けていることを示す。値は１つの群当たり８匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図９Ｃは３ＮＰ中毒の後の行動スコアを示す。マウスは化合物ＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置の後のそれらの神経学的なステータスを判定するため、行動試験を受けた。後肢の抱擁、自発運動、後肢筋緊張異常症および体幹の筋緊張異常症を重症度に基づいて０から２で評価した：０のスコアは典型的には正常機能を示し、２は深刻な影響を受けていることを示す。値は１つの群当たり８匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図１０は線条体中の炎症性マーカーｍＲＮＡの発現を縮小する化合物ＩＩＩを示す。ＣＯＸ−２、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびｉＮＯＳを含む炎症性のマーカーの遺伝子発現は、３ＮＰ＋ビヒクルを用いたマウスと比較して３ＮＰ＋化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置されたマウスにおいてダウンレギュレートされた。発現レベルは２^{−ΔΔＣｔ}法を用いて計算された。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図１１は線条体中の炎症性マーカーｍＲＮＡの発現を縮小する化合物ＸＩＩを示す。ＣＯＸ−２、ＴＮＦα、ＩＬ−６およびｉＮＯＳを含む炎症性のマーカーの遺伝子発現は、３ＮＰ＋ビヒクルを用いたマウスと比較して３ＮＰ＋ＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置されたマウスにおいてダウンレギュレートされた。発現レベルは２^{−ΔΔＣｔ}法を用いて計算された。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図１２Ａは神経変性マーカー（３ＮＰ）に対する化合物ＸＩＩの効果を示す。ＮｅｕＮ（神経細胞マーカー）、ＧＦＡＰ（星状細胞マーカー）、およびＩｂａ１（小膠細胞マーカー）は、ビヒクル、３ＮＰ＋ビヒクル、３ＮＰ＋化合物ＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置されたマウスの線条体の冠状切片を免疫染色することにより、検知された。マウス線条体中のＮｅｕＮ陽性細胞の定量化が行われた。神経細胞、星状細胞および小膠細胞の合計の平均数量が示される。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図１２Ｂは神経変性マーカー（３ＮＰ）に対する化合物ＸＩＩの効果を示す。ＮｅｕＮ（神経細胞マーカー）、ＧＦＡＰ（星状細胞マーカー）、およびＩｂａ１（小膠細胞マーカー）は、ビヒクル、３ＮＰ＋ビヒクル、３ＮＰ＋化合物ＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置されたマウスの線条体の冠状切片を免疫染色することにより、検知された。マウス線条体中のＧＦＡＰ陽性細胞の定量化が行われた。神経細胞、星状細胞および小膠細胞の合計の平均数量が示される。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図１２Ｃは神経変性マーカー（３ＮＰ）に対する化合物ＸＩＩの効果を示す。ＮｅｕＮ（神経細胞マーカー）、ＧＦＡＰ（星状細胞マーカー）、およびＩｂａ１（小膠細胞マーカー）は、ビヒクル、３ＮＰ＋ビヒクル、３ＮＰ＋化合物ＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＸＩＩ（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置されたマウスの線条体の冠状切片を免疫染色することにより、検知された。マウス線条体中のＩｂａ１陽性細胞の定量化が行われた。神経細胞、星状細胞および小膠細胞の合計の平均数量が示される。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。 図１３は６−ＯＨＤＡに誘導されたパーキンソン病の総合的症状に対する化合物（ＩＩＩ）の効果を示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）または生理食塩水（対照マウス）を脳室内に片側に注入され、６−ＯＨＤＡ注入の１６時間後に開始される、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｍｌ）またはビヒクル（１４日）を用いた慢性型の腹腔内処置を受けた。運動協調性は、ロータロッドのパフォーマンスで評価され、運動活性はコンピュータ支援アクチメータを用いて評価された。値は１つの群当たり６匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。

以下に記述される本発明の実施例は、保護の範囲を制限せずに、その好ましい実施形態を例証することを目的とする。

実施例１．化学合成およびＮＭＲ分析
ＣＢＧＡに由来する化合物の基本手順。化合物（ＩＩ）および（ＸＩＩ）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のＣＢＧＡ（カンナビゲロール酸）（３６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（３３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および触媒のｐ−トルエンスルホン酸（ｃａ．１０ｍｇ）が加えられた。４０分間撹拌した後に、反応物は蒸発によりワークアップされた（模式図１）。残留物はトルエン（ｃａ １０ｍＬ）に溶かされ、尿素を沈殿させるために冷却された（−１８℃）。１時間後、溶液は焼結ガラスフィルターによって濾過され、残留物は、ＲＰ Ｃ−１８シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、２６０ｍｇの（Ｅ）−メチル３−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルベンゾアート［無色の泡、収率：７０％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ １２．００（ｂｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｂｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｂｍ，４Ｈ）１．８０（ｂｓ，３Ｈ）１．６６ ｂｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）

化合物ＩＩの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−メトキシカルボニル−［１，４］ベンゾキノン

４ｍＬのＥｔＯＡｃ内の１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−メチル３−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルベンゾアート溶液に、ＳＩＢＸ（４６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ等量）が加えられ、１時間反応物を還流した。冷却およびセライトでの濾過の後、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインを用いて経時的に洗浄された。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）および蒸発の後、残留物は、シリカゲル（溶質としての石油エーテル−ＣＨ２Ｃｌ２ ８：５）上のカラムクロマトグラフィーによって精製され、２８ｍｇの６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−メトキシカルボニル−［１，４］ベンゾキノン［茶色の固形物、収率：２５％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ ６．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｂｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｓ，３Ｈ）１．５７（ｂｓ，３Ｈ），０．８９（ｔ．Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）

化合物ＸＩＩの調製
３，３’−ビス（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−４，４’−ジヒドロキシ−６，６’−ジペンチル−１，１’−ビ（シクロヘキサ−３，６−ジエン）−２，２’，５，５’−テトラオン

トルエン（１００ｍＬ）中のカンナビゲロール（ＣＢＧ）（５００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９５％、１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ．等量）が加えられ、フラスコを開いた状態にして反応物が勢いよく撹拌された（模式図３）。ほぼ瞬間的に紫色が発生し、１２時間の後、反応物は２Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４を用いたｐＨ３への酸性化、およびブラインとＥｔＯＡｃの分割によってワークアップされた。有機相は乾燥され（Ｎａ_２ＳＯ_４）蒸発し、残留物は、シリカゲル（溶質としての石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９：１）上の重力カラムクロマトグラフィーによって精製され、１２０ｍｇの３，３’−ビス（（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−４，４’−ジヒドロキシ−６，６’−ジペンチル−１，１’−ビ（シクロヘキサ−３，６−ジエン）−２，２’，５，５’−テトラオン［茶色の暗いゴム質、収率：２４％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９９（ｂｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｔ，Ｊ＝，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｂｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ

実施例２．化学合成およびＮＭＲ分析
ＣＢＧに由来する化合物の基本手順。化合物（ＩＩＩ）ないし（ＸＩ）の合成
ＣＢＧ（カンナビゲロール）から開始するＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）の合成が、空気中で、室温で、トルエン中のｔＢｕＯＫを用いることにより行われた（模式図４）。

トルエン（４００ｍＬ）中のカンナビゲロール（ＣＢＧ）（２．００ｇ、６．３１９ｍｍｏｌ）の溶液にｔＢｕＯＫ（２．００ｇ、１７．８２４ｍｍｏｌ）が加えられ、紫色を付けた溶液を得た。反応混合物は、室温で、通気式の丸底フラスコ中で撹拌され、転換は、ＴＬＣ分析（溶質：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってモニタリングされた（模式図５）。２時間後、反応混合物はＨＣｌ（５％の水溶液、３００ｍｌ）によって洗浄され、水層はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出された。結合した有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製残留物は、ＳｉＯ_２（２〜４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーにかけられ、１．１０ｇのＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）［オレンジ色をつけられた固形物、収率：５３％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ６．９４（ｓ，―ＯＨ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，４Ｈ）１．７３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５７ ｂｒ ｓ，３Ｈ），ｃａ．１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）

アルキルアミノ、アリールアミノ、アルケニルアミノ、またはアルキニルアミノと位置２で置換された誘導体の合成は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）を室温で、通気式の反応システムにおいて過剰なアミンに反応させることによって達成された。（模式図５）

数時間内に高い転換を達成し、スポット間の（ｓｐｏｔ ｔｏ ｓｐｏｔ）反応物を得た。溶媒は濃縮され、粗製残留物は逆相クロマトグラフィーによって精製され、純度約９５％の生成物を得た。

化合物ＩＩＩの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−エチルアミノ−［１，４］ベンゾキノン

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）内のＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（５１０ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）の溶液にエチルアミン（５．２ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中に７０％の水溶液、６５．４０３ｍｍｏｌ）が加えられた。
反応混合物は室温で２時間撹拌された（模式図６）。それはＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）に注がれ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ＝２まで上げられ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ８０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製残留物は逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製され、４３５ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−６−エチルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ペンチル−［１，４］ベンゾ−キノン［紫色をつけられた固形物、収率：７５％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．３９（ｂｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｍ，３Ｈ）

化合物ＩＶの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−ペンチルアミノ−［１，４］ベンゾキノン。

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）内の化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（１０９ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液にアミルアミン（１．５ｍＬ、１２．９４３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で２２時間撹拌された（模式図７）。それはＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注がれ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ＝２まで上げられ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製残留物は逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製され、８８ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−３−ヒドロキシ−５−ペンチル−６−ペンチルアミノ−［１，４］ベンゾキノン［紫色をつけられた固形物、収率：６４％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．３８（ｂｓ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，１２Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ）

化合物Ｖの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−イソブチルアミノ［１，４］ベンゾキノン

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）内のＣＢＧ−Ｑ化合物（化合物Ｉ）（１０１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（１．３ｍＬ、１３．０８２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で８時間撹拌された（模式図８）。それはＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注がれ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ＝２まで上げられ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製残留物は逆相クロマトグラフィー（３０から１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製され、５９ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−３−ヒドロキシ−６−イソブチルアミノ−５−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色をつけられた固形物、収率：４８％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．６０（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），３．２８，３．０６，２．４９，２．０７−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，７Ｈ），１．０２（ｓ）（ｍ，２Ｈ）（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）３Ｈ，０．９８（ｓ，３Ｈ）０．８９（ｍ，３Ｈ）

化合物ＶＩの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−ブチルアミノ［１，４］ベンゾキノン

ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）内のＣＢＧ−Ｑ化合物（化合物Ｉ）（１０２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルアミン（１．２ｍＬ、１２．１４３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で１８時間撹拌された（模式図９）。それはＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注がれ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ＝２まで上げられ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮され、１９０ｍｇの２−ブチルアミノ−６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色を付けられた固形物、収率：９８％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．５０（ｂｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．２２（ｍ，１０Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，６Ｈ）

化合物ＶＩＩの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−メチルアミノ−［１，４］ベンゾキノン

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）内のＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（１０２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（０．６ｍＬ、ＥｔＯＨ中に８Ｍ溶液、４．８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で６時間撹拌された（模式図１０）。それはＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注がれ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ＝２まで上げられ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製残留物は逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製され２３ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−３−ヒドロキシ−６−メチルアミノ−５−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色をつけられた固形物、収率：２０％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．４８（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）

化合物ＶＩＩＩの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−イソプロピルアミノ−［１，４］ベンゾキノン

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）内のＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（１０１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、１１．６３９ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は室温で１８時間撹拌された（模式図１１）。それはＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注がれ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）を用いてｐＨ＝２まで上げられ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を用いて抽出された。有機層はＮａ_２ＳＯ_４（無水）上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製残留物は、逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製され６２ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−３−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ−５−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色をつけられた固形物、収率：５２％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５，３．９８，３．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ）（ｍ，１Ｈ）（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）３Ｈ，１．４２−１．２９（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）

化合物ＩＸの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−ベンジルアミノ［１，４］ベンゾキノン

ベンジルアミン（１．３ｍＬ、１１．９１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中の化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した（模式図１２）。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２までに引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により粗製残留物を精製して、６１ｍｇの２−ベンジルアミノ−６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色の固形物、収率：４６％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：７．４３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｂｓ、１Ｈ）、５．１８−５．０２（ｍ、２Ｈ），４．６７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ），１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．２４（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）。

化合物Ｘの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−［１，４］ベンゾキノン

ネオペンチルアミン（１．４ｍＬ、１２．０６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した（模式図１３）。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により粗製残留物を精製して、７２ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６ジエニル）−６−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色の固形物、収率：６５％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．０２（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩの調製
６−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−５−ヒドロキシ−３−ペンチル−２−（３−メチル−ブチルアミノ）−［１，４］ベンゾキノン

イソペンチルアミン（１．４ｍＬ、１１．８８６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）中の化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した（模式図１４）。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０〜１００％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により粗製残留物を精製して、４０ｍｇの２−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−３−ヒドロキシ−６−（３−メチル−ブチルアミノ）−５−ペンチル−［１，４］ベンゾキノン［紫色の固形物、収率：５５％］を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ：６．３８（ｂｓ、１Ｈ）、５．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．２４（ｍ、７Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）。

＜インビトロのアッセイ＞
＜実施例２：ＰＰＡＲｇのアゴニスト活性＞
新規な化合物の生物活性を調査するために、ＨＥＫ−２９３細胞とヒト一次線維芽細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを実行した。

ＨＥＫ２９３Ｔ細胞とヒト一次線維芽細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）と１％（ｖ／ｖ）のペニシリン／ストレプトマイシンで補われたＤＭＥＭにおいて５％のＣＯ_２を包含する加湿雰囲気中で、３７℃で維持する。Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ， ＭＩ， ＵＳＡ）からロシグリタゾンを購入した。他の全ての試薬はＳｉｇｍａ Ｃｏ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、 ＭＯ， ＵＳＡ）のものであった。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（２×１０^３／ウェル）（図１Ａ乃至Ｂ）、又はヒト経皮一次線維芽細胞（５×１０^３／ウェル）（図２）を２４時間、Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ ９６−ｗｅｌｌ Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ（商標）Ｏｐｔｉｌｕｘ（商標）Ｐｌａｔｅを持つＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）Ｗｈｉｔｅの中で播種した。その後、製造業者の指示に従い、Ｒｏｔｉ（著作権）−Ｆｅｃｔ（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ， Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して発現ベクターＧＡＬ４−ＰＰＡＲγとルシフェラーゼレポーターベクターＧＡＬ４−ｌｕｃにより、細胞を一時的に同時トランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を６時間、化合物の用量の増加により前処理した。その後、２５ｍＭのトリス−リン酸塩、ｐＨ７．８、８ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、及び７％のグリセロールの中で細胞を溶解した。ＴｒｉＳｔａｒ ＬＢ ９４１マルチモード・マイクロプレートリーダー（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を使用し、そしてＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）の指示に従い、ルシフェラーゼ活性を細胞溶解物の中で測定した。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）によりタンパク濃度を測定した。溶解バッファーにより得たバックグラウンドを、各実験値から引いて、特定のトランス活性化を未処置の細胞にわたる誘導倍率（ｆｏｌｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）として表わした。全ての実験を少なくとも３回繰り返した。使用されるプラスミドは、Ｇａｌ４−ｈＰＰＡＲガンマ（プラスミド名：Ｓｉｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｄｅｐｔ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｄａｌｈｏｕｓｉｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで作られたｐＣＭＶ−ＢＤ−ｈＰＰＡＲｇ）と、ルシフェラーゼ遺伝子に融合される５つのＧａｌ４ ＤＮＡ結合部位を含むＧａｌ４ ｌｕｃレポータープラスミドであった。上記のアッセイを図１Ａ乃至Ｂと図２により示し、これらは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＰＰＡＲｇＧＡＬ４／ＧＡＬ４−ＬＵＣ）と組み合わせて一時的にＰＰＡＲｇを過剰発現し且つ６時間の間化合物で処置された細胞において実行されるトランス活性化による、ＰＰＡＲｇ活性に対するＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）及び誘導体の効果を示す。３つの複製の偏差標準誤差のバーによる手段としてデータを得る。未処置の細胞と比較して、ルシフェラーゼ活性の有意な増加をキノン誘導体と共に確認した。この結果により、化合物ＩＩが１乃至２５μＭの濃度でＰＰＡＲｇを活性化するために化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）よりも著しく強力であることを確認する。化合物ＩＩＩ乃至ＸＩＩは、濃度に依存する方法でＰＰＡＲｇのトランス活性化を増加させ、最も活性な化合物はＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＸＩＩである。加えて、より高い濃度（２５及び５０μＭ）のこのような化合物は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）と比較して、ＰＰＡＲｇを活性化するのに特に強力である。ロシグリタゾン、即ち完全なＰＰＡＲｇアゴニストは、１μＭの濃度でＰＰＡＲｇの活性を１００倍より多く増加させた。対照的に、本発明に記載される１μＭの濃度の化合物により誘導されたＰＰＡＲｇ活性の最大限の誘導は、決して１２倍よりも高くなく（即ち、化合物ＩＩ）、このような新規な化合物はＰＰＡＲｇ修飾因子であり、ＰＰＡＲｇ完全アゴニストではないことを示す。

＜実施例３：細胞毒性アッセイ＞
求電子性キノンは細胞毒性を誘導し、Ｎｒｆ２経路、即ち活性酸素種生成の細胞センサを活性化する。図３Ａ乃至Ｃにおいて、化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）と化合物（ＩＩ）乃至（ＸＩＩ）による３つの異なる型の細胞（Ｎ２ａ、ＨＴ２２、及びＭＯ３．１３）における誘導細胞死を分析する。

３つの細胞株、ＭＯ３．１２、Ｎ２Ａ、及びＨＴ２２の細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％（ｖ／ｖ）のペニシリン／ストレプトマイシンで補われたＤＭＥＭにおいて５％のＣＯ_２を包含する加湿雰囲気中で、３７℃で維持する。Ｎ２Ａ、ＨＴ２２、及びＭＯ３．１３の細胞の生存率をＭＴＴアッセイにより判定した。簡潔に、９６ウェルのプレートにおいて１０^４細胞／ウェルの密度、即ち１つのウェルにつき２００μｌの細胞懸濁液細胞で細胞を播種し、２４時間培養した。その後、細胞を２４時間、様々な濃度の化合物でインキュベートした。その後、ＭＴＴ：ＤＭＥＭ（１：２）の混合溶液から１００μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、細胞を暗所の中、３７℃で４時間インキュベートした。その後、反応を止めて、上清を取り除き、１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに加え、緩やかに振盪させて１０分間インキュベートした。最終的に、ＴｒｉＳｔａｒ ＬＢ ９４１（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ）を使用し、５５０ｎｍで吸光度を測定した。対照細胞を１００％として設定し、データをその値に参照した。細胞株Ｎ２ａ（図３Ａ）、ＨＴ２２（図３Ｂ）、及びＭＯ３．１３（図３Ｃ）の細胞を２４時間、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）と化合物（ＩＩ）乃至（ＸＩＩ）によりインキュベートし、細胞の生存率をＭＴＴアッセイにより定量化した。少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として結果を示し、対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセンテージとして表わした。対照を１００％として設定し、データをその値に参照した。その結果により、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）に関連した細胞毒性活性が、Ｎｒｆ２活性化を誘導するその能力と相互に関連することが実証される。同じ意味において、本発明に記載されるＣＢＧ−Ｑの位置２における化合物ＩＩ乃至ＸＩＩの誘導体に関する細胞毒性活性の欠如は、それらがＮｒｆ２を活性化することができないことに関連している。

＜実施例４：Ｎｒｆ２転写活性＞
Ｎｒｆ２経路での化合物の活性を研究するために、ＨａＣａＴ−ＡＲＥ−Ｌｕｃ細胞株を生成した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（著作権）２０００のトランスフェクション試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 Ｃａｒｌｓｂａｄ， Ｃａ， ＵＳＡ）を使用して、Ｎｑｏ１ ＡＲＥ−ＬｕｃレポータープラスミドとｐＰＧＫ−ＰｕｒｏプラスミドをＨａＣａｔ細胞に同時トランスフェクトした。安定した形質転換体を選択し、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、及び１０μｌ／ｍｌのピューロマイシンを包含するＲＰＭＩ １６４０の中で維持した。ＨａＣａＴ−ＡＲＥ−Ｌｕｃ細胞を６時間、示された濃度でＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）、及び化合物（ＩＩ）−（ＶＩ）（Ａ）、又は化合物（ＶＩＩ）−（ＸＩＩ）（Ｂ）によりインキュベートし、タンパク質溶解物を調製して、実施例１に記載されるようなルシフェラーゼ活性について分析した。２０μＭでの酸化促進剤ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）を正の対照として使用した。活性化倍率（ｆｏｌｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を計算し、参照として対照サンプル（−）を得た（図４Ａと４Ｂ）。少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．としてデータを表わす。結果により、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）に関連した反応的な求電子性活性が、本発明に記載される全ての化合物（位置２における誘導体）において見当たらないことが認められる。

＜実施例５：神経保護アッセイ＞
抗炎症性核内受容体ＰＰＡＲｇの活性化は神経保護において重要な役割を果たし、ＰＰＡＲｇアゴニストは神経細胞におけるグルタミン酸塩により誘導された細胞毒性を予防することが知られている。

培養されたＮ２Ａ細胞を１時間、示された濃度で化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＸＩＩにより予めインキュベートし、その後、２４時間の間、興奮毒性を誘導するために５ｍＭのグルタミン酸塩で処置した（図５）。実施例３に記載されるようなＭＴＴ法により細胞毒性を判定した。少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として結果を示し、対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセンテージとして表わした。対照を１００％として設定し、データをその値に参照した。

それらの結果は、ＰＰＡＲｇ修飾因子である化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＸＩＩが、グルタミン酸塩によって誘導されたアポトーシスから神経細胞も保護することを示す。

＜インビボアッセイ＞
＜実施例６：実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の誘導＞
ＰＰＡＲｇ修飾因子は、神経変性及び炎症性の障害の治療に使用されるものであり、我々は、炎症及び神経変性の３つの十分に定義された動物モデルにおいて本発明の２つの代表的な化合物の効果を調査した。

不完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ， Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ）との１：１の混合における、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ポリペプチド（ＭＯＧ_{３５−５５}）（３００μｇ）と２００μｇの結核菌（Ｈ３７Ｒａ Ｄｉｆｃｏ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、 ＮＪ， ＵＳＡ）による皮下の免疫化により、６−８週齢のメスのＣ５７ＢＬ／６マウスにおいてＥＡＥを誘導した。同じ日及び２日目に、０．１ｍｌのＰＢＳにおける２００ｎｇの百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍａｄｒｉｄ， Ｓｐａｉｎ）をマウスの腹腔内（ｉｐ）に注入した。対照動物（ＣＦＡ）にＭＯＧの無い同じエマルジョンを接種させたが、百日咳毒素は受けなかった。処置を免疫化後（ｐ．ｉ．）の６日目に始めて、次の２１日の間、示された用量の化合物ＩＩＩ（図６）とＸＩＩ（図８）の、又はビヒクル単独（ＤＭＳＯ／ＰＢＳ）の毎日の注射を維持した。ＥＡＥの臨床兆候についてマウスを毎日検査し、疾患スコアを次のように測定した：０．疾患無し；１．尾の引きずり（ｌｉｍｐ ｔａｉｌ）；２．尾の引きずり、及び後肢の衰弱；３．後肢の麻痺；４．後肢及び前肢の麻痺；５．瀕死及び死。更なる分析のために全ての動物を２８日目（ｐ．ｉ．）に屠殺した。一旦屠殺したら、動物を解剖し、その脊髄を素早く除去し、ＲＮＡｌａｔｅｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃ， Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で迅速に凍結した。

化合物ＩＩＩが、（ＭＯＧ_{３５−５５}）による皮下の免疫化により誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の臨床症状を明確に減じたことを、図６に示す。ビヒクルで処置したマウスは、注入の１６日目後（ｐｉ）に２．５のスコア（最大スコアは３である）に達することでピークに達する、重度の疾患を進行させた。化合物ＩＩＩを受けたマウスにおいて、疾患は、実験の期間（６日目−２８日目）全体にわたり１、３のスコアに到達しない、注入の１７日目にピークに達した。ＥＡＥにおける臨床症状は、ビヒクルのみを受けたＥＡＥマウスの脊髄における炎症促進性遺伝子Ｃｃｌ２、ｉＮＯｓ、ＴＮＦａ、ＩＦＮｇ、ＩＬ−１ｂ、及びＩＬ−１７の発現と相互に関連した。対照的に、化合物ＩＩＩを受けたＥＡＥマウスにおけるこのような全てのパラメータに有意な減少があった（図７）。更に、図８において、本発明に記載される化合物の抗炎症作用を確かにする、化合物ＩＩＩよりも同じ程度にまでＥＡＥマウスにおける臨床症状も化合物ＸＩＩが緩和したことを示す。

＜実施例７：ハンチントン病の誘導（３ＮＰモデル）＞
３−ニトロプロピオン酸（３−ＮＰ）、ミトコンドリア複合体ＩＩ酵素の強力な不可逆阻害剤によるマウスの中毒は、動物モデルにおいてミトコンドリア機能障害と酸化ストレスを引き起こし、その結果、ＨＤの病状の幾つかの様相を連想させた、無数の神経性、生化学的、及び組織学的な効果をもたらす。例えば、３ＮＰで処置したマウスは、対象動物と比較して、後肢の抱擁、筋緊張異常症、脊柱後弯症、及び一般的な自発運動において高スコアを示した。

線条体の病変を、成体（１６週齢；３０ｇ）のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ Ｉｂｅｒｉｃａ， Ｂａｒｃｅｌｏｎａ， Ｓｐａｉｎ）において３−ＮＰにより誘導した。この目的のために、マウスを３日間、（リン酸緩衝生理食塩水において調製された）５０ｍｇ／ｋｇの用量で３ＮＰの７回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入（１２時間毎に１回の注入）に供した。このような動物及びそのそれぞれの病変の無い対照を、化合物ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）、及び化合物ＩＩＩとＸＩＩによる薬理学的試験に使用した（図９）。１つの実験群につき少なくとも６−８の動物を使用した。処置は、３ＮＰの注入の３０分前の、示された用量での化合物の４回のｉ．ｐ．注入（２４時間毎に１回の注入）、又はビヒクル（ＤＭＳＯ、０．２％、ＰＢＳにおいてＢＳＡ ５％）から成る。最後の３ＮＰの注入の１２時間後に全ての動物を安楽死させた。一旦安楽死させたら、動物を解剖し、その脳を素早く摘出した。右半球を使用して線条体を解剖して、それをＲＮＡｌａｔｅｒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｇｅｒｍａｎｙ）の中で素早く凍結させて、Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ ＰＣＲにより炎症性マーカーを分析した。左半球を４℃で４８時間、（０．１Ｍのリン酸緩衝生理食塩水における）新鮮な４％のパラホルムアルデヒドに固定し、組織学的分析のためにパラフィンワックスに埋め込んだ。神経状態を判定するための行動試験にマウスを供した。通常の自発運動、後肢の抱擁、筋緊張異常症、及び体幹異緊張症を評価した。調査されている化合物の急性効果を回避するために、全ての行動試験を麻薬注射前に行なった。

図９は、ＣＢＧ−Ｑ（化合物Ｉ）は３−ＮＰ中毒により誘導された臨床症状を予防することができないが、化合物ＩＩＩとＸＩＩはそのような総合的症状を明確に緩和することを示す。

また、この実験モデルにおいて影響を受ける、炎症及び神経変性に関連した幾つかの組織学的及び分子のマーカーの分析のために、３ＮＰの病変のあるマウスの線条体の実質も使用した。炎症性酵素ＣＯＸ−２とｉＮＯｓの発現を、炎症促進性サイトカインＴＮＦα及びＩＬ−６の発現増加と平行して、３ＮＰの病変のあるマウスにおいて著しくアップレギュレートした。化合物ＩＩＩ（図１０）とＸＩＩ（図１１）は、３ＮＰで処置されたマウスの線条体における、炎症性促進性マーカーＣＯＸ−２、ｉＮＯＳ、ＴＮＦα、及びＩＬ−６のアップレギュレートを減じた。

図１２Ａ乃至Ｃにおいて、このような３ＮＰの病変のある動物の線条体の実質がＮｅｕＮ免疫組織化学的検査により確認された重要な程度の神経細胞死を示し、それにより、線条体の実質におけるこの神経マーカー用の免疫標識において５０％以上の減少を証明したことが、示される。ニューロンの損失には、ＧＦＡＰ^＋細胞（アストログリオーシス）の顕著な減少、及びＩｂａ−１^＋細胞（反応的な小神経膠細胞症）の発現増加が付随していた。化合物ＸＩＩは、ＮｅｕＮ染色により明らかにされるように３ＮＰ毒性に対する線条体の神経細胞の保全を生じさせた。更に、化合物ＸＩＩによる処置は、３ＮＰにより誘導されたＧＦＡＰ＋細胞の損失を妨げて、反応的な小神経膠細胞症（Ｉｂａ−１^＋細胞）の誘導を防いだ。

＜実施例８：パーキンソン病の誘導（６−ＯＨＤＡモデル）＞
化合物ＩＩＩは、パーキンソン病（ＰＤ）のマウスモデルにおける治療にも役に立った。

脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）で予め処置されたＣ５７ＢＬ／６マウスに、２００ｍｇ／ｋｇの２，２，２−トリブロモエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注入で麻酔をかけ、マウスアダプターを備えた定位フレーム（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、 Ｔｕｊｕｎｇａ， ＣＡ， ＵＳＡ）に配した。Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジ（Ｈａｍｉｌｔｏｎ， Ｂｏｎａｄｕｚ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、背側の線条体を標的とし、０．０２％のアスコルビン酸中の４μＬの６−ＯＨＤＡ−ＨＢｒ溶液（５μｇ／μＬ）（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を、以下の定位の座標（前頂からｍｍ）：ＡＰ、＋０．６５；Ｌ、−２．０；Ｖ１、−４、及びＶ２、−３．５での２つの沈殿物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）において左の線条体に注入した。注入後、皮膚を縫合し、動物を定位固定器から取り外し、３０分間ヒーティングパッドに配した。６−ＯＨＤＡ注入の１６時間後に始めて、化合物ＩＩＩ（１０ｍｇ／ｍｌ）又はビヒクル（１４日）による常習的な腹腔内処置にマウスを供した。弦形のスピード（ｃｒｅｓｃｅｎｔ ｓｐｅｅｄ）でのロータロッド試験（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ， Ｒｏｍｅ， Ｉｔａｌｙ）において運動神経を評価した。毎日、マウスには固定されたロッドにおいて１分のトレーニングセッションがあった。マウスがトレーニングセッション中にロータロッドから落ちた場合、元に戻した。その後、マウスのパフォーマンスを、２０分ごとに５分のセッションで試験した。故に、ロッドのスピードは５分間４０ｒｐｍにまで回った。ロッドから落ちる潜伏期を、化合物ＩＩＩの投与又はビヒクル制御後の病変のあるマウスにおいて連日測定した。コンピュータ支援アクチメータを使用して、運動活性（歩行活動、平均速度、休止時間、速い動作、及び立ち上り（ｒｅａｒｉｎｇ）の数）を評価した（図１３）。

図１３は、６−ヒドロキシドーパミン（６ＯＨＤＡ）により生成されたヒトＰＤと同様の運動症状（歩行活動、平均速度、休止時間、速い動作、立ち上がりの数、及びロータロッドパフォーマンスにおける変化）の出現が、化合物ＩＩＩによる処置によりほぼ完全に抑えられたことを示す。

＜実施例９：組織学的分析（実施例７）＞
３ＮＰモデルの脳を、ＮｅｕＮの免疫組織化学法のための４％のパラホルムアルデヒド及び５μｍの厚みのセクション（図１２Ａ）、神経細胞のマーカー、ＧＦＡＰ（図１２Ｂ）、星状細胞及びＩｂａ−１のマーカー（図１２Ｃ）、小膠細胞のマーカーに固定した。免疫組織化学的検査のために、次のものによりセクションを４℃で一晩インキュベートした：（ｉ）１／１００で使用されるモノクローナル抗マウスＮｅｕＮ抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， ＭＡ， ＵＳＡ）；（ｉｉ）１／５０で使用されるモノクローナル抗マウスＩｂａ−１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， ＭＡ， ＵＳＡ）；（ｉｉｉ）１／５０で使用されるモノクローナル抗マウスＧＦＡＰ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ＣＡ， ＵＳＡ）。対応する一次抗体によるインキュベーションの後、セクションを０．１ＭのＰＢＳの中で洗浄し、Ｇｏａｔ抗マウス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， ＭＡ， ＵＳＡ）二次抗体により４℃でインキュベートした。ジアミノベンジジンにより反応を明らかした。一次抗体を省略した同じプロトコルを使用して、負の対照のセクションを得た。各免疫組織化学的手順に関する全てのセクションを、同時且つ同じ条件下で処理した。Ｌｅｉｃａ ＤＭ２５００顕微鏡及びＬｅｉｃａ ＤＦＣ ４２０Ｃカメラをスライド観察と写真撮影に使用し、そして、ＩｍａｇｅＪ、即ち、ＵＳ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ （Ｂｅｔｈｅｓｄａ． ＭＤ， ＵＳＡ）により開発され且つ大量に流通されたソフトウェアを使用して、全ての画像処理を行った。

＜実施例１０：本発明に使用されるリアルタイム定量ＰＣＲ（実施例６及び７）＞
ＲＮｅａｓｙ Ｌｉｐｉｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ， ＧｍｂＨ）を使用して、合計のＲＮＡを線条体（３ＮＰモデル）又は脊髄（ＥＡＥモデル）から分離した。抽出されたＲＮＡの総量を２６０ｎｍで分光測定により定量化し、２６０と２８０ｎｍの間の吸光度の比率でその純度を見る。ゲノムＤＮＡを取り除いてＤＮＡ汚染を排除した。ｉＳｃｒｉｐｔ（商標）ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、 ＣＡ， ＵＳＡ）を使用して、単鎖の相補ＤＮＡを、１μｇまでの合計のＲＮＡ（１つの群につき少なくとも３匹の動物からのプール）から合成した。酵素が増幅するまで反応混合物を−２０℃で冷凍し続けた。ｉＱ（商標）ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ−ｒａｄ）を使用して、疾患のモデルに依存するＣＯＸ−２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ、ＣＣＬ−２、又はｉＮＯＳに関するｍＲＮＡレベルを定量化した。ＣＦＸ９６ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ−ｒａｄ）を使用して、リアルタイムＰＣＲを行った。ＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子を使用して、全てのサンプルにおけるｍＲＮＡ発現レベルを標準化した。２^{−△△Ｃｔ}方法を使用して発現レベルを計算した。オリゴヌクレオチドプライマーの配列を表２で提供する。

本発明の結果は、神経炎症及び神経毒性が重要な役割を果たす神経変性疾患及び外傷性脳障害における、本発明に記載される化合物、特に化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＸＩＩの治療上の使用を確立する。加えて、本発明の化合物は、特に炎症性疾患（先行技術の表１を参照）、代謝疾患、及びＩＩ型糖尿病を処置するためのＰＰＡＲｇアゴニストとして特に適切である。

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・Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ Ｗ， Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｌ， Ｄｅｌｅｒｉｖｅ Ｐ， ＤｅＢｏｓｓｃｈｅｒ Ｋ Ｓｔａｅｌｓ Ｂ， Ｈａｅｇｅｍａｎ Ｇ． ２００３．Ａ ｐａｒａｄｉｇｍ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ＮＦ−ｋＢ ａｎｄ ＰＰＡＲ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５４４：１８１−１９６．

・Ｖｉｖａｃｅｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｅｓｐａｎａ， Ｓ．Ｌ． ２０１１．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｑｕｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＷＯ ２０１１１１７４２９ Ａ１．

Claims (10)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその誘導体であって、
   式中、Ｒはアリール基、アルケニル基、アルキニル基、またはアルコキシカルボニル基により表される直鎖または分枝鎖の基の炭素原子であるか、あるいは、Ｒはアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルケニルアミノ基、またはアルキニルアミノ基により表される直鎖または分枝鎖の基の窒素原子であるか、あるいは、代替的に、Ｒは、２量体を形成する式（Ｉ）の２つの分子間の結合を表す、ことを特徴とする化合物。
2. 化合物は以下から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
   
3. 式Ｉの化合物、および、随意に、少なくともさらなる活性な化合物、および／または、賦形剤ならびに／あるいは担体などの少なくとも薬学的に不活性な成分を含む、ことを特徴とする組成物。
4. 式Ｉの化合物は以下から選択される、ことを特徴とする請求項３に記載の組成物。
   
5. 薬物として使用される請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
6. ＰＰＲＡｇ媒介性疾患の処置に使用される請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
7. ＰＰＲＡｇ媒介性疾患がアテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、または２型糖尿病から選択される、請求項６に記載の化合物。
8. 薬物として使用される請求項３または４のいずれかに記載の組成物。
9. ＰＰＲＡｇ媒介性疾患の処置に使用される請求項３または４のいずれかに記載の組成物。
10. ＰＰＲＡｇ媒介性疾患がアテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症性障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、または２型糖尿病から選択される、請求項９に記載の組成物。