JP2017512831A - 置換フェニル−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを含んでなる医薬処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
約48mg/mL〜約52mg/mL(例えば、約50mg/mL)(遊離塩基当量)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩と;
約24mg/mL〜約27mg/mL(例えば、約25.59mg/mL)のリン酸二水素ナトリウム一水和物(または同等量のその無水物形態または二水和物形態)と;
約1.75mg/mL〜約2.75mg/mL(例えば、約2.28mg/mL)のリン酸水素二ナトリウム二水和物(または同等量のその無水物形態または一水和物形態)と:
を含有する水溶液を含んでなる、処方物を提供する。
本明細書に定義された医薬処方物は、単独の治療薬として投与することができ、またはそれらは、特定の病態、例えば、本明細書に定義された癌などの新生物性疾患の治療のために1以上の他の化合物(また、本明細書では「補助化合物」という)との併用療法で投与することができる。式(I)の化合物と(同時であれまたは異なる時間間隔であれ)一緒に投与し得る他の治療薬または治療の例としては、限定されるものではないが:トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン標的薬剤、DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、アルキル化剤、モノクローナル抗体、抗ホルモン、シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ、サイトカインおよびレチノイド、クロマチン標的療法、例えば、HDACまたはHATモジュレーター、ならびに放射線療法が挙げられる。
ErbB2(HER−2)の過剰発現は、乳癌のおよそ30%に起こり、予後不良および薬剤耐性と関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
L858Rおよびエキソン19の欠失を含む、上皮増殖因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインにおける体細胞突然変異は、非小細胞肺癌(NSCLC)におけるゲフィチニブおよびエルロチニブに対する反応性の基礎となる。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性は、いくつかの場合では、第2の突然変異、T790Mにより媒介される。アンサマイシン系抗生物質、例えば、ゲルダナマイシンなどは、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を強く阻害し、適切なコンホメーションのホールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。EGFR変異細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、ホスホAktおよびサイクリンD1の著しい枯渇だけでなくアポトーシスも誘導された。これらのデータは、EGFRの突然変異による活性化が安定性のためのHsp90への依存に関連付けられることおよびHsp90阻害がEGFR突然変異によるNSCLCの治療のための新規戦略となり得ることを示唆する
異常なBCR−Ablタンパク質が染色体転座により作り出され、構成的に活性なAblキナーゼドメインが生じる。この転座イベントはCMLの原因であることが示されている。P210BcrAblはHsp90の既知クライアントタンパク質である。BCR−Abl陽性細胞株K562をhsp90阻害剤で処理すると、アポトーシスが誘導された。Bcr−Abl阻害剤グリーベック(Gleevec)(登録商標)はまた、K562細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリーベック(登録商標)耐性K562細胞は依然としてHsp90阻害剤に対する感受性を保持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
アンドロゲン受容体キナーゼはHsP90クライアントタンパク質である。耐性発現は避けられないが、テストステロンは依然として非限局性疾患のための一次療法のままである。いくつかの場合では、耐性は、リガンド非依存性シグナル伝達を与える、アンドロゲン受容体で生じる突然変異の結果として発現する。このような状況下でのHsp90阻害後のアンドロゲン受容体発現のダウンレギュレーションは、潜在的な治療アプローチとなる。同様のシステムがエストロゲン依存性乳癌にも存在する。
チロシンキナーゼ受容体Flt3の内部重複はその構成的活性化および発癌につながる。これらの内部重複は、AMLの全報告症例の20%で観察され、予後不良の指標である。Flt3シグナル伝達の阻害は、過渡応答をもたらすことが示されている。Flt3はHsP90クライアントタンパク質であることから、Hsp90阻害剤は、これらの患者に臨床上有益であると予測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
BRAFは、セリン/トレオニンキナーゼをコードし、全黒色腫の70%で突然変異している。これらの80%は、BRAFに上昇したキナーゼ活性を与える単一V599E点突然変異を示す。この突然変異はまた、NIH3T3細胞において変化している(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
Hsp90阻害剤17−AAGはボルテゾミブ抵抗性多発性骨髄腫細胞株の増殖を強く阻害する。IGF−1RおよびIL−6Rの細胞表面レベルはまた、17−AAGで処理されたMM−1細胞で減少した(Mitsiades et. al., Blood 107:1092-1100, 2006)。IL−6による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激、ならびに骨髄間質細胞の傍分泌刺激もまた、Hsp90クライアントIKKのダウンレギュレーションを通じて減少する。
本発明の化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、潜行性非ホジキンリンパ腫、第IIIB期および第IV期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳房癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療を含む、ベルケード抵抗性腫瘍型の治療に使用し得る。
GIST腫瘍は、特に、増殖因子の活性化または過剰発現(例えば、c−kit)に依存する疾患である。
本明細書に定義された本発明の処方物は、HsP90クライアントタンパク質により媒介される様々な病態または状態の予防または治療に有用であると考えられる。これらのような病態および状態の例は上記に説明している。
特定の実施態様では、本発明の医薬処方物はまた、米国特許第8,277,807号に開示および定義された1種類以上の補助化合物を含むことができる。そのような補助化合物の例としては、以下が挙げられる:
I.コルチコステロイド、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤およびGNRA;
II.インターフェロンおよびインターロイキン;
III.トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテン;
IV.リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシン;アレムツズマブ、アレムツズマブ、およびベバシズマブ;
V.カンプトテシン化合物;
VI.5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサート;
VII.ビンカアルカロイド;
VIII.タキサン;
IX.エポチロン;
X.白金化合物;
XI.アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体;
XII.アジリジン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレアアルキル化剤およびビスアルカンスルホネート;
XIII.CDK阻害剤;
XIV.COX−2阻害剤;
XV.トリコスタチンA、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、JNJ−16241199、LAQ−824、MGCD−0103、PXD−101;
XVI.選択的免疫反応モジュレーター;
XVII.テモゾロミド、デシタビン、5−アザシチジン、プソイドイソシチジンおよび5−フルオロ−2’−デオキシシチジン;
XVIII.ボルテジミブおよびブレオマイシン;
XIX.オーロラ阻害剤;
XX.ハービマイシン、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、CNF−2024、およびIPI−504;
XXI.チェックポイント標的薬剤;
XXII.DNA修復阻害剤;
XXIII.G−タンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤;
XXIV.トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファミブ(tipifamib)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびCHIR−258ならびに
XXV.制吐薬、化学療法関連の好中球減少を予防またはその期間を短縮し、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、骨吸収を抑制する薬剤、ビスホスホネート剤、炎症応答を抑制する薬剤、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中レベルを低下させる薬剤、葉酸のレベルを低下させる薬物に対する解毒薬、および浮腫および血栓塞栓症発作の治療のための薬剤。
補助化合物Vの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。
補助化合物VIIの例としては、ビンデシン、ビンベシル(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
補助化合物XXIIIの例としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファルニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびCHIR−258が挙げられる。
・本発明の医薬処方物と、ゲフィチニブおよび/またはセツキシマブとを含んでなる(例えば、非小細胞肺癌を治療することにおける使用のための)組合せ;
・本発明の医薬処方物と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブおよびスニチニブから選択される補助剤とを含んでなる(例えば、消化管間質腫瘍(GIST)を治療することにおける使用のための)組合せ;
・本発明の医薬処方物と、ラパチニブとを含んでなる(例えば、HER2乳癌を治療することにおける使用のための)組合せ;ならびに
・本発明の医薬処方物と、ダウノルビシンおよびイダルビシンから選択される補助剤とを含んでなる(例えば、急性骨髄性白血病を治療することにおける使用のための)組合せ
が提供される。
メタノール(10ml)および2M NaOH(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル(390mg)の溶液を、50℃で48時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣を2M HClで酸性化し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、吸引乾燥させ、255mgの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸を白色固体として得た。[M+H]+ 520。
DMF(20ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(1.76g、3.39mmol)、EDC(0.78g、4.06mmol)、HOBT(0.55g、4.06mmol)、Et3N(1ml、6.78mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.36g、3.72mmol)の溶液を、室温で48時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、その後、蒸発させ、1.84gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS:[M+H]+ 563。
THF(5ml)中の2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(0.226g、0.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、1M LiAlH4/THF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、1時間撹拌し、さらにLiAlH4(0.05ml)を加えた後、30分間撹拌した。反応物を飽和KHSO4溶液で急冷し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.2gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドを得た。MS:[M+H]+ 504。
CH2Cl2(10ml)中の2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒド(0.316g、0.63mmol)およびn−メチルピペラジン(63mg 0.63mmol)の溶液に、AcOH(38mg 0.63mmol)およびNaBH(OAc)3(0.28g、1.33mmol)を加えた後、周囲環境で5時間撹拌した。反応物を水で急冷し、層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.32gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+ 588。
エタノール(5〜10ml)、メタノール(5〜10ml)またはメタノール/DCM(3ml/3ml中、保護された誘導体(1当量)および触媒量の10%パラジウム炭素(典型的には、30〜50mg)の撹拌溶液を用いて水素添加を行い、水素雰囲気下、室温で2〜16時間撹拌した。MeOH/H2O[9.1]中のK2CO3(2当量)を加えた。触媒を濾過により除去し、メタノール(5ml)で洗浄し、溶媒を真空除去し、生成物を得た。一部は、典型的には、エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、1M HClを用いて中和し、CH2Cl2(×2)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、21mgの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS: [M+H]+ 410. 1H NMR (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H, m), 2.67-2.39 (8H, m), 2.31 (3H, s), 1.23 (6H, d)。
米国公開出願第2011−0046155号には、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩の調製が開示されており、本明細書ではその手法に従った。実施例1(1.24g、3.303mmol)の生成物をエタノール(3mL)およびEtOAc(5mL)に懸濁し、エタノール(3mL)に溶かしたL−乳酸(0.285g、3.13mmol)の溶液を加えた。溶液を透明になるまで加熱し、その後、濾過した。EtOAc(5mL)を用いてフィルターを洗浄し、合わせた濾液を、種晶を入れて室温で2時間撹拌した。形成された結晶塊を濾取し、EtOAcで洗浄した後、50℃で真空乾燥させ、1.29gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.30 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.91 (s, 4H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.68 (m, 7H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩
実施例2Aは、実施例1および2に記載した経路と本質的に同じ工程を含む合成経路を記載するが、この実施例での工程条件はより大規模な反応により適している。
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン(66L)中のレゾルシノールメチルエステル(16.5Kg、98.1mol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(89.1g、0.73mol、7.4mol%)の加熱溶液(50℃)に、無水酢酸(9.9L、104.9mol)をゆっくり(2時間かけて)加えた。溶液をさらに1.5時間、50℃に加熱した後、溶媒を少量になるまで50℃で蒸発除去し、残渣をトルエンと1回共沸した。温かいうちに残留油状物にすぐにトルエン(33L)を加え、これ以上の精製は行わずに溶液を工程2に使用した。
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
工程1からのトルエン溶液を、N2下氷浴中で冷却し、トリフル酸(9.44L)を3時間かけてゆっくり加えた。撹拌により微細な白色固体が形成され、これを、20時間にわたって室温に温めた後、室温で37時間撹拌することにより溶かし、黄色溶液を得た。溶液に、塩化アセチル(726mL)を加え、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。この溶液を、水(145L)に溶かしたEtOAc(217.8L)およびNaOAc3H2O(14.52Kg)の撹拌冷却(0℃)溶液にカニューレにより添加した。有機相を飽和ブライン(2回、72.6L)で洗浄し、5.5Kgに蒸発させた。トルエン:イソプロパノール(2:3)を加え、結晶性固体を濾取し、乾燥させ、12.6Kgを得た(2工程で61%)、融点124〜126℃。
5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(184.5L)中の臭化ベンジル(16.14L、136mol)および無水炭酸カリウム(20.25Kg、147.6mol)の撹拌した溶液に、5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(14Kg、66.6mol、工程2)を6回に分けて5時間かけて加えた。混合物を撹拌し、還流させながら20時間保持し、室温に冷却し、混合物を水(682L)上に注ぎ、2時間激しく撹拌した。固体を遠心分離により集め、真空炉にて60℃で一晩、一定の質量まで減圧下で乾燥させ、クリーム色固体として5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(23.5Kg、97.3%)を得た 融点114〜115℃。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水テトラヒドロフラン(213L)中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(21.43Kg、60.1mol)および5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(21.3Kg、54.6mol、工程3)の撹拌懸濁液に、無水THF(60L)中、カリウムtert−ブトキシド(6.72Kg、60.1mol)の溶液を、15℃で、3時間かけて加えた。混合物を15℃で70分間撹拌し、60分にわたって20℃に温めた。メタノール(27.3L)を加えて過剰のリンイリドを急冷し、溶媒を真空濃縮した後、EtOAcおよび水の添加を行った。有機相を活性炭で処理し、濾過し、少量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰MeOHから結晶化させ、固体を吸引濾過により集め、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、18.1Kg(85%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色針状結晶として得た 融点92〜94℃。(hplcによる純度99.6%)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
メタノール(18.6L)および水(12.4L)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(3.1Kg、8mol、工程4)の撹拌懸濁液に、水酸化カリウム(0.527Kg、9.4mol)を加え、混合物を撹拌し、還流させながら3時間保持した。不完全真空下で容器からメタノールを除去し、残りの溶液にトルエン(62L)を加えた。溶液を40℃に加熱し、混合物に、濃HCl(1.36L)を加えた。二相混合物を50℃に加熱し、相を分離した。有機相を50℃の水(31L)で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させ、2.851Kg(収率95%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸を無色固体として得た。
ジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水(17.5L)およびトルエン(12.5L)中、K2CO3(4Kg、29.0mol)の冷却(5℃)溶液に、ジプロパルギルアミン(2.50Kg、26.88mol)を加えた。ベンジルオキシクロロホルメート(4.8Kg、28.14mol)をT<10℃であるような速度で加えた。溶液を5℃で10分間撹拌した後、室温に温めた。水相を分離し、有機相を0.2M HCl(12.5L)、飽和NaHCO3(13.5L)およびブライン(17L)で洗浄し、得られた溶液を工程7に使用した(6.23Kgを含有することを示した、蒸発させた部分に対して102%)。
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン(32.48L)中のプロパルギルアルコール(2.11Kg、37.7mol)の溶液を脱気し、55℃に加熱した。トルエン中のジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル(4.06Kg、17.86mol、工程6)の溶液およびウィルキンソン触媒(0.162Kg)を、温度<65℃であるように10等分量ずつ加えた(発熱が沈静化した後、次の添加を行った)。次いで、溶液を55℃で1時間撹拌した後、20℃に冷却した。DCM(8.12L)を加え、混合物を少量になるまで濃縮した。トルエン(8L)を加え、溶液を一定の重量まで蒸発させ、5.72Kg(113%)の標題化合物を得た。
5−メタンスルホニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(55L)中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(11Kg、38.8mol、工程7)およびEt3N(7.04L、50.6mol)の冷却(5℃)溶液に、塩化メタンスルホニル(2.97L、38.4mol)を加え、内部温度<10℃とした。5℃で0.5時間撹拌した後、溶液を下記の工程9に使用した。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
工程8からの固体(0.232mol)をアセトン(700mL)に溶かし、この溶液を、アセトン(330mL)中へのK2CO3(48g)およびN−メチルピペラジン(50mL、0.45mol)の冷却(内部温度15〜17℃)懸濁液に、45分にわたって加えた。懸濁液を15℃で3時間撹拌した(ticにより出発材料を完全除去)後(when)、溶液を少量になるまで蒸発させ、残渣をEtOAc(1000mL)と、水(500mL)および飽和ブライン(50mL)の混合物とで分液した。有機相を水(500mL)および飽和ブライン(150mL)の混合物で洗浄し、最後に、飽和ブライン(300mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、この溶液に、MeOH中の1M−HCl(430mL、0.43mol)を加えた。懸濁液を冷却し(0℃ 30分間)、固体を濾取し、これをEtOAc、次に、焼結のヘプタンで洗浄し、固体を乾燥させ(オイルポンプ、室温72時間)、66.34g(65%)の標題化合物の生成物1を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.64-7.51 (m, 2H), 7.51-7.29 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.79 (dd, J=16.2, 6.1 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 8H), 3.03 (s, 3H)。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(33L)およびN−メチルピペラジン(21.45L、193.4mol)を25℃で撹拌し、工程9からの溶液を少なくとも30分かけて加え、温度20〜30℃とした。溶液をさらに30分間撹拌した後、水(55L)を加え、有機相を水(2×55L)で洗浄した。生成物を0.8M HCl(66L)中に抽出し、層を分離した。水相をDCM(55L)で洗浄した後、2M NaOHでpH10〜11に塩基性化し、生成物をEtOAc(2×55L)中に抽出した。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸し、一定の重量まで乾燥させ、6.63kg(収率47%、hplcによる純度98%)の標題化合物を得た。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
EtOH(13L)に溶かした5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(工程10、1.3Kg、3.55mol)の脱気した溶液に、10%Pd/C(0.065Kg)を加えた。混合物に30℃で4時間またはNMRにより完了するまで水素を通した。次いで、溶液をN2雰囲気下で1時間撹拌した後、GF/Fフィルターで濾過して触媒を除去し、続いて、Cunoフィルターでの濾過を行った。濾液を少量になるまで蒸発させ、トルエン(3.9L)と共沸し、一定の重量まで乾燥させ、標題化合物を赤/黒色油状固体として得(0.78Kg)、これを必要になるまで窒素下で保存した。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル−)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
25℃にて、DMF(21.2L)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(10.58Kg、28.3mol、工程5)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.82Kg、29.8mol)を加えた。25℃で20分後、DMF(7.2L)中、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(7.2Kg、31.1mol、工程10)の溶液を、35℃より低く維持し、溶液を25℃で少なくとも12時間撹拌した。形成された固体を濾取し、酢酸イソプロピル(2×21.6L)で洗浄し、一定の重量まで35℃で乾燥させ、8.7Kgの標題化合物を得た(収率77%、hplcによる純度97.5%)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程12からの生成物(0.9Kg、1.53mol)をイソプロパノール(6.8L)および水(1.04L)に溶かし、N2でパージした後、10%Pd/C(90g)およびK2CO3(0.212Kg、1.53mol)を加え、懸濁液をH2の3バール圧力下で60〜70分間水素添加した。溶液を水(0.5L)で希釈し、濾過した。濾液に、HCl水溶液(0.85Kgの30%塩酸を5.42Kgの水で希釈した)を加え、溶液を真空下60℃で濃縮した(イソプロパノール10Lを除去)。溶液に水(0.45L)を加え、濃縮を続けた(さらにイソプロパノール10Lが除去されるまで)。水相をEtOAc(4.61L)で洗浄し、アセトニトリル(4.06L)で希釈し、濃アンモニア溶液(0.35Kg)の添加によりpH7.5〜8.5に中和した。懸濁液を2.5時間撹拌した後、固体を濾取した。残渣をアセトニトリル(2×0.8L)で洗浄し、一定の重量まで40℃で乾燥させ、588g(収率94%)の標題化合物を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン L−乳酸塩(形態FL1)
工程13の生成物(646g、1.58mol)をエタノール(5.17L)に溶かし、溶液を濾過した。エタノール(2.59L)に溶かしL−乳酸(142g、1.58mol)の溶液を濾過し、濾過溶液(上記)の溶液に加え、次いで、混合物にEtOAc(7.75L)を加えた。懸濁液を室温で12時間撹拌した後、さらに2時間5℃に冷却した。形成された固体を濾取し、EtOAc(2×2.58L)およびヘプタン(2×1.94L)で洗浄し、一定の重量まで35℃で乾燥させ、標題化合物を得た(581g、収率74%)。
バッファーは、以下の正確なバッファー濃度およびpHを達成するために、リン酸ナトリウムの一塩基性および二塩基性塩を用いて調製した:
上記で概説した実施例の手順に従って、静脈内投与に好適な以下の処方物を調製した:
実施例3と同様に、式(I)の化合物のL−乳酸塩の処方物は、異なる濃度および異なるpHの酢酸バッファー、コハク酸バッファーおよびクエン酸バッファーを用いて調製した。下の表に示されるように、酢酸バッファーもクエン酸バッファーも実施例3のリン酸バッファー処方物ほど有用ではなかったが、コハク酸バッファーは良好なL−乳酸塩溶解度を与えた。
pH7.2のリン酸ナトリウムバッファー溶液は、ポリソルベート80(Tween)を用いておよび用いずに調製し、式(I)の化合物のL−乳酸塩の溶解度を決定した。結果を下の表に示している。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(AT13387)は、強力なHSP90阻害剤であり、in vitroおよびin vivoアッセイの両方において様々な癌の種類に対して強力な抗癌活性を有する。その抗癌活性の結果として、AT13387は、難治性固形腫瘍、黒色腫およびイマチニブ耐性GISTを含む様々な癌に対して臨床試験中である。
Claims (27)
- 前記バッファーがリン酸バッファーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リン酸バッファーがリン酸ナトリウムバッファーである、請求項2に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される、請求項3に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーがリン酸二水素ナトリウム一水和物である、請求項4に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーがリン酸水素二ナトリウム二水和物である、請求項4に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが2種類以上のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである、請求項3に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが2種類のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである、請求項7に記載の医薬処方物。
- 一方のリン酸ナトリウムバッファーがリン酸二水素ナトリウム一水和物であり、もう一方がリン酸水素二ナトリウム二水和物である、請求項8に記載の医薬処方物。
- 液体形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 固体形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 凍結乾燥粉末の形態である、請求項11に記載の医薬処方物。
- 液体形態である場合、または液体形態を与えるために液体担体に添加された場合に、約4.8〜約5.4のpHにある、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 前記液体形態が約4.8〜約5.2のpHにある、請求項13に記載の医薬処方物。
- 前記処方物が液体形態である場合または液体形態を与えるために担体に添加された場合に、前記リン酸バッファーが約50mM〜約250mMの液体形態での濃度にある、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが(i)約50mM;または(ii)約100mM;または(iii)約200mMの濃度にある、請求項15に記載の医薬処方物。
- 再構成可能な粉末を与えるために凍結乾燥に好適な液体医薬処方物であって、
約48mg/mL〜約52mg/mL(例えば、約50mg/mL)(遊離塩基当量)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩と;
約24mg/mL〜約27mg/mL(例えば、約25.59mg/mL)のリン酸二水素ナトリウム一水和物(または同等量のその無水物形態または二水和物形態)と;
約1.75mg/mL〜約2.75mg/mL(例えば、約2.28mg/mL)のリン酸水素二ナトリウム二水和物(または同等量のその無水物形態または一水和物形態)と
を含有する水溶液を含んでなる、医薬処方物。 - (2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩と、リン酸バッファー(例えば、本明細書に定義されたリン酸ナトリウムバッファー)とを含んでなる、乾燥した凍結乾燥形態の医薬処方物であって、
前記リン酸バッファーは、前記処方物が注射または注入のために水性液体担体で再構成され、40mg/ml〜60mg/ml(例えば、およそ50mg/ml)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩の濃度を有する溶液を与える場合に、該溶液が約4.6〜約5.4(例えば、約4.8〜約5.2)の範囲のpHを有するような量で存在する、医薬処方物。 - 界面活性剤、乳化剤およびシクロデキストリンから選択される1種類以上の補助賦形剤を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)を含有する、請求項19に記載の医薬処方物。
- 凍結乾燥形態の医薬処方物を製造する方法であって、
本明細書に定義されたリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーを含有する水性担体中の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩の溶液を形成する工程であって、前記溶液が約4.6〜約5.4の範囲、例えば約4.8〜約5.2、のpHを有する前記工程と、
その後、前記溶液を凍結乾燥する工程と
を含む、方法。 - 補助化合物をさらに含んでなる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に定義された医薬処方物と、本明細書に定義されたさらなる治療薬とを含んでなる、組合せ物。
- 癌を治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬処方物、または請求項23に記載の組合せ物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、方法。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- (i)前記癌が、頭頸部癌、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、甲状腺、前立腺、胃腸系、もしくは皮膚の癌、リンパ系もしくは骨髄系の造血器腫瘍、および中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍から選択され;または
(ii)前記癌が、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌および神経膠腫から選択され;または
(iii)前記癌が、前立腺の癌、消化管間質腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、甲状腺癌、濾胞癌、黒色腫、およびErbB2陽性乳癌から選択され;または
(iv)前記癌が、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌および神経膠腫から選択され;または
(v)前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、黒色腫(例えば、BRAF突然変異に関連する黒色腫)、非小細胞肺癌(例えば、ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌、および多発性骨髄腫から選択され;または
(vi)前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、BRAF突然変異に関連する黒色腫、およびALK陽性非小細胞肺癌から選択される、請求項24に記載の方法または請求項25に記載の使用のための医薬処方物。 - 前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、黒色腫(例えば、BRAF突然変異に関連する黒色腫)、非小細胞肺癌(例えば、ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌;および多発性骨髄腫から選択される、請求項26に記載の方法または使用のための組成物。
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