TW201620500A - 醫藥調製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供在磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液中之如式(I)所示之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡□-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或其L-乳酸鹽的調製劑： □

Description

醫藥調製劑
本發明針對帶有磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液且具有改善之溶解度的(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或其鹽之調製劑。
(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮(以下稱為如式(I)所示之化合物)及其鹽揭示於美國專利第7,700,625號中，為熱休克蛋白Hsp90之抑制劑。這些化合物可用於治療由Hsp90介導之疾病，諸如癌症。
目前如式(I)所示之化合物的乳酸鹽之調製劑包括pH值為4.0之未經緩衝的溶液。然而，現已觀察到，當pH值增加時，如式(I)所示之化合物的乳酸鹽之溶解度降低。因此，對於在相對較高之pH值下具有改善之溶解度的用於靜脈內投予之如式(I)所示之化合物或其鹽的另外調製劑是有需要的。
本發明針對醫藥調製劑，其包含如式(I)所示之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮： 或其L-乳酸鹽，及磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液。
本發明亦針對治療癌症之方法，其包含投予有此需要之患者治療有效量之上述醫藥調製劑的步驟。
本發明之詳細描述
如式(I)所示之化合物揭示於美國專利案第7,700,625號中。令人意外地，現已發現當存有磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液時，如式(I)所示之化合物或其鹽在相對高之pH值範圍內時溶解度會增加。令人驚奇地，現亦已發現並非所有緩衝液均可用來改善此化合物或其鹽在相對高之pH值範圍內的溶解度。
因此，於一實施態樣中，本發明提供醫藥調製劑，其 包含如式(I)所示之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮： 或其L-乳酸鹽，及磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液。
為了方便起見，本發明之調製劑在本文中可稱為“本發明之調製劑”或“本發明之醫藥調製劑”或“本發明之經緩衝的調製劑”。
本發明之調製劑可以液態形式提供，從而使其可，例如經腸胃道外投予。因此，例如該調製劑可被配製成適合經由注射或輸注投予之溶液或懸浮液。
於一實施態樣中，本發明之調製劑為溶液。
或者，本發明之調製劑可以能與合適之液態載體(例如水溶性載體，諸如用於注射之無菌水或水)混合之乾燥形式提供，以產生如上述定義之液態形式的調製劑。例如，本發明之調製劑可以粉末、或顆粒形式、或以凍乾形式提供。
於一特定之實施態樣中，本發明之調製劑係以凍乾形 式提供。
本發明之液體調製劑可含有之如式(I)所示的化合物之L-乳酸鹽的量為約0.5mg/mL至約120mg/mL；例如，約1.0mg/mL至約100mg/mL、或約10mg/mL至約96mg/mL、或約20mg/mL至約80mg/mL；或約40mg/mL至約60mg/mL；或約45mg/mL至約55mg/mL；例如約50mg/mL。
當本發明之調製劑呈乾燥形式時，彼等可包含之如式(I)所示的化合物之L-乳酸鹽的量為足以在當該調製劑與液態載體(諸如水溶性載體，例如0.9%生理鹽水，5%右旋糖或注射用水)混合時提供濃度在下列範圍內之如式(I)所示的化合物：約0.5mg/mL至約120mg/mL(例如約1.0mg/mL至約95.7mg/mL)、或約1.0mg/mL至約100mg/mL、或約10mg/mL至約96mg/mL、或約20mg/mL至約80mg/mL；或約40mg/mL至約60mg/mL；或約45mg/mL至約55mg/mL；例如約50mg/mL。
於一實施態樣中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
於另一實施態樣中，該緩衝液為琥珀酸鹽緩衝液。
於進一步之實施態樣中，該緩衝液為混合之磷酸鹽/琥珀酸鹽緩衝液。
除了磷酸鹽外，該磷酸鹽緩衝液可選擇性地含有其他緩衝劑。例如，該磷酸鹽緩衝液可含有硼酸鹽或檸檬酸鹽。然而，於一實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液不含其他緩衝劑。
本發明之調製劑中所使用之磷酸鹽緩衝液可為鹼金屬或鹼土金屬磷酸鹽緩衝液，諸如磷酸鈉緩衝液。
因此，於另一實施態樣中，本發明提供本發明之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸鈉緩衝液。
用於製備本發明之調製劑的磷酸鈉可為，例如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉或彼等之混合物。
磷酸鈉(例如磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉或彼等之混合物)可以無水物形式、或以水合物形式、或無水物和水合物形式之混合物使用。例如，磷酸二氫鈉可以其一水合物之形式使用，而磷酸氫二鈉可以其二水合物之形式使用。
因此，於一實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液為磷酸二氫鈉(例如其一水合物)。
於另一實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液為磷酸氫二鈉(例如其二水合物)。
於進一步之實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液為超過一種磷酸鈉緩衝液之組合。例如，該磷酸鹽緩衝液可為二種磷酸鈉緩衝液之組合。於一特定之實施態樣中，該調製劑含有第一和第二磷酸鈉緩衝液，其中該第一磷酸鈉緩衝液為磷酸二氫鈉(例如為一水合物形式)且該第二磷酸鈉緩衝液為磷酸氫二鈉(例如為二水合物形式)。
可察知的是，該磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉之比例可以有所變化以提供該調製劑所需之pH值。當需要時，可添加酸或鹼來調整最終之pH值。
類似地，當僅使用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的其中一 種來製備該調製劑時，可添加酸或鹼以將調製劑之pH值調整至所需之數值。
琥珀酸鹽緩衝液可經由將琥珀酸溶解在水中來製備，然後加入鹼(例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉)以產生所需之pH值。
於另一實施態樣中，本發明之醫藥調製劑為其中已加入酸或鹼者。該酸或鹼係用於調整該醫藥組成物之pH值。因此，該調製劑將含有該已添加在調製劑中之酸或鹼的特性之陰離子或陽離子。
因此，於一實施態樣中提供一種本發明之醫藥調製劑，其中該添加之酸為鹽酸，因此該調製劑中存有氯化物離子。
於另一實施態樣中提供其一種本發明之醫藥調製劑，其中該添加之鹼為氫氧化鈉，因此該調製劑中存有鈉離子。
本發明之調製劑通常經過配製從而使得其當以液體形式呈現或被加入至液態載體中以產生液體形式時，彼之pH值係介於約4.6至約5.4，例如介於4.8至5.4，或介於約4.8至約5.2。
因此，於另一實施態樣中，本發明之醫藥調製劑的pH值係介於約4.6至約5.4。
於另一實施態樣中，本發明之醫藥調製劑的pH值係介於約4.8至約5.2。
於另一實施態樣中，本發明之醫藥調製劑的pH值係 介於約4.8至約5.4。
為了提供具有期望之pH值的調製劑所需的磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液的濃度通常將介於約50mM至約250mM。
因此，於本發明之另一醫藥調製劑的實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液的濃度係介於約50mM至約250mM。
於另一實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液的濃度為約50mM。
於另一實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液的濃度為約100mM。
於另一實施態樣中，該磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液的濃度為約200mM。
本發明之醫藥調製劑最初可製備成散裝液態溶液，然後經凍乾以產生乾燥粉末調製劑，此乾燥粉末調製劑可隨後在投予前經由與液態載體(例如水溶性液態載體)混合來重構成。
可經凍乾成乾燥粉末調製劑之散裝液態調製劑代表本發明之進一步的實施態樣。
於一特定之實施態樣中，本發明提供適合凍乾以產生可重構成之粉末的醫藥液態調製劑，其中該調製劑包含水溶液，該水溶液含有：約48mg/mL至約52mg/mL(例如約50mg/mL)(游離鹼當量)之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基- 六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的L-乳酸鹽；約24mg/mL至約27mg/mL(例如約25.59mg/mL)之磷酸二氫鈉一水合物(或等量之無水物或二水合物形式)；及約1.75mg/mL至約2.75mg/mL(例如約2.28mg/mL)之磷酸氫二鈉二水合物(或等量之無水物或一水合物形式)。
將散裝溶液進行冷凍乾燥。因此，在容器(例如小瓶)中填滿散裝溶液之量(例如約5.3毫升)，然後將其冷凍乾燥以製造該藥物產品。藥物產品之小瓶係以，例如10mL注射用水、0.9%氯化鈉或5%右旋糖溶液重構成以產生約為散裝溶液中之個別組分濃度的一半之個別組分濃度。
經凍乾之調製劑構成本發明之進一步的實施態樣。
因此，於本發明之另一實施態樣中，提供為乾燥凍乾形式之醫藥調製劑，其包含(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽及磷酸鹽緩衝液(例如，如本文所定義之磷酸鈉緩衝液)，該磷酸鹽緩衝液之存在量使得該調製劑當在用於注射或輸注之水溶性液態載體中重構成時能產生含有濃度為20mg/mL至30mg/mL(例如約25mg/mL)之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽 的溶液，該溶液之pH值係介於約4.6至約5.4。
於本發明之另一實施態樣中，提供製備為凍乾形式之醫藥調製劑的方法，該方法包含形成在水溶性載體中之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽的溶液，該水溶性載體含有如本文所定義之磷酸緩衝液，其中該溶液之pH值係介於約4.8至約5.2，然後將該溶液凍乾。
該方法可以包含一或多個檢查及/或調整pH值之步驟。pH值之調整可經由添加酸(諸如鹽酸)或鹼(諸如氫氧化鈉)來實現。例如，可將該磷酸鹽緩衝液溶解在水溶性載體中以產生緩衝溶液，測量該緩衝溶液之pH值，且當需要時，將其調整至期望之pH值並將(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽加入該緩衝溶液中。之後，測量該溶液之pH值，若需要時，調整該pH值。
因此，在冷凍乾燥之前，可在該散裝調製劑中添加酸或鹼(例如鹽酸或氫氧化鈉)以使pH值達到期望之數值。例如，可加入一些量之1M鹽酸(或較多體積之濃度較低的HCl溶液，諸如0.5M)以使該調製劑之pH值成為約5.0。或者，可加入一些量之1M氫氧化鈉(或較多體積之濃度較低的NaOH溶液，諸如0.5M)以使該調製劑之pH值成為約5.0。
該方法可在將溶液凍乾前包含一或多個過濾步驟。例如，可將該溶液進行無菌過濾，然後填入一或多個用於凍 乾之容器(例如小瓶)中。
治療用途
如本文所定義之醫藥調製劑可以單獨之治療劑之形式投予，或可與多種用於治療特定疾病狀態(例如腫瘤疾病，諸如，如本文所定義之癌症)之其他化合物(本文中亦稱為“輔助化合物”)的其中之一在組合療法中一起投予。可與如式(I)所示之化合物一起投予(無論是同時投予或在不同之時間間隔投予)的其他治療劑或治療之實例包括，但不限於：拓撲異構酶I抑制劑、抗代謝物、微管蛋白靶向劑、DNA結合劑及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、烷化劑、單株抗體、抗激素、信號轉導抑制劑、蛋白酶抑制劑、DNA甲基轉移酶、細胞因子及類視色素、染色質靶向療法，例如HDAC或HAT調節劑和放射療法。
於進一步之實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含投予有此需要之患者治療有效量之醫藥調製劑的步驟，該醫藥調製劑包含如式(I)所示之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮： 或其L-乳酸鹽，及磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液。
於進一步之實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑，該調製劑包含治療有效量之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或其L-乳酸鹽及如本文所定義之磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液。
於進一步之實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該癌症係選自：頭頸癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、甲狀腺癌、前列腺癌、胃腸系統之癌症、皮膚癌、淋巴或骨髓系之造血腫瘤、及中央或外周神經系統之腫瘤。
於進一步之實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該癌症係選自：結腸腺癌、結腸腺瘤、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、外分泌胰臟癌、胃腸道間質瘤、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯克特氏(Burkett's)淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、伊馬替尼(Imatinib)敏感性和難治性慢性骨髓性白血病、骨髓增生性疾病、黑色素瘤、硼替佐米(bortezomib)敏感性多發性骨髓瘤、甲狀腺濾泡癌及神經膠質瘤。
於進一步之實施態樣中，本發明提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該 癌症係選自：前列腺癌、胃腸道間質瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯克特氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、硼替佐米敏感性多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、黑色素瘤及ErbB2陽性乳癌。
於進一步之實施態樣中，提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該癌症係選自：HER2陽性之轉移性乳癌；前列腺腺癌；轉移性黑色素瘤；肺之非小細胞癌(NSCLC)；肺之小細胞癌(SCLC)；高級別膠質瘤；胃腸道間質瘤(GIST)；大腸直腸癌；膠質母細胞瘤；黑色素瘤；轉移性甲狀腺癌；前列腺癌；及直腸癌。
於此組癌症中，一組特定之亞組係由下列癌症所組成：大腸直腸癌；膠質母細胞瘤；黑色素瘤；轉移性甲狀腺癌；前列腺癌；及直腸癌。
於本發明之進一步的實施態樣中，提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該癌症係選自：ErbB2陽性乳癌、前列腺癌、肺癌及胃癌；慢性骨髓性白血病；雄激素受體依賴性前列腺癌；Flt3依賴性急性骨髓性白血病；與BRAF突變相關之黑色素瘤；多發性骨髓瘤；萬珂(velcade)難治性多發性骨髓瘤；及胃腸道間質瘤(GIST)。於此組癌症中，一組特定之亞組係由下列癌症所組成：多發性骨髓瘤及萬坷難治性腫瘤類型。
於本發明之進一步的實施態樣中，提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該癌症係選自：激素難治性前列腺癌、轉移性黑色素瘤、HER2陽性乳癌、突變體EGFR陽性非小細胞肺癌、小細胞肺癌及Gleevec耐藥性胃腸道間質瘤。
於本發明之進一步的實施態樣中，提供用於治療癌症之方法(或用於治療癌症之本發明的醫藥調製劑)，其中該癌症係選自：難治性實體腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、前列腺癌、黑色素瘤(例如與BRAF突變相關之黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌；及多發性骨髓瘤。於此組癌症中，一組特定之亞組係由下列癌症所組成：難治性實體腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、前列腺癌、與BRAF突變相關之黑色素瘤及ALK陽性非小細胞肺癌。
根據Hsp90下游蛋白之活性及實驗證據，下列病症可能對以本發明之醫藥調製劑進行的治療特別敏感：
ErbB2陽性乳癌、前列腺癌、肺癌及胃癌
在約30%之乳癌中發生ErbB2(HER-2)過度表現，且與不良預後和耐藥性有關(Tsugawa et.al.,1993.Oncology 1993；50：418)。
肺癌中之突變體EGFR
表皮生長因子受體(EGFR)之激酶結構域中的體細 胞突變(包括L858R和外顯子19缺失)奠立在非小細胞肺癌(NSCLC)中對吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)之反應的基礎。於一些情況中，對這些酪胺酸激酶抑制劑之後天抗性係由第二突變，T790M介導。安莎黴素(ansamycin)抗生素，諸如格爾德黴素(geldanamycin)，有效地抑制熱休克蛋白90(Hsp90)，促進由泛素介導之致癌激酶降解作用，此致癌激酶降解作用需要分子伴侶(chaperone)來進行正確構象折疊。EGFR突變細胞株接觸格爾德黴素時會誘導磷酸-Akt和細胞周期蛋白D1明顯損耗及細胞凋亡。這些數據表明EGFR之突變活化與依賴Hsp90來穩定有關，而抑制Hsp90可能代表治療EGFR突變性NSCLC的新穎策略。
慢性骨髓性白血病
異常BCR-Abl蛋白係透過染色體轉位創建並造成組成上活性之Abl激酶結構域。此轉位事件已被證明為CML的原因。P210BcrAbl為已知之Hsp90的下游蛋白。以Hsp90抑制劑治療BCR-Abl陽性細胞株K562會誘導細胞凋亡。Bcr-Abl抑制劑Gleevec®亦會在K562細胞中誘導細胞凋亡；然而，Gleevec®耐藥性K562細胞仍保持對Hsp90抑制劑之敏感性(Gorre et.al.2002,Blood 100：3041-3044)。
雄激素受體依賴性前列腺癌
雄激素受體激酶為一種Hsp90下游蛋白。睾酮仍為用於非局部疾病之主要療法，雖然發展出耐藥性是不可避免的。於一些情況中，抗性發展為發生在雄激素受體中之賦予配體獨立性傳信的突變之結果。在這些情況中，雄激素受體之表現在Hsp90受抑制後下調代表一種可能的治療方法。類似系統存在於雌激素依賴型乳癌中。
F1t3依賴性急性骨髓性白血病
酪胺酸激酶受體Flt3之內部複製會導致其組成性活化及腫瘤發生。這些內部複製可在所有報告之AML病例的20%中觀察到且為預後不良的指示。抑制Flt3傳信顯示出可導致瞬時反應。Hsp90抑制劑被預測對這些患者具有臨床益處，因為Flt3為一種Hsp90下游蛋白(Bali et.al.,2004 Cancer Res.64(10)：3645-52)。
與BRAF突變相關之黑色素瘤
BRAF編碼絲胺酸/蘇胺酸激酶，該絲胺酸/蘇胺酸激酶在所有黑色素瘤的70%中發生突變。這些突變中有80%代表賦予BRAF提高之激酶活性的單點V599E突變。此突變亦在NIH3T3細胞中轉化(Bignell et.al.,2002 Nature.417(6892)：949-54)。
多發性骨髓瘤
Hsp90抑制劑17-AAG有效地抑制硼替佐米難治性多 發性骨髓瘤細胞株增殖。在以17-AAG治療之MM-1細胞中，IGF-1R和IL-6R的細胞表面含量亦減少(Mitsiades et.al.,Blood 107：1092-1100,2006)。多發性骨髓瘤細胞之自分泌刺激及IL-6對骨髓基質細胞造成之旁分泌刺激亦透過Hsp90下游IKK之下調而被減少。
硼替佐米(萬珂)難治性癌症
本發明之化合物可用於治療萬珂難治性腫瘤類型，包括治療具有多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、惰性非何杰金氏淋巴瘤(indolent non-Hodgkin's lymphoma)、第ⅢB期和第Ⅳ期細支氣管肺泡癌、末期非小細胞肺癌、乳癌、前列腺癌和卵巢癌和非何杰金氏淋巴瘤之患者。
胃腸道間質瘤(GIST)
GIST腫瘤為特別依賴生長因子活化或過度表現(例如c-kit)之疾病。
於本發明之進一步實施態樣中，提供包含治療有效量之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或其L-乳酸鹽及如本文所定義之磷酸鹽緩衝液之醫藥調製劑於製造用於治療癌症(例如如上文和本文他處所定義之任何癌症或癌症子集)的藥物之用途。
於其他實施態樣中，本發明提供(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異 吲哚-2-基]-甲酮或其L-乳酸鹽和磷酸鹽緩衝液之組合於製造用於上述各治療方法之藥物的用途。
應理解的是，本文採用之術語係為了描述特定實施態樣且不欲用於限制。此外，雖然本發明可使用類似或等同於本文所描述者之任何方法、裝置和材料來實行或測試，現在描述較佳之方法、裝置和材料。
如本文所使用之術語“醫藥調製劑”(或“調製劑”)意指用於投予有此需要之哺乳動物(例如人)的含有治療有效量的至少一種活性醫藥成分(“API”)加上醫藥上可接受之賦形劑的混合物或溶液。
本文中，術語“醫藥上可接受之賦形劑”係以其常規含義使用且係指通常無顯著之治療活性且具有可接受之毒性的成分，諸如用於配製醫藥產品之緩衝液、溶劑、張度劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或聚合物。根據己建立之政府標準(包括那些由美國食品和藥物管理局頒布者)，其投予人類通常是安全的。
如本文所使用之術語“緩衝液”係指可穩定醫藥製劑之pH值的醫藥上可接受之賦形劑。一種特殊之醫藥上可接受之緩衝液為磷酸鹽緩衝液。磷酸鹽緩衝液之實例包括磷酸鎂緩衝液、磷酸鉀緩衝液及磷酸鈉緩衝液。一種特殊之磷酸鹽緩衝液為磷酸鈉緩衝液。磷酸鈉緩衝液之實例包括磷酸二氫鈉(例如一水合物)及磷酸氫二鈉(例如脫水奶)或彼等之組合。所使用之磷酸鹽緩衝液的濃度可為約50mg/mM至約250mg/mM。該調製劑之pH值可在添加 API之前或之後調整。
本發明之醫藥調製劑可選擇性地包含酸及/或鹼以將該調製劑之pH值調整至期望數值。因此，無關於所使用之緩衝液，該pH值可使用本技藝中已知之酸或鹼(例如鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸和檸檬酸、氫氧化鈉及氫氧化鉀)調整。酸之一種實例為1.0M HCl，而鹼之一種實例為1.0M NaOH。
該調製劑可存在於單位劑量或多劑量容器中，例如密封之安瓿和小瓶，且可儲存在僅需要在使用前不久添加用於重構成之無菌液態載體(例如注射用水)的冷凍乾燥(凍乾)條件下。於本發明之一實施態樣中，可投予為適當劑量之一或多個(例如二個)小瓶之內容物。例如，在每週一次之攝生法中通常投予二個小瓶。
該醫藥調製劑可經由將如式(I)所示之化合物或其L-乳酸鹽凍乾來製備。凍乾係指冷凍乾燥組成物之程序。因此，本文中所使用之冷凍乾燥和凍乾為同義詞。典型之方法為溶解該化合物並使所產生之調製劑澄清，將其進行無菌過濾並在無菌條件下轉移到適合凍乾之容器(如小瓶)中。在小瓶之情況中，以冷凍塞將其部分塞緊。該調製劑可被冷卻至冷凍，再在標準的條件下進行凍乾，然後密封加蓋以形成穩定、乾燥之凍乾調製劑。通常，該組成物具有低殘餘水含量，例如少於5重量%，例如少於1重量%(按該凍乾物之重量計)。
該凍乾組成物之pH值通常為約4.6至約5.4。當以注 射用水、0.9%生理鹽水或5%右旋糖重構成時，該pH值通常為約4.8至約5.2。
本發明之調製劑可選擇性地包含一或多種輔助性醫藥上可接受之賦形劑，諸如表面活性劑、乳化劑和環糊精。
表面活性劑之實例為生理上可接受之非離子性表面活性劑，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80或“吐溫(Tween)”)。於本發明之一實施態樣中，該醫藥調製劑中之聚山梨酯80(吐溫-80)的量可為1.0至8.0%。現已發現，在生理pH下，加入1至8(w/v)吐溫會導致如式(I)所示之化合物的乳酸鹽之溶解度增加約1.5倍(50%)。
該凍乾調製劑可含有其他賦形劑，例如增稠劑、分散劑、抗氧化劑、防腐劑和張力調整劑。抗氧化劑之實例包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、一硫代甘油、硫脲、丁基化之羥基甲苯、丁基化之羥基苯甲醚及乙二胺四醋酸鹽。防腐劑可包括苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、對羥基苯甲酸之烷基酯、苯酚、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、苯扎氯銨及氯化十六烷基鈚錠。
冷凍乾燥技術通常使用填充劑來促進該過程及/或提供體積及/或機械完整性予該凍乾之餅。填充劑為自由溶於水之固態顆粒稀釋劑，當與化合物或化合物之鹽共同凍乾時，該填充劑可提供物理上穩定之凍乾餅、更理想之冷凍乾燥過程及快速且完全之重構成。該填充劑亦可用於使該溶液成為等張性。
水溶性填充劑可為任何通常用於凍乾之醫藥上可接受的惰性固態物質。該類填充劑包括，例如糖類，諸如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇類，諸如山梨糖醇或甘露糖醇；胺基酸類，諸如甘胺酸；聚合物類，諸如聚乙烯吡咯啶酮；及多醣類，諸如葡聚醣。
填充劑之重量對活性化合物之重量的比率通常介於約1至約5，例如約1至約3，例如介於約1至約2。
或者，本發明之調製劑可以溶液形式提供，該溶液形式可經濃縮且密封在合適之小瓶中。劑型之滅菌可經由過濾或經由將該小瓶及其內容物在配製過程之適當階段進行高壓滅菌。所供應之調製劑可能需要在投遞前進一步稀釋或製備；例如稀釋入合適之無菌輸液包。
即時注射溶液和懸浮液可從無菌粉末、顆粒和片劑製備。
於本發明之一較佳之實施態樣中，該醫藥組成物為適合供靜脈內投藥(例如經由注射或輸注)之形式。
該調製劑通常係以單位劑量型呈現(例如，在小瓶中)，因此，通常將含有足夠之化合物以提供期望之生物活性水準。例如，本發明之調製劑的單位劑量型可含有0.1毫克至2克之活性成分，例如1毫克至1.5克之活性成分。在此範圍內，化合物之特定子範圍為10毫克至1克之活性成分(更常為20至800毫克，例如50至500毫克、或100至400毫克、或200至300毫克、或240至300毫克，例如約265毫克之活性成分)。
治療方法
設想，如本文所定義之本發明的調製劑將可用於預防或治療一系列由Hsp90下游蛋白介導之疾病狀態或病況。該類疾病狀態和病況之實例列舉於上文中。
該調製劑一般係投予需要該類投藥之個體，例如人類或動物患者，較佳為人。
該調製劑通常係以治療或預防上有用且通常無毒性之量投予。然而，在某些情況中(例如在威脅生命之疾病的情況中)，投予該調製劑之益處可能超過任何毒性作用或副作用的缺點，在此情況中，投予具有某種毒性程度之調製劑的量被認為是理想的。
該調製劑可在延長的期間內投予以維持有利之治療效果，或可能僅投予短暫的時間。或者，其可以脈衝或連續方式投予。
該調製劑可經投予以提供介於每公斤體重100(3500)皮克至100(3500)毫克之如式(I)所示之化合物的典型日劑量，更典型為每公斤體重5(175)毫微克至25(875)毫克，且更經常為每公斤體重10(350)毫微克至15(525)毫克(例如每公斤體重10(350)毫微克至10(350)毫克，更典型為每公斤體重1(35)微克至20(700)毫克，例如每公斤體重1(35)微克至10(350)毫克)，雖然當需要時可投予較高或較低之劑量(括號中顯示之圖形指示以mg/m2為基礎表示之等效劑 量，此係根據其體表面積為2.0m2之體重70kg的人)。該化合物可，例如在每天之基礎上，或在每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10、或14、或21、或28天之重複的基礎上投予。
在一特定之給藥的日程安排中，患者將每天接受輸注本發明之調製劑一小時，至多十天，尤其是至多一週給藥五天並在所需之時間間隔(諸如二至四周，尤其是每三週)重複該治療。
更特別地，患者可每天接受輸注本發明之調製劑一小時，共5天並每三週重複該治療。
於另一特定之給藥日程安排中，患者接受輸注30分鐘至1小時，接著在改變之期間(例如1至5小時，例如3小時)維持輸注。
於進一步之特定的給藥日程安排中，患者接受期間為12小時至5天之連續輸注，尤其是連續輸注24小時至72小時。
再於進一步之給藥日程安排中，在四週之中的三週，每週給予患者一次調製劑，該調製劑在1小時之期間內可提供220至260mg/m2(例如約260mg/m2)之活性成分。
然而，最終而言，所使用之給藥日程安排將與正接受治療之疾病性質或生理狀況相稱且將由醫生判斷。
組合療法
於一特定之實施態樣中，本發明之醫藥調製劑亦可包 括一或多種如美國專利案第8,277,807號中所揭示和定義之輔助化合物。該類輔助化合物之實例包括：I.糖皮質激素、抗雄激素、抗雌激素、芳香酶抑制劑及GNRA；Ⅱ.干擾素和介白素；Ⅲ. 維A酸(tretinoin)、阿利維A酸(alitretinoin)和貝沙羅汀(bexarotene)；IV. 利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)及吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)；阿崙單抗(alemtuzumab)及貝伐單抗(bevacizumab)；V. 喜樹鹼(camptothecin)化合物；VI. 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞(pemetrexed)和甲胺蝶呤(methotrexate)；VII.長春花生物鹼(vinca alkaloid)；VIII. 紫杉烷(taxane)；IX. 埃博黴素(epothilone)；X.鉑化合物；XI. 蒽環(anthracycline)衍生物、米托蒽醌(mitoxantrone)和鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物；XⅡ.氮丙啶(aziridine)、氮芥(nitrogen mustard)、亞硝基脲烷化劑(nitrosurea alkylating agent)和雙鏈 烷磺酸鹽(bisalkanesulfonate)；XⅡ. CDK抑制劑；XIV. COX-2抑制劑；XV. 曲古抑菌素A(trichostatin A)、辛二醯苯胺氧肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid)、JNJ-16241199、LAQ-824、MGCD-0103、PXD-101；XVI.選擇性免疫反應調節劑；XVⅡ.替莫唑胺(temozolomide)、地西他濱(decitabine)、5-氮雜胞苷(5-azacitidine)、假異胞苷(pseudoisocytidine)及5-氟-2'-脫氧胞苷(5-fluoro-2'-deoxycytidine)；XVⅢ. 硼替佐米和博來黴素；XIX. 極光抑制劑；XX.除莠黴素(herbimycin)、格爾德黴素、17-AAG、17-DMAG、CNF-2024和IPI-504；XXI.檢查點靶向劑；XXⅡ. DNA修復抑制劑；XXⅢ. G-蛋白偶聯受體抑制劑之抑制劑；XXIV.曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、替吡法尼(tipifamib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、舒尼替尼(sunitinib)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、索拉非尼(sorafenib)、達沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼 (lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦他拉尼(vatalinib)和CHIR-258及XXV.止吐劑、防止或減少與化療持續時間相關之粒細胞減少及防止因紅血球或白血球量減少而出現之併發症的作用劑、抑制骨吸收之作用劑、雙膦酸鹽作用劑、抑制炎症反應之作用劑、降低肢端肥大症患者之生長激素和IGF-I血液水準之作用劑、降低葉酸水準之藥物的解毒劑及用於治療瘤腺體和血栓栓塞發作之作用劑。
該類輔助化合物I之實例包括他莫昔芬(tamoxifen)；托瑞米芬(toremifene)；雷洛昔芬(raloxifene)；甲羥孕酮(medroxyprogesterone)；甲地羥孕酮(megestrol)/甲地孕酮(megestrel)；胺魯米特(aminoglutethimide)；來曲唑(letrozole)；阿那曲唑(anastrozole)；依西美坦(exemestane)；戈舍瑞林(goserelin)；亮丙瑞林(leuprolide)；阿巴瑞克(abarelix)；氟羥甲睪酮(fluoxymestrone)；己烯雌酚(diethylstilbestrol)；酮康唑(ketoconazole)；氟維司群(fulvestrant)；氟他胺(flutamide)；比卡魯胺(bicalutimide)；尼魯米特(nilutamide)；環丙孕酮(cyproterone)和布舍瑞林(buserelin)。
輔助化合物Ⅱ之實例包括干擾素α-2b、干擾素α-2a、普留淨(Proleukin).RTM.IL-2、必醫你舒(Picibanil)、羅莫太(Romurtide)、西估喃糖(Sizofuran)、維魯利秦(Virulizin)和胸腺素α1。
輔助化合物Ⅲ之實例包括維A酸、阿利維A酸和貝沙羅汀；輔助化合物IV之實例包括利妥昔單抗、托西莫單抗及吉妥珠單抗；阿崙單抗及貝伐單抗。
輔助化合物V之實例包括伊立替康和托泊替康。
輔助化合物VI之實例包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、雷替曲塞、培美曲塞和甲胺蝶呤。
輔助化合物VⅡ之實例包括長春地辛(vindesine)、長春辛(vinvesir)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)和長春瑞濱(vinorelbine)。
輔助化合物VⅢ之實例包括太平洋紫杉醇及多西紫杉醇。
輔助化合物IX之實例包括伊沙貝比隆(ixabepilone)、帕妥匹隆(patupilone)、BMS-247550和脫氧基埃博黴素。
輔助化合物X之實例包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑氯(二乙二胺基)鉑(Ⅱ)氯化物(oxaliplatinchloro(diethylenediamino)platinum(Ⅱ))；二氯(乙二胺)鉑(Ⅱ)；螺鉑(spiroplatin)；異丙鉑(iproplatin)；二胺基(2-乙基丙二酸)鉑(Ⅱ)；(1,2-二胺基環己烷)丙二酸鉑(Ⅱ)；(4-羧基酞根)-(1,2-二胺基環己烷)鉑(Ⅱ)；(1,2-二胺基環己烷)(異檸檬酸根)鉑(Ⅱ)；(1,2-二胺基環己烷)-順式-(丙酮酸根)鉑(Ⅱ )；鈀鎓(onnaplatin)；和四鉑。
輔助化合物XI之實例包括蒽環類衍生物、米托蒽醌及鬼臼毒素衍生物。
輔助化合物XⅡ之實例包括環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide/ifosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine)、絲裂黴素(mitomycin)、白消安(busulfan)、雌莫司汀(estramustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法崙(melphalan)、二氯乙基亞硝基脲(bischloroethylnitrosurea)、環己基氯乙基亞硝基脲、甲基環己基氯乙基亞硝基脲、尼莫司汀(nimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolimide)和塞替派(thiotepa)。
輔助化合物XⅢ之實例包括絲立西布(seliciclib)、阿托西布(alvocidib)、7-羥基-十字孢鹼(7-hydroxy-staurosporine)、PHA533533和PD332991。
輔助化合物XIV之實例包括塞來昔布(celecoxib)、萬克適(arcoxia)和羅美昔布(lumiracoxib)。
輔助化合物XV之實例包括曲古抑菌素A(trichostatin A)、辛二醯苯胺氧肟酸、PXD-101；輔助化合物XVI之實例包括來那度胺(lenalidomide)和沙利度邁(thalidomide)。
輔助化合物XVⅡ之實例包括替莫唑胺、地西他濱、5-氮雜胞苷、假異胞苷和5-氟-2'-脫氧胞苷。
輔助化合物XVⅢ之實例包括硼替佐米和博來黴素。
輔助化合物XIX之實例包括PHA-739358。
輔助化合物XX之實例包括IPI-504。
輔助化合物XXI之實例包括苯達莫司汀(bendamustine)、BSI-201和AG-014699。
輔助化合物XXⅡ之實例包括阿曲生坦(atrasentan)；輔助化合物XXⅢ之實例包括曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、替吡法尼、吉非替尼、厄洛替尼、貝伐單抗、舒尼替尼、甲磺酸伊馬替尼、索拉非尼、達沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、凡德他尼、瓦他拉尼和CHIR-258。
輔助化合物XXIV之實例包括紅血球生成素，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、唑來膦酸鹽(zoledronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、伊班磷酸鹽(ibandronate)、地塞米松(dexamethazone)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、醋酸奧曲肽(octreotide acetate)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亞葉酸(folinic acid)和醋酸甲地孕酮。
本發明之醫藥調製劑與鉑作用劑、紫杉醇、泰索帝、吉西他濱、培美曲塞、絲裂黴素、環磷醯胺、長春瑞濱、厄洛替尼和貝伐單抗之組合，或本發明之醫藥調製劑與卡鉑和紫杉醇或順鉑和吉西他濱之組合特別適合用於治療非小細胞肺癌。
各自具有貝伐單抗之本發明的醫藥調製劑與5-FU、 甲醯四氫葉酸和CPT 11之組合或本發明的醫藥調製劑與5-FU、甲醯四氫葉酸和奧沙利鉑之組合特別適合用於治療結腸癌。
特別適合用於治療乳癌的為本發明之醫藥調製劑與下列群組之組合：(a)單株抗體(例如曲妥珠單抗和癌思停(bevicizamab))；(b)單株抗體(例如曲妥珠單抗和癌思停)和紫杉烷類；及(c)抗代謝物(例如卡培他濱)和傳信抑制劑(例如拉帕替尼)。
適合用於治療乳癌之其他組合為本發明之醫藥調製劑與5-FU、阿黴素和環磷醯胺之組合。
用於治療HER2乳癌之特定組合包含本發明之醫藥調製劑和拉帕替尼。
本發明之醫藥調製劑與環磷醯胺、阿黴素(羥基柔毛黴素(hydroxydaunorubicin))、長春新鹼、利妥昔單抗和強的松之組合特別適合用於治療非何杰金氏淋巴瘤(尤其是高級別非何杰金氏淋巴瘤)。
本發明之醫藥調製劑與環磷醯胺、長春新鹼、利妥昔單抗和強的松之組合特別適合用於治療非何杰金氏淋巴瘤(尤其是低級別非何杰金氏淋巴瘤)。
特別適合用於治療多發性骨髓瘤的為本發明之醫藥調製劑與下列群組之組合：(a)單株抗體(例如那些瞄準介白素6者)；(b)蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；(c)蛋白酶體抑制劑和皮質類固醇(例如萬坷和地塞米松)；及(d)皮質類固醇、烷基化劑和來那度胺/ 沙利度邁(例如潑尼松龍、美法崙和沙利度邁)。
適合用於治療多發性骨髓瘤之特殊組合為本發明之醫藥調製劑與長春新鹼、阿黴素、沙利度邁和地塞米松之組合。
本發明之醫藥調製劑與氟達拉濱和利妥沙單抗(rituxamab)之組合特別適合用於治療慢性淋巴細胞性白血病。
特別適合用於治療黑色素瘤的為本發明之醫藥調製劑與下列群組之組合：(a)DNA甲基化酶抑制劑/低甲基化作用劑(例如替莫唑胺)；(b)烷基化劑(例如達卡巴嗪或福莫司汀)；及(c)DNA甲基化酶抑制劑/低甲基化作用劑(例如替莫唑胺)和DNA修復抑制劑/PARP抑制劑。
特別適合用於治療胃腸道間質瘤(GIST)的為本發明之醫藥調製劑與選自下列群組之輔助劑的組合：伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼和舒尼替尼。
特別適合用於治療前列腺癌的為本發明之醫藥調製劑與激素和G-蛋白偶聯受體抑制劑之組合。
特別適合用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)的為本發明之醫藥調製劑與下列群組之組合：(a)鉑化合物和紫杉烷類；(b)鉑化合物和抗代謝藥物；(c)吉非替尼及/或西妥昔單抗。
一種用於治療NSCLC的特定組合包含本發明之醫藥調製劑和吉非替尼及/或西妥昔單抗。
在癌症(尤其是急性骨髓性白血病)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之二或多種抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：蒽環、Ara C(又名阿糖胞苷)、6-巰基嘌呤、硫嘌呤、甲胺蝶呤、米托蒽醌、柔毛黴素、伊達比星、吉妥珠單抗奧唑米星和粒細胞集落刺激因子。或者，該二或多種抗癌劑可獨立地選自下列群組中之二或多種：蒽環類、Ara C(又名阿糖胞苷)、柔毛黴素、伊達比星、吉妥珠單抗單抗和粒細胞集落刺激因子。
在癌症(尤其是乳癌)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：貝伐單抗、紫杉烷、胺甲喋呤、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、他莫昔芬、阿黴素、赫賽汀(herceptin)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、表柔比星和卡培他濱，尤其是5-FU、甲胺蝶呤和環磷醯胺；5FU、阿黴素和環磷醯胺；或阿黴素和環磷醯胺。較佳地，在癌症(尤其是乳癌)治療方面，該二或多種抗癌劑亦可獨立地選自下列群組：紫杉烷、甲胺蝶呤、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、他莫昔芬、阿黴素、赫賽汀、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、表柔比星和卡培他濱，尤其是5-FU、甲胺蝶呤和環磷醯胺；5FU、阿黴素和環磷醯胺；或阿黴素和環磷醯胺。
在癌症(尤其是慢性淋巴細胞性白血病(CLL))治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本 發明之醫藥調製劑組合使用：阿崙單抗、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、阿莫突單抗(almentuzumab)、長春新鹼、潑尼松龍、氟達拉濱、米托蒽醌和利妥昔單抗/利妥沙單抗，尤其是氟達拉濱和利妥沙單抗可與本發明之醫藥調製劑組合使用。較佳地，在癌症(尤其是慢性淋巴細胞性白血病(CLL))治療方面，該二或多種抗癌劑係獨立地選自下列群組：氮芥、環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松龍、氟達拉濱、米托蒽醌和利妥昔單抗/利妥沙單抗，尤其是氟達拉濱和利妥沙單抗。
在癌症(尤其是慢性髓性白血病(CML))治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：羥基脲、阿糖胞苷、達沙替尼(desatinib)、尼羅替尼及伊馬替尼。
在癌症(尤其結腸癌)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：西妥昔單抗、5-氟尿嘧啶、潘妥單抗(pantumab)、甲醯四氫葉酸、依立替康、奧沙利鉑、雷替曲塞(raltirexed)、卡培他濱、貝伐單抗、奧沙利鉑、CPT 11，尤其是5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和CPT 11或氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和奧沙利鉑。
或者，在癌症(尤其是結腸癌)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、依立替康、奧沙利鉑、雷替曲塞、卡培他濱、貝伐單抗、奧沙利鉑、CPT 11，尤其是5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和CPT 11或氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸和奧沙利鉑。
在癌症(尤其是多發性骨髓瘤)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：長春新鹼、阿黴素、地塞米松、美法崙、潑尼松、環磷醯胺、依托泊苷、帕米膦酸鹽、沙利度邁、唑來膦酸鹽和硼替佐米，尤其是長春新鹼、阿黴素和地塞米松。
在癌症(尤其是非何杰金氏淋巴瘤)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：環磷醯胺、阿黴素/羥基柔毛黴素、長春新鹼/Onco-TCS(V/O)、潑尼松龍、甲胺喋呤、阿糖胞苷、博來黴素、依托泊苷、利妥昔單抗/利妥沙單抗、氟達拉濱、順鉑和異磷醯胺(ifosphamide)，尤其是用於高級別NHL之環磷醯胺、阿黴素(羥基柔毛黴素)、長春新鹼和潑尼松或用於低級別NHL之環磷醯胺、長春新鹼和強的松。
在癌症(尤其是非小細胞肺癌(NSCLC))治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：貝伐單抗、吉非替尼、埃羅替尼、順鉑、卡鉑、絲裂黴素、長春鹼、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱和長春瑞濱，尤其是紫杉醇和卡鉑或吉西他濱和順鉑。
在癌症(尤其是卵巢癌)治療方面，可將二或多種獨 立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：鉑化合物(例如順鉑、卡鉑)、阿黴素、脂質體阿黴素、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱，美法崙和米托蒽醌。
在癌症(尤其是前列腺癌)治療方面，可將二或多種獨立地選自下列群組之抗癌劑與本發明之醫藥調製劑組合使用：米托蒽醌、潑尼松、布舍瑞林、戈舍瑞林、比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、醋酸環丙孕酮、甲地孕酮(megestrol/megestrel)、二乙基己烯雌酚、多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、唑來膦酸、潑尼松龍和泰索帝。
於一特佳之實施態樣中，本發明之醫藥調製劑係與一或多種選自下列群組之輔助劑組合投予：順鉑、硼替佐米、埃羅替尼、太平洋紫杉醇、曲妥珠單抗和阿糖胞苷。
當將本發明之調製劑與輔助化合物或其他療法組合使用時，該二或多種治療可在個別變化之劑量日程安排中給予及經由不同途徑給予。
在組合療法中將本發明之醫藥調製劑與一、二、三、四或更多種其他治療劑(較佳為一或二種，更佳為一種)一起投予時，該化合物可同時或依次投予。當依次投予時，彼等可在緊密間隔之時間間隔投予(例如在5至10分鐘之期間)或在較長之時間間隔投予(例如相隔1、2、3、4個或更多小時，或當需要時甚至相隔更長之期間)，精確之劑量方案係與該治療劑之性質相稱。
本發明之醫藥調製劑亦可與非化療治療法結合，諸如 放射療法、光動力療法、基因療法；手術和控制飲食。
為了用於與另一化學治療劑之組合療法中，本發明之醫藥調製劑和一、二、三、四或更多種其他治療劑可，例如一起配製在含有二、三、四或更多種治療劑之劑型中。於一替代方案中，該單獨之治療劑可分開配製並一起以套組之形式呈現，選擇性地加上彼等之使用說明。
熟習本技藝之人士透過他或她的一般常識將知道欲使用之給藥方案和組合療法。
於本發明之進一步態樣中係提供：‧包含本發明之醫藥調製劑和吉非替尼及/或西妥昔單抗的組合(例如用於治療非小細胞肺癌)；‧包含本發明之醫藥調製劑和選自伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼和舒尼替尼之輔助劑的組合(例如用於治療胃腸道間質瘤(GIST))；‧包含本發明之醫藥調製劑和拉帕替尼的組合(例如用於治療HER2乳癌)；及‧包含本發明之醫藥調製劑和選自柔毛黴素和伊達比星之輔助劑的組合(例如用於治療急性骨髓性白血病)。
現在本發明將在下列實施例中進一步描述，其僅欲用來說明，並不欲限制本發明之範圍。
實施例1：(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六 氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮(如式(I)所示之化合物)之合成方法
如式(I)所示之化合物的合成方法可在美國專利案第7,700,625號中找到。
A. 2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸之合成方法
將在甲醇(10ml)和2M NaOH(10ml)中之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲酯(390mg)的溶液在50℃加熱48小時，然後蒸發。以2M HCl酸化該殘餘物，藉由過濾收集固體，以水清洗之並抽吸至乾燥以產生255mg為白色固體之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸。[M+H]+520。
B. 2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺之合成方法
將在DMF(20ml)中之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸(1.76克，3.39mmol)、EDC(0.78g，4.06mmol)、HOBT(0.55g，4.06mmol)、Et3N(1ml，6.78mmol)和N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.36g，3.72mmol)的溶液在室溫下攪拌48小時，然後在真空下蒸發。將粗物質溶解在醋酸乙酯中並以飽和NaHCO3萃取二次，以鹽水清洗有機層，乾燥(MgSO4)、過濾，然後蒸發以產生1.84g之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺。MS：[M+H]+563。
C. 2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛之合成方法
將在THF(5ml)中之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺(0.226g，0.4mmol)的溶液冷卻至0℃，以1M LiAlH4/THF(0.3ml，0.3mmol)處理之，攪拌1小時，加入更多之LiAlH4(0.05ml)，然後攪拌30分鐘。以飽和KHSO4溶液將反應物淬火，以EtOAc萃取之，乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發以產生0.2g之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(carbaldehyde)。MS：[M+H]+504。
D. (2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基- 六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之合成方法
將AcOH(38mg，0.63mmol)和NaBH(OAc)3(0.28g，1.33mmol)加入在CH2Cl2(10ml)中之2-(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛(0.316g，0.63mmol)和正-甲基六氫吡(63mg，0.63mmol)的溶液中，然後在周圍環境中攪拌5小時。以水將反應物淬火，將各層分開並以CH2Cl2清洗水溶性層。將有機層合併，以鹽水清洗、乾燥(MgSO4)、過濾並蒸發之以產生0.32g之(2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。MS：[M+H]+588。
E. (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之合成方法
使用在乙醇(5-10ml)、甲醇(5-10ml)或甲醇/DCM(3ml/3ml)中之經保護的衍生物及催化量之10%碳上鈀(通常為30-50mg)的攪拌溶液(1當量)在室溫，氫氣下攪拌2至16小時以進行氫化。添加在MeOH/H2O[9.1]中之K2CO3(2當量)。經由過濾除去催化劑，以甲醇(5ml)清洗之並在真空中除去溶劑以產生該產物。有些需要藉由快速柱色層分析法(flash chromatography)純化，通常以醚洗提。將甲醇蒸發後，以水稀釋該反應物，使用1M HCl中和之並以CH2Cl2(x2 )進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下蒸發，然後藉由製備性HPLC純化以產生21mg之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。MS：[M+H]+410。
1H NMR(Me-d3-OD)7.37-7.23(3H,br s),7.19(1H,s),6.39(1H,s),4.94-4.87(4H,br s),3.57(2H,s),3.27-3.16(1H,m),2.67-2.39(8H,m),2.31(3H,s),1.23(6H,d)。
實施例2：如式(I)所示之化合物的L-乳酸鹽之製備方法
此處係依循美國已發表之申請案序號2011-0046155中揭示(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮之L-乳酸鹽的製備方法和程序。將實施例1之產物(1.24g，3.303mmol)懸浮在乙醇(3mL)和EtOAc(5mL)中並加入溶解在乙醇(3mL)中之L-乳酸(0.285g，3.13mmol)的溶液。將溶液加熱至澄清，然後過濾。使用EtOAc(5mL)清洗該過濾器並將合併之濾液在室溫下攪拌2小時，同時產生晶種。藉由過濾移除所形成之結晶型物質，以EtOAc清洗之，然後在真空中，50℃乾燥以產生該標題化合物1.29g。
1H NMR(400MHz,Me-d3-OD)：7.30(s,3H),7.18(s,1H),6.39(s,1H),4.91(s,4H),4.08(q,J=6.8Hz,1H), 3.70-3.63(m,2H),3.28-3.15(m,1H),3.01(s,4H),2.68(m,7H),1.36(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=6.9Hz,6H)。
實施例2A (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽
實施例2A描述含有基本上與實施例1和2中所描述之途徑相同的工序步驟之合成途徑，但其中該過程條件更適合較大規模之反應。
步驟1 4-乙醯氧基-2-羥基-苯甲酸甲酯
將醋酸酐(9.9L，104.9mol)緩慢地(在2小時之期間)加入在甲苯(66L)中之間苯二酚甲酯(16.5Kg，98.1mol)和N,N-二甲基-4-胺基吡啶(89.1g，0.73mol，7.4mol%)的加熱溶液(50℃)中。將溶液在50℃再加熱1.5小時，然後經由在50℃蒸發除去溶劑至小體積並將殘餘物與甲苯共沸一次。立即在殘留之油中加入甲苯(33L)，同時仍然加溫，使用該溶液進行第2步驟，無需進一步純化。
步驟2 5-乙醯基-2,4-二羥基-苯甲酸甲酯
將來自步驟1之甲苯溶液在冰浴中，N2下冷卻並在3 小時之期間將三氟甲磺酸(9.44L)緩慢加入其中。攪拌時形成細白色固體，此細白色固體在溫熱至室溫的20小時之期間內溶解，然後在室溫下攪拌37小時，以產生黃色溶液。在溶液中加入乙醯氯(726mL)並將該溶液在室溫下再攪拌1小時。將此溶液經導管引入EtOAc(217.8L)和溶解於水(145L)中之NaOAc3H2O(14.52kg)的攪拌之冷卻(0℃)溶液中。以飽和鹽水清洗有機相(二次，72.6L)並蒸發至5.5Kg。加入甲苯：異丙醇(2：3)，藉由過濾移出結晶型固體並加以乾燥以產生12.6Kg(61%，在2個步驟中)，mp124-126℃。
步驟3 5-乙醯基-2,4-雙-苯甲氧基-苯甲酸甲酯
將5-乙醯基-2,4-二羥基苯甲酸甲酯(14Kg，66.6mol，步驟2)分成6份在5小時之期間加入在乙腈(184.5L)中之苯甲基溴(16.14L，136mol)和無水碳酸鉀(20.25Kg，147.6mol)的攪拌溶液中。攪拌該混合物並保持在回流下20小時，冷卻至室溫，將混合物倒至水(682L)上並劇烈攪拌2小時。藉由離心收集固體並在降低之壓力下，在60℃之真空烤箱中乾燥一整夜至恆定質量以產生為奶油色固體之5-乙醯基-2,4-雙-苯甲氧基苯甲酸甲酯(23.5Kg，97.3%)，mp114-115℃。
步驟4 2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯甲酸甲酯
將在無水THF(60L)中之第三丁氧化鉀(6.72Kg，60.1mol)的溶液在3小時之期間內加入在15℃，無水四氫呋喃(213L)中之甲基三苯基溴化鏻(21.43Kg，60.1mol)和5-乙醯基-2,4-雙-苯甲氧基苯甲酸甲酯(21.3Kg，54.6mol，步驟3)的攪拌懸浮液中。將混合物在15℃下攪拌70分鐘並在60分鐘之期間內加溫至20℃。加入甲醇(27.3L)以將過量之磷葉立德淬火，並將溶劑在真空器中濃縮，再加入EtOAc和水。以活性炭處理該有機相，過濾並蒸發至小體積。將殘餘物從沸騰之甲醇中結晶而出並藉由抽吸過濾來收集固體，以甲醇清洗之並在降低之壓力下乾燥以產生18.1Kg(85%)為淺黃色針狀體之2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯甲酸甲酯，mp 92-94℃。(藉由hplc測量純度為99.6%)。
步驟5 2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯甲酸
將氫氧化鉀(0.527Kg，9.4mol)加入在甲醇(18.6L)和水(12.4L)中之2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯甲酸甲酯(3.1Kg，8mol，步驟4)的攪拌懸浮液中，攪拌該混合物並保持在回流下3小時。在部分真空下從該容器中除去甲醇，並在剩餘之溶液中加入甲苯(62L)。將該溶液加熱至40℃並在混合物中加入濃HCl(1.36L)。將該雙相混合物加熱至50℃，然後將各相分離。以50℃水 (31L)清洗該有機相，並在降低之壓力下將有機相蒸發以產生2.851Kg(產率95%)為無色固體之2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯甲酸。
步驟6 二-丙-2-炔基-胺基甲酸苯甲酯
將二炔丙胺(2.50Kg，26.88mol)加入在水(17.5L)和甲苯(12.5L)中之K2CO3(4Kg，29.0mol)的冷卻(5℃)溶液中。以能使T<10℃之速率將苯甲氧基氯甲酸酯(4.8Kg，28.14mol)加入其中。將溶液在5℃攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫。將水溶液相分開並以0.2M HCl(12.5L)、飽和NaHCO3(13.5L)和鹽水(17L)清洗該有機相，將所產生之溶液用於步驟7中(經分析含有6.23Kg，基於蒸發之部分為102%)。
步驟7 5-羥甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸苯甲酯
將在甲苯(32.48L)中之炔丙醇(2.11Kg，37.7mol)的溶液脫氣並加熱至55℃。將Wilkinsons催化劑(0.162Kg)分成10等分加入在甲苯中之二-丙-2-炔基-胺基甲酸苯甲酯(4.06Kg，17.86mol，步驟6)的溶液中，從而使溫度<65℃(在下一次添加前允許放熱消退)。然後將溶液在55℃攪拌1小時，再冷卻至20℃。加入DCM(8.12L)並將該混合物濃縮至小體積。加入甲苯(8L)並將 溶液蒸發至恆重以產生該標題化合物5.72Kg(113%)。
步驟8 5-甲磺醯氧基甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸苯甲酯
將甲磺醯氯(2.97L，38.4mol)加入在DCM(55L)中之5-羥甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸苯甲酯(11Kg，38.8mol，步驟7)和Et3N(7.04L，50.6mol)的冷卻溶液(5℃)中，從而使內部溫度<10℃。在5℃攪拌0.5小時後，將溶液用於下列步驟9中。
步驟9 5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸苯甲酯二鹽酸鹽
將來自步驟8之固體(0.232mol)溶解在丙酮(700mL)中並將此溶液在45分鐘之期間加入在丙酮(330mL)中之K2CO3(48g)和N-甲基六氫吡(50mL，0.45mol)的冷卻(內部溫度15-17℃)懸浮液中。將該懸浮液在15℃攪拌3小時(藉由tic測量，起始物質完全移除)，此時該溶液被蒸發至小體積且該剩餘物被分佈在EtOAc(1000mL)與水(500mL)和飽和鹽水(50mL)的混合物之間。以水(500mL)和飽和鹽水(150mL)的混合物清洗有機相，最後以飽和鹽水(300mL)清洗之。將溶液乾燥(MgSO4)並過濾，在此溶液中加入在MeOH(430mL，0.43mol)中之1M-HCl。 將懸浮液冷卻(0℃，30分鐘)並藉由過濾移除固體，在燒結體上先以EtOAc，再以庚烷清洗此固體並將該固體乾燥(油泵，RT 72小時)以產生66.34g(65%)為無色固體之標題化合物。
1H NMR(400MHz,Me-d3-OD)：7.64-7.51(m,2H),7.51-7.29(m,6H),5.23(s,2H),4.79(dd,J=16.2,6.1Hz,4H),4.49(s,2H),3.66(s,8H),3.03(s,3H)
步驟10 5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸苯甲酯
將DCM(33L)和N-甲基六氫吡(21.45L，193.4mol)在25℃攪拌並在至少30分鐘之期間內將來自步驟9之溶液加入其中，從而使溫度為20-30℃。將該溶液進一步攪拌30分鐘後加入水(55L)，以水(2x55L)清洗該有機相。將產物萃取入0.8M HCl(66L)並將各層分開。以DCM(55L)清洗水溶液相，然後以2M NaOH將其鹼化至pH 10-11，再將產物萃取入EtOAc(2x55L)中。將合併之有機相過濾以除去固體並蒸發之，接著與甲苯共沸並乾燥至恆重以產生該標題化合物，6.63Kg(47%產率，藉由hplc分析純度為98%)。
步驟11 5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚
將10%Pd/C(0.065Kg)加入溶解於EtOH(13L)中之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸苯甲酯(步驟10，1.3Kg，3.55mol)的脫氣溶液中。在30℃，將氫通過該混合物4小時或直至藉由NMR得知反應完成。然後，將溶液在N2氣下攪拌1小時，接著通過GF/F過濾器過濾以除去催化劑，再接著通過Cuno過濾器過濾。將濾液蒸發至小體積，與甲苯(3.9L)共沸並乾燥至恆重以產生為紅色/黑色油狀固體(0.78Kg)之標題化合物，將其儲存在氮氣下直到需要時。
步驟12 (2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
將1,1'-羰基二咪唑(4.82Kg，29.8mol)加入25℃，在DMF(21.2L)中之2,4-雙-苯甲氧基-5-異丙烯基-苯甲酸(10.58Kg，28.3mol，步驟5)的溶液中。20分鐘後，在25℃下，將在DMF(7.2L)中之5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-2,3-二氫-1H-異吲哚(7.2Kg，31.1mol，步驟10)的溶液保持在低於35℃之溫度並將該溶液在25℃攪拌至少12小時。藉由過濾除去已形成之固體，以醋酸異丙酯(2x21.6L)清洗之並在35℃乾燥至恆重以產生標題化合物8.7Kg(產率77%，藉由hplc分析純度為97.5%)。
步驟13 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
將來自步驟12(0.9Kg，1.53mol)之產物溶解在異丙醇(6.8L)和水(1.04L)中，以N2吹洗後，加入10%Pd/C(90g)和K2CO3(0.212Kg，1.53mol)並將該懸浮液在3巴壓力之氫氣下氫化60至70分鐘。以水(0.5L)將溶液稀釋並過濾。在濾液中加入HCl水溶液(30%鹽酸，0.85Kg，以5.42Kg之水稀釋)並將溶液在60℃，真空下濃縮(除去10L之異丙醇)。在溶液中加入水(0.45L)並持續濃縮(直至進一步除去10L異丙醇)。以EtOAc(4.61L)清洗水溶液相，以乙腈(4.06L)稀釋之並經由加入濃縮之氨水溶液(0.35Kg)將pH值中和至7.5-8.5。將懸浮液攪拌2.5小時，然後藉由過濾除去固體。以乙腈(2x0.8L)清洗殘餘物並在40℃下乾燥至恆重以產生588g(94%產率)之該標題化合物。
步驟14 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽(形式FL1)
將來自步驟13之產物(646g，1.58mol)溶解於乙醇(5.17L)中並將該溶液過濾。將溶解在乙醇(2.59L)中 之L-乳酸(142g，1.58mol)的溶液過濾並將其加入該經過濾之溶液(上述者)中，然後在該混合物中加入EtOAc(7.75L)。將該懸浮液在室溫下攪拌12小時，然後再冷卻至5℃額外2小時。藉由過濾除去已形成之固體，以EtOAc(2x2.58L)和庚烷(2x1.94L)清洗之並在35℃乾燥至恆重以產生該標題化合物(581g，74%產率)。
實施例3：帶有磷酸鹽緩衝液之如式(I)所示之化合物的L-乳酸鹽之調製劑
使用磷酸鈉之一價鹽和二價鹽製備緩衝液以取得如下列之正確的緩衝液濃度和pH值：
該緩衝液之pH為目標pH±0.05。以少量稀釋之氫氧化鈉對該二種200mM緩衝液進行輕微調整以符合比標準。
稱量1g重之如式(I)所示之化合物的L-乳酸鹽之等分試樣，將其加入個別之20ml閃爍瓶中並在小瓶中加入10ml之各緩衝液。在去離子水中製備另外之樣本。以鋁箔覆蓋樣本以避光並使用磁力攪拌器混合一整夜。
記錄每個樣本之外觀。將樣本轉移入離心管中並在 3500rpm離心15分鐘。使用200mM緩衝液製備之樣本目測時不含未溶解之物質，但將彼等離心以確保所有樣本的處理是相同的。保留上清液以供藉由測量UV和pH來測定如式(I)所示之化合物。
藉由UV分析：使用溶解在去離子水中之如式(I)所示之化合物的L-乳酸鹽製備校準曲線並涵蓋0至0.10mg/ml之範圍。在286nm測定吸光度。依需要使用去離子水稀釋樣本並在286nm相對於空白組測定吸光度。使用標準曲線測定如式(I)所示之化合物的含量。所有UV讀數都是重複二份。
結果
具有標稱5.0之pH值的200mM磷酸鈉緩衝液提供最佳之溶解度。
實施例4：用於靜脈內投予之調製劑
依循上述實施例中概述之程序製備下列適合用於靜脈內投予之調製劑：
實施例5：帶有其他緩衝液之如式(I）所示之化合物的L-乳酸鹽之調製劑與帶有磷酸鹽緩衝液之調製劑的比較
以類似於實施例3之方式製備帶有不同濃度，不同pH值之醋酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽緩衝液的如式(I)所示之化合物的L-乳酸鹽之調製劑。如下表中所示，無論是醋酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液均不像實施例3之磷酸鹽緩衝液調製劑那般有用，但琥珀酸鹽緩衝液產生良好之L-乳酸鹽溶解度。
實施例6：表面活性劑對溶解度之影響
製備pH 7.2，帶有和不帶有聚山梨醇酯80(吐溫)之磷酸鈉緩衝液的溶液並測定如式(I)所示之化合物的L-乳酸鹽的溶解度。結果顯示於下表中。
數據顯示在生理學pH值下，添加非離子性表面活性劑“吐溫”造成該L-乳酸鹽之溶解度增加1.5倍。
實施例7：生物活性
(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮(AT13387)為一種強效HSP90抑制劑且在體外和體內分析中具有對抗一系列癌症類型之強效抗癌活性。由於其抗癌活性，AT13387在臨床試驗對抗一系列癌症，包括難治性實體腫瘤、黑色素瘤及伊馬替尼耐藥性GIST。
在第I期研究中，AT13387被發現可被接受連續兩天(QD×2)給藥日程安排之患有末期實體腫瘤的患者良好耐受。
於另一第I期研究中，AT13387顯示出在黑色素瘤之威羅菲尼(vemurafenib)敏感性和耐藥性模型中均有效(Rodriguez-Lopez等人，AACR海報，2012-摘要2772)。
Shapiro等人，“Heat Shock Protein Inhibitor in Patients With Refractory Solid Tumours：A Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study Of AT13387”，ASCO年度會議(2010)海報展示，其描述在一組由21位(後來擴大成26位患者)罹患各種實體腫瘤且標準療法難治癒之患者所組成之群組中進行的第I期臨床研究。在該臨床研究中，具有經組織學確認為實體腫瘤之26名患者(15名女性和11名男性)在每週兩次的日程安排中接受(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。治療後，在 該最初之21位患者的2位(一位患有黑色素瘤，另一位患有甲狀腺癌)中觀察到疾病穩定至少6個月，治療超過2個療程後在在該最初之21位患者的另外5位中觀察到病情穩定。銘記在這項研究中之患者已經使用了不起作用的其他療法，因此該癌症已進展至相當程度且患者的預後都非常差，所描述之結果非常令人鼓舞。
Geoffrey Shapiro(在2011年2月加州Santa Monica之“肺癌治療的靶向療法111週年”會議中提出標題為“AT13387(HSP 90抑制劑)”之文稿)描述上述Shapiro等人所提及之第I期臨床研究，但包括隨後被招募至該研究之胃腸道間質腫瘤(GIST)患者的細節。在以AT13387(220mg/m2，每週)治療前和治療後從罹患GIST之患者採取正子發射斷層掃描(PET)的掃描。該PET掃描證明治療之後腫瘤的代謝活性大幅度減少。
Mahadevan等人(ASCO年會2012-海報-摘要3028)描述在難治性實體腫瘤中對AT13387進行第1期臨床研究。該研究之結果顯示出在五名患者(包括三名GIST患者)中觀察到目標和持久之部分反應及穩定的疾病。
Mahadevan等人在2013年1月24日至26日舊金山胃腸道癌症研討會中描述本發明之醫藥調製劑與伊馬替尼之組合在伊馬替尼耐藥性GIST中進行第2期研究。
Smyth等人(在2013年7月17-20日德國漢堡之世界黑色素瘤2013會議中提出文稿)描述在BRAF模型中以本發明之醫藥調製劑和威羅菲尼進行之連續雙重治療可 延遲腫瘤耐藥性出現且一些第2期臨床試驗正與靶向療法組合進行。該數據另外指出以本發明之醫藥調製劑進行之單一療法亦可對在以BRAF抑制劑進行治療期間復發或進展之腫瘤有效。
因此，經由抑制Hsp90，(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮可抑制或降低Hsp90之致癌下游蛋白的量，從而抑制或減少癌細胞生長。因此，包含(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或其L-乳酸鹽之本發明的醫藥調製劑具有良好的抗癌活性。
＊＊＊
應理解的是，本發明並不限於上述中之本發明的特定實施態樣，因為該特定之實施態樣可做一些改變且仍然在所附之申請專利範圍的範圍內。

Claims (27)

  1. 一種醫藥調製劑，其包含如式(I)所示之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮或其L-乳酸鹽、及磷酸鹽或琥珀酸鹽緩衝液：
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥調製劑，其中該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸鈉緩衝液。
  4. 如申請專利範圍第3項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液係選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及彼等之混合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸二氫鈉一水合物。
  6. 如申請專利範圍第4項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸氫二鈉二水合物。
  7. 如申請專利範圍第3項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液為超過一種磷酸鈉緩衝液之組合物。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液為二種磷酸鈉緩衝液之組合物。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥調製劑，其中一種磷酸鈉緩衝液為磷酸二氫鈉一水合物，且另一種為磷酸氫二鈉二水合物。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥調製劑，其為液體形式。
  11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥調製劑，其為固體形式。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥調製劑，其為凍乾粉末形式。
  13. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥調製劑，其當為液體形式或被加入液態載體中以產生液體形式時，彼之pH值為約4.8至約5.4。
  14. 如申請專利範圍第13項之醫藥調製劑，其中該液體形式之pH值為約4.8至約5.2。
  15. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之醫藥調製劑，其中當該調製劑為液體形式或被加入至載體中以產生液體形式時，該液體形式之磷酸鹽緩衝液的濃度為約50mM至約250mM。
  16. 如申請專利範圍第15項之醫藥調製劑，其中該磷酸鹽緩衝液之濃度為(i)約50mM；或(ii)約100mM；或(iii)約200mM。
  17. 一種適合凍乾以產生可重構成之粉末之液態醫藥 調製劑，其中該調製劑包含水溶液，該水溶液含有：約48mg/mL至約52mg/mL(例如約50mg/mL)(游離鹼當量)之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的L-乳酸鹽；約24mg/mL至約27mg/mL(例如約25.59mg/mL)之磷酸二氫鈉一水合物(或等量之無水物或二水合物形式)；及約1.75mg/mL至約2.75mg/mL(例如約2.28mg/mL)之磷酸氫二鈉二水合物(或等量之無水物或一水合物形式)。
  18. 一種呈乾燥凍乾形式之醫藥調製劑，其包含(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽及磷酸鹽緩衝液(例如本文定義之磷酸鈉緩衝液)，該磷酸鹽緩衝液之存在量為使當該調製劑在用於注射或輸注之水溶性液態載體中重構成時可產生含有濃度為40mg/mL至60mg/mL(例如約50mg/mL)之(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽的溶液，該溶液之pH值係介於約4.6至約5.4(例如約4.8至約5.2)。
  19. 如申請專利範圍第1至9、17和18項中任一項之醫藥調製劑，其包括一或多種選自下列群組之輔助賦形劑：表面活性劑、乳化劑及環糊精。
  20. 如申請專利範圍第19項之醫藥調製劑，其含有聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)作為表面活性劑。
  21. 如申請專利範圍第1至9、17和18項中任一項之醫藥調製劑，其進一步包含輔助化合物。
  22. 如申請專利範圍第1至9、17和18項中任一項之醫藥調製劑，其係用於治療癌症。
  23. 一種組合物，其包含如申請專利範圍第1至22項中任一項所定義之醫藥調製劑及如本文所定義的另一治療劑。
  24. 一種用於製備呈凍乾形式之醫藥調製劑的方法，該方法包含形成在含有如本文所定義之磷酸鹽緩衝液或琥珀酸鹽緩衝液的水溶性載體中的(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮L-乳酸鹽之溶液，其中該溶液之pH值係介於約4.6至約5.4，例如約4.8至約5.2，及然後凍乾該溶液。
  25. 一種如申請專利範圍第1至22項中任一項之醫藥調製劑或如申請專利範圍第23項之組合物於製備用於治療患者之癌症的藥物之用途。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中：(i)該癌症係選自：頭頸癌；膀胱、乳腺、結腸、腎臟、表皮、肝臟、肺、卵巢、胰臟、胃、甲狀腺、前列腺、胃腸系統或皮膚之癌症；淋巴或骨髓系之造血腫瘤； 中樞或周圍神經系統之腫瘤；或者(ii)該癌症係選自：結腸腺癌、結腸腺瘤、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、外分泌胰臟癌、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor)、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkett's lymphoma)、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性骨髓性白血病、伊馬替尼(Imatinib)敏感性和難治性慢性骨髓性白血病、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)、黑色素瘤(melanoma)、硼替佐米(bortezomib)敏感性多發性骨髓瘤、甲狀腺濾泡癌(thyroid follicular cancer)及神經膠質瘤(glioma)；或者(iii)該癌症係選自：前列腺癌、胃腸道間質瘤、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、硼替佐米敏感性多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、黑色素瘤及ErbB2陽性乳癌；或者(iv)該癌症係選自：結腸腺癌、結腸腺瘤、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、外分泌胰腺癌、胃腸道間質瘤、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、伊馬替尼敏 感性和難治性慢性骨髓性白血病、骨髓增生性疾病、黑色素瘤、硼替佐米敏感性多發性骨髓瘤、甲狀腺濾泡癌及神經膠質瘤；或者(v)該癌症係選自：難治性實體腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、前列腺癌、黑色素瘤(例如與BRAF突變相關之黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌及多發性骨髓瘤；或者(vi)該癌症係選自：難治性實體腫瘤，胃腸道間質瘤(GIST)、前列腺癌、與BRAF突變相關之黑色素瘤及ALK陽性非小細胞肺癌。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該癌症係選自：難治性實體腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、前列腺癌、黑色素瘤(例如與BRAF突變相關之黑色素瘤)、非小細胞肺癌(例如ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌及多發性骨髓瘤。
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