JP2019196361A - 置換フェニル−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを含んでなる医薬処方物 - Google Patents
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Abstract
【課題】静脈内投与のために、比較的高いpH値で改善された溶解度を有する、特定の化合物、またはその塩の処方物の提供。【解決手段】式(I)の化合物またはそのL−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物。【選択図】なし
Description
本発明は、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーを含み、改善された溶解度を有する、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはその塩の処方物に関する。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(以下、式(I)の化合物という)およびその塩は、米国特許第7,700,625号において熱ショックタンパク質Hsp90の阻害剤であると開示されている。これらの化合物は、癌などのHsp90により媒介される疾患の治療に有用である。
式(I)の化合物の乳酸塩の現在の処方物としては、pH4.0の非緩衝溶液が挙げられる。しかしながら、pHが上昇すると式Iの化合物の乳酸塩の溶解度が低下することが観察された。従って、静脈内投与のために、比較的高いpH値で改善された溶解度を有する、式Iの化合物、またはその塩の追加の処方物が必要である。
本発明は、式(I):
の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはそのL−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物に関する。
本発明はまた、癌を治療する方法であって、上記の医薬処方物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法に関する。
式(I)の化合物は、米国特許第7,700,625号において開示されている。予想外に、式(I)の化合物またはその塩の溶解度は、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーの存在下で、比較的高いpH範囲で上昇することが発見されている。また、驚くべきことに、比較的高いpH範囲でのこの化合物またはその塩の溶解度を改善するのに総てのバッファーが有用であるわけではないことも発見されている。
従って、一つの実施態様では、本発明は、式(I):
の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはそのL−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、医薬処方物を提供する。
本発明の処方物は、本明細書では便宜上「本発明の処方物」または「本発明の医薬処方物」または「本発明の緩衝処方物」ということができる。
本発明の処方物は、それらを例えば、非経口的に投与する(admininistered)ことができるように、液体形態で提供することができる。従って、例えば、処方物は、注射または注入による投与に好適な溶液または懸濁液として処方することができる。
一つの実施態様では、本発明の処方物は溶液である。
あるいは、本発明の処方物は、上記に定義された液体形態の処方物を与えるために、好適な液体担体(例えば、滅菌水または注射水などの水性担体)と混合することができる乾燥した形態で提供することができる。例えば、本発明の処方物は、粉末もしくは顆粒の形態でまたは凍結乾燥形態で提供することができる。
一つの特定の実施態様では、本発明の処方物は凍結乾燥形態で提供される。
本発明の液体処方物は、約0.5mg/ml〜約120mg/ml;例えば、約1.0mg/mL〜約100mg/ml、または約10mg/ml〜約96mg/ml、または約20mg/ml〜約80mg/ml;または約40mg/ml〜約60mg/ml;または約45mg/ml〜約55mg/ml;例えば、およそ50mg/mlの、式(I)の化合物のL−乳酸塩の量を含有することができる。
本発明の処方物が乾燥した形態である場合、その処方物を水性担体などの液体担体、例えば、0.9%生理食塩水、5%デキストロースまたは注射水と混合したときに、式(I)の化合物の約0.5mg/ml〜約120mg/ml(例えば、約1.0mg/mL〜約95.7mg/mL)、または約1.0mg/mL〜約100mg/ml、または約10mg/ml〜約96mg/ml、または約20mg/ml〜約80mg/ml;または約40mg/ml〜約60mg/ml;または約45mg/ml〜約55mg/mlの範囲;例えば、およそ50mg/mlの濃度を提供するのに十分な式(I)の化合物のL−乳酸塩の量をそれらは含有し得る。
一つの実施態様では、前記バッファーはリン酸バッファーである。
別の実施態様では、前記バッファーはコハク酸バッファーである。
さらなる実施態様では、前記バッファーは混合リン酸/コハク酸バッファーである。
リン酸バッファーは、所望により、リン酸塩に加えて他の緩衝剤を含有し得る。例えば、リン酸バッファーは、ホウ酸塩またはクエン酸塩を含有し得る。しかしながら、一つの実施態様では、リン酸バッファーは他の緩衝剤を含有しない。
本発明の処方物に使用されるリン酸バッファーは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のリン酸バッファー、例えば、リン酸ナトリウムバッファーなどであり得る。
従って、別の実施態様では、本発明は、リン酸バッファーがリン酸ナトリウムバッファーである本発明の医薬処方物を提供する。
本発明の処方物を製造するために使用されるリン酸ナトリウムは、例えば、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムまたはそれらの混合物であり得る。
リン酸ナトリウム(例えば、リン酸二水素ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムまたはそれらの混合物)は、無水形態で、または水和形態で、または無水形態および水和形態の混合物で使用することができる。例えば、リン酸二水素ナトリウムは、その一水和物の形態で使用し得るのに対し、リン酸水素二ナトリウムはその二水和物の形態で使用し得る。
従って、一つの実施態様では、リン酸バッファーはリン酸二水素ナトリウム(例えば、その一水和物)である。
別の実施態様では、リン酸バッファーはリン酸水素二ナトリウム(例えば、その二水和物)である。
さらなる実施態様では、リン酸バッファーは、2種類以上のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである。例えば、リン酸バッファーは、2種類のリン酸ナトリウムバッファーの組合せであり得る。一つの特定の実施態様では、処方物は、第1のリン酸ナトリウムバッファーおよび第2のリン酸ナトリウムバッファーを含有し、ここで、第1のリン酸ナトリウムバッファーはリン酸二水素ナトリウム(例えば、一水和物形態のもの)であり、第2のリン酸ナトリウムバッファーはリン酸水素二ナトリウム(例えば、二水和物形態のもの)である。
リン酸二水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムの割合は、処方物の所望のpH値を提供するように変化させることができることは理解されよう。必要に応じて、最終pHに調整するために酸または塩基が添加され得る。
同様に、処方物を製造するためにリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウムの一方だけを使用する場合、処方物のpHを必要な値に調整するために酸または塩基が添加され得る。
コハク酸バッファーは、コハク酸を水に溶かし、その後、所望のpHを与えるために塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムなど)を添加することによって製造することができる。
別の実施態様では、本発明の医薬処方物は、酸または塩基が添加されているものである。酸または塩基は、医薬組成物のpH値を調整するために使用される。従って、処方物は、処方物に添加された酸または塩基の陰イオン特性または陽イオン特性を有することになる。
従って、一つの実施態様では、添加された酸が塩酸であり、そのため、塩化物イオンが処方物中に存在する、本発明の医薬処方物が提供される。
別の実施態様では、添加された塩基が水酸化ナトリウムであり、そのため、ナトリウムイオンが処方物中に存在する、本発明の医薬処方物が提供される。
本発明の処方物は、典型的には、液体形態で与えられた場合または液体形態を与えるために液体担体に添加された場合に、それらが約4.6〜約5.4、例えば、約4.8〜5.4、または約4.8〜約5.2の範囲のpHを有するように処方される。
従って、別の実施態様では、本発明の医薬処方物は約4.6〜約5.4のpHにある。
別の実施態様では、本発明の医薬処方物は約4.8〜約5.2のpHにある。
別の実施態様では、本発明の医薬処方物は約4.8〜約5.4のpHにある。
所望のpHの処方物を提供するのに必要なリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーの濃度は、典型的には、約50mM〜約250mMの範囲となる。
従って、本発明の医薬処方物の別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約50mM〜約250mMの濃度にある。
別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約50mMの濃度にある。
別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約100mMの濃度にある。
別の実施態様では、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーは約200mMの濃度にある。
本発明の医薬処方物は、最初に、バルク溶液として製造した後、投与の前に担体液(例えば、水性担体液)と混合することによって後に再構成することができる乾燥した粉末処方物を与えるために凍結乾燥し得る。
乾燥した粉末処方物に凍結乾燥することができるバルク液体処方物は、本発明のさらなる実施態様となる。
特定の実施態様では、本発明は、再構成可能な粉末を与えるために凍結乾燥に好適な医薬液体処方物であって、
約48mg/mL〜約52mg/mL(例えば、約50mg/mL)(遊離塩基当量)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩と;
約24mg/mL〜約27mg/mL(例えば、約25.59mg/mL)のリン酸二水素ナトリウム一水和物(または同等量のその無水物形態または二水和物形態)と;
約1.75mg/mL〜約2.75mg/mL(例えば、約2.28mg/mL)のリン酸水素二ナトリウム二水和物(または同等量のその無水物形態または一水和物形態)と:
を含有する水溶液を含んでなる、処方物を提供する。
約48mg/mL〜約52mg/mL(例えば、約50mg/mL)(遊離塩基当量)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩と;
約24mg/mL〜約27mg/mL(例えば、約25.59mg/mL)のリン酸二水素ナトリウム一水和物(または同等量のその無水物形態または二水和物形態)と;
約1.75mg/mL〜約2.75mg/mL(例えば、約2.28mg/mL)のリン酸水素二ナトリウム二水和物(または同等量のその無水物形態または一水和物形態)と:
を含有する水溶液を含んでなる、処方物を提供する。
バルク溶液は凍結乾燥に付される。従って、容器(例えば、バイアル)に、ある量(例えば、およそ5.3mL)のバルク溶液を充填し、その後、フリーズドライし、薬品を製造する。薬品のバイアルは、例えば、10mLの注射水、0.9%塩化ナトリウムまたは5%デキストロース溶液で再構成し、バルク溶液でのおよそ半分の、個々の成分の濃度を与える。
凍結乾燥処方物は本発明のさらなる実施態様を構成する。
従って、本発明の別の実施態様では、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩と、リン酸バッファー(例えば、本明細書に定義されたリン酸ナトリウムバッファー)とを含んでなる、乾燥した凍結乾燥形態の医薬処方物であって、前記リン酸バッファーは、前記処方物が注射または注入のために水性液体担体で再構成され、20mg/ml〜30mg/ml(例えば、およそ25mg/ml)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩の濃度を有する溶液を与える場合に、前記溶液が約4.6〜約5.4の範囲のpHを有するような量で存在する、医薬処方物が提供される。
本発明の別の実施態様では、凍結乾燥形態の医薬処方物を製造する方法であって、本明細書に定義されたリン酸バッファーを含有する水性担体中の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩の溶液を形成する工程であって、ここで、前記溶液は、約4.8〜約5.2の範囲のpHを有する、工程と、その後、前記溶液を凍結乾燥する工程とを含む、方法が提供される。
前記方法は、1回以上のpH検査および/または調整工程を含んでなり得る。pHの調整は、塩酸などの酸または水酸化ナトリウムなどの塩基を添加することによって達成され得る。例えば、リン酸バッファーを水性担体中に溶かして緩衝溶液を得、緩衝溶液のpHを測定し、必要に応じて所望のpHに調整し、緩衝溶液に(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩を添加し得る。その後、その溶液のpHを測定し、必要に応じて、調整し得る。
従って、凍結乾燥の前に、pHを所望の値にするために、バルク処方物に酸または塩基(例えば、塩酸または水酸化ナトリウム)が添加され得る。例えば、処方物のpHを約5.0にするために、ある量の1M塩酸(またはより高い容量のより低い濃度のHCl溶液、例えば、0.5Mなど)を添加し得る。あるいは、処方物のpHを約5.0にするために、ある量の1M水酸化ナトリウム(またはより高い容量のより低い濃度のNaOH溶液、例えば、0.5Mなど)を添加し得る。
前記方法は、溶液の凍結乾燥の前に1回以上の濾過工程を含んでなり得る。例えば、溶液を滅菌濾過した後、凍結乾燥のために1つ以上の容器(例えば、バイアル)に充填し得る。
治療用途
本明細書に定義された医薬処方物は、単独の治療薬として投与することができ、またはそれらは、特定の病態、例えば、本明細書に定義された癌などの新生物性疾患の治療のために1以上の他の化合物(また、本明細書では「補助化合物」という)との併用療法で投与することができる。式(I)の化合物と(同時であれまたは異なる時間間隔であれ)一緒に投与し得る他の治療薬または治療の例としては、限定されるものではないが:トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン標的薬剤、DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、アルキル化剤、モノクローナル抗体、抗ホルモン、シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ、サイトカインおよびレチノイド、クロマチン標的療法、例えば、HDACまたはHATモジュレーター、ならびに放射線療法が挙げられる。
本明細書に定義された医薬処方物は、単独の治療薬として投与することができ、またはそれらは、特定の病態、例えば、本明細書に定義された癌などの新生物性疾患の治療のために1以上の他の化合物(また、本明細書では「補助化合物」という)との併用療法で投与することができる。式(I)の化合物と(同時であれまたは異なる時間間隔であれ)一緒に投与し得る他の治療薬または治療の例としては、限定されるものではないが:トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗物質、チューブリン標的薬剤、DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤、アルキル化剤、モノクローナル抗体、抗ホルモン、シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、DNAメチルトランスフェラーゼ、サイトカインおよびレチノイド、クロマチン標的療法、例えば、HDACまたはHATモジュレーター、ならびに放射線療法が挙げられる。
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法であって、式(I):
の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはそのL−乳酸塩と、リン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる医薬処方物の治療上有効な量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンまたはそのL−乳酸塩の治療上有効な量と、本明細書に定義されたリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーとを含んでなる、癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物を提供する。
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)を提供し、ここで、前記癌は、頭頸部癌、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、甲状腺、前立腺、胃腸系、皮膚の癌、リンパ系または骨髄系の造血器腫瘍、および中枢神経系または末梢神経系の腫瘍から選択される。
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)を提供し、ここで、前記癌は、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkett’s lymphoma)、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌ならびに神経膠腫から選択される。
さらなる実施態様では、本発明は、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)を提供し、ここで、前記癌は、前立腺の癌、消化管間質腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫(Burkett’s lymphoma)、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、甲状腺癌、濾胞癌、黒色腫、およびErbB2陽性乳癌から選択される。
さらなる実施態様では、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)が提供され、ここで、前記癌は、HER2陽性である転移性乳癌;前立腺の腺癌;転移性黒色腫;非小細胞肺癌(NSCLC);小細胞肺癌(SCLC);高悪性度神経膠腫;消化管間質腫瘍(GIST);結腸直腸癌;膠芽腫;黒色腫;転移性甲状腺癌;前立腺癌;および直腸癌から選択される。癌のこのグループの中では、特定のサブグループは結腸直腸癌;膠芽腫;黒色腫;転移性甲状腺癌;前立腺癌;および直腸癌からなる。
本発明のさらなる実施態様では、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)が提供され、ここで、前記癌は、ErbB2陽性乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌;慢性骨髄性白血病;アンドロゲン受容体依存性前立腺癌;Flt3依存性急性骨髄性白血病;BRAF突然変異に関連する黒色腫;多発性骨髄腫;ベルケード(velcade)抵抗性多発性骨髄腫;ならびに消化管間質腫瘍(GIST)から選択される。癌のこのグループの中では、特定のサブセットは、多発性骨髄腫およびベルケード抵抗性腫瘍型からなる。
本発明のさらなる実施態様では、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)が提供され、ここで、前記癌は、ホルモン抵抗性前立腺癌、転移性黒色腫、HER2陽性乳癌、変異型EGFR陽性非小細胞肺癌、小細胞肺癌およびグリーベック(Gleevec)耐性消化管間質腫瘍から選択される。
本発明のさらなる実施態様では、癌を治療するための方法(または癌を治療することにおける使用のための本発明の医薬処方物)が提供され、ここで、前記癌は、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、黒色腫(例えば、BRAF突然変異に関連する黒色腫)、非小細胞肺癌(例えば、ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌;および多発性骨髄腫から選択される。癌のこのグループの中では、特定のサブセットは、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、BRAF突然変異に関連する黒色腫、およびALK陽性非小細胞肺癌からなる。
HsP90クライアントタンパク質の活性と実験的証拠に基づいて、以下の障害は、本発明の医薬処方物による治療に対して特に感受性が高い可能性がある:
ErbB2陽性乳癌、前立腺癌、肺癌、および胃癌
ErbB2(HER−2)の過剰発現は、乳癌のおよそ30%に起こり、予後不良および薬剤耐性と関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
ErbB2(HER−2)の過剰発現は、乳癌のおよそ30%に起こり、予後不良および薬剤耐性と関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
肺癌における変異型EGFR
L858Rおよびエキソン19の欠失を含む、上皮増殖因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインにおける体細胞突然変異は、非小細胞肺癌(NSCLC)におけるゲフィチニブおよびエルロチニブに対する反応性の基礎となる。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性は、いくつかの場合では、第2の突然変異、T790Mにより媒介される。アンサマイシン系抗生物質、例えば、ゲルダナマイシンなどは、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を強く阻害し、適切なコンホメーションのホールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。EGFR変異細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、ホスホAktおよびサイクリンD1の著しい枯渇だけでなくアポトーシスも誘導された。これらのデータは、EGFRの突然変異による活性化が安定性のためのHsp90への依存に関連付けられることおよびHsp90阻害がEGFR突然変異によるNSCLCの治療のための新規戦略となり得ることを示唆する
L858Rおよびエキソン19の欠失を含む、上皮増殖因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインにおける体細胞突然変異は、非小細胞肺癌(NSCLC)におけるゲフィチニブおよびエルロチニブに対する反応性の基礎となる。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性は、いくつかの場合では、第2の突然変異、T790Mにより媒介される。アンサマイシン系抗生物質、例えば、ゲルダナマイシンなどは、熱ショックタンパク質90(Hsp90)を強く阻害し、適切なコンホメーションのホールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。EGFR変異細胞株をゲルダナマイシンに曝露すると、ホスホAktおよびサイクリンD1の著しい枯渇だけでなくアポトーシスも誘導された。これらのデータは、EGFRの突然変異による活性化が安定性のためのHsp90への依存に関連付けられることおよびHsp90阻害がEGFR突然変異によるNSCLCの治療のための新規戦略となり得ることを示唆する
慢性骨髄性白血病
異常なBCR−Ablタンパク質が染色体転座により作り出され、構成的に活性なAblキナーゼドメインが生じる。この転座イベントはCMLの原因であることが示されている。P210BcrAblはHsp90の既知クライアントタンパク質である。BCR−Abl陽性細胞株K562をhsp90阻害剤で処理すると、アポトーシスが誘導された。Bcr−Abl阻害剤グリーベック(Gleevec)(登録商標)はまた、K562細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリーベック(登録商標)耐性K562細胞は依然としてHsp90阻害剤に対する感受性を保持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
異常なBCR−Ablタンパク質が染色体転座により作り出され、構成的に活性なAblキナーゼドメインが生じる。この転座イベントはCMLの原因であることが示されている。P210BcrAblはHsp90の既知クライアントタンパク質である。BCR−Abl陽性細胞株K562をhsp90阻害剤で処理すると、アポトーシスが誘導された。Bcr−Abl阻害剤グリーベック(Gleevec)(登録商標)はまた、K562細胞においてアポトーシスを誘導するが、グリーベック(登録商標)耐性K562細胞は依然としてHsp90阻害剤に対する感受性を保持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
アンドロゲン受容体依存性前立腺癌
アンドロゲン受容体キナーゼはHsP90クライアントタンパク質である。耐性発現は避けられないが、テストステロンは依然として非限局性疾患のための一次療法のままである。いくつかの場合では、耐性は、リガンド非依存性シグナル伝達を与える、アンドロゲン受容体で生じる突然変異の結果として発現する。このような状況下でのHsp90阻害後のアンドロゲン受容体発現のダウンレギュレーションは、潜在的な治療アプローチとなる。同様のシステムがエストロゲン依存性乳癌にも存在する。
アンドロゲン受容体キナーゼはHsP90クライアントタンパク質である。耐性発現は避けられないが、テストステロンは依然として非限局性疾患のための一次療法のままである。いくつかの場合では、耐性は、リガンド非依存性シグナル伝達を与える、アンドロゲン受容体で生じる突然変異の結果として発現する。このような状況下でのHsp90阻害後のアンドロゲン受容体発現のダウンレギュレーションは、潜在的な治療アプローチとなる。同様のシステムがエストロゲン依存性乳癌にも存在する。
Flt3依存性急性骨髄性白血病
チロシンキナーゼ受容体Flt3の内部重複はその構成的活性化および発癌につながる。これらの内部重複は、AMLの全報告症例の20%で観察され、予後不良の指標である。Flt3シグナル伝達の阻害は、過渡応答をもたらすことが示されている。Flt3はHsP90クライアントタンパク質であることから、Hsp90阻害剤は、これらの患者に臨床上有益であると予測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
チロシンキナーゼ受容体Flt3の内部重複はその構成的活性化および発癌につながる。これらの内部重複は、AMLの全報告症例の20%で観察され、予後不良の指標である。Flt3シグナル伝達の阻害は、過渡応答をもたらすことが示されている。Flt3はHsP90クライアントタンパク質であることから、Hsp90阻害剤は、これらの患者に臨床上有益であると予測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
BRAF突然変異に関連する黒色腫
BRAFは、セリン/トレオニンキナーゼをコードし、全黒色腫の70%で突然変異している。これらの80%は、BRAFに上昇したキナーゼ活性を与える単一V599E点突然変異を示す。この突然変異はまた、NIH3T3細胞において変化している(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
BRAFは、セリン/トレオニンキナーゼをコードし、全黒色腫の70%で突然変異している。これらの80%は、BRAFに上昇したキナーゼ活性を与える単一V599E点突然変異を示す。この突然変異はまた、NIH3T3細胞において変化している(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
多発性骨髄腫
Hsp90阻害剤17−AAGはボルテゾミブ抵抗性多発性骨髄腫細胞株の増殖を強く阻害する。IGF−1RおよびIL−6Rの細胞表面レベルはまた、17−AAGで処理されたMM−1細胞で減少した(Mitsiades et. al., Blood 107:1092-1100, 2006)。IL−6による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激、ならびに骨髄間質細胞の傍分泌刺激もまた、Hsp90クライアントIKKのダウンレギュレーションを通じて減少する。
Hsp90阻害剤17−AAGはボルテゾミブ抵抗性多発性骨髄腫細胞株の増殖を強く阻害する。IGF−1RおよびIL−6Rの細胞表面レベルはまた、17−AAGで処理されたMM−1細胞で減少した(Mitsiades et. al., Blood 107:1092-1100, 2006)。IL−6による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激、ならびに骨髄間質細胞の傍分泌刺激もまた、Hsp90クライアントIKKのダウンレギュレーションを通じて減少する。
ボルテゾミブ(ベルケード)抵抗性癌
本発明の化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、潜行性非ホジキンリンパ腫、第IIIB期および第IV期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳房癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療を含む、ベルケード抵抗性腫瘍型の治療に使用し得る。
本発明の化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、潜行性非ホジキンリンパ腫、第IIIB期および第IV期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳房癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療を含む、ベルケード抵抗性腫瘍型の治療に使用し得る。
消化管間質腫瘍(GIST)
GIST腫瘍は、特に、増殖因子の活性化または過剰発現(例えば、c−kit)に依存する疾患である。
GIST腫瘍は、特に、増殖因子の活性化または過剰発現(例えば、c−kit)に依存する疾患である。
本発明のさらなる実施態様では、癌、例えば、上記および本明細書の他の箇所に定義された任意の癌または癌のグループもしくはサブセットの治療のための医薬の製造のための、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンまたはそのL−乳酸塩の治療上有効な量と、本明細書に定義されたリン酸バッファーと含んでなる医薬処方物の使用が提供される。
他の実施態様では、本発明は、前述の治療方法の各々における使用のための医薬の製造のための、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンまたはそのL−乳酸塩と、リン酸バッファーとの組合せの使用を提供する。
本明細書に採用された用語は、特定の実施態様を説明する目的のためにあり、限定することを意図するものではないことを理解すべきである。さらに、本明細書に記載されたものと類似または同等の任意の方法、デバイスおよび材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料を次に記載する。
本明細書において使用される場合、用語「医薬処方物」(または「処方物」)とは、哺乳類、例えば、それを必要とするヒトに投与される、少なくとも1種類の活性医薬品成分(active pharmaceutical ingredient)(「API」)の治療上有効な量を薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含有する混合物または溶液を意味する。
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、その従来の意味で本明細書において使用され、典型的には、重要な治療活性を有していない、許容される毒性を有する成分、例えば、医薬品を処方するのに使用されるバッファー、溶媒、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤またはポリマーなどを指す。米国食品医薬品局(the United States Food and Drug Administration)によって公表されるものを含む、確立された政府の基準によれば、それらはヒトへの投与について一般に安全である。
本明細書において使用される用語「バッファー」は、医薬調製物のpHを安定させる薬学的に許容可能な賦形剤を意味する。特定の薬学的に許容可能なバッファーはリン酸バッファーである。リン酸バッファーの例としては、リン酸マグネシウムバッファー、リン酸カリウムバッファーおよびリン酸ナトリウムバッファーが挙げられる。特定のリン酸バッファーはリン酸ナトリウムバッファーである。リン酸ナトリウムバッファーの例としては、リン酸二水素ナトリウム(例えば、その一水和物)およびリン酸水素二ナトリウム(例えば、脱水物)、またはそれらの組合せが挙げられる。用いられるリン酸バッファーの濃度は約50mg/mM〜約250mg/mMであり得る。処方物のpHは、APIを添加する前または後に調整することができる。
本発明の医薬処方物は、所望により、処方物のpHを所望の値に調整するために、酸および/または塩基を含むことができる。従って、使用されるバッファーから独立して、pHは、当技術分野で公知の酸または塩基、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸およびクエン酸、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムを用いて調整することができる。酸の例は1.0M HClであり、塩基の例は1.0M NaOHである。
処方物は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで与え得、使用直前に再構成用の滅菌液体担体、例えば、注射水の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存し得る。本発明の実施態様では、適当な用量の1つ以上(例えば、2つ)のバイアルの内容物を投与することができる。例えば、週1回の治療方式で、2つのバイアルが典型的に投与される。
医薬処方物は、式(I)の化合物またはそのL−乳酸塩を凍結乾燥することによって製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手法を指す。従って、フリーズドライおよび凍結乾燥は、同義語として本明細書において使用される。典型的なプロセスは、化合物を可溶化することであり、得られた処方物は、清澄化され、滅菌濾過され、凍結乾燥に適当な容器(例えば、バイアル)に無菌で移される。バイアルの場合、それらは、リオストッパー(lyo-stoppers)で部分的に栓がなされている。処方物は、凍結に冷却し、標準的な条件下で凍結乾燥に付し、その後、気密に蓋をし、安定した、乾燥した凍結乾燥処方物を形成することができる。組成物は、典型的には、低残留水分含量、例えば、凍結乾燥物の重量に対して、5重量%未満、例えば、1重量%未満を有することになる。
凍結乾燥した組成物のpHは、典型的には、約4.6〜約5.4である。注射水、0.9%生理食塩水または5%デキストロースにより再構成すると、pHは、典型的には、約4.8〜約5.2である。
本発明の処方物は、所望により、1種類以上の補助の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、乳化剤およびシクロデキストリンなどを含むことができる。
界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの生理学上許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80または「Tween」)である。本発明の実施態様では、医薬処方物中のポリソルベート80(Tween−80)の量は、1.0〜8.0%であり得る。生理学的pHでは、1〜8(w/v)Tweenの添加により、式(I)の化合物の乳酸塩の溶解度のおよそ1.5倍(50%)増加がもたらされることは見出されている
凍結乾燥処方物は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、酸化防止剤、防腐剤、および張性調整剤を含有し得る。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。防腐剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化セチルピリジニウムを含み得る。
増量剤は、凍結乾燥技術で、プロセスを促進しおよび/または凍結乾燥ケークに嵩および/または機械的完全性を提供するために、一般的に使用される。増量剤は、化合物またはその塩と共凍結乾燥されたときに、物理的に安定な凍結乾燥ケーク、より最適なフリーズドライプロセスおよび迅速かつ完全な再構成を提供する、水に溶けやすい、固体粒子の希釈剤である。増量剤はまた、溶液を等張にするために使用され得る。
水溶性増量剤は、凍結乾燥のために典型的に使用される薬学的に許容可能な不活性固体材料のいずれでもあり得る。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロース、およびラクトースなどの糖;ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール;グリシンなどのアミノ酸;ポリビニルピロリジンなどのポリマー;ならびにデキストランなどの多糖類が挙げられる。
活性化合物の重量に対する増量剤の重量の比率は、典型的には、約1〜約5、例えば、約1〜約3の範囲内に、例えば、約1〜2の範囲にある。
あるいは、本発明の処方物は、濃縮し、好適なバイアルに封入し得る溶液形態で提供することができる。投与形の滅菌は、濾過を介すかまたは処方プロセスの適当な段階でのバイアルおよびそれらの内容物のオートクレーブ処理によるものであり得る。提供された処方物は、送達前にさらなる希釈または調製を必要とする場合がある;例えば、好適な滅菌注入パックへの希釈。
即席の注射用溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。
本発明の1つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、例えば、注射または注入による、i.v.投与に好適な形態である。
処方物は、全般的に単位投与形で(例えば、バイアルで)与えられ、従って、典型的には、生物活性の所望のレベルを提供するのに十分な化合物を含有する。例えば、本発明の処方物の単位投与形は、0.1ミリグラム〜2グラムの有効成分、例えば、1ミリグラム〜1.5グラムの有効成分を含有し得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、10ミリグラム〜1グラムの有効成分(より一般的には、20〜800ミリグラム、例えば、50〜500ミリグラム、または100〜400ミリグラム、または200〜300ミリグラム、または240〜300ミリグラム、例えば、およそ265ミリグラム、の有効成分)である。
治療方法
本明細書に定義された本発明の処方物は、HsP90クライアントタンパク質により媒介される様々な病態または状態の予防または治療に有用であると考えられる。これらのような病態および状態の例は上記に説明している。
本明細書に定義された本発明の処方物は、HsP90クライアントタンパク質により媒介される様々な病態または状態の予防または治療に有用であると考えられる。これらのような病態および状態の例は上記に説明している。
処方物は、全般的に、そのような投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくは、ヒトに投与される。
処方物は、典型的には、治療的または予防的に有用でありかつ一般的に毒性のない量で投与される。しかしながら、特定の状況では(例えば、生命に関わる疾患の場合では)、処方物を投与する利益は、任意の毒性効果または副作用の不利益に勝り、この場合、ある程度の毒性を伴う量で処方物を投与することが望ましいと考えられ得る。
処方物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与し得るしまたは短期間のみ投与し得る。あるいは、それらは、律動的または連続的に投与し得る。
処方物は、体重1キログラム当たり100(3500)ピコグラム〜100(3500)ミリグラム、より典型的には、体重1キログラム当たり5(175)ナノグラム〜25(875)ミリグラム、より一般的には、1キログラム当たり10(350)ナノグラム〜体重1キログラム当たり15(525)ミリグラム(例えば、10(350)ナノグラム〜10(350)ミリグラム、より典型的には、1キログラム当たり1(35)マイクログラム〜1キログラム当たり20(700)ミリグラム、例えば、1キログラム当たり1(35)マイクログラム〜10(350)ミリグラム)の範囲の式(I)の化合物の典型的な1日用量を提供するように投与することができるが、必要に応じてより高いまたはより低い用量を投与し得る(括弧内に示した数字は、体表面積2.0m2の70kgのヒトに対してmg/m2として表した等価用量を示す)。化合物は、毎日または例えば、2日、もしくは3日、もしくは4日、もしくは5日、もしくは6日、もしくは7日、もしくは10日もしくは14日、もしくは21日、もしくは28日ごとの反復で投与することができる。
1つの特定の投与スケジュールでは、患者には、本発明の処方物の注入が毎日1時間、最大10日間、特に、1週間の最大5日間与えられ、治療は2〜4週間、特に、3週間ごとなどの所望の間隔で反復される。
より具体的には、患者には、本発明の処方物の注入が毎日1時間、5日間与えられ得、治療は3週間ごとに反復され得る。
別の特定の投与スケジュールでは、患者には、30分〜1時間かけて注入が与えられた後、可変の持続時間、例えば、1〜5時間、例えば、3時間の維持注入が行われる。
さらなる特定の投与スケジュールでは、患者には、12時間〜5日の期間の持続注入、特に、24時間〜72時間の持続注入が与えられる。
さらに別の投与スケジュールでは、患者には、4週間のうち3週間、週1回、1時間かけて、220〜260mg/m2(例えば、およそ260mg/m2)の有効成分を提供する処方物が与えられる。
しかしながら、最終的には、使用される投与スケジュールは治療される疾患または生理学的状態の性質にふさわしいものとなり、医師の裁量となる。
併用療法
特定の実施態様では、本発明の医薬処方物はまた、米国特許第8,277,807号に開示および定義された1種類以上の補助化合物を含むことができる。そのような補助化合物の例としては、以下が挙げられる:
I.コルチコステロイド、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤およびGNRA;
II.インターフェロンおよびインターロイキン;
III.トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテン;
IV.リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシン;アレムツズマブ、アレムツズマブ、およびベバシズマブ;
V.カンプトテシン化合物;
VI.5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサート;
VII.ビンカアルカロイド;
VIII.タキサン;
IX.エポチロン;
X.白金化合物;
XI.アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体;
XII.アジリジン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレアアルキル化剤およびビスアルカンスルホネート;
XIII.CDK阻害剤;
XIV.COX−2阻害剤;
XV.トリコスタチンA、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、JNJ−16241199、LAQ−824、MGCD−0103、PXD−101;
XVI.選択的免疫反応モジュレーター;
XVII.テモゾロミド、デシタビン、5−アザシチジン、プソイドイソシチジンおよび5−フルオロ−2’−デオキシシチジン;
XVIII.ボルテジミブおよびブレオマイシン;
XIX.オーロラ阻害剤;
XX.ハービマイシン、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、CNF−2024、およびIPI−504;
XXI.チェックポイント標的薬剤;
XXII.DNA修復阻害剤;
XXIII.G−タンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤;
XXIV.トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファミブ(tipifamib)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびCHIR−258ならびに
XXV.制吐薬、化学療法関連の好中球減少を予防またはその期間を短縮し、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、骨吸収を抑制する薬剤、ビスホスホネート剤、炎症応答を抑制する薬剤、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中レベルを低下させる薬剤、葉酸のレベルを低下させる薬物に対する解毒薬、および浮腫および血栓塞栓症発作の治療のための薬剤。
特定の実施態様では、本発明の医薬処方物はまた、米国特許第8,277,807号に開示および定義された1種類以上の補助化合物を含むことができる。そのような補助化合物の例としては、以下が挙げられる:
I.コルチコステロイド、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤およびGNRA;
II.インターフェロンおよびインターロイキン;
III.トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテン;
IV.リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシン;アレムツズマブ、アレムツズマブ、およびベバシズマブ;
V.カンプトテシン化合物;
VI.5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサート;
VII.ビンカアルカロイド;
VIII.タキサン;
IX.エポチロン;
X.白金化合物;
XI.アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体;
XII.アジリジン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレアアルキル化剤およびビスアルカンスルホネート;
XIII.CDK阻害剤;
XIV.COX−2阻害剤;
XV.トリコスタチンA、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、JNJ−16241199、LAQ−824、MGCD−0103、PXD−101;
XVI.選択的免疫反応モジュレーター;
XVII.テモゾロミド、デシタビン、5−アザシチジン、プソイドイソシチジンおよび5−フルオロ−2’−デオキシシチジン;
XVIII.ボルテジミブおよびブレオマイシン;
XIX.オーロラ阻害剤;
XX.ハービマイシン、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、CNF−2024、およびIPI−504;
XXI.チェックポイント標的薬剤;
XXII.DNA修復阻害剤;
XXIII.G−タンパク質共役受容体阻害剤の阻害剤;
XXIV.トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファミブ(tipifamib)、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびCHIR−258ならびに
XXV.制吐薬、化学療法関連の好中球減少を予防またはその期間を短縮し、赤血球または白血球のレベル低下から起こる合併症を予防する薬剤、骨吸収を抑制する薬剤、ビスホスホネート剤、炎症応答を抑制する薬剤、先端巨大症患者において成長ホルモンおよびIGF−Iの血中レベルを低下させる薬剤、葉酸のレベルを低下させる薬物に対する解毒薬、および浮腫および血栓塞栓症発作の治療のための薬剤。
そのような補助化合物Iの例としては、タモキシフェン;トレミフェン;ラロキシフェン;メドロキシプロゲステロン;メゲストロール/メゲストレル(megestrel);アミノグルテチミド;レトロゾール;アナストロゾール;エキセメスタン;ゴセレリン;ロイプロリド;アバレリクス;フルオキシメストロン(fluoxymestrone);ジエチルスチルベストロール;ケトコナゾール;フルベストラント;フルタミド;ビカルチミド(bicalutimide);ニルタミド;シプロテロンおよびブセレリンが挙げられる。
補助化合物IIの例としては、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−2a、プロロイキン(Proleukin).RTM.IL−2、ピシバニール、ロムルチド、シゾフラン(Sizofuran)、ビルリジン(Virulizin)およびチモシンα1が挙げられる。
補助化合物IIIの例としては、トレチノイン、アリトレチノインおよびベキサロテンが挙げられる。
補助化合物IVの例としては、リツキシマブ、トシツモマブおよびゲムツズマブオゾガマイシン;アレムツズマブ、アレムツズマブ(alemtuzumab, alemtuzumab)、およびベバシズマブが挙げられ;
補助化合物Vの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。
補助化合物Vの例としては、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。
補助化合物VIの例としては、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビン、フルダラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキサートが挙げられ;
補助化合物VIIの例としては、ビンデシン、ビンベシル(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
補助化合物VIIの例としては、ビンデシン、ビンベシル(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
補助化合物VIIIの例はパクリタキセルおよびドセタキセル。
補助化合物IXの例としては、イキサベピロン、パツピロン(patupilone)、BMS−247550およびデスオキシエポチロンが挙げられる。
補助化合物Xの例としては、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンクロロ(ジエチレンジアミノ)−白金(II)塩化物;ジクロロ(エチレンジアミノ)−白金(II);スピロプラチン;イプロプラチン;ジアミノ(2−エチルマロナト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)マロナト白金(II);(4−カルボキシフタロ)−(1,2−ジアミノシクロヘキサン)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)(イソシトラト)白金(II);(1,2−ジアミノシクロヘキサン)−シス−(ピルバト)白金(II);オンナプラチン(onnaplatin);ならびにテトラプラチンが挙げられる。
補助化合物XIの例としては、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体が挙げられる。
補助化合物XIIの例としては、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、カルムスチンおよびロムスチン、マイトマイシン、ブスルファン、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ビスクロロエチルニトロソウレア、シクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロソウレア、ニムスチン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾリミド(temozolimide)およびチオテパが挙げられる。
補助化合物XIIIの例としては、セリシクリブ、アルボシジブ、7−ヒドロキシ−スタウロスポリン、PHA533533およびPD332991が挙げられる。
補助化合物XIVの例としては、セレコキシブ、アルコキシアおよびルミラコキシブが挙げられる。
補助化合物XVの例としては、トリコスタチンA、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、PXD−101が挙げられ;XVIの例としては、レナリドマイドおよびサリドマイドが挙げられる。
補助化合物XVIIの例としては、テモゾロミド、デシタビン、5−アザシチジン、プソイドイソシチジンおよび5−フルオロ−2’−デオキシシチジンが挙げられる。
補助化合物XVIIIの例としては、ボルテジミブおよびブレオマイシンが挙げられる。
補助化合物XIXの例としては、PHA−739358が挙げられる。
補助化合物XXの例としては、IPI−504が挙げられる。
補助化合物XXIの例としては、ベンダムスチン、BSI−201およびAG−014699が挙げられる。
補助化合物XXIIの例としては、アトラセンタンが挙げられ;
補助化合物XXIIIの例としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファルニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびCHIR−258が挙げられる。
補助化合物XXIIIの例としては、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、チピファルニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、ソラフェニブ ダサチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)およびCHIR−258が挙げられる。
補助化合物XXIVの例としては、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、酢酸オクトレオチド、ロイコボリン、フォリン酸および酢酸メゲストロールが挙げられる。
白金剤、タキソール、タキソテール、ゲムシタビン、ペメトレキセド、マイトマイシン、イフォスファミド、ビノレルビン、エルロチニブおよびベバシズマブとの本発明の医薬処方物の組合せまたはカルボプラチンおよびタキソールまたはシスプラチンおよびゲムシタビンを含む本発明の医薬処方物は、非小細胞肺癌を治療するために特に好適である。
各々がベバシズマブを含む、5−FU、ロイコボリンおよびCPT 11との本発明の医薬処方物の組合せまたは5−FU、ロイコボリンおよびオキサリプラチンとの本発明の医薬処方物の組合せは、結腸癌を治療するために特に好適である。
乳癌を治療するために特に好適であるのは、(a)モノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ(bevicizamab));(b)モノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびベビシザマブ(bevicizamab))およびタキサン;ならびに(c)代謝拮抗物質(例えば、カペシタビン)およびシグナル伝達阻害剤(例えば、ラパチニブ)との本発明の医薬処方物の組合せである。
乳癌を治療するために好適なさらなる組合せは、5−FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドとの本発明の医薬処方物の組合せである。
HER2乳癌を治療することにおける使用のための特定の組合せは、本発明の医薬処方物およびラパチニブを含んでなる。
シクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチン、リツキシマブおよびプレドニゾンとの本発明の医薬処方物の組合せは、非ホジキンリンパ腫(特に、高悪性度非ホジキンリンパ腫)を治療するために特に好適である。
シクロホスファミド、ビンクリスチン、リツキシマブおよびプレドニゾンとの本発明の医薬処方物の組合せは、非ホジキンリンパ腫(特に、低悪性度非ホジキンリンパ腫)を治療するために特に好適である。
多発性骨髄腫を治療するために特に好適であるのは、(a)モノクローナル抗体(例えば、インターロイキン6を標的とするもの);(b)プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ);(c)プロテアソーム阻害剤およびコルチコステロイド(例えば、ベルケードおよびデキサメタゾン);および(d)コルチコステロイド、アルキル化剤およびレノリダミド(lenolidamide)/サリドマイド(例えば、プレドニゾロン、メルファランおよびサリドマイド)との本発明の医薬処方物の組合せである。
多発性骨髄腫を治療するために好適な具体的な組合せは、ビンクリスチン、ドキソルビシン、サリドマイドおよびデキサメタゾンとの本発明の医薬処方物の組合せである。
フルダラビンおよびリツキサマブ(rituxamab)との本発明の医薬処方物の組合せは、慢性リンパ性白血病を治療するために特に好適である。
黒色腫を治療するために特に好適であるのは、(a)DNAメチラーゼ阻害剤/メチル化抑制剤(例えば、テモゾラミド(temozolamide));(b)アルキル化剤(例えば、ダカルバジンまたはホテムスチン);および(c)DNAメチラーゼ阻害剤/メチル化抑制剤(例えば、テモゾラミド(temozolamide))およびDNA修復阻害剤/PARP阻害剤との本発明の医薬処方物の組合せである。
消化管間質腫瘍(GIST)を治療するために特に好適であるのは、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブおよびスニチニブから選択される補助剤との本発明の医薬処方物の組合せである。
前立腺癌を治療するために特に好適であるのは、ホルモンおよびG−タンパク質共役受容体阻害剤との本発明の医薬処方物の組合せである。
非小細胞肺癌(NSCLC)を治療するために特に好適であるのは、(a)白金化合物およびタキサン;(b)白金化合物および代謝拮抗物質;(c)ゲフィチニブおよび/またはセツキシマブとの本発明の医薬処方物の組合せである。
NSCLCを治療することにおける使用のための1つの特定の組合せは、本発明の医薬処方物およびゲフィチニブおよび/またはセツキシマブを含んでなる。
癌(特に、急性骨髄性白血病)の治療では、独立に、アントラサイクリン、Ara C(a.k.a.シタラビン)、6−メルカプトプリン、チオプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の2つ以上から選択される2種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。あるいは、その2種類以上の抗癌剤は、独立に、アントラサイクリン、Ara C(a.k.a.シタラビン)、ダウノルビシン、イダルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシンおよび顆粒球コロニー刺激因子の2以上から選択し得る。
癌(特に、乳癌)の治療では、独立に、ベバシズマブ、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ヘルセプチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビンから選択される2種類以上の抗癌剤、特に、5−FU、メトトレキサートおよびシクロホスファミド;5FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド;またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。好ましくは、癌(特に、乳癌)の治療では、その2種類以上の抗癌剤はまた、独立に、タキサン、メトトレキサート、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェン、ドキソルビシン、ヘルセプチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エピルビシンおよびカペシタビン、特に、5−FU、メトトレキサートおよびシクロホスファミド;5FU、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド;またはドキソルビシンおよびシクロホスファミドから選択し得る。
癌(特に、慢性リンパ性白血病(CLL))の治療では、独立に、アレムツズマブ、クロラムブシル、シクロホスファミド、アルメンツズマブ(almentuzumab)、ビンクリスチン、プレジニゾロン(predinisolone)、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ/リツキサマブから選択される2種類以上の抗癌剤、特に、フルダラビンおよびリツキサマブは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。好ましくは、癌の(特に、慢性リンパ性白血病(CLL))の治療では、その2種類以上の抗癌剤は、独立に、クロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレジニゾロン(predinisolone)、フルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ/リツキサマブ、特に、フルダラビンおよびリツキサマブから選択される。
癌(特に、慢性骨髄性白血病(CML))の治療では、独立に、ヒドロキシウレア、シタラビン、デサチニブ(desatinib)、ニロチニブおよびイマチニブから選択される2種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
癌(特に、結腸癌治療)では、独立に、セツキシマブ、5−フルオロウラシル、パンツマブ(pantumab)、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド(raltirexed)、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、CPT 11から選択される2種類以上の抗癌剤、特に、5−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびCPT 11またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
あるいは、癌(特に、結腸癌治療)では、独立に、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、ラルチレキセド(raltirexed)、カペシタビン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、CPT 11から選択される2種類以上の抗癌剤、特に、5−フルオロウラシル、ロイコボリンおよびCPT 11またはフルオロウラシル、ロイコボリンおよびオキサリプラチンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
癌(特に、多発性骨髄腫治療)では、独立に、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メルファラン、プレドニゾン、シクロホスファミド、エトポシド、パミドロネート、サリドマイド、ゾレドロネートおよびボルテゾミブから選択される2種類以上の抗癌剤、特に、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
癌(特に、非ホジキンリンパ腫治療)では、独立に、シクロホスファミド、ドキソルビシン/ヒドロキシダウノルビシン、ビンクリスチン/Onco−TCS(V/O)、プレドニゾロン、メトトレキサート、シタラビン、ブレオマイシン、エトポシド、リツキシマブ/リツキサマブ、フルダラビン、シスプラチン、およびイフォスファミドから選択される2種類以上の抗癌剤、特に、高悪性度NHLではシクロホスファミド、ドキソルビシン(ヒドロキシダウノルビシン)、ビンクリスチンおよびプレドニゾン、低悪性度NHLではシクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
癌(特に、非小細胞肺癌(NSCLC))の治療では、2種類以上の抗癌剤は、独立に、ベバシズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビンおよびビノレルビンから選択し得、特に、タキソールおよびカルボプラチンまたはゲムシタビンおよびシスプラチンは、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
癌(特に、卵巣癌)の治療では、独立に、白金化合物(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、メルファランおよびミトキサントロンから選択される2種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
癌(特に、前立腺癌)の治療では、独立に、ミトキサントロン、プレドニゾン、ブセレリン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、メゲストロール/メゲストレル、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、パクリタキセル、ゾレドロン酸、プレドニゾロンおよびタキソテールから選択される2種類以上の抗癌剤は、本発明の医薬処方物と組み合わせて使用し得る。
特に好ましい実施態様では、本発明の医薬処方物は、シスプラチン、ボルテゾミブ、エルロチニブ、パクリタキセル、トラスツズマブおよびシタラビンから選択される1種類以上の補助剤と組み合わせて投与される。
本発明の処方物が補助化合物または他の療法と組み合わせて使用される場合、それらの2つ以上の治療は、個別に変わる用量スケジュールでかつ異なる経路を介して与えられ得る。
本発明の医薬処方物が1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の他の治療薬(好ましくは、1つまたは2つ、より好ましくは、1つ)との併用療法で投与される場合、化合物は同時にまたは逐次に投与され得る。逐次に投与される場合、それらは近い間隔で(例えば、5〜10分の期間をかけて)またはより長い間隔で(例えば、1、2、3、4またはそれ以上の時間の間隔をあけて、あるいは、必要に応じてより長い期間をあけて)投与され得、正確な投与計画は治療薬の性質にふさわしいものとなる。
本発明の医薬処方物はまた、放射線療法、光ダイナミック療法、遺伝子療法;外科手術および食事制限などの非化学療法治療と併せて投与される。
別の化学療法薬との併用療法における使用のために、本発明の医薬処方物および1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の他の治療薬は、例えば、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の治療薬を含有する投与形で一緒に処方され得る。別の方法では、個々の治療薬は別々に処方され、キットの形態で、所望により、それらの使用説明書とともに、一緒に与えられ得る。
当業者は、自身の一般的な知識により、使用する投与計画および併用療法を知っているだろう。
本発明のさらなる態様では、
・本発明の医薬処方物と、ゲフィチニブおよび/またはセツキシマブとを含んでなる(例えば、非小細胞肺癌を治療することにおける使用のための)組合せ;
・本発明の医薬処方物と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブおよびスニチニブから選択される補助剤とを含んでなる(例えば、消化管間質腫瘍(GIST)を治療することにおける使用のための)組合せ;
・本発明の医薬処方物と、ラパチニブとを含んでなる(例えば、HER2乳癌を治療することにおける使用のための)組合せ;ならびに
・本発明の医薬処方物と、ダウノルビシンおよびイダルビシンから選択される補助剤とを含んでなる(例えば、急性骨髄性白血病を治療することにおける使用のための)組合せ
が提供される。
・本発明の医薬処方物と、ゲフィチニブおよび/またはセツキシマブとを含んでなる(例えば、非小細胞肺癌を治療することにおける使用のための)組合せ;
・本発明の医薬処方物と、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブおよびスニチニブから選択される補助剤とを含んでなる(例えば、消化管間質腫瘍(GIST)を治療することにおける使用のための)組合せ;
・本発明の医薬処方物と、ラパチニブとを含んでなる(例えば、HER2乳癌を治療することにおける使用のための)組合せ;ならびに
・本発明の医薬処方物と、ダウノルビシンおよびイダルビシンから選択される補助剤とを含んでなる(例えば、急性骨髄性白血病を治療することにおける使用のための)組合せ
が提供される。
ここで、本発明を下の実施例にさらに記載するがそれらは例示のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1:(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(式(I)の化合物)の合成
式(I)の化合物の合成は、米国特許第7,700,625号に見出される。
A.2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸の合成
メタノール(10ml)および2M NaOH(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル(390mg)の溶液を、50℃で48時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣を2M HClで酸性化し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、吸引乾燥させ、255mgの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸を白色固体として得た。[M+H]+ 520。
メタノール(10ml)および2M NaOH(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル(390mg)の溶液を、50℃で48時間加熱し、その後、蒸発させた。残渣を2M HClで酸性化し、固体を濾過により集め、水で洗浄し、吸引乾燥させ、255mgの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸を白色固体として得た。[M+H]+ 520。
B.2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成
DMF(20ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(1.76g、3.39mmol)、EDC(0.78g、4.06mmol)、HOBT(0.55g、4.06mmol)、Et3N(1ml、6.78mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.36g、3.72mmol)の溶液を、室温で48時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、その後、蒸発させ、1.84gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS:[M+H]+ 563。
DMF(20ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(1.76g、3.39mmol)、EDC(0.78g、4.06mmol)、HOBT(0.55g、4.06mmol)、Et3N(1ml、6.78mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.36g、3.72mmol)の溶液を、室温で48時間撹拌し、その後、真空下で蒸発させた。粗物質を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、その後、蒸発させ、1.84gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS:[M+H]+ 563。
C.2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドの合成
THF(5ml)中の2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(0.226g、0.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、1M LiAlH4/THF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、1時間撹拌し、さらにLiAlH4(0.05ml)を加えた後、30分間撹拌した。反応物を飽和KHSO4溶液で急冷し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.2gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドを得た。MS:[M+H]+ 504。
THF(5ml)中の2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(0.226g、0.4mmol)の溶液を、0℃に冷却し、1M LiAlH4/THF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、1時間撹拌し、さらにLiAlH4(0.05ml)を加えた後、30分間撹拌した。反応物を飽和KHSO4溶液で急冷し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.2gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドを得た。MS:[M+H]+ 504。
D.(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
CH2Cl2(10ml)中の2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒド(0.316g、0.63mmol)およびn−メチルピペラジン(63mg 0.63mmol)の溶液に、AcOH(38mg 0.63mmol)およびNaBH(OAc)3(0.28g、1.33mmol)を加えた後、周囲環境で5時間撹拌した。反応物を水で急冷し、層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.32gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+ 588。
CH2Cl2(10ml)中の2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒド(0.316g、0.63mmol)およびn−メチルピペラジン(63mg 0.63mmol)の溶液に、AcOH(38mg 0.63mmol)およびNaBH(OAc)3(0.28g、1.33mmol)を加えた後、周囲環境で5時間撹拌した。反応物を水で急冷し、層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.32gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+ 588。
E.(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
エタノール(5〜10ml)、メタノール(5〜10ml)またはメタノール/DCM(3ml/3ml中、保護された誘導体(1当量)および触媒量の10%パラジウム炭素(典型的には、30〜50mg)の撹拌溶液を用いて水素添加を行い、水素雰囲気下、室温で2〜16時間撹拌した。MeOH/H2O[9.1]中のK2CO3(2当量)を加えた。触媒を濾過により除去し、メタノール(5ml)で洗浄し、溶媒を真空除去し、生成物を得た。一部は、典型的には、エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、1M HClを用いて中和し、CH2Cl2(×2)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、21mgの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS: [M+H]+ 410. 1H NMR (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H, m), 2.67-2.39 (8H, m), 2.31 (3H, s), 1.23 (6H, d)。
エタノール(5〜10ml)、メタノール(5〜10ml)またはメタノール/DCM(3ml/3ml中、保護された誘導体(1当量)および触媒量の10%パラジウム炭素(典型的には、30〜50mg)の撹拌溶液を用いて水素添加を行い、水素雰囲気下、室温で2〜16時間撹拌した。MeOH/H2O[9.1]中のK2CO3(2当量)を加えた。触媒を濾過により除去し、メタノール(5ml)で洗浄し、溶媒を真空除去し、生成物を得た。一部は、典型的には、エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、1M HClを用いて中和し、CH2Cl2(×2)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、21mgの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS: [M+H]+ 410. 1H NMR (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H, m), 2.67-2.39 (8H, m), 2.31 (3H, s), 1.23 (6H, d)。
実施例2:式(I)の化合物のL−乳酸塩の調製
米国公開出願第2011−0046155号には、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩の調製が開示されており、本明細書ではその手法に従った。実施例1(1.24g、3.303mmol)の生成物をエタノール(3mL)およびEtOAc(5mL)に懸濁し、エタノール(3mL)に溶かしたL−乳酸(0.285g、3.13mmol)の溶液を加えた。溶液を透明になるまで加熱し、その後、濾過した。EtOAc(5mL)を用いてフィルターを洗浄し、合わせた濾液を、種晶を入れて室温で2時間撹拌した。形成された結晶塊を濾取し、EtOAcで洗浄した後、50℃で真空乾燥させ、1.29gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.30 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.91 (s, 4H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.68 (m, 7H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
米国公開出願第2011−0046155号には、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩の調製が開示されており、本明細書ではその手法に従った。実施例1(1.24g、3.303mmol)の生成物をエタノール(3mL)およびEtOAc(5mL)に懸濁し、エタノール(3mL)に溶かしたL−乳酸(0.285g、3.13mmol)の溶液を加えた。溶液を透明になるまで加熱し、その後、濾過した。EtOAc(5mL)を用いてフィルターを洗浄し、合わせた濾液を、種晶を入れて室温で2時間撹拌した。形成された結晶塊を濾取し、EtOAcで洗浄した後、50℃で真空乾燥させ、1.29gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.30 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.91 (s, 4H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 4H), 2.68 (m, 7H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
実施例2A
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩
実施例2Aは、実施例1および2に記載した経路と本質的に同じ工程を含む合成経路を記載するが、この実施例での工程条件はより大規模な反応により適している。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩
実施例2Aは、実施例1および2に記載した経路と本質的に同じ工程を含む合成経路を記載するが、この実施例での工程条件はより大規模な反応により適している。
工程1
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン(66L)中のレゾルシノールメチルエステル(16.5Kg、98.1mol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(89.1g、0.73mol、7.4mol%)の加熱溶液(50℃)に、無水酢酸(9.9L、104.9mol)をゆっくり(2時間かけて)加えた。溶液をさらに1.5時間、50℃に加熱した後、溶媒を少量になるまで50℃で蒸発除去し、残渣をトルエンと1回共沸した。温かいうちに残留油状物にすぐにトルエン(33L)を加え、これ以上の精製は行わずに溶液を工程2に使用した。
4−アセトキシ−2−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン(66L)中のレゾルシノールメチルエステル(16.5Kg、98.1mol)およびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(89.1g、0.73mol、7.4mol%)の加熱溶液(50℃)に、無水酢酸(9.9L、104.9mol)をゆっくり(2時間かけて)加えた。溶液をさらに1.5時間、50℃に加熱した後、溶媒を少量になるまで50℃で蒸発除去し、残渣をトルエンと1回共沸した。温かいうちに残留油状物にすぐにトルエン(33L)を加え、これ以上の精製は行わずに溶液を工程2に使用した。
工程2
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
工程1からのトルエン溶液を、N2下氷浴中で冷却し、トリフル酸(9.44L)を3時間かけてゆっくり加えた。撹拌により微細な白色固体が形成され、これを、20時間にわたって室温に温めた後、室温で37時間撹拌することにより溶かし、黄色溶液を得た。溶液に、塩化アセチル(726mL)を加え、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。この溶液を、水(145L)に溶かしたEtOAc(217.8L)およびNaOAc3H2O(14.52Kg)の撹拌冷却(0℃)溶液にカニューレにより添加した。有機相を飽和ブライン(2回、72.6L)で洗浄し、5.5Kgに蒸発させた。トルエン:イソプロパノール(2:3)を加え、結晶性固体を濾取し、乾燥させ、12.6Kgを得た(2工程で61%)、融点124〜126℃。
5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
工程1からのトルエン溶液を、N2下氷浴中で冷却し、トリフル酸(9.44L)を3時間かけてゆっくり加えた。撹拌により微細な白色固体が形成され、これを、20時間にわたって室温に温めた後、室温で37時間撹拌することにより溶かし、黄色溶液を得た。溶液に、塩化アセチル(726mL)を加え、溶液を室温でさらに1時間撹拌した。この溶液を、水(145L)に溶かしたEtOAc(217.8L)およびNaOAc3H2O(14.52Kg)の撹拌冷却(0℃)溶液にカニューレにより添加した。有機相を飽和ブライン(2回、72.6L)で洗浄し、5.5Kgに蒸発させた。トルエン:イソプロパノール(2:3)を加え、結晶性固体を濾取し、乾燥させ、12.6Kgを得た(2工程で61%)、融点124〜126℃。
工程3
5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(184.5L)中の臭化ベンジル(16.14L、136mol)および無水炭酸カリウム(20.25Kg、147.6mol)の撹拌した溶液に、5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(14Kg、66.6mol、工程2)を6回に分けて5時間かけて加えた。混合物を撹拌し、還流させながら20時間保持し、室温に冷却し、混合物を水(682L)上に注ぎ、2時間激しく撹拌した。固体を遠心分離により集め、真空炉にて60℃で一晩、一定の質量まで減圧下で乾燥させ、クリーム色固体として5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(23.5Kg、97.3%)を得た 融点114〜115℃。
5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ−安息香酸メチルエステル
アセトニトリル(184.5L)中の臭化ベンジル(16.14L、136mol)および無水炭酸カリウム(20.25Kg、147.6mol)の撹拌した溶液に、5−アセチル−2,4−ジヒドロキシ安息香酸メチル(14Kg、66.6mol、工程2)を6回に分けて5時間かけて加えた。混合物を撹拌し、還流させながら20時間保持し、室温に冷却し、混合物を水(682L)上に注ぎ、2時間激しく撹拌した。固体を遠心分離により集め、真空炉にて60℃で一晩、一定の質量まで減圧下で乾燥させ、クリーム色固体として5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(23.5Kg、97.3%)を得た 融点114〜115℃。
工程4
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水テトラヒドロフラン(213L)中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(21.43Kg、60.1mol)および5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(21.3Kg、54.6mol、工程3)の撹拌懸濁液に、無水THF(60L)中、カリウムtert−ブトキシド(6.72Kg、60.1mol)の溶液を、15℃で、3時間かけて加えた。混合物を15℃で70分間撹拌し、60分にわたって20℃に温めた。メタノール(27.3L)を加えて過剰のリンイリドを急冷し、溶媒を真空濃縮した後、EtOAcおよび水の添加を行った。有機相を活性炭で処理し、濾過し、少量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰MeOHから結晶化させ、固体を吸引濾過により集め、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、18.1Kg(85%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色針状結晶として得た 融点92〜94℃。(hplcによる純度99.6%)。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルエステル
無水テトラヒドロフラン(213L)中、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(21.43Kg、60.1mol)および5−アセチル−2,4−ビス−ベンジルオキシ安息香酸メチル(21.3Kg、54.6mol、工程3)の撹拌懸濁液に、無水THF(60L)中、カリウムtert−ブトキシド(6.72Kg、60.1mol)の溶液を、15℃で、3時間かけて加えた。混合物を15℃で70分間撹拌し、60分にわたって20℃に温めた。メタノール(27.3L)を加えて過剰のリンイリドを急冷し、溶媒を真空濃縮した後、EtOAcおよび水の添加を行った。有機相を活性炭で処理し、濾過し、少量になるまで蒸発させた。残渣を沸騰MeOHから結晶化させ、固体を吸引濾過により集め、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、18.1Kg(85%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチルを淡黄色針状結晶として得た 融点92〜94℃。(hplcによる純度99.6%)。
工程5
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
メタノール(18.6L)および水(12.4L)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(3.1Kg、8mol、工程4)の撹拌懸濁液に、水酸化カリウム(0.527Kg、9.4mol)を加え、混合物を撹拌し、還流させながら3時間保持した。不完全真空下で容器からメタノールを除去し、残りの溶液にトルエン(62L)を加えた。溶液を40℃に加熱し、混合物に、濃HCl(1.36L)を加えた。二相混合物を50℃に加熱し、相を分離した。有機相を50℃の水(31L)で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させ、2.851Kg(収率95%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸を無色固体として得た。
2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸
メタノール(18.6L)および水(12.4L)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸メチル(3.1Kg、8mol、工程4)の撹拌懸濁液に、水酸化カリウム(0.527Kg、9.4mol)を加え、混合物を撹拌し、還流させながら3時間保持した。不完全真空下で容器からメタノールを除去し、残りの溶液にトルエン(62L)を加えた。溶液を40℃に加熱し、混合物に、濃HCl(1.36L)を加えた。二相混合物を50℃に加熱し、相を分離した。有機相を50℃の水(31L)で洗浄し、有機相を減圧下で蒸発させ、2.851Kg(収率95%)の2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸を無色固体として得た。
工程6
ジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水(17.5L)およびトルエン(12.5L)中、K2CO3(4Kg、29.0mol)の冷却(5℃)溶液に、ジプロパルギルアミン(2.50Kg、26.88mol)を加えた。ベンジルオキシクロロホルメート(4.8Kg、28.14mol)をT<10℃であるような速度で加えた。溶液を5℃で10分間撹拌した後、室温に温めた。水相を分離し、有機相を0.2M HCl(12.5L)、飽和NaHCO3(13.5L)およびブライン(17L)で洗浄し、得られた溶液を工程7に使用した(6.23Kgを含有することを示した、蒸発させた部分に対して102%)。
ジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル
水(17.5L)およびトルエン(12.5L)中、K2CO3(4Kg、29.0mol)の冷却(5℃)溶液に、ジプロパルギルアミン(2.50Kg、26.88mol)を加えた。ベンジルオキシクロロホルメート(4.8Kg、28.14mol)をT<10℃であるような速度で加えた。溶液を5℃で10分間撹拌した後、室温に温めた。水相を分離し、有機相を0.2M HCl(12.5L)、飽和NaHCO3(13.5L)およびブライン(17L)で洗浄し、得られた溶液を工程7に使用した(6.23Kgを含有することを示した、蒸発させた部分に対して102%)。
工程7
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン(32.48L)中のプロパルギルアルコール(2.11Kg、37.7mol)の溶液を脱気し、55℃に加熱した。トルエン中のジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル(4.06Kg、17.86mol、工程6)の溶液およびウィルキンソン触媒(0.162Kg)を、温度<65℃であるように10等分量ずつ加えた(発熱が沈静化した後、次の添加を行った)。次いで、溶液を55℃で1時間撹拌した後、20℃に冷却した。DCM(8.12L)を加え、混合物を少量になるまで濃縮した。トルエン(8L)を加え、溶液を一定の重量まで蒸発させ、5.72Kg(113%)の標題化合物を得た。
5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
トルエン(32.48L)中のプロパルギルアルコール(2.11Kg、37.7mol)の溶液を脱気し、55℃に加熱した。トルエン中のジ−プロプ−2−イニル−カルバミン酸ベンジルエステル(4.06Kg、17.86mol、工程6)の溶液およびウィルキンソン触媒(0.162Kg)を、温度<65℃であるように10等分量ずつ加えた(発熱が沈静化した後、次の添加を行った)。次いで、溶液を55℃で1時間撹拌した後、20℃に冷却した。DCM(8.12L)を加え、混合物を少量になるまで濃縮した。トルエン(8L)を加え、溶液を一定の重量まで蒸発させ、5.72Kg(113%)の標題化合物を得た。
工程8
5−メタンスルホニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(55L)中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(11Kg、38.8mol、工程7)およびEt3N(7.04L、50.6mol)の冷却(5℃)溶液に、塩化メタンスルホニル(2.97L、38.4mol)を加え、内部温度<10℃とした。5℃で0.5時間撹拌した後、溶液を下記の工程9に使用した。
5−メタンスルホニルオキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(55L)中の5−ヒドロキシメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(11Kg、38.8mol、工程7)およびEt3N(7.04L、50.6mol)の冷却(5℃)溶液に、塩化メタンスルホニル(2.97L、38.4mol)を加え、内部温度<10℃とした。5℃で0.5時間撹拌した後、溶液を下記の工程9に使用した。
工程9
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
工程8からの固体(0.232mol)をアセトン(700mL)に溶かし、この溶液を、アセトン(330mL)中へのK2CO3(48g)およびN−メチルピペラジン(50mL、0.45mol)の冷却(内部温度15〜17℃)懸濁液に、45分にわたって加えた。懸濁液を15℃で3時間撹拌した(ticにより出発材料を完全除去)後(when)、溶液を少量になるまで蒸発させ、残渣をEtOAc(1000mL)と、水(500mL)および飽和ブライン(50mL)の混合物とで分液した。有機相を水(500mL)および飽和ブライン(150mL)の混合物で洗浄し、最後に、飽和ブライン(300mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、この溶液に、MeOH中の1M−HCl(430mL、0.43mol)を加えた。懸濁液を冷却し(0℃ 30分間)、固体を濾取し、これをEtOAc、次に、焼結のヘプタンで洗浄し、固体を乾燥させ(オイルポンプ、室温72時間)、66.34g(65%)の標題化合物の生成物1を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.64-7.51 (m, 2H), 7.51-7.29 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.79 (dd, J=16.2, 6.1 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 8H), 3.03 (s, 3H)。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩
工程8からの固体(0.232mol)をアセトン(700mL)に溶かし、この溶液を、アセトン(330mL)中へのK2CO3(48g)およびN−メチルピペラジン(50mL、0.45mol)の冷却(内部温度15〜17℃)懸濁液に、45分にわたって加えた。懸濁液を15℃で3時間撹拌した(ticにより出発材料を完全除去)後(when)、溶液を少量になるまで蒸発させ、残渣をEtOAc(1000mL)と、水(500mL)および飽和ブライン(50mL)の混合物とで分液した。有機相を水(500mL)および飽和ブライン(150mL)の混合物で洗浄し、最後に、飽和ブライン(300mL)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、この溶液に、MeOH中の1M−HCl(430mL、0.43mol)を加えた。懸濁液を冷却し(0℃ 30分間)、固体を濾取し、これをEtOAc、次に、焼結のヘプタンで洗浄し、固体を乾燥させ(オイルポンプ、室温72時間)、66.34g(65%)の標題化合物の生成物1を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 7.64-7.51 (m, 2H), 7.51-7.29 (m, 6H), 5.23 (s, 2H), 4.79 (dd, J=16.2, 6.1 Hz, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (s, 8H), 3.03 (s, 3H)。
工程10
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(33L)およびN−メチルピペラジン(21.45L、193.4mol)を25℃で撹拌し、工程9からの溶液を少なくとも30分かけて加え、温度20〜30℃とした。溶液をさらに30分間撹拌した後、水(55L)を加え、有機相を水(2×55L)で洗浄した。生成物を0.8M HCl(66L)中に抽出し、層を分離した。水相をDCM(55L)で洗浄した後、2M NaOHでpH10〜11に塩基性化し、生成物をEtOAc(2×55L)中に抽出した。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸し、一定の重量まで乾燥させ、6.63kg(収率47%、hplcによる純度98%)の標題化合物を得た。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル
DCM(33L)およびN−メチルピペラジン(21.45L、193.4mol)を25℃で撹拌し、工程9からの溶液を少なくとも30分かけて加え、温度20〜30℃とした。溶液をさらに30分間撹拌した後、水(55L)を加え、有機相を水(2×55L)で洗浄した。生成物を0.8M HCl(66L)中に抽出し、層を分離した。水相をDCM(55L)で洗浄した後、2M NaOHでpH10〜11に塩基性化し、生成物をEtOAc(2×55L)中に抽出した。合わせた有機相を濾過して固体を除去し、蒸発させた後、トルエンと共沸し、一定の重量まで乾燥させ、6.63kg(収率47%、hplcによる純度98%)の標題化合物を得た。
工程11
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
EtOH(13L)に溶かした5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(工程10、1.3Kg、3.55mol)の脱気した溶液に、10%Pd/C(0.065Kg)を加えた。混合物に30℃で4時間またはNMRにより完了するまで水素を通した。次いで、溶液をN2雰囲気下で1時間撹拌した後、GF/Fフィルターで濾過して触媒を除去し、続いて、Cunoフィルターでの濾過を行った。濾液を少量になるまで蒸発させ、トルエン(3.9L)と共沸し、一定の重量まで乾燥させ、標題化合物を赤/黒色油状固体として得(0.78Kg)、これを必要になるまで窒素下で保存した。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
EtOH(13L)に溶かした5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸ベンジルエステル(工程10、1.3Kg、3.55mol)の脱気した溶液に、10%Pd/C(0.065Kg)を加えた。混合物に30℃で4時間またはNMRにより完了するまで水素を通した。次いで、溶液をN2雰囲気下で1時間撹拌した後、GF/Fフィルターで濾過して触媒を除去し、続いて、Cunoフィルターでの濾過を行った。濾液を少量になるまで蒸発させ、トルエン(3.9L)と共沸し、一定の重量まで乾燥させ、標題化合物を赤/黒色油状固体として得(0.78Kg)、これを必要になるまで窒素下で保存した。
工程12
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル−)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
25℃にて、DMF(21.2L)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(10.58Kg、28.3mol、工程5)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.82Kg、29.8mol)を加えた。25℃で20分後、DMF(7.2L)中、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(7.2Kg、31.1mol、工程10)の溶液を、35℃より低く維持し、溶液を25℃で少なくとも12時間撹拌した。形成された固体を濾取し、酢酸イソプロピル(2×21.6L)で洗浄し、一定の重量まで35℃で乾燥させ、8.7Kgの標題化合物を得た(収率77%、hplcによる純度97.5%)。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル−)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
25℃にて、DMF(21.2L)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(10.58Kg、28.3mol、工程5)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.82Kg、29.8mol)を加えた。25℃で20分後、DMF(7.2L)中、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(7.2Kg、31.1mol、工程10)の溶液を、35℃より低く維持し、溶液を25℃で少なくとも12時間撹拌した。形成された固体を濾取し、酢酸イソプロピル(2×21.6L)で洗浄し、一定の重量まで35℃で乾燥させ、8.7Kgの標題化合物を得た(収率77%、hplcによる純度97.5%)。
工程13
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程12からの生成物(0.9Kg、1.53mol)をイソプロパノール(6.8L)および水(1.04L)に溶かし、N2でパージした後、10%Pd/C(90g)およびK2CO3(0.212Kg、1.53mol)を加え、懸濁液をH2の3バール圧力下で60〜70分間水素添加した。溶液を水(0.5L)で希釈し、濾過した。濾液に、HCl水溶液(0.85Kgの30%塩酸を5.42Kgの水で希釈した)を加え、溶液を真空下60℃で濃縮した(イソプロパノール10Lを除去)。溶液に水(0.45L)を加え、濃縮を続けた(さらにイソプロパノール10Lが除去されるまで)。水相をEtOAc(4.61L)で洗浄し、アセトニトリル(4.06L)で希釈し、濃アンモニア溶液(0.35Kg)の添加によりpH7.5〜8.5に中和した。懸濁液を2.5時間撹拌した後、固体を濾取した。残渣をアセトニトリル(2×0.8L)で洗浄し、一定の重量まで40℃で乾燥させ、588g(収率94%)の標題化合物を得た。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
工程12からの生成物(0.9Kg、1.53mol)をイソプロパノール(6.8L)および水(1.04L)に溶かし、N2でパージした後、10%Pd/C(90g)およびK2CO3(0.212Kg、1.53mol)を加え、懸濁液をH2の3バール圧力下で60〜70分間水素添加した。溶液を水(0.5L)で希釈し、濾過した。濾液に、HCl水溶液(0.85Kgの30%塩酸を5.42Kgの水で希釈した)を加え、溶液を真空下60℃で濃縮した(イソプロパノール10Lを除去)。溶液に水(0.45L)を加え、濃縮を続けた(さらにイソプロパノール10Lが除去されるまで)。水相をEtOAc(4.61L)で洗浄し、アセトニトリル(4.06L)で希釈し、濃アンモニア溶液(0.35Kg)の添加によりpH7.5〜8.5に中和した。懸濁液を2.5時間撹拌した後、固体を濾取した。残渣をアセトニトリル(2×0.8L)で洗浄し、一定の重量まで40℃で乾燥させ、588g(収率94%)の標題化合物を得た。
工程14
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン L−乳酸塩(形態FL1)
工程13の生成物(646g、1.58mol)をエタノール(5.17L)に溶かし、溶液を濾過した。エタノール(2.59L)に溶かしL−乳酸(142g、1.58mol)の溶液を濾過し、濾過溶液(上記)の溶液に加え、次いで、混合物にEtOAc(7.75L)を加えた。懸濁液を室温で12時間撹拌した後、さらに2時間5℃に冷却した。形成された固体を濾取し、EtOAc(2×2.58L)およびヘプタン(2×1.94L)で洗浄し、一定の重量まで35℃で乾燥させ、標題化合物を得た(581g、収率74%)。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン L−乳酸塩(形態FL1)
工程13の生成物(646g、1.58mol)をエタノール(5.17L)に溶かし、溶液を濾過した。エタノール(2.59L)に溶かしL−乳酸(142g、1.58mol)の溶液を濾過し、濾過溶液(上記)の溶液に加え、次いで、混合物にEtOAc(7.75L)を加えた。懸濁液を室温で12時間撹拌した後、さらに2時間5℃に冷却した。形成された固体を濾取し、EtOAc(2×2.58L)およびヘプタン(2×1.94L)で洗浄し、一定の重量まで35℃で乾燥させ、標題化合物を得た(581g、収率74%)。
実施例3:リン酸バッファーを含む式(I)の化合物のL−乳酸塩の処方物
バッファーは、以下の正確なバッファー濃度およびpHを達成するために、リン酸ナトリウムの一塩基性および二塩基性塩を用いて調製した:
バッファーは、以下の正確なバッファー濃度およびpHを達成するために、リン酸ナトリウムの一塩基性および二塩基性塩を用いて調製した:
各バッファーのpHは目標pH±0.05であった。この基準を満たすために、200mMバッファーの両方に少量の希水酸化ナトリウムによる微調整を行った。
式(I)の化合物のL−乳酸塩の1gアリコートを個々の20mlシンチレーションバイアルに秤量し、各バッファー10mlをバイアルに加えた。追加のサンプルを脱イオン水で調製した。サンプルは、光から保護するためにアルミニウム箔で覆い、一晩磁気撹拌器を使用して混合した。
各サンプルの外観を記録した。サンプルを遠心管に移し、3500rpmで15分間遠心分離した。200mMバッファーを用いて調製したサンプルは、視覚的には未溶解材料を含んでいなかったが、総てのサンプルが同じように扱われるように遠心分離した。上清は、UVおよびpH測定による式(I)の化合物の判定のために保持した。
UVによる分析:較正曲線は、脱イオン水に溶かした式(I)の化合物のL−乳酸塩を用い、0〜0.10mg/mlの範囲にわたって準備した。吸光度は286nmで決定した。サンプルは、必要に応じて脱イオン水を用いて希釈し、吸光度を286nmでブランクに対して決定した。式(I)の化合物の含有量は、標準曲線を用いて決定した。総てのUV数値を二反復で測定した。
名目pH5.0を有する200mMリン酸ナトリウムバッファーが最良の溶解度を提供した。
実施例4:静脈内投与のための処方物
上記で概説した実施例の手順に従って、静脈内投与に好適な以下の処方物を調製した:
上記で概説した実施例の手順に従って、静脈内投与に好適な以下の処方物を調製した:
実施例5:リン酸バッファーを含む処方物と比べた、他のバッファーを含む式(I)の化合物のL−乳酸塩の処方物
実施例3と同様に、式(I)の化合物のL−乳酸塩の処方物は、異なる濃度および異なるpHの酢酸バッファー、コハク酸バッファーおよびクエン酸バッファーを用いて調製した。下の表に示されるように、酢酸バッファーもクエン酸バッファーも実施例3のリン酸バッファー処方物ほど有用ではなかったが、コハク酸バッファーは良好なL−乳酸塩溶解度を与えた。
実施例3と同様に、式(I)の化合物のL−乳酸塩の処方物は、異なる濃度および異なるpHの酢酸バッファー、コハク酸バッファーおよびクエン酸バッファーを用いて調製した。下の表に示されるように、酢酸バッファーもクエン酸バッファーも実施例3のリン酸バッファー処方物ほど有用ではなかったが、コハク酸バッファーは良好なL−乳酸塩溶解度を与えた。
実施例6:溶解度に対する界面活性剤の影響
pH7.2のリン酸ナトリウムバッファー溶液は、ポリソルベート80(Tween)を用いておよび用いずに調製し、式(I)の化合物のL−乳酸塩の溶解度を決定した。結果を下の表に示している。
pH7.2のリン酸ナトリウムバッファー溶液は、ポリソルベート80(Tween)を用いておよび用いずに調製し、式(I)の化合物のL−乳酸塩の溶解度を決定した。結果を下の表に示している。
データは、生理学的pHでは、非イオン性界面活性剤「Tween」の添加によりL−乳酸塩の溶解度の1.5倍の増加がもたらされることを示している。
実施例7:生物活性
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(AT13387)は、強力なHSP90阻害剤であり、in vitroおよびin vivoアッセイの両方において様々な癌の種類に対して強力な抗癌活性を有する。その抗癌活性の結果として、AT13387は、難治性固形腫瘍、黒色腫およびイマチニブ耐性GISTを含む様々な癌に対して臨床試験中である。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(AT13387)は、強力なHSP90阻害剤であり、in vitroおよびin vivoアッセイの両方において様々な癌の種類に対して強力な抗癌活性を有する。その抗癌活性の結果として、AT13387は、難治性固形腫瘍、黒色腫およびイマチニブ耐性GISTを含む様々な癌に対して臨床試験中である。
第I相試験では、AT13387は、連続2日間(QD×2)の投与スケジュールを受けた進行性固形腫瘍を有する患者の忍容が良好であることが見出された。
別の第I相試験では、AT13387は、ベムラフェニブ感受性および耐性の両黒色腫モデルにおいて有効であることが示された(Rodriguez−Lopez et al.、AACRポスター、2012年−抄録2772)。
Shapiro et al.「Heat Shock Protein Inhibitor in Patients With Refractory Solid Tumours: A Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study Of AT13387」(ASCO年次総会(2010)ポスター発表)には、標準治療に難治性の種々の固形腫瘍に罹患している21名の患者のグループで行われた(後に26名の患者に拡大した)第I相臨床試験が記載されている。臨床試験では、組織学的に確認された固形腫瘍を有する26名の患者(女性15名および男性11名)は、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを週2回のスケジュールで受けた。処置後、最初の21名の患者のうち2名(1名は黒色腫を有し、1名は甲状腺癌を有する)で少なくとも6ヶ月間の安定(stable disease)が観察され、最初の21名の患者のうちのさらに5名で2サイクルを超える治療の間安定(stable disease)が観察された。この試験の患者は、効かない他の療法を用いた処置をすでに受けていること、その結果として癌はかなり進行し、患者の予後は非常に不良であったことを踏まえて、記載した結果は非常に有望であった。
Geoffrey Shapiro(2011年2月カリフォルニア州サンタモニカでの「1 1 1 Annual Targeted Therapies of the Treatment of Lung Cancer」会議での「AT 13387 (HSP 90 Inhibitor)」と題する発表)は、上記のShapiro et al.で言及された第I相臨床試験を記載しているが、後に試験に動員された消化管間質腫瘍(GIST)患者の詳細を含む。GISTに罹患している患者の陽電子放出断層撮影(PET)スキャンがAT13387(週1回220mg/m2)による処置の前および後に行われた。PETスキャンにより処置後の腫瘍の代謝活性の実質的な減少が実証された。
Mahadevan et al.(2012年ASCO年次総会−ポスター−抄録3028−には、難治性固形腫瘍におけるAT13387に関する第I相臨床試験が記載されている。試験の結果は、3名のGIST患者を含む5名の患者に客観的および持続的な部分奏効(partial response)および安定(stable disease)が観察されたことを示していた。
Mahadevan et al.(2013年1月24〜26日、サンフランシスコでの消化器癌シンポジウム)には、イマチニブ耐性GISTについての本発明の医薬処方物とイマチニブとの組合せの第II相試験が記載されている。
Smyth et al.(2013年7月17〜20日のドイツ、ハンブルクでの世界黒色腫学会議2013での発表)には、本発明の医薬処方物とベムラフェニブによる連続二重処置はBRAFモデルでの耐性腫瘍の出現を遅らせたこと、複数の第II相臨床試験が標的療法との組み合わせで進行中であることが開示されている。データは加えて、本発明の医薬処方物による単独療法はまた、BRAF阻害剤による治療中に再発または進行した腫瘍に対しても有効であり得ることを示した。
従って、Hsp90を阻害することにより、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンは、Hsp90の発癌性クライアントタンパク質のレベルを抑制または減少させ、それによって、癌細胞の増殖を阻害または低減する。本発明の、(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、またはそのL−乳酸塩を含んでなる医薬処方物(Pharmacutical formulations)は、従って、良好な抗癌活性を有する。
特定の実施態様の変形が可能であり、それらはなお添付の特許請求の範囲内に入り得るので、本発明は上述した本発明の特定の実施態様に限定されないことを理解すべきである。
Claims (27)
- 前記バッファーがリン酸バッファーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リン酸バッファーがリン酸ナトリウムバッファーである、請求項2に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびそれらの混合物から選択される、請求項3に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーがリン酸二水素ナトリウム一水和物である、請求項4に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーがリン酸水素二ナトリウム二水和物である、請求項4に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが2種類以上のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである、請求項3に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが2種類のリン酸ナトリウムバッファーの組合せである、請求項7に記載の医薬処方物。
- 一方のリン酸ナトリウムバッファーがリン酸二水素ナトリウム一水和物であり、もう一方がリン酸水素二ナトリウム二水和物である、請求項8に記載の医薬処方物。
- 液体形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 固体形態である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 凍結乾燥粉末の形態である、請求項11に記載の医薬処方物。
- 液体形態である場合、または液体形態を与えるために液体担体に添加された場合に、約4.8〜約5.4のpHにある、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 前記液体形態が約4.8〜約5.2のpHにある、請求項13に記載の医薬処方物。
- 前記処方物が液体形態である場合または液体形態を与えるために担体に添加された場合に、前記リン酸バッファーが約50mM〜約250mMの液体形態での濃度にある、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 前記リン酸バッファーが(i)約50mM;または(ii)約100mM;または(iii)約200mMの濃度にある、請求項15に記載の医薬処方物。
- 再構成可能な粉末を与えるために凍結乾燥に好適な液体医薬処方物であって、
約48mg/mL〜約52mg/mL(例えば、約50mg/mL)(遊離塩基当量)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンのL−乳酸塩と;
約24mg/mL〜約27mg/mL(例えば、約25.59mg/mL)のリン酸二水素ナトリウム一水和物(または同等量のその無水物形態または二水和物形態)と;
約1.75mg/mL〜約2.75mg/mL(例えば、約2.28mg/mL)のリン酸水素二ナトリウム二水和物(または同等量のその無水物形態または一水和物形態)と
を含有する水溶液を含んでなる、医薬処方物。 - (2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩と、リン酸バッファー(例えば、本明細書に定義されたリン酸ナトリウムバッファー)とを含んでなる、乾燥した凍結乾燥形態の医薬処方物であって、
前記リン酸バッファーは、前記処方物が注射または注入のために水性液体担体で再構成され、40mg/ml〜60mg/ml(例えば、およそ50mg/ml)の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩の濃度を有する溶液を与える場合に、該溶液が約4.6〜約5.4(例えば、約4.8〜約5.2)の範囲のpHを有するような量で存在する、医薬処方物。 - 界面活性剤、乳化剤およびシクロデキストリンから選択される1種類以上の補助賦形剤を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 界面活性剤として、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)を含有する、請求項19に記載の医薬処方物。
- 凍結乾燥形態の医薬処方物を製造する方法であって、
本明細書に定義されたリン酸バッファーまたはコハク酸バッファーを含有する水性担体中の(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンL−乳酸塩の溶液を形成する工程であって、前記溶液が約4.6〜約5.4の範囲、例えば約4.8〜約5.2、のpHを有する前記工程と、
その後、前記溶液を凍結乾燥する工程と
を含む、方法。 - 補助化合物をさらに含んでなる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- 請求項1〜22のいずれか一項に定義された医薬処方物と、本明細書に定義されたさらなる治療薬とを含んでなる、組合せ物。
- 癌を治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬処方物、または請求項23に記載の組合せ物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、方法。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬処方物。
- (i)前記癌が、頭頸部癌、膀胱、乳房、結腸、腎臓、表皮、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、甲状腺、前立腺、胃腸系、もしくは皮膚の癌、リンパ系もしくは骨髄系の造血器腫瘍、および中枢神経系もしくは末梢神経系の腫瘍から選択され;または
(ii)前記癌が、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌および神経膠腫から選択され;または
(iii)前記癌が、前立腺の癌、消化管間質腫瘍、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、甲状腺癌、濾胞癌、黒色腫、およびErbB2陽性乳癌から選択され;または
(iv)前記癌が、結腸腺癌、結腸腺腫、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵外分泌癌、消化管間質腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および抵抗性の慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、黒色腫、ボルテゾミブ感受性多発性骨髄腫、甲状腺濾胞癌および神経膠腫から選択され;または
(v)前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、黒色腫(例えば、BRAF突然変異に関連する黒色腫)、非小細胞肺癌(例えば、ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌、および多発性骨髄腫から選択され;または
(vi)前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、BRAF突然変異に関連する黒色腫、およびALK陽性非小細胞肺癌から選択される、請求項24に記載の方法または請求項25に記載の使用のための医薬処方物。 - 前記癌が、難治性固形腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、前立腺癌、黒色腫(例えば、BRAF突然変異に関連する黒色腫)、非小細胞肺癌(例えば、ALK陽性非小細胞肺癌)、HER2陽性乳癌;および多発性骨髄腫から選択される、請求項26に記載の方法または使用のための組成物。
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