JP2024507725A - 新規プロセス - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヘテロ環式アミド誘導体を調製するためのプロセス、該プロセスから得られる新規多形形態、及びがんの治療及び予防における使用のための該多形形態の使用に関する。【選択図】 図１

Description

(発明の分野)
本発明は、ヘテロ環式アミド誘導体を調製するためのプロセス、該プロセスから得られる新規多形形態、並びにがんの治療及び予防における使用のための該多形形態の使用に関する。
(発明の背景)
DNA二本鎖切断(DSB)の堅牢な修復は、ゲノム安定性の維持及び細胞生存のために欠くことのできないものである。DSBは、3種の主要経路:相同組換え(HR)、非相同末端結合(NHEJ)、及び代替的NHEJ(alt-NHEJ)のうちの一つによって修復することができる。マイクロホモロジー媒介末端結合(MMEJ)は、最もよく特性が明らかにされているalt-NHEJ機構である。HR媒介修復は、正確で誤りの起こらない修復に欠くことのできない高忠実度の機構であり、がんになりやすくするゲノム安定性を防いでいる。逆に、NHEJ及びMMEJは、変異の瘢痕を修復の部位に残す可能性がある誤りが起り易い経路である。MMEJは、HR経路及びNHEJ経路の双方と平行して機能することができる(Truongらの文献、PNAS 2013、110(19)、7720-7725)。
正常細胞とは異なり、がん細胞の生存は、多くの場合、DNA損傷応答(DDR)経路の誤制御に依存している。例えば、別の経路の不活性化又は増加した増殖に起因する強化された複製ストレスのいずれかに対処するための1つの経路(多くの場合、変異原性)への増加した依存性。また、異常なDDRは、がん細胞を特定の種類のDNA損傷に対して感作させることがあり、従って、欠陥のあるDDRは、標的化がん療法を開発するのに活用することができる。極めて重要なことに、HR又はNHEJの障害又は不活性化があるがん細胞は、MMEJ媒介DNA修復に対して高依存性となる。遺伝学的、細胞生物学的、及び生化学的なデータによって、Polθ(UniProtKB-O75417(DPOLQ_HUMAN)が、MMEJにおける重要なタンパク質であることが確認されている(Kentらの文献、Nature Structural ＆ Molecular Biology((2015)、22(3)、230-237、Mateos-Gomezらの文献、Nature(2015)、518(7538)、254-257)。Polθは、多機能性の酵素であり、これは、N-末端ヘリカーゼドメイン(SF2 HEL308タイプ)及びC-末端低忠実度DNAポリメラーゼドメイン(Aタイプ)を含む(Wood及びDoublieの文献、DNA Repair(2016)、44、22-32)。双方のドメインが、MMEJにおいて、協奏的な機構的機能を有していることが示されている。ヘリカーゼドメインは、ssDNA末端からのRPAタンパク質の除去を媒介し、アニーリングを刺激する。ポリメラーゼドメインは、ssDNA末端を伸張させ、残っているギャップを埋める。
従って、Polθの治療的不活性化は、細胞のMMEJを行う能力を無効化し、多くの明確とされた腫瘍の文脈で新規の標的化戦略を提供するであろう。第一に、Polθは、HR欠陥(HRD)細胞の生存に欠くことができないことが示されており(例えば、FA/BRCA欠損と合成致死的)、HRD腫瘍細胞株において上方制御されている(Ceccaldiらの文献、Nature(2015)、518(7538)、258-262)。また、インビボでの研究によって、Polθが、関連する予後不良のHRD卵巣、子宮、及び乳がんのサブセットにおいて顕著に過剰発現されていることが示されている(Higginsらの文献、Oncotarget(2010)、1、175-184、Lemeeらの文献、PNAS(2010)、107(30)、13390-13395、Ceccaldiらの文献、(2015)、上記を参照)。重要なことに、Polθは、正常組織においては大部分が抑制されているが、マッチさせたがん試料においては上方調節されていることが示されており、従って、上昇した発現と疾患との相互関係を示している(Kawamuraらの文献、International Journal of Cancer(2004)、109(1)、9-16)。第2に、それの抑制又は阻害は、腫瘍細胞における放射線感受性を付与する。最後に、Polθ阻害は、おそらく、腫瘍におけるシスプラチン及びPARPi抵抗性の出現の根底にあるBRCA2変異のMMEJ依存性機能復帰変異を防ぐことができるであろう。
従って、がんの治療に効果的なPolθ阻害剤を提供する必要がある。
(発明の概要)
本発明の第1の態様により式(I):
Figure 2024507725000002
 の化合物を調製するためのプロセスであって、
式(XX):
Figure 2024507725000003
 の化合物を、スカベンジャー剤の存在下でルイス酸で処理することを含む、前記プロセスが提供される。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義されるプロセスから得ることができる式(I)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義される式(I)の化合物を、1種以上の治療薬剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様により、療法における使用のための本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様により、がんの予防又は治療における使用のための本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
(図面の簡単な説明)
図1: 実施例1のX線粉末回折(XRPD)分析。 図2: 実施例1の示差走査熱量測定(DSC)分析。 図3: 実施例1の熱重量分析(TGA)。 図4: 実施例2のX線粉末回折(XRPD)分析。 図5: 実施例2の示差走査熱量測定(DSC)分析。 図6: 実施例2の熱重量分析(TGA)。
(発明の詳細な説明)
(プロセス)
本発明者らは、式(I)の化合物を調製するための新規プロセスを確認した。式(I)の化合物は、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドと化学的に表示され得る。式(I)の化合物は、PCT/GB2020/051901に、有効性が高いがんの治療のためのPolθ阻害剤として開示されている。驚くべきことに、本明細書に記載される新規プロセス(これは、いくつかの革新的な工程を含む)によって、2つの異なる結晶多形形態(本明細書では、形態A及び形態Bと称される)が調製され、これら自体もまた、がんの治療のためのPolθ阻害剤としての新規の医薬化合物として本明細書において特許請求される。
従って、本発明の第1の態様により、式(I):
Figure 2024507725000004
 の化合物を調製するためのプロセスであって、
式(XX):
Figure 2024507725000005
 の化合物を、スカベンジャー剤の存在下ルイス酸で処理することを含む、前記プロセスが提供される。
本明細書において、「スカベンジャー剤」への言及は、イソプロピリデンケタールの効率的な切断を促進することができる任意の適当な薬剤を意味する。
一実施態様において、スカベンジャー剤は、ジオール含有部位である。さらなる実施態様において、前記ジオール含有部位は、エチレングリコール、グリセロール、2,3-ブタンジオール、又はmeso-エリスリトールから選択される。
なおさらなる実施態様において、前記ジオール含有部位は、meso-エリスリトールである。meso-エリスリトールが、アセタール脱保護スカベンジャー剤として使用されるのは、これが初めでであると思われる。
一実施態様において、前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素(BF3)である。さらなる実施態様において、前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。
本発明の第1の態様により式(I):
Figure 2024507725000006
 の化合物を調製するためのプロセスであって、
以下の工程:
Figure 2024507725000007
Figure 2024507725000008
を含む、前記プロセスが提供される。
さらなる実施態様において、工程(a)～(k)は、中間体1に記載されているように実施され得、工程(l)～(n)は、実施例1に記載されているように実施され得る。驚くべきことに、本発明の本態様のプロセスによって、式(I)の化合物の新たな結晶多形形態－本明細書において形態A(実施例1)として知られるものが得られた。
本発明の別の態様において、式(I)の化合物の半水和物、すなわち、式(IB):
Figure 2024507725000009
 の化合物を調製するためのプロセスであって、
以下の工程:
Figure 2024507725000010
Figure 2024507725000011
を含む前記プロセスが提供される。
さらなる実施態様において、工程(a)～(k)は、中間体1に記載されているように実施され得、工程(l)及び(m)は、実施例1に記載されているように実施され得、工程(n)は、実施例2に記載されているように実施され得る。驚くべきことに、本発明の本態様のプロセスによって、式(I)の化合物の新たな結晶性(半水和物の)多形形態－本明細書において形態B(実施例2)として知られるものが得られた。
本発明のさらなる態様により、式(XVIII):
Figure 2024507725000012
 の化合物を、式(XIX):
Figure 2024507725000013
 の化合物と反応させることを含む、本明細書で定義される式(XX)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
一実施態様において、前記反応は、通常、適当な触媒、例えば、銅触媒、特に、ヨウ化銅(I)、及び適当なリガンド、例えば、N,N’-ジメチルエチレンジアミンの使用を含む。
本発明のさらなる態様により、式(XVI):
Figure 2024507725000014
 の化合物を調製するためのプロセスであって、
式(XV):
Figure 2024507725000015
 の化合物を、単一の容器内で、無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化メチル-d3と反応させ、それに続き、酢酸カリウムで処理し、無機塩基、例えば、炭酸カリウムをさらに添加することを含む、前記プロセスが提供される。さらなる実施態様において、前記プロセスは、式(XVI)の化合物の塩酸塩としての単離をさらに含む。
本発明のさらなる態様により、式(XIII):
Figure 2024507725000016
 の化合物を調製するためのプロセスであって、
出発材料としての式(II):
Figure 2024507725000017
 の化合物の使用を含む、前記プロセスが提供される。
一実施態様において、式(XIII)の化合物を調製するためのプロセスは、以下の工程:
Figure 2024507725000018
 を含む。
さらなる実施態様において、工程(a)～(k)は、中間体1に記載されているように実施され得る。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義される式(XI)の化合物を、適当な酸化剤、例えば、二酸化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムなどと反応させることを含む、本明細書で定義される式(XII)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義される式(X)の化合物を、適当な酸化剤、例えば、三塩化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることを含む、本明細書で定義される式(XI)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義される式(X)の化合物を、適当な酸化剤、例えば、三塩化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることを含む、本明細書で定義される式(XII)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
本発明のさらなる態様により、本明細書で定義される式(VII)の化合物を、適当な酸、例えば、リン酸と反応させることを含む、本明細書で定義される式(VIII)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。本プロセスは、生成物を固体として単離するという利点を提供する。
本発明のさらなる態様により、出発材料としての本明細書で定義される式(II)の化合物の使用を含む、本明細書で定義される式(V)の化合物を調製するためのプロセスが提供される。
一実施態様において、式(V)化合物を調製するためのプロセスは、以下の工程:
Figure 2024507725000019
 を含む。
さらなる実施態様において、工程(a)～(c)は、中間体1に記載されているように実施され得る。
(式(I)の化合物)
本明細書において既に触れたように、本発明の新規プロセスは、それ自体が本発明の追加の態様を形成する、式(I)の化合物の新規形態の調製をもたらす。
従って、本発明のさらなる態様により、本明細書で定義されるプロセスから得ることができる式(I)の化合物が提供される。
一実施態様において、本明細書で定義されるプロセスから得ることができる式(I)の化合物は、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(形態A)(実施例1)である。
当業者は、標準的かつ長く用いられている技術によって、多形形態が所与の化合物を調製するのに用いた単離条件及び精製条件によって生成しているかどうかを決定することができる。そのような技術の例としては、熱重量分析(TGA)、示差走査熱量測定(DSC)、X線結晶構造解析(例えば、単結晶X線結晶構造解析又はX線粉末回折)及び固体NMR(SS-NMR、マジック角回転NMR又はMAS-NMRとしても知られる)が挙げられる。そのような技術は、NMR、IR、HPLC及びMSと同様に熟練した化学者の標準的な分析用ツールキットの一部である。
化合物のX線粉末パターンは、X線回折スペクトルの回折角(2θ)及び面間隔(d)パラメーターによって特性評価される。これらは、ブラッグの方程式nλ＝2d Sin θ(式中、n＝1; λ＝用いられるカソードの波長; d＝面間隔;及びθ＝回折角である)によって関連づけられている。本明細書において、データの特性のために、面間隔、回折角及び総合的なパターンは、X線粉末回折における結晶の同定に重要である。相対強度は、結晶成長の方向、粒子サイズ、及び測定条件に応じて変化する可能性があるために、厳密に解釈されるべきではない。加えて、回折角は、通常、2θ±0.2°の範囲を占めるものを意味する。ピークは、主なピークを意味し、かつ上で述べたもの以外の回折角で中間よりも大きくないピークを含む。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、図1に実質的に示されるようなXRPDパターンを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、図1に示されるXRPDパターンと同じ回折角(2θ)におけるピークを有することを特徴とし、かつ、任意に、ここで、該ピークが、図1に示されるピークと同じ相対強度を有する。
本明細書におけるXRPDに関するピークの「強度」への言及が、バックグラウンドノイズの正規化及び他のそのようなパラメーターを考慮に入れた相対強度を意味することは、当業者によって理解されよう。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、図1のXRPDパターンに示されるもののような回折角(2θ)及び強度での主要ピークを有することを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、6.9±0.5°、7.6±0.5°、9.5±0.5°、11.4±0.5°、13.7±0.5°、20.1±0.5°、20.7±0.5°及び22.6±0.5°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、6.9±0.2°、7.6±0.2°、9.5±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°及び22.6±0.2°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、6.9±0.1°、7.6±0.1°、9.5±0.1°、11.4±0.1°、13.7±0.1°、20.1±0.1°、20.7±0.1°及び22.6±0.1°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
さらになおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、6.9、7.6、9.5、11.4、13.7、20.1、20.7及び22.6(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
さらになおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、以下の表:
Figure 2024507725000020
 *相対強度が20％未満のピークは、報告せず
に記載されるようなピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、182.26℃±0.5℃(例えば、182.26℃±0.2℃、特に、182.26℃±0.1℃、より特定的には、182.26℃)の示差走査熱量測定(DSC)立ち上がり温度を特徴とする。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、182.54℃±0.5℃(例えば、182.54℃±0.2℃、特に、182.54℃±0.1℃、より特定的には、182.54℃)の示差走査熱量測定(DSC)ピーク温度を特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、図2に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、231.7℃±0.5℃(例えば、231.7℃±0.2℃、特に、231.7℃±0.1℃、より特定的には、231.7℃)の温度での熱重量分析ピーク質量減少を特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Aの多形は、図3に示されるような熱重量分析(TGA)サーモグラムを特徴とする。
別の実施態様において、本明細書で定義されるプロセスから得ることができる式(I)の化合物は、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド半水和物(形態B)(実施例2)である。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、図4に実質的に示されるようなXRPDパターンを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、図4に示されるXRPDパターンと同じ回折角(2θ)におけるピークを有することを特徴とし、かつ、任意に、ここで、該ピークは、図4に示されるピークと同じ相対強度を有する。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、図4に示されるXRPDパターンに示されるもののような回折角(2θ)及び強度での主要ピークを有することを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、5.1±0.5°、8.7±0.5°、10.1±0.5°、12.2±0.5°、12.7±0.5°、14.2±0.5°、15.1±0.5°、16.5±0.5°、17.1±0.5°、18.8±0.5°、20.2±0.5°、22.4±0.5°及び22.9±0.5°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、5.1±0.2°、8.7±0.2°、10.1±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、14.2±0.2°、15.1±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、22.4±0.2°及び22.9±0.2°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、5.1±0.1°、8.7±0.1°、10.1±0.1°、12.2±0.1°、12.7±0.1°、14.2±0.1°、15.1±0.1°、16.5±0.1°、17.1±0.1°、18.8±0.1°、20.2±0.1°、22.4±0.1°及び22.9±0.1°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
さらになおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、5.1、8.7、10.1、12.2、12.7、14.2、15.1、16.5、17.1、18.8、20.2、22.4及び22.9(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
さらになおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、以下の表:
Figure 2024507725000021
 *相対強度が20％未満のピークは、報告せず
に記載されるようなピークを有するXRPDパターンを特徴とする。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、80.25℃±0.5℃(例えば、80.25℃±0.2℃、特に、80.25℃±0.1℃、より特定的には、80.25℃)の示差走査熱量測定(DSC)立ち上がり温度を特徴とする。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、95.02℃±0.5℃(例えば、95.02℃±0.2℃、特に、95.02℃±0.1℃、より特定的には、95.02℃)の示差走査熱量測定(DSC)ピーク温度を特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、図5に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを特徴とする。
さらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、259.71℃±0.5℃(例えば、259.71℃±0.2℃、特に、259.71℃±0.1℃、より特定的には、259.71℃)の温度での熱重量分析ピーク質量減少を特徴とする。
なおさらなる実施態様において、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの多形は、図6に示されるような熱重量分析(TGA)サーモグラムを特徴とする。
(プロドラッグ)
最終の脱保護段階の前に作られ得る式(I)の化合物の特定の保護された誘導体が、それ自体では薬理活性を有しないことがあるが、ある場合には、経口的又は非経口的に投与されて、次いで、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得ることが当業者には分かるであろう。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記述され得る。本発明の化合物のすべてのそのようなプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグ官能基の例は、Drugs of Today、19、9、1983、499-538及びTopics in Chemistry、第31章、306～316頁及び「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs）」、H. Bundgaard著、Elsevier、1985年、第1章に記載されている(これらの文書内の開示は、引用により本明細書に組み込まれている)。適当な置換基が本発明の化合物中に存在する場合、例えば、H. Bundgaardによって「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs）」(該文書の開示は、引用により本明細書に組み込まれている)に記載されているような「プロ部位」として当業者に公知の特定の部位が、そのような置換基上に配置され得ることが、当業者によってさらに認識されるであろう。
また、本発明の化合物の範囲内に含まれるのは、それのさらなる多形である。
(エナンチオマー)
キラル中心が、式(I)の化合物中に存在する場合、本発明はその範囲内に、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオ異性体を、それらの混合物を含めて含む。異なる異性体形態は、従来法によって互いに分離又は分割され得るか、あるいは任意の異性体を、慣用の合成方法によって又は立体特異的合成もしくは不斉合成によって得ることができる。本発明はまた、任意の互変異性形態又はそれらの混合物にも及ぶ。
(同位体)
本発明はまた、1つ以上の原子が、天然に最もよくみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がなければ式(I)に記載されるものと同一である、全ての医薬として許容し得る同位体標識化合物も含む。
本発明の化合物中に含めるのに適した同位体の例は、2H(D)及び3H(T)などの水素、11C、13C、及び14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123I、125I、及び131Iなどのヨウ素、13N及び15Nなどの窒素、15O、17O、及び18Oなどの酸素、32Pなどのリン、並びに35Sなどの硫黄の同位体を含む。
特定の同位体標識された式(I)の化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び/又は基質組織分布研究に有用である。また、式(I)の化合物は、それらが、標識された化合物と、他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素、又は受容体との複合体の形成を検出又は特定するのに使用し得るという点で、価値がある診断に役立つ性質を有することがある。検出又は特定する方法は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質(例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリン、及びルシフェラーゼ)などの標識化剤で標識された化合物を用いることができる。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H(T)、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの組み込みの容易さ及び検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。
重水素、すなわち、2H(D)などのより重たい同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量に起因するある種の治療的利点をもたらすことがあり、従って、ある状況では好ましいこともある。
11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体での置換は、標的占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)研究において有用となり得る。
同位体標識された式(I)の化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によってか、又は後述の実施例及び調製に記載されているものに類似のプロセスによって、以前に採用されている非標識化試薬の代わりに適当な同位体標識化試薬を用いて調製することができる。
(純度)
式(I)の化合物は、医薬組成物における使用を意図しているために、それらのそれぞれが、好ましくは、実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも60％純度、より望ましくは、少なくとも75％純度、好ましくは、少なくとも85％、特に、少なくとも98％の純度(％は、重量対重量で与えられる)で提供されることが容易に理解されるであろう。化合物の純粋でない調製物を、医薬組成物中で用いられるより純粋な形態を調製するために用いてもよい。
(治療的有用性)
本発明の化合物、その部分群、及び例は、Polθポリメラーゼ活性の阻害剤であり、これは、本明細書に記載される疾患状態又は病態(disease states or conditions)を予防又は治療するのに有用であり得る。また、本発明の化合物及びその部分群は、Polθが介在する疾患又は病態を予防又は治療するのに有用であろう。がんなどの疾患状態もしくは病態を予防すること又はその予防法もしくは治療への言及は、その範囲内に、がんの発生率を軽減又は減少させることを含む。
従って、例えば、本発明の化合物が、がんの発生率を軽減又は減少させるのに有用であろうことが想定される。
本発明の化合物は、成人集団の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、小児集団の治療に有用であり得る。
化合物のPolθの阻害の結果として、該化合物は、細胞がMMEJを行う能力を無効化する手段を提供するのに有用であろう。従って、化合物が、がんなどの増殖性障害を治療又は予防するのに有用であることが判明することが期待される。加えて、本発明の化合物は、細胞蓄積に関連する障害が存在する疾患の治療において有用であり得る。
理論に縛られることなく、本発明のPolθ阻害剤が、それらが特定のがんの治療的処置において特に有用となる特定の性質を示すであろうことが期待される。例えば、一実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、乳房、卵巣、前立腺、及び膵臓を含む、BRCA1及びBRCA2欠損原発性及び続発性固体腫瘍において相応に致死性である。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、プロモーターの過剰メチル化を伴うものなどの、BRCA欠損以外の機構によってHRDである種々の原発性及び続発性固体腫瘍において相応に致死性である。DSB修復経路が、完全には下方制御されていない可能性のあるこれらの腫瘍において、Polθiが、PARP阻害剤、DNA-PK阻害剤、ATR阻害剤、ATM阻害剤、wee1阻害剤、又はCHK1阻害剤などの別のDDRモジュレーターと一緒に投与され得る。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、BRCA1欠損を有するが、PARPi薬物療法へ曝された後に又は曝されずにPARPi治療に対して抵抗性である原発性及び続発性の乳房、卵巣、前立腺、及び膵臓の腫瘍において相応に致死性である。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、PARPi治療プログラムとともに与えられた場合に、CRRを含むORRを相応に増加さるものであり、PARPi抵抗性の発現を遅らせるであろうし、再発までの時間及びDFSを増加させるであろうし、かつHRD(BRCA1/2欠損及び他のHRD機構)原発性及び続発性腫瘍(乳房、卵巣、前立腺、及び膵臓)のOSを増加させるであろう。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、特に、WT p53との関連でATM活性(ATM-/-)の喪失を伴う種々の腫瘍において合成病(synthetic sickness)及び/又は合成致死性(synthetic lethality)を相応に示す。腫瘍タイプは、CLLと共に、胃、肺、乳房、及びCRCを含む全ての固体腫瘍の約10％を含むであろう。DNA-PK阻害剤、PARP阻害剤、又はATR阻害剤などの別のDDR修飾因子との共薬物治療は、そのような活性をさらに強化し得る。Polθ阻害剤は、CLLを、薬物抵抗性が生じている古典的な化学療法及び免疫化学療法に再感作させるであろう。従って、さらなる実施態様により、本発明の医薬組成物は、DNA-PK阻害剤、PARP阻害剤、又はATR阻害剤をさらに含む。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、非相同末端結合(NHEJ-D)のDNA二本鎖切断修復プロセスを欠損した種々の腫瘍において合成病及び/又は合成致死性を相応に示す。腫瘍タイプは、前立腺、膵臓、子宮頸部、乳房、肺、膀胱、及び食道を含む全ての固体腫瘍の約2～10％を含むであろう。PARP阻害剤、ATM阻害剤、wee1阻害剤、CHK阻害剤、又はATR阻害剤などの別のDDR修飾因子との共薬物治療は、そのような活性をさらに強化し得る。Polθ阻害剤は、NHEJDがん細胞を、DNA DSB誘発性化学療法に及び電離放射線ベースの療法にさらに感作させるであろう。従って、さらなる実施態様により、本発明の医薬組成物は、PARP阻害剤、ATM阻害剤、wee1阻害剤、CHK阻害剤、又はATR阻害剤をさらに含む。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、Polθを過剰発現している、卵巣、NSCL、及び乳房の腫瘍などのHR非欠損腫瘍(HR proficient tumour)の化学療法の間のDNA複製ストレス応答を相応に減少させる。これは、治療に対するORRを増加させOSを増加させるであろう。そのような作用は、CMLを含む多様な白血病において、及び扁平上皮細胞癌の管理において用いられるシタラビン(Ara-C)及びヒドロキシ尿素の場合に特に可能性が高い。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、正常組織をほとんど又は全く感作させずに、固体腫瘍を、EBRT及び小線源治療及び放射性リガンドベースの療法を含む放射線療法に相応に選択的に感作させる。細分化治療目的設定においては、これは、増加した生存を引き起こす局所領域的な制御を増加させるであろう。これは、NSCLC、SCCH＆N、直腸がん、前立腺がん、及び膵臓がんの管理において特にはっきりと表れるであろう。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、PARPiとの共薬物療法を行って又は行わずに、CaPなどのPTEN欠失腫瘍において合成病及び/又は合成致死性を相応に示す。さらに、そのような腫瘍は、PTEN欠失及びPolθ阻害剤誘導性放射線感受性の双方によって放射線療法に対する激しい感受性を示すであろう。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、TLSポリメラーゼ活性を相応に抑制して、原発性及び続発性固体腫瘍(例えば、乳房、肺、卵巣、CRC)を、薬物(例えば、シスプラチン、マイトマイシン、及びシクロホスファミド)に感作させ、また腫瘍抵抗性に関係があるとされる薬剤誘発性変異の獲得を減少させて、寛解の延長及び増加したTTRをもたらす。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、イマチニブ抵抗性を発現したBCR-ABL陽性CML、及び上昇したリガーゼIIIαレベル、減少したリガーゼIVレベル、及びaltEJ DSB修復に対する増加した依存性を有する他の固体腫瘍を、相応に再感作させる。
さらなる実施態様において、本発明のPolθ阻害剤は、アロマターゼ阻害剤抵抗性ER-原発性及び続発性乳がんにおける合成病及び/又は合成致死性を相応に示し、ここでも、上昇したリガーゼIIIαレベル、減少したリガーゼIVレベル、及びaltEJ DSB修復に対する増加した依存性を示す。
本発明のさらなる態様により、相同組換えの欠損(HRD)を特徴とする腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
本明細書における「相同組換えの欠損(HRD)」への言及が、結果としての相同組換え遺伝子の機能の欠損又は喪失をもたらす任意の遺伝的変異を指すことが認識されるであろう。当該遺伝的変異の例としては、変異(例えば、点変異)、置換、欠失、一塩基多型(SNP)、ハプロタイプ、染色体異常、コピー数多型(CNV)、エピジェネティクス、DNA反転、発現及び誤局在化の減少が挙げられる。
一実施態様において、上記相同組換え遺伝子は、ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、BARD1、RAD51C、RAD50、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、PALB2(FANCN)、FANCP(BTBD12)、ERCC4(FANCQ)、PTEN、CDK12、MRE11、NBS1、NBN、CLASPIN、BLM、WRN、SMARCA2、SMARCA4、LIG1、RPA1、RPA2、BRIP1、及びPTENのいずれかから選択される。
本明細書における「非相同末端結合欠損(NHEJD)」への言及が、結果としての相同組換え遺伝子の機能の欠損又は喪失をもたらす任意の遺伝的変異を指すことが認識されるであろう。当該遺伝的変異の例としては、変異(例えば、点変異)、置換、欠失、一塩基多型(SNP)、ハプロタイプ、染色体異常、コピー数多型(CNV)、エピジェネティクス、DNA反転、発現及び誤局在化の減少が挙げられる。
一実施態様において、当該非相同末端結合遺伝子は:LIG4、NHEJ1、POLL、POLM、PRKDC、XRCC4、XRCC5、XRCC6、及びDCLRE1Cのうちのいずれか1つ以上から選択される。
本発明のさらなる態様により、Polθを過剰発現している腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
本発明のさらなる態様により、上昇したリガーゼIIIαレベル、減少したリガーゼIVレベル、及びaltEJ DSB修復への増加した依存性を有する腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義される式(I)の化合物が提供される。
治療(又は阻害)され得るがん(及びその良性の対応物)の例としては、上皮起源の腫瘍(腺癌、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び他の癌腫を含むさまざまなタイプの腺腫及び癌腫)、例えば、膀胱及び尿路、乳房、胃腸管(食道、胃(stomach)(胃(gastric))、小腸、結腸、直腸、及び肛門を含む)、肝臓(肝細胞癌)、胆嚢及び胆管系、膵外分泌部、腎臓、肺(例えば、腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺胞上皮癌、及び中皮腫)、頭頸部(例えば、舌、頬側口腔、喉頭、咽頭、上咽頭、扁桃、唾液腺、鼻腔、及び副鼻腔のがん)、卵巣、ファロピウス管、腹膜、膣、外陰部、陰茎、子宮頸部、子宮筋、子宮内膜、甲状腺(例えば、甲状腺濾胞癌)、副腎、前立腺、皮膚、及び付属器(例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、角化棘細胞腫、異形成母斑)の癌腫など;リンパ細胞系の血液悪性腫瘍及び関連する状態(例えば、急性リンパ球性白血病［ALL］、慢性リンパ球性白血病［CLL］、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫［DLBCL］など、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、MALTリンパ腫、T細胞リンパ腫、及び白血病、ナチュラルキラー［NK］細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、意義が不確かな単クローン性ガンマグロブリン血症、形質細胞腫、多発性骨髄腫、及び移植後リンパ増殖性障害)、及び骨髄細胞系の血液悪性腫瘍及び関連する状態(例えば、急性骨髄性白血病［AML］、慢性骨髄性白血病［CML］、慢性骨髄単球性白血病［CMML］、好酸球増加症候群、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症など、骨髄増殖症候群、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病)を含む、血液悪性腫瘍(すなわち、白血病、リンパ腫)及び前癌性血液障害及び境界悪性腫瘍の障害;間葉系起源の腫瘍、例えば、軟部組織、骨、又は軟骨の肉腫、例えば、骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、滑膜肉腫、類上皮肉腫、消化管間質腫瘍、良性及び悪性の組織球腫、及び隆起性皮膚線維肉腫など;中枢又は末梢神経系の腫瘍(例えば、星細胞腫、神経膠腫及び膠芽腫、髄膜腫、上衣腫、松果体腫瘍、及びシュワン腫);内分泌腫瘍(例えば、下垂体腫瘍、副腎腫瘍、膵島細胞腫瘍、副甲状腺腫瘍、カルチノイド腫瘍、及び甲状腺の髄様癌);眼部及び付属器腫瘍(例えば、網膜芽細胞腫);生殖細胞及び絨毛性腫瘍(例えば、奇形腫、精上皮腫、未分化胚細胞腫、胞状奇胎、及び絨毛癌);並びに小児及び胚芽腫(例えば、髄芽腫、神経芽腫、ウィルムス腫瘍、及び原始神経外胚葉性腫瘍);又は患者を悪性腫瘍になりやすくする先天性であるか又はそうではない症候群(例えば、色素性乾皮症)が挙げられるが、これらに限定されない。
多くの疾患が、持続的な制御されていない血管新生を特徴とする。慢性増殖性疾患は、多くの場合、炎症性及び/又は増殖性の状態に寄与し得る又はそれを維持することができるか、又は血管の浸潤性増殖を介して組織破壊を招く著明な血管新生を伴う。腫瘍増殖及び転移が、血管新生依存的であることが分かっている。従って、本発明の化合物は、腫瘍血管新生のイニシエーションを予防及び妨害するのに有用であり得る。特に、本発明の化合物は、転移及び転移性のがんの治療に有用であり得る。
転移又は転移性の疾患は、ある器官又は部分から別の隣接していない器官又は部分への疾患の伝播である。本発明の化合物によって治療することができるがんには、原発性腫瘍(すなわち、発生した部位でのがん細胞)、局所的浸潤(局所領域内の周囲の正常組織に侵入しそれを浸潤するがん細胞)、及び転移性(又は続発性)腫瘍、すなわち、血流を通って(血行性伝播)、又はリンパ管を経て、又は体腔を越えて(経体腔)体内の別の部位及び組織に循環した悪性細胞から生じた腫瘍が含まれる。
特定のがんとしては、肝細胞癌、黒色腫、食道、腎臓、結腸、結腸直腸、肺、例えば、中皮腫又は肺腺癌、乳房、膀胱、胃腸管、卵巣、及び前立腺のがんが挙げられる。
さらなる態様は、本明細書に記載される疾患又は状態、特に、がんの治療用の医薬品の生産のための化合物の使用を提供する。
また、化合物は、細胞を化学療法に感作させることによる腫瘍増殖、病態形成、化学及び放射線療法に対する抵抗性の治療において、及び転移抑制剤としても有用であり得る。
本発明の化合物のPolθの阻害剤としての効力は、本明細書において実施例に記載される生物学的及び生物物理学的アッセイを用いて測定可能であり、所与の化合物によって示される親和性のレベルを、IC50値の観点から定義することができる。本発明の特定の化合物は、1μM未満の、より特定的には、0.1μM未満のIC50値を有する化合物である。
CRISPR媒介型遺伝子編集の有効性を高めるPolθの喪失の役割が、WO2017/062754において記載されている。従って、Polθ抑制性の化合物は、CRISPRベースの編集方法の効率及び/又はCRISPRベースの編集治療を向上させるのに有用でありそうである。さらに、化合物媒介性Polθ阻害は、ランダムな組込み事象の頻度を減少させそうであり、従って、CRISPR媒介性技術の任意の安全性への懸念を改善させる経路を提供する。従って、本発明のさらなる態様により、CRISPRベースの編集方法及び/又はCRISPRベースの編集治療の効率の強化などのCRISPRベースの編集方法及び/又はCRISPRベースの編集治療における本明細書で定義される式(I)の化合物の使用が提供される。
(医薬組成物)
活性化合物が、単独で投与されることは可能であるが、それを、医薬組成物(例えば、製剤)として提供することが好ましい。一実施態様において、これは、無菌の医薬組成物である。
従って、本発明は、上で定義されるような医薬組成物、並びに少なくとも1つの式(I)の化合物(及び本明細書で定義されるそのサブグループ)を、本明細書に記載されるような1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤及び任意に他の治療剤又は予防剤と共に含む医薬組成物を作製する(例えば、混ぜ合わせる)方法をさらに提供する。
医薬として許容し得る賦形剤(複数可)は、例えば、担体(例えば、固体、液体、又は半固体の担体)、アジュバント、希釈剤、充填剤もしくは増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢化剤、防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味料、甘味料、矯味剤、安定化剤、又は医薬組成物において慣用の任意の他の賦形剤から選択することができる。さまざまな種類の医薬組成物用の賦形剤の例を、以下により詳細に記載する。
本明細書で使用される「医薬として許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、対象(例えば、ヒト)の組織と接触させる使用に適した化合物、材料、組成物、及び/又は剤形に関係する。各担体、賦形剤なども、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容し得る」ものでなければならない。
式(I)の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従って製剤化することができる、例えば、Remingtonの薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、Mack Publishing Company、Easton、PA、USAを参照されたい。
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、点眼、耳内、直腸、膣内、又は経皮投与に適した任意の形態とすることができる。組成物が、非経口投与用に意図される場合、それを、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、又は注射、輸液、もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織内への直接送達用に製剤化することができる。送達は、ボーラス注入、短期輸液、又はより長い期間の輸液によるものとすることができ、受動送達によるもの又は適当な輸液ポンプ又はシリンジ駆動装置を利用するものとすることができる。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(乳濁製剤の形成及び安定化用)、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、並びに、特に、可溶性形態の活性成分を安定化させるため及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張とするための薬剤の組合せを含有していてもよい水性及び非水性の滅菌注射液が挙げられる。非経口投与用の医薬製剤も、懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の滅菌懸濁液の形態を採り得る(R. G. Stricklyの文献、「経口及び注射用製剤における可溶化賦形剤(Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations)」、Pharmaceutical Research、Vol 21(2) 2004、201～230頁)。
本製剤は、単回用量又は複数回用量容器、例えば、密閉されたアンプル、バイアル、及びあらかじめ充填されたシリンジで提供され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥された(freeze-dried)(凍結乾燥された(lyophilised))状態で保管され得る。一実施態様において、製剤は、適当な希釈剤を用いる後続の再構成のために、瓶の中に活性医薬成分として提供される。
医薬製剤は、式(I)又はそのサブグループの化合物を凍結乾燥することによって調製することができる。凍結乾燥(lyophilisation)は、組成物を凍結乾燥する手順を意味する。従って、凍結乾燥(freeze-drying)及び凍結乾燥(lyophilisation)は、本明細書において同意語として使用される。
要時調製注射液及び懸濁液は、滅菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬として許容し得る滅菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、及び使用直前の無菌の注射可能な溶液又は分散液への再構成用の滅菌粉末も含み得る。
適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの適当な混合物、植物油(例えば、ヒマワリ油、ベニバナ油、トウモロコシ油、又はオリーブ油など)、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどが挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどの増粘又は被覆材料の使用によって、分散剤の場合には必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
また、本発明の組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物の作用の阻止が、さまざまな抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実とされ得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調節する薬剤を含むことが望ましいこともある。注射用医薬形態の長期吸収は、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
本発明の特定の一実施態様において、医薬組成物は、例えば、注射又は輸液による静脈内投与に適した形態である。静脈内投与には、溶液を、そのまま投与することができ、又は投与前に輸液バッグ(医薬として許容し得る賦形剤、例えば、0.9％生理食塩水又は5％ブドウ糖などを含有)内に注入することができる。
別の特定の実施態様において、医薬組成物は、皮下(s.c.)投与に適した形態である。
経口投与に適した医薬剤形としては、錠剤(コーティングされた又はコーティングされていないもの)、カプセル剤(硬質又は軟質シェル)、カプレット、丸剤、ロゼンジ錠、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、及び懸濁剤、舌下錠剤、オブラート剤、又はパッチ、例えば、頬側パッチなどが挙げられる。
従って、錠剤組成物は、単位投薬量の活性化合物を、不活性な希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコールなど、例えば;ラクトース、スクロース、ソルビトール、又はマンニトール;及び/又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど、もしくはセルロースもしくはその誘導体、例えば、微結晶性セルロース(MCC)、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、及びデンプン、例えば、トウモロコシデンプンなどと共に含有することができる。錠剤が、ポリビニルピロリドンなどの結合及び造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤可能な架橋ポリマー)、滑沢化剤(例えば、ステアリン酸塩)、防腐剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸又はクエン酸緩衝剤)、及びクエン酸塩/重炭酸塩混合物などの発泡剤などの標準的な成分も含有し得る。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に述べる必要はない。
錠剤は、胃液(即時放出錠剤)又は胃腸管の特定の領域のいずれかとの接触時に薬物を放出するように、又は制御された様式で長期にわたって薬物を放出するように(制御放出錠剤)設計され得る。カプセル製剤は、硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンの種類のものであってよく、固体、半固体、又は液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセル剤は、動物ゼラチン又はその合成もしくは植物由来の等価物から作製することができる。
固体剤形(例えば;錠剤、カプセル剤など)は、コーティングされているもの又はコーティングされていないものとすることができる。コーティングは、保護的フィルム(例えば、ポリマー、ワックス、又はワニス)として、又は薬物放出を制御するためもしくは美観もしくは識別目的の機構としてのいずれかで作用し得る。コーティング(例えば、Eudragit(商標)タイプのポリマー)は、胃腸管内の所望の部位で活性成分を放出するように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内のあるpH条件下で分解して、それにより、胃内又は回腸、十二指腸、空腸、又は結腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
コーティングの代わりに又はそれに加えて、薬物は、放出制御剤、例えば、制御された様式で胃腸管内で化合物を放出するように適合され得る放出遅延化剤を含む固体マトリックス中に提供され得る。あるいは、薬物は、ポリマーコーティング、例えば、化合物を様々な酸性度又はアルカリ度の条件下で胃腸管内で選択的に放出するように適合され得るポリメタクリレートポリマーコーティング中に提供され得る。あるいは、マトリックス材料又は放出遅延化コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食可能ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態を取ることができる。別の選択肢において、コーティングは、消化管内での微生物の作用下で崩壊するように設計することができる。さらなる選択肢として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する送達系に製剤化することができる。浸透圧放出及び他の遅延放出又は持続放出製剤(例えば、イオン交換樹脂に基づく製剤)は、当業者に周知の方法に従って調製され得る。
式(I)の化合物は、担体と共に製剤化され得、ナノ粒子の形態で投与され得、ナノ粒子の増加した表面積が、その吸収を支援する。加えて、ナノ粒子は、細胞内への直接的な浸透の可能性を提供する。ナノ粒子薬物送達系は、「薬物送達のためのナノ粒子技術(Nanoparticle Technology for Drug Delivery)」(Ram B Gupta及びUday B. Kompella編、Informa Healthcare、ISBN 9781574448573、2006日3月13日発行)に記載されている。また、薬物送達用のナノ粒子は、J. Control. Release、2003、91 (1-2)、167-172及びSinhaらの文献、Mol. Cancer Ther. 8月1日、(2006) 5、1909にも記載されている。
医薬組成物は、通常、約1％(w/w)～約95％(w/w)の活性成分及び99％(w/w)～5％(w/w)の医薬として許容し得る賦形剤又は賦形剤の組合せを含む。特に、組成物は、約20％(w/w)～約90％(w/w)の活性成分及び80％(w/w)～10％の医薬として許容し得る賦形剤又は賦形剤の組合せを含む。医薬組成物は、約1％～約95％、特に、約20％～約90％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、充填済シリンジ、ドラジェ、錠剤、又はカプセル剤の形態などの単位用量形態であり得る。
医薬として許容し得る賦形剤(複数可)は、製剤の所望の物理的形態に従い選択することができ、例えば、希釈剤(例えば、充填剤又は増量剤などの固体希釈剤;及び溶媒及び共溶媒などの液体希釈剤)、崩壊剤、緩衝剤、滑沢化剤、流動助剤、放出制御(例えば、放出遅延化(retarding)又は遅延化(delaying)ポリマー又はワックス)剤、結合剤、造粒剤、色素、可塑剤、抗酸化剤、防腐剤、香味料、矯味剤、浸透圧調整剤、及びコーティング剤から選択することができる。
当業者は、製剤における使用のための成分の適切な量を選択する専門知識を有するであろう。例えば、錠剤及びカプセル剤は、通常、0～20％の崩壊剤、0～5％の滑沢化剤、0～5％の流動助剤、及び/又は0～99％(w/w)の充填剤/又は増量剤を(薬物用量に応じて))含有する。また、これらは、0～10％(w/w)のポリマー結合剤、0～5％(w/w)の抗酸化剤、0～5％(w/w)の色素も含有し得る。加えて、徐放錠剤は、0～99％(w/w)の放出制御(例えば、遅延化)ポリマーを(用量に応じて)含有するであろう。錠剤又はカプセル剤のフィルムコーティングは、通常、0～10％(w/w)のポリマー、0～3％(w/w)の色素、及び/又は0～2％(w/w)の可塑剤を含有する。
非経口製剤は、通常、0～20％(w/w)の緩衝剤、0～50％(w/w)の共溶媒、及び/又は0～99％(w/w)の注射用水(WFI)を(用量に応じて、かつ凍結乾燥された場合に)含有する。また、筋肉内デポ用の製剤は、0～99％(w/w)の油も含有する。
経口投与用の医薬組成物は、活性成分を固体の担体と合わせ、望ましい場合、得られた混合物を造粒し、かつ混合物を、望ましい又は必要な場合に、適切な賦形剤の添加後に、錠剤、糖衣錠コア、又はカプセル剤へと加工することにより得ることができる。また、これらを、活性成分が測定された量で拡散すること又は放出されることを可能とするポリマー又はワックスのマトリックスに組み込むことも可能である。
本発明の化合物を、固体分散体として製剤化することもできる。固体分散体は、2種以上の固体の均質な極めて微細な分散相である。固体分散体の一種である固溶体(分子分散系)は、医薬技術における使用に周知であり(Chiou及びRiegelmanの文献、J. Pharm. Sci.、60、1281-1300(1971)を参照されたい)、溶解速度を増加させ、水に難溶性の薬物のバイオアベイラビリティを増加させるのに有用である。
また、本発明は、上述の固溶体を含む固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル剤、チュワブル錠剤、及び分散可能又は発泡性の錠剤が含まれる。公知賦形剤を、固溶体と混合して、所望の剤形を得ることができる。例えば、カプセル剤は、(a)崩壊剤及び滑沢化剤、又は(b)崩壊剤、滑沢化剤、及び界面活性剤と混合された固溶体を含有することができる。加えて、カプセル剤は、ラクトース又は微結晶性セルロースなどの増量剤を含有することができる。錠剤は、少なくとも1種の崩壊剤、滑沢化剤、界面活性剤、増量剤、及び流動化剤と混合された固溶体を含有することができる。チュワブル錠剤は、増量剤、滑沢化剤、並びに望ましい場合追加の甘味剤(例えば、人工の甘味料など)、及び適当な香料と混合された固溶体を含有することができる。また、固溶体は、薬物及び適当なポリマーの溶液を、糖ビーズなどの不活性な担体の表面上に噴霧すること(「ノンパレイユ」)によって形成され得る。それに続き、これらのビーズを、カプセルに充填するか又は圧縮して錠剤とすることができる。
医薬製剤は、単一の包装、通常、ブリスターパック内に治療の全過程が入った「患者パック」で患者に提供され得る。患者パックは、バルク供給から医薬品の患者への供給分を薬剤師が分配する従来型処方と比較して、通常は患者の処方には含まれていない、患者パックに含まれる添付文書に、患者が常にアクセス可能であるという点で利点を有する。添付文書を含めることが、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを向上させることが示されている。
局所使用及び経鼻送達用の組成物には、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、パッチ、ゲル、点液(liquid drop)、及びインサート(例えば、眼球内インサート)が含まれる。そのような組成物は、公知の方法に従って製剤化することができる。
直腸又は膣内投与用の製剤の例としては、例えば、活性化合物を含有する成形された型で成形可能な又はワックス状の材料から形成され得るペッサリー及び坐剤が挙げられる。活性化合物の溶液も、直腸内投与のために使用され得る。
吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液体もしくは粉末のスプレー剤の形態を採り得、粉末吸入装置又はエアロゾル分注装置を用いる標準的な形態で投与することができる。そのような装置は、周知である。吸入による投与には、粉末化製剤は、通常、活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末化希釈剤と共に含む。
式(I)の化合物は、一般的に、単位剤形で提供されるものであり、従って、通常、所望のレベルの生物活性を提供するのに十分な化合物を含有するものである。例えば、製剤は、1ng～2gの活性成分、例えば、1ng～2mgの活性成分を含有していてもよい。これらの範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、0.1mg～2gの活性成分(より普通には、10mg～1g、例えば、50mg～500mg)、又は1μg～20mg(例えば、1μg～10mg、例えば、0.1mg～2mgの活性成分)である。
経口組成物の場合、単位剤形は、1mg～2g、より典型的には、10mg～1g、例えば、50mg～1g、例えば、100mg～1gの活性化合物を含有していてもよい。
活性化合物は、それを必要としている患者(例えば、ヒト患者又は動物患畜)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されるであろう。
(治療の方法)
本明細書で定義されるような式(I)及びサブグループの化合物は、Polθが介在するさまざまな疾患状態又は病態の予防又は治療において有用であり得る。従って、本発明のさらなる態様により、Polθが介在する疾患状態又は病態(例えば、がん)を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。そのような疾患状態及び病態の例は、上で述べられており、特に、がんを含む。
化合物は、一般に、そのような投与を必要とする対象、例えば、ヒト患者又は動物患畜、特に、ヒトに投与される。
化合物は、通常、治療的又は予防的に有用でありかつ概して無毒性である量で投与されるものである。しかしながら、特定の状況では(例えば、生命の危険がある疾患の場合には)、式(I)の化合物を投与することの利益が、何らかの有毒な作用又は副作用の不利な点を上回ることがあり、その場合、ある程度の毒性と関連する量で化合物を投与することが望ましいとみなされ得る。
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与され得、又は短い期間のみ投与され得る。あるいは、これは、連続的な様式で又は断続的な投薬を提供する様式(例えば、パルス状の様式)で投与され得る。
体重1kgあたりの式(I)の化合物の典型的な一日量は、体重1kgあたり100pg～100mg、より典型的には、体重1kgあたり5ng～25mg、より普通には、1kgあたり10ng～15mg(例えば、10ng～10mg、より典型的には、1kgあたり1μg～1kgあたり20mg、例えば、1kgあたり1μg～10mg)の範囲とすることができるが、必要とされる場合にはより高い又はより低い用量が、投与され得る。式(I)の化合物は、毎日又は、例えば、2日、もしくは3日、もしくは4日、もしくは5日、もしくは6日、もしくは7日、もしくは10日、もしくは14日、もしくは21日、もしくは28日毎の繰り返しで投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、1～1500mg、2～800mg、又は5～500mg、例えば、2～200mg又は10～1000mgの用量範囲で経口的に投与され得、用量の特定の例としては、10、20、50、及び80mgが挙げられる。化合物は、各日に1回又は2回以上投与され得、例えば、ある好適な投与計画は、1000mg～1500mgを1日あたり2又は3回必要とし得る。化合物は、連続的に投与することができる(すなわち、治療レジメン期間全体にわたり休みなく毎日摂取される)。あるいは、化合物は、断続的に投与することができる(すなわち、治療レジメン期間の全体にわたって1週間などの所与の期間連続的に摂取され、次いで、1週間などの期間中断され、次いで、別の1週間などの期間連続的に摂取されるなどである)。断続的な投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、1周期以上、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10周期、又はそれを超える周期にわたって、1週間の投与、1週間の休薬;又は2週間の投与、1週間の休薬;又は3週間の投与、1週間の休薬;又は2週間の投与、2週間の休薬;又は4週間の投与、2週間の休薬;又は1週間の投与、3週間の休薬の周期で繰り返されるレジメンが挙げられる。
特定の一投薬スケジュールにおいて、患者は、最長で10日間、特に、最長で5日間にわたり、1週間にわたり毎日1時間の期間、式(I)の化合物の輸液を受け、治療は、2～4週間などの所望の間隔で、特に、3週間毎に繰り返される。
より特定的には、患者は、5日間にわたり毎日1時間の期間、式(I)の化合物の輸液を受け、治療は、3週間毎に繰り返されるであろう。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、30分～1時間にわたる輸液を受け、それに続き、可変の期間、例えば、1～5時間、例えば、3時間の維持輸液を受ける。
さらに特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、12時間～5日間の期間の連続的な輸液、特に、24時間～72時間の連続的な輸液を受ける。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に週1回与えられる。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に7～28日、例えば、7、14、又は28日にわたり1日1回与えられる。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に1日、2日、3日、5日、又は1週間にわたり1日1回与えられ、それに必要な日数の休薬を続けて、1又は2週間の周期を完了する。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に2週間にわたり1日1回与えられ、2週間の休薬がそれに続く。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に2週間にわたり1日1回与えられ、1週間の休薬がそれに続く。
別の特定の投薬スケジュールにおいて、患者は、化合物を経口的に1週間にわたり1日1回与えられ、1週間の休薬がそれに続く。
しかしながら、最終的には、投与される化合物の量及び用いられる組成物の種類は、疾患の性質又は治療中の生理的条件に対応するものであり、医師の裁量によるものである。
Polθ阻害剤を、単一の薬剤として又は他の抗癌剤と組み合わせて用いることができることが認識されるであろう。組合せの実験は、例えば、Chou TC, Talalay P.の文献、「用量効果関係の定量分析:複数薬物又は酵素阻害剤の併用効果(Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)」、Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55に記載されるように行い得る。
本明細書で定義される化合物は、唯一の治療薬剤として投与することができ、又はそれは、特定の疾患状態、例えば、本明細書において既に規定されたがんなどの腫瘍性疾患の治療のための1種以上の他の化合物(又は療法)との併用療法で投与することができる。上記の病態の治療には、有利には、本発明の化合物は、1種以上の他の薬剤と、より特定的には、がんの療法において他の抗がん剤又はアジュバント(療法における支援剤)と組み合わせて採用され得る。式(I)の化合物と(同時にであろうと異なる時間間隔であろうと)共に投与され得る他の治療薬剤又は処置の例としては:
・トポイソメラーゼI阻害剤;
・代謝拮抗薬;
・チューブリン標的剤;
・DNA結合剤及びトポイソメラーゼII阻害剤;
・アルキル化剤;
・モノクローナル抗体;
・抗ホルモン;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;
・サイトカイン及びレチノイド;
・クロマチン標的療法;
・放射線療法;並びに
・他の治療剤又は予防剤
が挙げられるが、これらに限定されない。
抗がん剤又はアジュバント(又はその塩)の特定の例としては以下の群(i)～群(xlvi)、及び任意に群(xlvii):
(i)白金化合物、例えば、シスプラチン(任意に、アミホスチンと併用)、カルボプラチン、又はオキサリプラチン;
(ii)タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商標))、ドセタキセル、カバジタキセル、又はラロタキセル;
(iii)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、カンプトテシン、イリノテカン(CPT11)、SN-38、又はトポテカン;
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、又はテニポシド;
(v)ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リポソームビンクリスチン(Onco-TCS)、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン、又はビンベシル(ビンベシル(vinvesir));
(vi)ヌクレオシド誘導体、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU、任意に、ロイコボリンと併用)、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール、UFT、S1、クラドリビン、シタラビン(Ara-C、シトシンアラビノシド)、フルダラビン、クロファラビン、又はネララビン;
(vii)代謝拮抗薬、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、チオプリン、6-メルカプトプリン、又はヒドロキシ尿素(ヒドロキシカルバミド);
(viii)アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなど、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン(BCNU)、ベンダムスチン、チオテパ、メルファラン、トレオスルファン、ロムスチン(CCNU)、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、イホスファミド(任意にメスナと併用)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル、メクロレタミン、メチルシクロヘキシルクロロエチルニトロスレア(methylcyclohexylchloroethylnitrosurea)、又はニムスチン(ACNU);
(ix)アントラサイクリン、アントラセンジオン、及び関連薬物、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(任意にデクスラゾキサンと併用)、ドキソルビシンのリポソーム製剤(例えば、Caelyx(商標)、Myocet(商標)、Doxil(商標))、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、アムサクリン、又はバルルビシン;
(x)エポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、BMS-310705、KOS-862及びZK-EPO、エポチロンA、エポチロンB、デスオキシエポチロンB(別名:エポチロンD又はKOS-862)、アザエポチロンB(別名:BMS-247550)、アウリマリド(aulimalide)、イソラウリマリド、又はルエテロビン(luetherobin);
(xi)DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド、アザシチジンもしくはデシタビン、又はSGI-110;
(xii)葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド二ナトリウム、又はラルチトレキセド;
(xiii)細胞傷害性抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、又はミスラマイシン;
(xiv)チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチン、又はノコダゾール;
(xv)シグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤など(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032/RG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、又はIκBキナーゼ阻害剤、例えば、SAR-113945、バルドキソロン、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560、もしくはIMD-1041など、又はMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244)、及びトラメチニブ(GSK121120212)など);
(xvi)オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、AT9283、バラセルチブ(barasertib)(AZD1152)、TAK-901、MK0457(VX680)、セニセルチブ(cenisertib)(R-763)、ダヌセルチブ(danusertib)(PHA-739358)、アリセルチブ(MLN-8237)、又はMP-470;
(xvii)CDK阻害剤、例えば、AT7519、ロスコビチン、セリシクリブ(seliciclib)、アルボシジブ(フラボピリドール)、ディナシクリブ(SCH-727965)、7-ヒドロキシ-スタウロスポリン(UCN-01)、JNJ-7706621、BMS-387032(別名:SNS-032)、PHA533533、PD332991、ZK-304709、又はAZD-5438;
(xviii)PKA/B阻害剤及びPKB(akt)経路阻害剤、例えば、AKT阻害剤、例えば、KRX-0401(ペリフォシン/NSC 639966)、イパタセルチブ(GDC-0068;RG-7440)、アフレセルチブ(GSK-2110183; 2110183)、MK-2206、MK-8156、AT13148、AZD-5363、リン酸トリシリビン(VQD-002;リン酸トリシリビン一水和物(API-2;TCN-P;TCN-PM;VD-0002)、RX-0201、NL-71-101、SR-13668、PX-316、AT13148、AZ-5363、セマフォア(semaphore)、SF1126、もしくはエンザスタウリンHCl(LY317615)など、又はMTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン類似物など、例えば、RAD 001(エベロリムス)、CCI 779(テムシロレムス(temsirolemus))、AP23573及びリダフォロリムス、シロリムス(もとはラパマイシンとして知られる)、AP23841及びAP23573など、カルモジュリン阻害剤、例えば、CBP-501(フォークヘッドトランスロケーション阻害剤)、エンザスタウリンHCl(LY317615)、又はPI3K阻害剤、例えば、ダクトリシブ(BEZ235)、ブパリシブ(BKM-120;NVP-BKM-120)、BYL719、コパンリシブ(BAY-80-6946)、ZSTK-474、CUDC-907、アピトリシブ(GDC-0980;RG-7422)、ピクチリシブ(ピクトレリシブ、GDC-0941、RG-7321)、GDC-0032、GDC-0068、GSK-2636771、イデラリシブ(かつてのCAL-101、GS 1101、GS-1101)、MLN1117(INK1117),MLN0128(INK128)、IPI-145(INK1197)、LY-3023414、イパタセルチブ、アフレセルチブ、MK-2206、MK-8156、LY-3023414、LY294002、SF1126もしくはPI-103、もしくはソノリシブ(sonolisib)(PX-866)など;
(xix)Hsp90阻害剤、例えば、AT13387、ハービマイシン、ゲルダナマイシン(GA)、17-アリルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、例えば、NSC-330507、Kos-953、及びCNF-1010、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン塩酸塩(17-DMAG)、例えば、NSC-707545及びKos-1022、NVP-AUY922(VER-52296)、NVP-BEP800、CNF-2024(BIIB-021、経口プリン)、ガネテスピブ(STA-9090)、SNX-5422(SC-102112)、又はIPI-504;
(xx)モノクローナル抗体(放射性同位元素、毒素、又は他の薬剤にコンジュゲートしていないもの又はコンジュゲートしたもの)、抗体誘導体及び関連薬剤、例えば、抗CD、抗VEGFR、抗HER2、抗CTLA4、抗PD-1、又は抗EGFR抗体など、例えば、リツキシマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)、GA101(CD20)、トシツモマブ(CD20)、エプラツズマブ(CD22)、リンツズマブ(CD33)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、アレムツズマブ(CD52)、ガリキシマブ(CD80)、トラスツズマブ(HER2抗体)、ペルツズマブ(HER2)、トラスツズマブ-DM1(HER2)、エルツマキソマブ(ertumaxomab)(HER2及びCD3)、セツキシマブ(EGFR)、パニツムマブ(EGFR)、ネシツムマブ(EGFR)、ニモツズマブ(EGFR)、ベバシズマブ(VEGF)、カツマクソマブ(EpCAM及びCD3)、アバゴボマブ(abagovomab)(CA125)、ファーレツズマブ(葉酸受容体)、エロツズマブ(CS1)、デノスマブ(RANKリガンド)、フィギツムマブ(IGF1R)、CP751,871(IGF1R)、マパツズマブ(TRAIL受容体)、metMAB(met)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、ナプツモマブ・エスタフェナトクス(5T4)、シルツキシマブ(IL6)、又は免疫調節剤、例えば、CTLA-4遮断抗体及び/もしくはPD-1もしくはPD-L1及び/もしくはPD-L2に対する抗体など、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペンブロリズマブ、かつてのランブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514もしくはMEDI4736(抗PD-L1)、もしくはトレメリムマブ(かつてのチシリムマブ(ticilimumab)、CP-675,206、抗CTLA-4);
(xxi)エストロゲン受容体アンタゴニスト又は選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、又はラロキシフェン;
(xxii)アロマターゼ阻害剤及び関連薬、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンアミノグルテチミド、ミトタン、又はボロゾールなど;
(xxiii)抗アンドロゲン薬(すなわち、アンドロゲン受容体アンタゴニスト)及び関連薬剤、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド、シプロテロン、又はケトコナゾール;
(xxiv)ホルモン及びその類似物、例えば、メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール(別名:ジエチルスチルボエストロール)又はオクトレオチドなど;
(xxv)ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、フルオキシメストロン(fluoxymestrone)、又はゴシポール、
(xxvi)ステロイド性シトクロムP450 17α-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン;
(xxvii)ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト(GnRAs)、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、又はデスロレリン;
(xxviii)グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン;
(xxix)分化誘導薬(differentiating agent)、例えば、レチノイド、レキシノイド、ビタミンD、又はレチノイン酸など、及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、又はトレチノイン;
(xxx)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ;
(xxxi)クロマチン標的療法、例えば、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤など、例えば、パノビノスタット、レスミノスタット、アベキシノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、ベリノスタット、エンチノスタット、キシノスタット、プラシノスタット、テフィノスタット、モセチノスタット、ギビノスタット、CUDC-907、CUDC-101、ACY-1215、MGCD-290、EVP-0334、RG-2833、4SC-202、ロミデプシン、AR-42(Ohio State University)、CG-200745、バルプロ酸、CKD-581、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、ダシノスタット(NVP-LAQ824)、R306465/JNJ-16241199、JNJ-26481585、トリコスタチンA、クラミドシン、A-173、JNJ-MGCD-0103、PXD-101、又はアピシジン;
(xxxii)プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、デランゾミブ(CEP-18770)、イキサゾミブ(MLN-9708)、オプロゾミブ(ONX-0912)、又はマリゾミブ;
(xxxiii)光線力学薬、例えば、ポルフィマーナトリウム又はテモポルフィン;
(xxxiv)海洋生物由来の抗癌剤、例えば、トラベクチジン(trabectidin)など;
(xxxv)例えば、ベータ粒子放出同位体(例えば、ヨウ素-131、イットリウム(Yittrium)-90)又はアルファ粒子放出同位体(例えば、ビスマス-213又はアクチニウム-225)を用いる放射免疫療法のための放射標識薬物、例えば、イブリツモマブ又はヨウ素トシツモマブ;
(xxxvi)テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
(xxxvii)マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット(prinostat)、又はメタスタット(metastat);
(xxxviii)組換えインターフェロン(例えば、インターフェロン-γ及びインターフェロンαなど)及びインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、又はペグインターフェロンα2b;
(xxxix)選択的免疫応答モジュレーター、例えば、サリドマイド、又はレナリドミド;
(xl)治療型ワクチン、例えば、シプロイセル-T(プロベンジ)又はOncoVexなど;
(xli)サイトカイン活性化剤、ピシバニール、ロムルチド、シゾフィラン、ビルリジン、又はサイモシンなど;
(xlii)三酸化ヒ素;
(xliii)Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の阻害剤、例えば、アトラセンタン;
(xliv)酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ、又はペガデマーゼなど;
(xlv)DNA修復阻害剤、例えば、PARP阻害剤など、例えば、オラパリブ、ベラパリブ(velaparib)、イニパリブ、ルカパリブ(AG-014699もしくはPF-01367338)、タラゾパリブ、又はAG-014699;
(xlvi)DNA損傷応答阻害剤、例えば、ATM阻害剤AZD0156 MS3541、ATR阻害剤AZD6738、M4344、M6620 wee1阻害剤AZD1775など;
(xlvii)デスレセプター(例えば、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)受容体)のアゴニスト、例えば、マパツズマブ(かつてのHGS-ETR1)、コナツムマブ(かつてのAMG 655)、PRO95780、レクサツムマブ、デュラネルミン、CS-1008、アポマブなど、又は組換えTRAILリガンド、例えば、組換えヒトTRAIL/Apo2リガンドなど;
(xlviii)予防剤(補助剤);すなわち、化学療法剤に関連する副作用の一部を低減又は軽減させる薬剤、例えば
-制吐剤、
-化学療法関連好中球減少症を予防又はその期間を低減し、かつ減少したレベルの血小板、赤血球、又は白血球細胞から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、インターロイキン-11(例えば、オプレルベキン)、エリスロポエチン(EPO)及びその類似物(例えば、ダルベポエチンアルファ)、コロニー刺激因子類似体、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(例えば、サルグラモスチム)など、及び顆粒球-コロニー刺激因子(G-CSF)及びその類似物(例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム),
-骨吸収を阻害する薬剤、例えば、デノスマブ又はビスホスホネートなど、例えば、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、パミドロネート、及びイバンドロネート,
-炎症反応を抑制する薬剤、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、及びプレドニゾロンなど、
-先端巨大症又は他のまれなホルモン産生腫瘍の患者において成長ホルモン並びにIGF-I(及び他のホルモン)の血中レベルを減少させるのに用いられる薬剤、例えば、ホルモンソマトスタチンの合成形態など、例えば、酢酸オクトレオチド,
-葉酸のレベルを低減させる薬物に対する解毒薬、例えば、ロイコボリン又はフォリン酸など、
-疼痛のための薬剤、例えば、オピエート、例えば、モルヒネ、ジアモルヒネ、及びフェンタニルなど、
-非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、COX-2阻害剤など、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ,
-粘膜炎のための薬剤、例えば、パリフェルミン,
-食欲不振、悪液質、浮腫、又はスロモエンボリックエピソード(thromoembolic episode)を含む副作用の治療のための薬剤、例えば、酢酸メゲストロールなど
から選択される薬剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施態様において、抗がん剤は、組換えインターフェロン(例えば、インターフェロン-γ及びインターフェロンαなど)及びインターロイキン(例えば、インターロイキン2)、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、又はペグインターフェロンα2b;インターフェロン-α2(500μ/ml)、特に、インターフェロン-β;並びにシグナル伝達阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)阻害剤、PDGFR(血小板由来成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、Raf阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ドボチニブ(dovotinib)、アキシチニブ、ニロチニブ、バンデタニブ、バタリニブ(vatalinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス(RAD 001)、ベムラフェニブ(PLX4032/RG7204)、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、又はIκBキナーゼ阻害剤、例えば、SAR-113945、バルドキソロン、BMS-066、BMS-345541、IMD-0354、IMD-2560、もしくはIMD-1041など、又はMEK阻害剤、例えば、セルメチニブ(AZD6244)及びトラメチニブ(GSK121120212)など、特に、Raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)又はMEK阻害剤(例えば、トラメチニブ)などから選択される。
本発明の組合せ中に存在するは化合物のそれぞれは、個々に変化する投薬スケジュールで種々の経路によって投与され得る。従って、2つ以上薬剤のそれぞれの用法・用量は、異なっていてもよく:それぞれは、同時に又は異なる時点に投与され得る。当業者は、その一般常識によって、用いるべき投薬計画及び組合せ療法を知っているであろう。例えば、本発明の化合物は、それらの既存の組合せレジメンにより投与される1種以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得る。標準的な組合せレジメンの例を、以下に示す。
タキサン化合物は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり50～400mg(mg/m2)、例えば、75～250mg/m2の投薬量で、特に、パクリタキセルについては、約175～250mg/m2の投薬量で、ドセタキセルについては約75～150mg/m2で投与される。
カンプトテシン化合物は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり0.1～400mg(mg/m2)の投薬量で、例えば、1～300mg/m2、特に、イリノテカンについては、約100～350mg/m2の投薬量で、トポテカンについては、約1～2mg/m2で投与される。
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり30～300mg(mg/m2)、例えば、50～250mg/m2の投薬量で、特に、エトポシドについては、約35～100mg/m2の投薬量で、テニポシドについては、約50～250mg/m2で投与される。
抗腫瘍ビンカアルカロイドは、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり2～30mg(mg/m2)の投薬量で、特に、ビンブラスチンについては、約3～12mg/m2の投薬量で、ビンクリスチンについては、約1～2mg/m2の投薬量で、ビノレルビンについては、約10～30mg/m2の投薬量で投与される。
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり200～2500mg(mg/m2)の投薬量で、例えば、700～1500mg/m2、特に、5-FUについては、200～500mg/m2の投薬量で、ゲムシタビンについては、約800～1200mg/m2の投薬量で、カペシタビンについては、約1000～2500mg/m2で投与される。
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり100～500mg(mg/m2)、例えば、120～200mg/m2の投薬量で、特に、シクロホスファミドについては、約100～500mg/m2の投薬量で、クロラムブシルについては、約0.1～0.2mg/kgの投薬量で、カルムスチンについては、約150～200mg/m2の投薬量で、ロムスチンについては、約100～150mg/m2の投薬量で投与される。
抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり10～75mg(mg/m2)、例えば、15～60mg/m2の投薬量で、特に、ドキソルビシンについては、約40～75mg/m2の投薬量で、ダウノルビシンについては、約25～45mg/m2の投薬量で、イダルビシンについては、約10～15mg/m2の投薬量で投与される。
抗エストロゲン剤は、有利には、個々の薬剤及び治療中の病態に応じて1日あたり約1～100mgの投薬量で投与される。タモキシフェンは、有利には、1日2回、5～50mg、特に、10～20mgの投薬量で経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この療法が継続される。トレミフェンは、有利には、1日1回、約60mgの投薬量で経口投与され、治療効果を達成し維持するのに十分な時間この療法が継続される。アナストロゾールは、有利には、1日1回、約1mgの投薬量で経口投与される。ドロロキシフェンは、有利には、1日1回、約20～100mgの投薬量で経口投与される。ラロキシフェンは、有利には、1日1回、約60mgの投薬量で経口投与される。エキセメスタンは、有利には、1日1回、約25mgの投薬量で経口投与される。
抗体は、有利には、体表面積1平方メートルあたり約1～5mg(mg/m2)の投薬量で、又は異なる場合には当技術分野において公知の投薬量で投与される。トラスツズマブは、有利には、治療過程ごとに、体表面積1平方メートルあたり1～5mg(mg/m2)、特に、2～4mg/m2の投薬量で投与される。
式(I)の化合物が、1、2、3、4種、又はそれを超える他の治療薬剤(特に、1種又は2種、より特定的には、1種)との併用療法で投与される場合、該化合物は、同時に又は順次投与することができる。後者の場合、該2つ以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果を達成することを確実とするのに十分な期間の範囲内かつ量及び様式で投与される。順次投与される場合、それらは、短い間隔で(at closely spaced intervals)(例えば、5～10分の期間で)又はより長い間隔で(例えば、1、2、3、4時間又はそれを超える時間をあけて、もしくは必要とされる場合にはさらに長い期間あけて)投与することができ、厳密な投薬計画は、治療薬剤(複数可)の性質に相応するものである。これらの投薬は、例えば、治療過程ごとに１回、2回、又はそれを超えて実施され得、これは、例えば、7、14、21、又は28日毎に繰り返され得る。
一実施態様において、療法における使用のための医薬品の生産のための式(I)の化合物であって、1、2、3、又は4種の他の治療薬剤と組み合わせて用いられる、前記化合物が提供される。別の実施態様において、式(I)の化合物を含むがんを治療するための医薬品であって、1、2、3、又は4種の他の治療薬剤と組み合わせて用いられる、前記医薬品が提供される。本発明は、がんを患う患者における奏効率を高める又は増すための医薬品の生産のための式(I)の化合物の使用であって、該患者が、1、2、3、又は4種の他の治療薬剤で治療中である、前記使用をさらに提供する。
詳細な投与の方法及び順序並びに組合せの各成分のそれぞれの投薬の量及び治療計画は、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療中の個々の腫瘍、並びに治療中の個々のホスト次第であることが認識されるであろう。最適な投与の方法及び順序並びに投薬の量及び治療計画は、当業者によって、従来の方法を用いて本明細書に記載される情報を考慮して容易に決定されることができる。
組合せとして投与される場合の、本発明による化合物と前記1つ以上の他の抗癌剤(複数可)との重量比は、当業者によって決定され得る。当該比並びに厳密な投薬量及び投与頻度は、当業者にとって周知であるように、用いられる個々の本発明による化合物及び他の抗癌剤(複数可)、治療中の個々の病態、治療中の病態の重症度、年齢、体重、性別、食事、投与の時間、及び個々の患者の全身健康状態、投与様式、並びに当該個体が摂取している可能性のある他の薬物次第である。さらに、有効な1日量が、治療される対象の反応次第でかつ/又は本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減少又は増加され得ることが明らかである。式(I)の本化合物と別の抗癌剤の特定の重量比は、1/10～10/1、より特定的には、1/5～5/1、さらにより特定的には、1/3～3/1の範囲であり得る。
また、本発明の化合物は、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法;外科手術、及び制限食などの非化学療法治療と併用して投与され得る。
また、本発明の化合物は、放射線療法及び化学療法のために腫瘍細胞を感作させるという治療的応用を有する。従って、本発明の化合物を、「放射線増感剤」及び/又は「化学療法増感剤」として用いることができ、又は別の「放射線増感剤」及び/又は「化学療法増感剤」と組み合わせて投与することができる。一実施態様において、本発明の化合物は、化学療法増感剤としての使用のためのものである。
「放射線増感剤」という用語は、細胞の電離放射線に対する感受性を増加させるためかつ/又は電離放射線で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量で患者に投与される分子として定義される。
「化学療法増感剤」という用語は、細胞の化学療法に対する感受性を増加させるためかつ/又は化学療法剤で治療可能な疾患の治療を促進するために治療有効量で患者に投与される分子として定義される。
一実施態様において、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び/又は「化学療法増感剤」と共に投与される。一実施態様において、本発明の化合物は、「免疫増感剤」と共に投与される。
「免疫増感剤」という用語は、細胞のPolθ阻害剤に対する感受性を増加させるために治療有効量で患者に投与される分子と定義される。
多くのがん治療プロトコールが、現在、X線の放射と併用して放射線増感剤を採用している。X線活性化放射線増感剤の例としては、以下:メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンC、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、ニコチンアミド、5-ブロモデオキシウリジン(BUdR)、5-ヨードデオキシウリジン(IUdR)、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン(FudR)、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、並びにこれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
がんの光線力学的療法(PDT)は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を採用している。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下:ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド-a(pheoborbide-a)、バクテリオクロロフィル-a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにこれらの治療上有効な類似体及び誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
放射線増感剤は、これらに限定されないが:本発明の化合物;放射線増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物;標的細胞への治療用物質、栄養素、及び/又は酸素の流れを制御する化合物;追加の放射線を伴って又は伴わずに腫瘍に対して作用する化学療法剤;又はがん又は他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物などの治療的有効量の1つ以上の他の化合物と併用して投与され得る。
化学療法増感剤は、これらに限定されないが:本発明の化合物;化学療法増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物;標的細胞への治療用物質、栄養素、及び/又は酸素の流れを制御する化合物;腫瘍に対して作用する化学療法剤、又はがん又は他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物などの治療的有効量の1つ以上の他の化合物と併用して投与され得る。カルシウムアンタゴニスト、例えば、ベラパミルは、抗悪性腫瘍剤との組み合わせで、受け入れられている化学療法剤に抵抗性の腫瘍細胞における化学療法感受性を確立すること及び薬物感受性悪性腫瘍においてそのような化合物の有効性を増強することに有用であることが分かっている。
免疫増感剤の例としては、以下:免疫調節剤、例えば、モノクローナル抗体、例えば、免疫チェックポイント抗体など［例えば、CTLA-4遮断抗体並びに/又はPD-1及びPD-L1及び/もしくはPD-L2に対する抗体、例えば、イピリムマブ(CTLA4)、MK-3475(ペンブロリズマブ、かつてのランブロリズマブ、抗PD-1)、ニボルマブ(抗PD-1)、BMS-936559(抗PD-L1)、MPDL320A、AMP-514、もしくはMEDI4736(抗PD-L1)、又はトレメリムマブ(かつてのチシリムマブ(ticilimumab)、CP-675,206、抗CTLA-4)］;又はシグナル伝達阻害剤;又はサイトカイン(例えば、組換えインターフェロンなど);又は腫瘍溶解性ウイルス;又は免疫アジュバント(例えば、BCG)が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫増感剤は、これらに限定されないが:本発明の化合物;免疫増感剤の標的細胞への組み込みを促進する化合物;標的細胞への治療用物質、栄養素、及び/又は酸素の流れを制御する化合物;腫瘍に作用する治療薬剤、又はがん又は他の疾患を治療するための他の治療上有効な化合物などの治療的有効量の1つ以上の他の化合物と併用して投与され得る。
別の化学療法剤との併用療法における使用には、式(I)の化合物及び1、2、3、4種、又はそれを超える他の治療薬剤を、例えば、2、3、4種、又はそれを超える治療薬剤を含有する剤形中に、すなわち、全ての薬剤を含有する単一の医薬組成物中に一緒に製剤化することができる。別の実施態様において、個々の治療薬剤は、個別に製剤化され、任意に、それらの使用のための説明書を含むキットの形態で、一緒に提供され得る。
一実施態様において、式(I)の化合物と1種以上(例えば、1又は2種)の他の治療薬剤(例えば、上述のような抗癌剤)との組合せが提供される。さらなる実施態様において、本明細書に記載されるPolθ阻害剤と:アピトリシブ、ブパリシブ、コパンリシブ、ピクチリシブ、ZSTK-474、CUDC-907、GSK-2636771、LY-3023414、イパタセルチブ、アフレセルチブ、MK-2206、MK-8156、イデラリシブ、BEZ235(ダクトリシブ)、BYL719、GDC-0980、GDC-0941、GDC-0032、及びGDC-0068から選択されるPI3K/AKT経路阻害剤との組合せが提供される。
別の実施態様において、療法における、例えば、がんの予防又は治療における使用のための1種以上(例えば、1又は2種)の他の治療薬剤(例えば、抗癌剤)との組み合わせで式(I)の化合物が提供される。
一実施態様において、医薬組成物は、式(I)の化合物を、医薬として許容し得る担体及び、任意に、1種以上の治療薬剤(複数可)と共に含む。
別の実施態様において、本発明は、腫瘍細胞の成長を阻害するための医薬組成物の生産における本発明による組合せの使用に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、式(I)の化合物及び1種以上の抗癌剤を、がんを患う患者の治療における同時、別々、又は逐次の使用のための組み合わせ調製物として含有する製品に関する。
(実施例)
ここで、本発明を、以下の実施例に記載される具体的な実施態様を参照して説明するが、本発明は、これらに限定されない。
(略語)
Figure 2024507725000022
(中間体1: (3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸)
Figure 2024507725000023
(工程a)
1. 窒素雰囲気下、アセトン(2.0V、100kg)を、反応器に入れ、撹拌を開始させた。追加のアセトン(3.0V、157kg)及びL-リボース(1.0当量、65kg)を、反応器に入れ、-3±3℃まで冷却した。
2. 硫酸(0.07当量、3.25kg)を、-3±3℃で反応器に滴加した。GC分析によって測定した(3aS,6S,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールのアッセイが、≧20％となるまで、反応を-3±3℃で少なくとも24時間撹拌した。
3.TEA(0.14当量、5.85kg)を入れて、反応を-3±3℃でクエンチし、少なくとも30分撹拌して、pHを≧7へと調整した。
4. 反応器内温を30℃以下に制御しながら(ジャケット温度は40℃以下)、反応混合物を、体積が2～3Vとなるまで濃縮した(実際の体積は148Lであった)。
5. DCM(5.0V、443kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、148Lであった)。
6. DCM(5.0V、432kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、150Lであった)。
7. DCM(5.0V、434kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、165Lであった)。
8. (3aS,6S,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールを、DCM溶液(207.6kg、82.7％純度、36.1％ Q-NMR、及び90.5％収率)として集め、ドラム缶内に保管した。L-リボース(65kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチの(3aS,6S,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールDCM溶液(214kg 86.3％純度、35.1％ Q-NMR及び91.2％収率)を得た。
(工程b)
1. 窒素雰囲気下、DCM(5.0V、484.10kg)を反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. (3aS,6S,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールDCM溶液(1.0当量、205.35kg)を、ドラム缶から反応器に移した。ドラム缶を、DCM(0.5V、48.75kg)ですすぎ、洗浄液を反応器に移した。
3. DCM溶液を、5±5℃に冷却した。
4. TEA(2.0当量、78.65kg)を、少なくとも1時間かけて5±5℃で反応器に入れ、それに続き、TBSCl(1.1当量、64.96kg)を入れた。GC分析によって測定した(3aS,6S,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールのアッセイが、≦2％となるまで、反応を5±5℃で少なくとも2時間撹拌した。
5. 反応混合物を、-5±5℃に冷却した。クエン酸の7.4％溶液(5.0V、388.6kg)を、0±10℃で反応器に入れ、少なくとも30分撹拌した。混合物を少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
6. 塩化ナトリウムの10％溶液(5.0V、417.49kg)を、10±10℃で有機相とともに反応器に入れ、少なくとも30分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
7. 反応器内温を40℃以下(ジャケット温度は55℃以下)に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、168Lであった)。
8. THF(5.0V、328.15kg)を、反応器に入れた。反応器内温を30℃以下(ジャケット温度は40℃以下)に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、165Lであった)。
9. THF(5.0V、340.25kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、210Lであった)。
10. (3aS,6S,6aS)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールを、THF溶液(226.65kg、91.6％純度、42.4％アッセイ及び80.9％収率)として集め、ドラム缶内に保管した。
DCM溶液(214kg)中の(3aS,6S,6aS)-6-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールを用いて上記のプロセス繰り返して、第2のバッチの(3aS,6S,6aS)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールTHF溶液(259.75kg、91.8％純度、40.8％アッセイ及び88.1％収率)を得た。
(工程c)
1. THF(4.0V、376.90kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。水(0.5V、53.85kg)を、反応器に入れた。
2. (3aS,6S,6aS)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オールTHF溶液(1.0当量、259.75kg)を、ドラム缶から反応器に移した。
3. THF溶液を、0～5℃に冷却した。
4. 水素化ホウ素ナトリウム(0.7当量、9.50kg)を、複数のバッチ(10バッチ以上)に分けて5±5℃で反応器に入れた。反応を5±5℃で少なくとも3時間撹拌した。
5. 塩化アンモニウム(5.0V、530.45kg)の10％水溶液を、5±5℃で反応器に入れて、反応をクエンチした。添加時間は、3時間以上であった。混合物を撹拌し、残留する水素が完全に排気されるまで少なくとも2時間反応器の底部から窒素でパージした。
6. 反応器内温を30℃以下(ジャケット温度は40℃以下)に制御しながら、体積が6～8Vとなるまで混合物を濃縮した(実際の体積は、780Lであった)。
7. MTBE(5.0V、386.35kg)を、20±10℃で反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
8. (3aS,6S,6aS)-6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフロ[3,4-d][1,3]ジオキソル-4-オール溶液(226.65kg)を用いて上記のプロセスを繰り返し、2つのバッチをワークアップのために合一した。
9. 反応器内温を30℃以下(ジャケット温度は40℃以下)に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで合わせたMTBE溶液を濃縮した(実際の体積は、450Lであった)。
10. n-ヘプタン(5.0V、682.75kg)を反応器に滴加した。温度を上述と同様に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで混合物を濃縮した(実際の体積は、530Lであった)。
11.混合物を、45±5℃に加熱し(1時間あたり10±5℃で温度を上昇させることが推奨される)、全ての固体が溶解するまで少なくとも1時間撹拌した。溶液を、ゆっくりと0±5℃に冷却し(1時間あたり10±5℃で温度を低下させることが推奨される)、0±5℃で少なくとも1時間撹拌した。
12. 懸濁液を遠心分離し、ケーキを、n-ヘプタン(1.0V、137.45kg)で洗浄した。濾過ケーキを集めた。遠心分離後にLOD＝0.49％であったために、材料はそれ以上乾燥させなかった。
13. (S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((4S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタン-1-オールを、固体として得た(176.9kgの固体、100％純度、99.8％ Q-NMR及び52.65kgの20％力価のDCM溶液、総収率は、92.0％収率である)。
(工程d、e)
1. DCM(9.5V、1290.5kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. (S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((4S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタン-1-オール(1.0当量、83.18kgの固体及び52.65kgの20％力価のDCM溶液、総重量135.83kg)を反応器に入れ、温度を10±10℃まで低下させた。TEA(4.2当量、130.55kg)を10±10℃で反応器に入れた。
3. 反応混合物を、0±10℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物(3.0当量、158.84kg)を、複数のバッチ(10バッチ以上)に分けて0±10℃で反応器に入れた。各バッチの間は少なくとも15分あけた。
4. HPLC分析によって測定される((4R,5S)-5-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-ヒドロキシエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル メタンスルホナート又は(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((4R,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホナートいずれかのアッセイが、≦1％となるまで、0±10℃で少なくとも2時間反応を撹拌した。
5. 水(10.0V、935.00kg)を、0±10℃で反応器に入れた。
6. 温度を15±5℃に調節し、混合物を少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
7. 塩化ナトリウムの10％溶液(5.0V、473.81kg)を、10±10℃で有機相とともに反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
8. 反応器内温を30℃以下(ジャケット温度は40℃以下)に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで混合物を濃縮した(実際の体積は、230Lであった)。
9. トルエン(2.0V、168.00kg)を反応器に入れた。反応器内温を60℃以下に制御しながら(ジャケット温度70℃以下)、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、215Lであった)。
10. 窒素雰囲気下、ベンジルアミン(12.0当量、395.20kg)を、トルエン溶液中の(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((4R,5R)-2,2-ジメチル-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホナートとともに反応器に入れ、撹拌を開始させた。
11.反応を90±5℃に加熱し、HPLC分析によって測定される(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((4R,5R)-2,2-ジメチル-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル メタンスルホナートのアッセイが≦1％となるまで、90±5℃で少なくとも48時間撹拌した。
12. 反応混合物を、10±10℃に冷却した。n-ヘプタン(10.0V、643.60kg)を反応器に入れ、それに続き、クエン酸(10.0V、832.40kg)の10％水溶液を入れ、混合物を少なくとも30分撹拌した。混合物を少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
13. クエン酸(5.8V、通常5.5～6.5V)の10％水溶液を反応器に入れて、pHを4～6に調節した。混合物を少なくとも15分撹拌し、pH試験を繰り返した。混合物を少なくとも30分撹拌し、次いで、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
14. 塩化ナトリウムの10％溶液(5.0V、471.85kg)を、有機相とともに反応器に入れ、少なくとも30分撹拌した。混合物を少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
15. 反応器内温を60℃以下に制御しながら(ジャケット温度70℃以下)、体積が2～3Vとなるまで混合物を濃縮した(実際の体積は、200Lであった)。
16. THF(5.0V、415.10kg)を反応器に入れた。反応器内温を60℃以下に制御しながら(ジャケット温度70℃以下)、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、190Lであった)。
17. THF(5.0V、418.05kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が2～3Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、280Lであった)。
18. (3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロールを、THF溶液(267.45kg、96.2％純度、33.2％ Q-NMR及び2工程通算で77.0％収率)として集め、ドラム缶内に保管した。(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-((4S,5R)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタン-1-オール(93.5kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチの(3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロールTHF溶液(198.40kg、99.5％純度、50.2％ Q-NMR及び2工程通算で86.5％収率)を得た。
(工程f)
1. THF(3.0V、238.55kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させ、0～5℃まで冷却した。
2. (3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロールTHF溶液(1.0当量、267.45kg)を5±5℃で反応器に移した。
3. 85％リン酸(1.5当量、40.93kg)を反応器に滴加し、5±5℃で少なくとも1時間撹拌した。
4. 反応混合物を25±5℃に加熱し、HPLC分析によって測定される(3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロールのアッセイが≦1％となるまで、25±5℃で少なくとも24時間撹拌した。
5. 混合物を、5±5℃に冷却し、5±5℃で少なくとも1時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、ケーキをTHF(1.0V、80kg)で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空オーブンに移した。
6. ケーキを、少なくとも2時間毎にひっくり返しながら35±5℃でP≦-0.08MPaで少なくとも6時間真空下乾燥させ、LOD≦5％(LOD＝0.5％)となるまでLOD用に試料採取した。
7. ((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールリン酸塩を、固体(79.7kg、100％純度、99.8％ Q-NMR及び3工程通算で収率72％)として得た。(3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロールTHF溶液(198.40kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチの((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールリン酸塩(88.44kg、100％純度、99.9％ Q-NMR及び3工程通算で収率80％)を得た。
(工程g、h)
1. メタノール(7.00V、387.25kg)、((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールリン酸塩(1.00当量、70.15kg)及びTEA(1.50当量、29.40kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れた。
2. 温度を25±5℃に調節し、混合物を溶解するまで撹拌した。
3.溶液を、活性炭フィルターを通して移し、フィルターをMeOH(2V、110.65kg)で洗浄し、合一した。
4. オートクレーブを窒素で5回パージした。各回に、圧力を0.5MPaまで上昇させ、0.1MPaまで放出させた。濾過した溶液を、オートクレーブに入れた。
5. パラジウム炭素(6％w/w、4.949kg)をオートクレーブに入れ、滴下漏斗及び導入口を、メタノール(1.00V、48.75kg)ですすいだ。
6. オートクレーブ内の空気を、窒素及び水素で連続して置き換えて、水素を0.5～0.8MPaまで入れ、反応混合物を60±5℃に加熱した。
7. 温度を60±5℃に制御し、圧力を0.8MPa以下に制御し、1時間での系の圧力変化が0.1MPa未満となるまで前記手順を繰り返した。
8. HPLC分析によって測定される((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールのアッセイが≦1％となるまで、少なくとも24時間反応を撹拌した。
9. オートクレーブを、窒素でパージした。TEA(2.00当量、39.20kg)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.20当量、50.50kg)を、0～30℃で反応器に入れた。HPLC分析によって測定される((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールのアッセイが≦1％となるまで、反応混合物を25±5℃で少なくとも3時間撹拌した。
10. 反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。フィルターを、MeOH(3.00V、159.6kg)で洗浄し、濾液を集めた。
11. 反応器内温を50℃以下に制御しながら(ジャケット温度は55℃以下)、体積が4～5Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、330Lであった)。
12. MTBE(10.00V、519.65kg)及び水(10.00V、701.00kg)を、反応器に連続して入れ、温度を、25±5℃に調節し、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
13. MTBE(10.00V、520.45kg)を水相が入った反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
14.有機相を合わせ、反応器内温を50℃以下に制御しながら(ジャケット温度は55℃以下)、体積が3～4Vとなる(実際の体積は、235Lであった)まで濃縮した。
15. アセトニトリル(10.00V、548.90kg)を反応器に入れ、反応器内温を50℃以下に制御しながら(ジャケット温度は55℃以下)、体積が3～4Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、220Lであった)。
16. アセトニトリル(10.00V、551.55kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が3～4Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は230Lであった)。
17. tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートを、アセトニトリル溶液(215kg、97.1％純度、24.1％アッセイ及び98.0％収率)として集め、室温でドラム缶内に保管した。tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートは、定量後にそのまま用いた。((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールリン酸塩(62kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチのtert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートアセトニトリル溶液(198kg、93.0％純度、24.9％アッセイ及び収率105％)を得た。
(工程i)
1. 水(12.0V、608kg)及びアセトニトリル(4.0V、158.75kg)を窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートアセトニトリル溶液(1.0当量、50.61kg)を反応器に入れ、-5～0℃に冷却した。
3. 三塩化ルテニウム水和物(0.03当量、1.27kg)を、0±5℃で反応器に入れた。
4. 過ヨウ素酸ナトリウム(2.2当量、87.15kg)を、複数のバッチ(10バッチ以上)に分けて0±5℃で反応器に入れた。各バッチの間は少なくとも10分間開けた。
5. HPLC分析によって測定されるtert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートのアッセイが≦1％となるまで少なくとも2時間0±5℃で反応を撹拌した。
6. メタノール(1.0V、38.05kg)及び珪藻土(50％w/w、25.20kg)を、0±5℃で反応器に入れ、0±5℃で少なくとも15分撹拌した。
7. 混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(5.0V、177.75kg)で洗浄した。
8. 酢酸エチル(10.0V、444.80kg)を濾過溶液に入れ、20±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
9. 酢酸エチル(10.0V、455.65kg)を、水相が入った反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
10. 亜硫酸水素ナトリウムの15％水溶液(3.0V、186.20kg)を、合わせた有機相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、20±5℃で少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
11. 塩化ナトリウムの15％水溶液(5.0V、257.80kg)を、有機相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、20±5℃で少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
12. 反応器内温を40℃以下に制御しながら(ジャケット温度50℃以下)、有機相を、体積が7～8Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、360Lであった)。
13. n-ヘプタン(10.0V、343.90kg)を反応器に入れ、反応器内温を40℃以下に制御しながら(ジャケット温度50℃以下)、体積が7～8Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、399Lであった)。
14. n-ヘプタン(10.0V、335.90kg)を反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が7～8Vとなるまで混合物を濃縮した(実際の体積は、399Lであった)。
15. n-ヘプタン(10.0V、344.10kg)を反応器に入れ、20±5℃で少なくとも30分撹拌した。
16. 懸濁液を遠心分離し、ケーキを、n-ヘプタン(5.0V、172.07kg)で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空オーブンに移した。
17. ケーキを、少なくとも2時間毎にひっくり返して40±5℃、P≦-0.08MPaで少なくとも6時間真空下乾燥させ、LOD≦5％となるまでLOD用に試料採取した。
18. (3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸を、固体(39.8kg、94.4％純度、100％ Q-NMR及び2工程通算で71.5％収率)として得た。
tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートアセトニトリル溶液(50kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチの(3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(37.5kg、92.4％純度、100％ Q-NMR及び2工程通算で75.8％収率)を得た。
(工程j)
1. 水(10.0V、403.00kg)及びアセトニトリル(10.0V、314.45kg)を窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. 二酸化ルテニウム(0.1当量、22.120kg)及び過ヨウ素酸ナトリウム(4.5当量、133.90kg)を、20±5℃で反応器に入れた。混合物を20±5℃で少なくとも30分撹拌した。
3. (3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(1.0当量、39.8kg)を、20±5℃で反応器に入れた。
4. HPLC分析によって測定される(3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸のアッセイが、≦3％となるまで、反応を20±5℃で少なくとも24時間撹拌した。
5. メタノール(1.0V、31.60kg)を、15±5℃で反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。
6. 混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチル(2.0V、59.55kg)で洗浄した。
7. 酢酸エチル(5.0V、179.80kg)を濾過溶液に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
8. 酢酸エチル(5.0V、177.65kg)を、水相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
9. 酢酸エチル(5.0V、178.85kg)を、水相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
10. 亜硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(4.45V)を、合わせた有機相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、15±5℃で少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
11. 酢酸エチル(5.0V、178.65kg)を、水相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
12. 塩化ナトリウムの5％水溶液(5.0V)を、合わせた有機相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、15±5℃で少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
13. 反応器内温を40℃以下に制御しながら(ジャケット温度45℃以下)、有機相を、体積が7～8Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、300Lであった)。
14. n-ヘプタン(10.0V、270.60kg)を反応器に入れ、反応器内温を40℃以下に制御しながら(ジャケット温度45℃以下)、体積が7～8Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、286Lであった)。
15. n-ヘプタン(10.0V、270.80kg)を反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が7～8Vとなるまで混合物を濃縮した(実際の体積は、318Lであった)。
16. n-ヘプタン(10.0V、267.15kg)を反応器に入れ、25±5℃で少なくとも30分撹拌した。
17. 懸濁液を遠心分離し、ケーキを、n-ヘプタン(5.0V、135.66kg)で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空オーブンに移した。
18. ケーキを、少なくとも2時間毎にひっくり返して、40±5℃、P≦-0.08MPaで少なくとも6時間真空下乾燥させ、LOD≦5％となるまでLOD用に試料採取した。
19. (3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸を、固体(24.1kg、96.1％純度、98.1％ Q-NMR及び56.6％収率)として得た。よく密閉された容器内の、結束バンドで封をした二重のLDPE袋の中に室温で保管した。
(3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(37.5kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチの(3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(23.5kg、97.7％純度、99.4％ Q-NMR及び59.4％収率)を得た。
(工程k)
1. アセトニトリル(3.5V、64.80kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. (3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(1.0当量、23.50kg)を、反応器に入れた。
3. 反応器の壁を、アセトニトリル(0.5V、9.25kg)ですすぎ、温度を15～20℃に調節した。
4. トリフルオロ酢酸(4.0当量、35.45kg)を、反応器に滴加した(少なくとも2時間超が推奨される)。
5. HPLC分析によって測定される(3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸のアッセイが、≦1％となるまで、20±5℃で少なくとも12時間反応を撹拌した。
6. メタノール(2.0V、37.90kg)を、20±5℃で反応器に入れ、20±5℃で少なくとも2時間撹拌した。
7. MTBE(10.0V、171.15kg)を、20±5℃で反応器に入れ、20±5℃で少なくとも1時間撹拌した。
8. 懸濁液を遠心分離し、ケーキを、MTBE(10.0V、173.68kg)で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空オーブンに移した。
9. ケーキを、少なくとも2時間毎にひっくり返して、35±5℃、P≦-0.08MPaで少なくとも6時間真空下で乾燥させ、LOD≦5％となるまでLOD用に試料採取した。
(3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(23.50kg)を用いて上記のプロセスを繰り返し、バッチを合わせて、(3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸を白色固体(24.3kg、99.96％純度及び76.5％収率)として得た。よく密閉された容器内の、結束バンドで封をした二重のLDPE袋の中に室温で保管した。
(中間体1: (3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(代替条件)
Figure 2024507725000024
 (工程a、b)
1. メタノール(7.00V、388.95kg)、((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールリン酸塩(1.00当量、70kg)及びTEA(1.50当量、29.45kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れた。
2. 温度を25±5℃に調節し、混合物を溶解するまで撹拌した。
3. 溶液を活性炭フィルターを通して移し、フィルターをMeOH(2V、112.45kg)で洗浄し、合一した。
4.オートクレーブを窒素で5回パージした。各回に圧力を0.5MPaまで上昇させ、0.1MPaまで放出させた。濾過した溶液を、オートクレーブに入れた。
5. パラジウム炭素(7％w/w、4.900kg)を、オートクレーブに入れ、滴下漏斗及び導入口を、MeOH(1.00±0.5V、28.20kg)ですすいだ。
6. オートクレーブ内の空気を、窒素及び水素で連続して置き換え、水素を、0.5～0.8MPaまで入れ、反応混合物を60±5℃に加熱した。
7. 温度を60±5℃に制御し、圧力を0.8MPa以下に制御し、1時間での系の圧力変化が0.1MPa未満となるまで手順を繰り返した。
8. HPLC分析によって測定される((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールのアッセイが、≦2％となるまで、反応を少なくとも24時間撹拌した。
9. オートクレーブを窒素でパージした。TEA(2.00当量、39.20kg)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.20当量、50.10kg)を、0～30℃で反応器に入れた。HPLC分析によって測定される((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールのアッセイが、≦1％となるまで、反応混合物を25±5℃で少なくとも3時間撹拌した。
10. 反応混合物を窒素雰囲気下で濾過した。フィルターを、MeOH(3.00V、159.0kg)で洗浄し、濾液を集めた。
11. 反応器内温を50℃以下に制御しながら(ジャケット温度は55℃以下)、体積が4～5Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、315Lであった)。
12. 酢酸エチル(10.00V、634.45kg)及び水(10.00V、705.00kg)を反応器に連続して入れ、温度を25±5℃に調節し、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
13. 酢酸エチル(10.00V、611.60kg)を、水相が入った反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
14. 有機相を合わせ、反応器内温を50℃以下に制御しながら(ジャケット温度は55℃以下)、体積が4～5Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、320Lであった)。
15. 酢酸エチル(10.00V、632.05kg)を反応器に入れ、反応器内温を50℃以下に制御しながら(ジャケット温度は55℃以下)、体積が4～5Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、320Lであった)。
16. 酢酸エチル(10.00V、626.05kg)を、反応器に入れた。温度を上述と同様に制御しながら、体積が3～4Vとなるまで溶液を濃縮した(実際の体積は、285Lであった)。
17. tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートを、酢酸エチル溶液(240kg、96.6％純度、22.2％アッセイ及び100.6％収率)として集め、室温でドラム缶内に保管した。tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートは、定量後にそのまま用いた。
((3aS,4R,6aR)-5-ベンジル-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル)メタノールリン酸塩(70kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、
第2のバッチのtert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートの酢酸エチル溶液(282kg、97.6％純度、18.4％アッセイ及び98.0％収率)を得た。
(工程c)
1. 水(15.0V、763kg)及び酢酸エチル(10.0V、458.55kg)を窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートの酢酸エチル溶液(1.0当量、240.00kgの酢酸エチル溶液、アッセイ含量は53kg)を、反応器に入れ、5±5℃まで冷却した。
3. 三塩化ルテニウム水和物(0.05当量、2.156kg)を、0±5℃で反応器に入れた。温度を15±10℃に調節した。
4. 過ヨウ素酸ナトリウム(8.0当量、336.95kg)を、複数のバッチ(10バッチ以上)に分けて15±10℃で反応器に入れた。各バッチの間は少なくとも10分あけた。
5. HPLC分析によって測定されるtert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートのアッセイが、≦1％となるまで、25±5℃で少なくとも40時間反応を撹拌した。温度を5～10℃に調節した。
6. メタノール(1.0V、42.20kg)及び珪藻土(50％w/w、26.70kg)を、15±10℃で反応器に入れ、15±10℃で少なくとも15分撹拌した。
7. 混合物を濾過し、ケーキを、酢酸エチル(5.0V、218.55kg)で洗浄した。
8. 温度を25±5℃で制御し、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
9. 酢酸エチル(5.0V、242.90kg)を、水相が入った反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
10. 酢酸エチル(5.0V、242.40kg)を、水相が入った反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
11. 酢酸エチル(5.0V、242.70kg)を、水相が入った反応器に入れ、25±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
12. 亜硫酸水素ナトリウムの16.7％水溶液及び塩化ナトリウムの1:1水溶液(3.0V、199.45kg)を、合わせた有機相が入った反応器に入れ、少なくとも30分撹拌した。混合物を、15±5℃で少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
13. 酢酸エチル(5.0V、239.90kg)を、水相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
14. 酢酸エチル(5.0V、239.90kg)を、水相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
15. 酢酸エチル(5.0V、239.90kg)を、水相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
16. 塩化ナトリウムの10％水溶液(1.0V、53.75kg)を、有機相が入った反応器に入れ、15±5℃で少なくとも20分撹拌した。混合物を、15±5℃で少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
17. 反応器内温を40℃以下に制御しながら(ジャケット温度45℃以下)、体積が7～8Vとなるまで有機相を濃縮した(実際の体積は、380Lであった)。
18. 反応器内温を80±7℃に調節し、少なくとも1時間撹拌し、25±5℃に冷却した。
19. n-ヘプタン(30.0V、1090.38kg)を、25±5℃で反応器に入れ、5±5℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌した。
20. 懸濁液を遠心分離し、ケーキを、n-ヘプタン(3.0V、110.40kg)で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空オーブンに移した。
21. ケーキを、少なくとも2時間毎にひっくり返し、40±5℃、P≦-0.08MPaで少なくとも8時間真空下で乾燥させ、LOD≦5％となるまでLOD用に試料採取した。
22. (3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸を、固体(23.57kg、94.9％純度及び3工程通算で40.4％収率)として得た。
tert-ブチル (3aS,4R,6aR)-4-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-カルボキシレートの酢酸エチル溶液(282kgの酢酸エチル溶液、アッセイ含量52kg)を用いて上記のプロセスを繰り返して、第2のバッチの(3aS,4S,6aR)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(26.55kg、92.4％純度及び3工程通算で44.7％収率)を得た。
(工程d)
1. アセトニトリル(5.5V、215.35kg)を、窒素雰囲気下で反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. (3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸(1.0当量、49.95kg)を、反応器に入れた。
3. 反応器の壁を、アセトニトリル(0.5V、20.00kg)ですすぎ、温度を20±5℃に調節した。
4. トリフルオロ酢酸(4.0当量、75.15kg)を、反応器に滴加した(少なくとも2時間超が推奨される)。
5. HPLC分析によって測定される(3aS,4S,6aS)-5-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸のアッセイが、≦1％となるまで、反応を20±5℃で少なくとも30時間撹拌した。
6. メタノール(2.0V、79.60kg)を、20±5℃で反応器に入れ、20±5℃で少なくとも2時間撹拌した。
7. MTBE(30.0V、1115.70kg)を、20±5℃で反応器に入れ、反応器内温を30℃以下に制御しながら(ジャケット温度35℃以下)、体積が15～20Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、950Lであった)。
8. MTBE(20.0V、735.05kg)を反応器に入れ、反応器内温を30℃以下に制御しながら(ジャケット温度35℃以下)、体積が15～20Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、810Lであった)。
9. MTBE(20.0V、739.55kg)を反応器に入れ、反応器内温を30℃以下に制御しながら(ジャケット温度35℃以下)、体積が15～20Vとなるまで濃縮した(実際の体積は、790Lであった)。
10. MTBE(20.0V、745.25kg)を反応器に入れ、20±5℃で少なくとも1時間撹拌した。
11. 懸濁液を遠心分離し、ケーキを、MTBE(10.0V、369.5kg)で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空オーブンに移した。
12. ケーキを、少なくとも2時間毎にひっくり返し、35±5℃、P≦-0.08MPaで少なくとも6時間真空下で乾燥させ、LOD≦5％となるまでLOD用に試料採取した。(3aS,4S,6aS)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボン酸が白色固体(31.11kg、99.9％純度及び93.3％収率)として得られた。よく密閉された容器内の、結束バンドで封をした二重のLDPE袋の中に室温で保管した。
(中間体2: 5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチル-d3)アニリン塩酸塩)
Figure 2024507725000025
 (工程a)
1. DMF(5.0V、180L)を、機械式撹拌機を備えた500L反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. 5-クロロ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0当量、36.0kg)を、反応器に18℃で分割して入れ、完全に溶解するまで少なくとも30分撹拌した。
3. 溶液を、5℃に冷却した。
4. 無水トリフルオロ酢酸(1.0当量、55.5kg)を、反応器に5℃でゆっくり入れた。
5. 反応温度を18℃に上げ、反応を12時間撹拌した。
5.反応混合物を水(15.0V、540L)に注ぎ、2時間撹拌した。
6. 懸濁液を濾過し、集めた固体を水(4.2V、150L)でトリチュレートした。
7. 水性の懸濁液を遠心分離し、ケーキを集め、オーブン内で50℃で24時間乾燥させて、N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドをオフホワイトの固体(49.0kg、99.8％純度及び85.8％収率)として得た。
(工程b)
1. DMF(5.0V、210L)を、機械式撹拌機を備えた500L反応器に入れ、撹拌を開始させた。
2. N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(1.0当量、43.0 Kg)を、18℃で反応器に入れた。
3. 溶液を、10℃に冷却した。
4. 予め粉にした炭酸カリウム(1.5当量、34.3kg)を、10℃で反応器に入れた。
5. ヨウ化メチル-d3(1.15当量、27.6kg)を、10℃で反応器に入れ、添加後に、温度を18℃に上昇させた。
6. 反応を、18℃で30分撹拌し、次いで、21℃で12時間撹拌した。
7. 酢酸カリウム(0.5当量、8.13kg)を、反応器に入れた。
8. 反応を21℃で3時間撹拌した。
9. 炭酸カリウム(1.0当量、22.9kg)を21℃で30分かけて入れた。
10. 水(5.0V、210L)を、21℃で反応器に入れ、混合物を12時間撹拌した。
11. 水(400L)及びn-ヘプタン(150L)を反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
12. n-ヘプタン(150L)を、水相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
13. n-ヘプタン(150L)を、水相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
14. 塩化ナトリウムの飽和水溶液(100L)を、合わせた有機相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。
15. 塩化ナトリウムの飽和水溶液(100L)を、前記n-ヘプタン溶液が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、有機相を集めた。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。
16. n-ヘプタン溶液(450L)を、1000L反応器に入れ、0℃に冷却した。
17. HClガスを、0～5℃で7時間混合物を通してバブリングさせた。
18. 懸濁液を濾過し、ケーキを、n-ヘプタン(2×50L)で洗浄した。
19. 濾過ケーキを集め、オーブン内で乾燥させて、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチル-d3)アニリン塩酸塩を白色固体(28.0kg、99.5％純度及び84.5％収率)として得た。
(中間体3: 2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン)
Figure 2024507725000026
 1. 5回の反応を並行して実施した。
2. アセトニトリル(2.5V、12.5L)を、機械式撹拌機を備えた50L反応器に入れ、撹拌を開始させた。
3. 2-クロロ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(CAS番号 22123-14-4; 5.00kg)を、15～20℃で反応器に入れた。
4. トリメチルシリルブロミド(7.83kg)を、15～20℃で複数のバッチに分けて慎重に反応器に入れた(速度:500g/分)。
5. 反応混合物を、72～75℃に加熱し(ジャケット温度85℃以下)、10時間撹拌した。
6. 反応混合物を、約5.0Lまで蒸留した。新たなアセトニトリル(2.0V、10.0L)を、残渣に添加し、次いで、約5.0Lまで再度蒸留した。
7. アセトニトリル(2.5V、12.5L)を、40～45℃で反応器に入れた。
8. トリメチルシリルブロミド(7.05kg)を、40～45℃で複数のバッチに分けて慎重に反応器に入れた(速度:500g/分)。
9. 反応混合物を72～75℃に加熱し(ジャケット温度85℃以下)、16時間撹拌した。
10. 合わせたアセトニトリル溶液(5バッチ)を、温度を45℃以下に制御しながら蒸留して、粗体オイル(29.3L)を得た。
11. 粗体オイルを、0～5℃で水(17.0L)が入った50L反応器内に直接ゆっくりと(速度:1kg/分)移した。
12. 飽和炭酸水素ナトリウム水(3.00L)を反応器に入れて、pHを6～7に調節し、約15分撹拌した。混合物を、25℃で少なくとも30分静置し、分離させ、下の有機層を集めた。
13. 塩化ナトリウムの飽和水溶液(7.0L)を、有機相が入った反応器内に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、下の有機層を集めた。
14. 塩化ナトリウムの飽和水溶液(7.0L)を、有機相が入った反応器に入れ、少なくとも15分撹拌した。混合物を、少なくとも30分静置し、分離させ、下の有機層を集めた。
15.オイルを、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、粗生成物(25.1kg)を黄色オイルとして得た。
16. オイルを、122℃、0.09MPa(ウオーターポンプ)での蒸留によって精製して、2-ブロモ-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジンを無色オイル(23.8kg、99.3％純度及び75.0％収率)として得た。
(実施例1: (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(形態A))
Figure 2024507725000027
 (工程a)
1. 1000L容器を、アセトニトリル(20.3kg)ですすぎ、真空下で乾燥させた。その容器に、中間体1(1.0当量、16.7kg)、中間体2 (1.0当量、18.0kg)、アセトニトリル(10V、131.2kg)及びピリジン(1.0当量、6.6kg)を入れ、それに続き、酢酸エチル中の1-プロパンホスホン酸無水物の50％溶液(2.5当量、132.1kg)を入れた。酢酸エチル(10.8kg)を、ラインのすすぎ液として使用した。容器を部分真空で不活性とした後に、反応器の内容物を30℃で21時間熟成させた。
2. 酢酸エチル(10V、140.2kg)を、反応器容器に入れ、反応の内容物を10℃に冷却した。反応の温度を20℃未満に維持しながら、反応を、10％塩化ナトリウム溶液(15V、251kg、塩化ナトリウム(25.1kg)を精製水(225.8kg)に溶解させて調製)でクエンチした。クエンチした後に、反応を20℃で30分撹拌し、静置し、層を分離させ、有機相を集めた。
3. リン酸カリウム、三塩基酸(10V、166.5kg、温度30℃未満に維持しながら、精製水(330.5kg)中にリン酸カリウム、三塩基酸(36.7kg)を分割して溶解させて調製した溶液から採取)の10％溶液を、有機相とともに反応器に入れ、5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
4. リン酸カリウム、三塩基酸(10V、166.5kg)の10％溶液を、有機相とともに反応器に入れ、5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
5. n-ヘプタン(3V、34.3kg)を、有機相が入った反応器に入れ、それに続き、20％クエン酸溶液(5V、83.3kg、クエン酸(16.7kg)を精製水(66.6kg)中に溶解させて調製)を入れ、5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
6. 有機層を、1000L容器からプラスチックで内張りされたドラム缶内に移した。
7. 水性の洗浄液を、1000L容器内で合わせ、酢酸エチル(5V、76.5kg)及びn-ヘプタン(1V、11.6kg)の混合物で逆抽出した。層を5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
8. 逆抽出した有機層に、残りのリン酸カリウム、三塩基酸の10％溶液(2V、34.8kg)を入れた。層を5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、有機相を集めた。
9. 合わせた有機抽出物を、1ミクロンインラインフィルターを通して400L容器内に入れた。内温を＜40℃に維持して、体積が3V(約90L)となるまで溶液を減圧下濃縮した。
10. アセトニトリル(7V、168.0kg)を反応器に入れ、内温を＜40℃に維持して、体積が3V(約90L)となるまで溶液を減圧下濃縮した。
11. アセトニトリル(6V、147.0kg)を反応器に入れ、内温を＜40℃に維持して、体積が3V(約90L)となるまで溶液を減圧下濃縮した。
12. エタノール(6.5V、157.5kg)を反応器に入れ、114Lが除去されるまで溶液を減圧下で蒸留した。2回目のエタノール(5.5V、129.0kg)を入れ、内温を＜40℃に維持して、体積が3V(約90L)となるまで溶液を減圧下濃縮した。
13. 溶液を、25℃に冷却し、スラリーを20℃で25時間熟成させた。
14. n-ヘプタン(3V、62.1kg)を入れ、結晶化溶液を、0℃に冷却し、1時間熟成させた。
15. スラリーを濾過し、容器及び湿ったケーキを、n-ヘプタン(1.0V、21.5kg)及びエタノール(1.0V、23.2kg)の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、窒素気流下で90分乾燥させ、トレーに移し、真空下50℃で乾燥させた。
16. (3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミドを、白色固体(26.35kg、99.5％純度及び収率87％)として得た。乾燥させた固体を、HDPEドラム内に置かれた二重袋ポリテンライナー(double-bagged polythene liner)に移した。
(工程b)
1. 400L容器を、N,N-ジメチルアセトアミド(20.2kg)ですすいだ。その容器に、(3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(1.0当量、22.0kg)を入れ、容器を窒素で不活性とした。
2. N,N-ジメチルアセトアミド(2V、41.8kg)を、反応器容器に入れ、それに続き、トルエン(2V、38.1kg)及び水(1.0当量、1.09kg)を入れた。反応器の内容物を20℃に調節し、溶液を形成するまで、混合物を熟成させた。
3. 炭酸カリウム(1.5当量、12.60kg)及びヨウ化銅(I)(0.1当量、1.15kg)を、目で見て乾燥している1000L容器に入れ、容器を窒素で不活性とした。トルエン(5V、95.1kg)を入れ、容器を加圧パージ(pressure purge)によって再度不活性とした。
4. N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.2当量、1.07kg)を、1000L容器の内容物に入れ、それに続き、トルエン(2.0kg)をラインすすぎ液として用いて中間体3(1.1当量、16.73kg)を入れた。容器の内容物を40℃に温めた。
5. 400L容器内の(3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミドの溶液を、わずかに陽圧の窒素を用いて1時間かけて1000L容器内のスラリーに移した。
6. N,N-ジメチルアセトアミド(0.5V、10.4kg)及びトルエン(0.5V、9.5kg)を、すすぎ液として400L容器に入れ、次いで、このすすぎ液を、1000L容器に移した。
7. 1000L容器の内容物を、撹拌速度を90rpmにセットして40℃で3時間熟成させた。
8. 1000L容器の内容物を＜25℃に冷却し、20％塩化アンモニウム溶液(10V、220.0kg、塩化アンモニウム(88.0kg)を精製水(352.0kg)に溶解させて調製した溶液から採取)を該容器に入れた。
9. 酢酸イソプロピル(7V、134.0kg)を前記容器に入れ、混合物を15分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
10. 2回目の20％塩化アンモニウム溶液(10V、220.0kg)を、有機溶液に入れ、混合物を5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
11. 水(5V、100.0kg)を、有機溶液に入れ、混合物を9分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
12. 有機層を、1ミクロンインラインフィルターカートリッジを通して、清浄にした400L容器に移した。内温を＜55℃に維持しながら、体積が約110Lとなるまで、溶液を減圧下で蒸留した。
13. トルエン(10V、190.7kg)を1000L容器に入れて、該容器をすすぎ、ドラム缶に放出させ、次いで、前に用いたのと同じ1ミクロンインラインフィルターカートリッジを通して400L容器に移した。
14. 内温を＜55℃に維持しながら、体積が約110Lとなるまで、400L容器内の溶液を減圧下で蒸留した。
15. 400L容器の内容物を40.5℃に冷却し、試料を分析用に採取し、スラリーを、20℃にさらに冷却してから、＞12時間熟成させた。
18. n-ヘプタン(10V、150.6kg)を、1時間かけて容器に入れ、次いで、このバッチを、1時間熟成させた。
19. スラリーを(大型のオイスターフィルターを通して)濾過し、容器及び湿ったケーキを、n-ヘプタン(2V、30.1kg)及びトルエン(1.0V、19.4kg)の混合物で洗浄した。さらに、ケーキをn-ヘプタン(5V、75.2kg)で洗浄した。
20. 湿ったケーキを、窒素気流下で1時間乾燥させ、トレーに移し、窒素を吹送しながら50℃で乾燥させた。
21. (3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミドを、白色固体(27.74kg、97.9％純度及び86％補正後単離収率)として得た。乾燥させた固体を、HDPEドラム内に置かれた二重袋ポリテンライナーに移した。
(工程c)
1. (3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(1.0当量、23.019kg)及びmeso-エリスリトール(2.0当量、10.962kg)を、乾燥かつ不活性な1000L容器に入れた。アセトニトリル(6V、108.0kg)を該容器に入れ、内容物を40℃に温めた。
2. アセトニトリル(1.012kg)をラインすすぎ液として使用して、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.0当量、18.645kg)を、40℃で投薬ポンプによって容器に入れた。反応を、40℃で4時間熟成させた。
3. 反応混合物を、＜25℃に冷却し、次いで、20℃で16時間熟成させた。
4. 酢酸イソプロピル(8V、160.3kg)を、反応混合物に入れ、それに続き、1M水酸化ナトリウム(8V、188.4kg、精製水(173.8kg)中46～51％の水酸化ナトリウム(14.6kg)を溶解させて調製)を入れ、5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
5. 水(5V、115kg)を、有機相とともに反応器に入れ、それに続き、2M塩酸(5V、118.7kg、37％塩酸(22.7kg)を精製水(96.0kg)に溶解させて調製)を入れ、90分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、有機相を集めた。
6. 水(5V、115kg)を、有機相とともに反応器に入れ、それに続き、2M塩酸(5V、118.7kg、上述の通り調製)を入れ、90分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、底の水相を除去した。
7. 酢酸イソプロピル(4V、80.7kg)を、有機相とともに反応器に入れ、それに続き、7.6w％炭酸水素ナトリウム水溶液(8.0V、183.87kg、重炭酸ナトリウム(13.87kg)を精製水(170.0kg)中に溶解させて調製)を入れ、5分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、有機相を集めた。
8. 水(4V、92.1kg)を、有機相とともに反応器に入れ、90分撹拌した。混合物を静置し、層を分離させ、有機相をドラム缶に集めた。
9. 有機溶液を、1μmインラインフィルターを通して400L容器に移した。
10. 内温を＜40℃に維持して、体積が4V(約85L)となるまで、溶液を減圧下濃縮した。
11. 酢酸イソプロピル(4V、74.1kg)を前記容器に入れ、内温を＜40℃に維持して、体積が4V(約85L)となるまで減圧下濃縮した。
12. 溶液を、45℃に温め、(2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド形態Aの種晶(0.54w％、0.115kg)を、PuroVaso容器を用いて4インチ(10.16cm)ボール弁を通して入れた。溶液を、4分熟成させ、次いで、約50分かけてn-ヘプタン(4V、58.1kg)をゆっくりと入れた。
13. 撹拌したバッチを、45℃で1時間熟成させると、その間に、可視の種晶ベッドが生じた。スラリーを、6時間かけ40℃までゆっくり冷却し、次いで、40℃で約8時間熟成させた。次いで、このバッチを、3時間かけて20℃まで冷却した。
14. n-ヘプタン(2V、29.0kg)を入れ、スラリーを20℃で1時間熟成させた。
17. スラリーを濾過し、容器をn-ヘプタン(1.2V、17.3kg)及び酢酸イソプロピル(0.8V、14.6kg)の混合物で洗浄し、このすすぎ液を用いて濾過ケーキを洗浄した。濾過ケーキを、n-ヘプタン(1V、14.5kg)でさらに洗浄し、次いで、窒素気流下で1時間乾燥させた。固体をトレーに移し、真空下50℃で62時間乾燥させた。
18. (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドを、白色固体(17.91kg、99.7％純度及び収率84％)として得た。乾燥させた固体を、HDPEドラム内に置かれた二重袋ポリテンライナーに移した。
(実施例2: (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド半水和物(形態B))
Figure 2024507725000028
 1. (3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミド(1.0当量、2.53kg)及びジクロロメタン(20V、50.6L)を、窒素雰囲気下で乾燥した不活性な4つ口100L容器に入れ、溶液を、-20～-15℃に冷却した。
2. ジクロロメタン中の三塩化ホウ素の1M溶液(2.4当量、11.6L)を、内温を-20～-15℃に維持して2時間かけて容器に滴加した。
3. 完全に添加したら、反応混合物を、20℃に温め、HPLC分析によって測定される(3aS,4S,6aS)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-2,2-ジメチル-N-(メチル-d3)-5-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-6-オキソテトラヒドロ-4H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-カルボキサミドが、≦1％となるまで1時間撹拌した。
4. 反応を、前記溶液を氷水中10w％の炭酸水素ナトリウム溶液(20V、50.6L)が入った150L容器に0～5℃で移すことによってクエンチした。
5. ジクロロメタン(5V、12.6kg)を、反応器に入れ、混合物を撹拌し、層を落ち着かせ、有機相を集めた。
6. ジクロロメタン(5V、12.6kg)を、水相とともに反応器に入れ、混合物を撹拌し、層を落ち着かせ、有機相を集めた。
7. ジクロロメタン(5V、12.6kg)を、水相とともに反応器に入れ、混合物を撹拌し、層を落ち着かせ、有機相を集めた。
8. 合わせた有機溶液を減圧下濃縮して、粗生成物(2.6kg)を得て、それを、以下の条件;カラム:C18カラム;A＝アセトニトリル;B＝水(0.1％重炭酸アンモニウム);一定組成のグラジエント30％のAを40分かけて60％のAまで増加;検出器210nmを用いて分取HPLCによって精製した。
9. (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドを、淡黄色固体(2.10kg及び収率85％)として得た。
10. HPLCで精製した生成物(1.90kg)を、水(10V、19.9L)及びエタノール(5V、9.95L)と共に50Lの4つ口容器に入れ、混合物を1時間撹拌した。
11. (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドの形態Bの種晶(0.105kg)を、溶液に入れた。
12. 溶液を、15～20℃の間で4日間撹拌した。
13. スラリーを濾過し、濾過ケーキを、水(1V×3、5.97L)で洗浄した。固体をトレーに移し、真空下周囲温度で48時間乾燥させた。
14. (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミドを、淡黄色固体(1.85kg及び98.4％純度)として得た。
Figure 2024507725000029

Claims (25)

  1. 式(I):
    Figure 2024507725000030
     の化合物を調製するためのプロセスであって、
    式(XX):
    Figure 2024507725000031
     の化合物を、スカベンジャー剤の存在下でルイス酸で処理することを含む、前記プロセス。
  2. 前記スカベンジャー剤が、ジオール含有部位である、請求項1記載のプロセス。
  3. 前記ジオール含有部位が、エチレングリコール、グリセロール、2,3-ブタンジオール、又はmeso-エリスリトール、特に、meso-エリスリトールから選択される、請求項2記載のプロセス。
  4. 前記ルイス酸が、三フッ化ホウ素(BF3)、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである、請求項1～3のいずれか1項記載のプロセス。
  5. 式(I):
    Figure 2024507725000032
     の化合物を調製するためのプロセスであって、
    以下の工程:
    Figure 2024507725000033
    Figure 2024507725000034
    を含む、前記プロセス。
  6. 式(I)の化合物の半水和物、すなわち、式(IB):
    Figure 2024507725000035
     の化合物を調製するためのプロセスであって、
    以下の工程:
    Figure 2024507725000036
    Figure 2024507725000037
    を含む、前記プロセス。
  7. 請求項1～6のいずれか1項記載のプロセスから得ることができる式(I)の化合物。
  8. (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド(形態A)(実施例1)である、請求項7記載の式(I)の化合物。
  9. 以下のパラメーター:
    (i)図1に実質的に示されるようなXRPDパターン;
    (ii)図1に示されるXRPDパターンと同じ回折角(2θ)におけるピーク(任意に、ここで、該ピークは、図1に示されるピークと同じ相対強度を有する);
    (iii)図1のXRPDパターンに示されるもののような回折角(2θ)及び強度での主要ピーク;
    (iv)6.9±0.5°、7.6±0.5°、9.5±0.5°、11.4±0.5°、13.7±0.5°、20.1±0.5°、20.7±0.5°及び22.6(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (v)
    6.9±0.2°、7.6±0.2°、9.5±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、20.1±0.2°、20.7±0.2°及び22.6±0.2°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (vi)6.9±0.1°、7.6±0.1°、9.5±0.1°、11.4±0.1°、13.7±0.1°、20.1±0.1°、20.7±0.1°及び22.6±0.1°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (vii)6.9、7.6、9.5、11.4、13.7、20.1、20.7及び22.6(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (viii)以下の表:
    Figure 2024507725000038
     *相対強度が20％未満のピークは報告していない
    に記載されるようなピークを有するXRPDパターン;
    (ix)182.26℃±0.5℃(例えば、182.26℃±0.2℃、特に、182.26℃±0.1℃、より特定的には、182.26℃)の示差走査熱量測定(DSC)立ち上がり温度;
    (x)182.54℃±0.5℃(例えば、182.54℃±0.2℃、特に、182.54℃±0.1℃、より特定的には、182.54℃)の示差走査熱量測定(DSC)ピーク温度;
    (xi)図2に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム;
    (xii)231.7℃±0.5℃(例えば、231.7℃±0.2℃、特に、231.7℃±0.1℃、より特定的には、231.7℃)の温度での熱重量分析ピーク質量減少;及び/又は
    (xiii)図3に示されるような熱重量分析(TGA)サーモグラム
    のうちのいずれか1つ以上を特徴とする、請求項8記載の式(I)の化合物。
  10. (2S,3S,4S)-N-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N-(メチル-d3)-1-(6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-カルボキサミド半水和物(形態B)(実施例2)、すなわち、式(IB)の化合物である、請求項7記載の式(I)の化合物。
  11. 以下のパラメーター:
    (i)図4に実質的に示されるようなXRPDパターン;
    (ii)図4に示されるXRPDパターンと同じ回折角(2θ)におけるピーク(任意に、ここで、該ピークが、図4に示されるピークと同じ相対強度を有する);
    (iii)図4に示されるXRPDパターンに示されるもののような回折角(2θ)及び強度での主要ピーク;
    (iv)5.1±0.5°、8.7±0.5°、10.1±0.5°、12.2±0.5°、12.7±0.5°、14.2±0.5°、15.1±0.5°、16.5±0.5°、17.1±0.5°、18.8±0.5°、20.2±0.5°、22.4±0.5°及び22.9±0.5°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (v)5.1±0.2°、8.7±0.2°、10.1±0.2°、12.2±0.2°、12.7±0.2°、14.2±0.2°、15.1±0.2°、16.5±0.2°、17.1±0.2°、18.8±0.2°、20.2±0.2°、22.4±0.2°及び22.9±0.2°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (vi)5.1±0.1°、8.7±0.1°、10.1±0.1°、12.2±0.1°、12.7±0.1°、14.2±0.1°、15.1±0.1°、16.5±0.1°、17.1±0.1°、18.8±0.1°、20.2±0.1°、22.4±0.1°及び22.9±0.1°(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (vii)5.1、8.7、10.1、12.2、12.7、14.2、15.1、16.5、17.1、18.8、20.2、22.4及び22.9(2θ、1d.p)にピークを有するXRPDパターン;
    (viii)以下の表:
    Figure 2024507725000039
     *相対強度が20％未満のピークは、報告せず
    に記載されるようなピークを有するXRPDパターン;
    (ix)80.25℃±0.5℃(例えば、80.25℃±0.2℃、特に、80.25℃±0.1℃、より特定的には、80.25℃)の示差走査熱量測定(DSC)立ち上がり温度;
    (x)95.02℃±0.5℃(例えば、95.02℃±0.2℃、特に、95.02℃±0.1℃、より特定的には、95.02℃)の示差走査熱量測定(DSC)ピーク温度;
    (xi)図5に示されるような示差走査熱量測定(DSC)サーモグラム;
    (xii)259.71℃±0.5℃(例えば、259.71℃±0.2℃、特に、259.71℃±0.1℃、より特定的には、259.71℃)の温度での熱重量分析ピーク質量減少;及び/又は
    (xiii)図6に示されるような熱重量分析(TGA)サーモグラム
    のうちのいずれか1つ以上を特徴とする、請求項10記載の式(IB)の化合物。
  12. 請求項7～11のいずれか1項記載の式(I)の化合物を、1種以上の治療薬剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  13. 療法における使用のための、請求項7～11のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
  14. がんの予防又は治療における使用のための、請求項7～11のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
  15. 請求項1記載の式(XX)の化合物を調製するためのプロセスであって、
    式(XVIII):
    Figure 2024507725000040
     の化合物を、式(XIX):
    Figure 2024507725000041
     の化合物と反応させることを含む、前記プロセス。
  16. 適当な触媒、例えば、銅触媒、特に、ヨウ化銅(I)、及び適当なリガンド、例えば、N,N’-ジメチルエチレンジアミンを含む、請求項15記載のプロセス。
  17. 式(XVI):
    Figure 2024507725000042
     の化合物を調製するためのプロセスであって、式(XV):
    Figure 2024507725000043
     の化合物を、単一の容器内で、無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、ヨウ化メチル-d3と反応させ、それに続き、酢酸カリウムで処理し、かつ無機塩基、例えば、炭酸カリウムをさらに添加することを含む、前記プロセス。
  18. 式(XIII):
    Figure 2024507725000044
     の化合物を調製するためのプロセスであって、出発材料としての式(II):
    Figure 2024507725000045
     の化合物の使用を含む、前記プロセス。
  19. 以下の工程:
    Figure 2024507725000046
     を含む、請求項18記載のプロセス。
  20. 請求項19記載の式(XI)の化合物を、適当な酸化剤、例えば、二酸化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることを含む、請求項19記載の式(XII)の化合物を調製するためのプロセス。
  21. 請求項19記載の式(X)の化合物を、適当な酸化剤、例えば、三塩化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることを含む、請求項19記載の式(XI)の化合物を調製するためのプロセス。
  22. 請求項19記載の式(X)の化合物を、適当な酸化剤、例えば、三塩化ルテニウム及び過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることを含む、請求項19記載の式(XII)の化合物を調製するためのプロセス。
  23. 請求項19記載の式(VII)の化合物を、適当な酸、例えば、リン酸と反応させることを含む、請求項19記載の式(VIII)の化合物を調製するためのプロセス。
  24. 出発材料としての請求項19記載の式(II)の化合物の使用を含む、請求項19記載の式(V)の化合物を調製するためのプロセス。
  25. 以下の工程:
    Figure 2024507725000047
     を含む、請求項24記載のプロセス。
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