JP2011528700A - ダナゾールを含む経真皮医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)治療上有効な量のダナゾール
(ii)少なくとも1種のモノアルコール
(iii)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(v)所望により、少なくとも1種の保湿剤
(vi)水性賦形剤
を含む。
(i)0.01〜10%(w/w)のダナゾール
(ii)10〜90%(w/w)の少なくとも1種のモノアルコール
(iii)0〜10%(w/w)の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)0〜5%(w/w)の少なくとも1種のゲル化剤
(v)0〜30%(w/w)の少なくとも1種の保湿剤
(vi)100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む。
(A)医薬組成物を含有するリザーバーで、
(i)治療上有効な量のダナゾール
(ii)少なくとも1種のモノアルコール
(iii)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(v)所望により、少なくとも1種の保湿剤
を含むリザーバーと、
(B)局所塗布器
を含むデバイスを提供する。
(i)少なくとも1種のモノアルコール
(ii)ダナゾール
(iii)水性賦形剤
(iv)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(v)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(vi)所望により、少なくとも1種の保湿剤
を含む混合物を調製するステップを含む方法を提供する。
(i)治療上有効な量のダナゾール
(ii)少なくとも1種のモノアルコール
(iii)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(v)所望により、少なくとも1種の保湿剤
(vi)水性賦形剤
を含む。
上記のように、ある態様では、本発明の医薬組成物は:
(i)治療上有効な量のダナゾール
(ii)少なくとも1種のモノアルコール
(iii)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(v)所望により、少なくとも1種の保湿剤
(vi)水性賦形剤
を含む。
上記のように、本発明の組成物は、治療上有効な量のダナゾールを含む。
上記のように、本発明の組成物は、少なくとも1種のモノアルコールを含む。本明細書において、用語「モノアルコール」とは、少なくとも1つの炭素原子およびアルコール基−OHを1つのみ含有する有機分子を指す。
「浸透促進剤」は、皮膚を通る薬物の送達を加速することが知られている薬剤である。これらの薬剤はまた、アクセレラント、アジュバント、吸収促進剤と呼ばれることもあり、本明細書では、まとめて「促進剤」と呼ばれる。このクラスの薬剤には多様な作用機構を保持しているものがあり、薬物の溶解度や拡散度を改善する機能を有するもの、また、皮膚を柔らかくしたり、皮膚の透過性を改善したり、浸透補助物または毛包開口薬として作用したり、皮膚の状態もしくは角質層の細胞間脂質二重膜の状態や流動性を変えたりしながら、角質層が水分を保持するようにその能力を変更するものがある。
上記のように、本発明の組成物は、所望により、少なくとも1種のゲル化剤を含み得る。
上記のように、本発明の組成物は、所望により、少なくとも1種の保湿剤を含むことができる。
上記のように、本発明の組成物は、水性賦形剤を含む。
本発明の医薬組成物は、所望により、塩(単数または複数)、安定剤(単数または複数)、パラベン化合物などの抗菌剤(単数または複数)、香料(単数または複数)および/または噴射剤(単数または複数)をはじめとするその他の通常の医薬品添加物を含むことができる。
−エステル、例えば、
○モノ、ジおよびトリグリセリドと、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸のモノおよびジエステルとの混合物であるLabrasol(登録商標)をはじめとするポリエチレングリコールおよび脂肪酸のエステル;
○ラウリン酸スクロースとHLB16;パルミチン酸スクロースとHLB16などのサッカロースおよび脂肪酸のエステル;
○Tween(登録商標)20、60および/または80をはじめとするTween(登録商標)化合物などの、ソルビタンポリオキシエチレンのエステル;
−エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体、例えば、Pluronics(登録商標)などのアルキレンオキシド共重合体が挙げられる。
以下に、例示的で限定されない組成物を提供する。上記にあるように、パーセンテージ(%)とは、組成物の総重量に基づいた重量による量(w/w)を指す。組成物中の種々の化合物についての合計は、最大、総組成物の100%(w/w)まで加算する。
(i)0.01〜10%(w/w)のダナゾール
(ii)10〜90%(w/w)の少なくとも1種のモノアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール
(iii)0〜10%(w/w)の少なくとも1種の浸透促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルまたはプロピレングリコール
(iv)0〜5%(w/w)の少なくとも1種のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸、セルロース誘導体またはそれらの混合物
(v)0〜30%(w/w)の少なくとも1種の保湿剤、例えば、グリセリン
(vi)100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む医薬組成物に関する。
(i)0.02〜5%(w/w)のダナゾール
(ii)20〜80%(w/w)の少なくとも1種のモノアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール
(iii)0〜8%(w/w)、例えば、0.01〜7%(w/w)および例えば、0.05%〜5%(w/w)の少なくとも1種の浸透促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルまたはプロピレングリコール
(iv)0〜4%(w/w)、例えば、0.01〜3%(w/w)、例えば、0.05〜2%(w/w)の、少なくとも1種のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸、セルロース誘導体またはそれらの混合物
(v)0〜20%(w/w)、例えば、0.01〜10%、および例えば、0.05〜5%(w/w)の少なくとも1種の保湿剤、例えば、グリセリン
(vi)100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む医薬組成物に関する。
(i)0.05〜2.5%(w/w)のダナゾール
(ii)30〜70%(w/w)の少なくとも1種のモノアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール
(iii)0〜5%(w/w)、例えば、0.01〜4%、および例えば、0.05〜3%(w/w)の少なくとも1種の浸透促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルまたはプロピレングリコール
(iv)0〜2%(w/w)、例えば、0.01〜1.5%、および例えば、0.05〜1%の少なくとも1種のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸、セルロース誘導体またはそれらの混合物
(v)0〜10%(w/w)、例えば、0.01〜5%、および例えば、0.05〜3%(w/w)の少なくとも1種の保湿剤、例えば、グリセリン
(vi)100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む医薬組成物に関する。
(i)1%(w/w)のダナゾール
(ii)50〜70%(w/w)の少なくとも1種のモノアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール
(iii)0〜1%(w/w)、例えば、0.01〜0.7%、および例えば、0.05〜0.5%(w/w)の少なくとも1種の浸透促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルまたはプロピレングリコール
(iv)0〜1%(w/w)、例えば、0.01〜0.7%、および例えば、0.05〜0.5%(w/w)の少なくとも1種のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸、セルロース誘導体またはそれらの混合物
(v)0〜5%(w/w)、例えば、0.01〜4%、および例えば、0.05〜3%(w/w)の少なくとも1種の保湿剤、例えば、グリセリン
(vi)100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む医薬組成物に関する。
−1%(w/w)のダナゾール
−0.9%(w/w)のCarbopol980(0.1NのNaOHで中和された)
−0.5%(w/w)のミリスチン酸イソプロピル
−67%(w/w)のエタノール
−100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む。
−0.84%(w/w)のダナゾール
−67%(w/w)のエタノール
−100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む。
−2%(w/w)のダナゾール
−67%(w/w)のエタノール
−3%(w/w)のセトリミド
−100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む。
本組成物は、組成物を皮膚の表面に塗布するのに、有効な任意の手段によって投与することができる。例えば本組成物は、スポイトまたはピペットなどの塗布器、綿棒、ブラシ、布、パッド、スポンジなどの塗布器、または紙、ボール紙、または集められ、接着され、もしくは固定された繊維をはじめとする材料を含む積層材を含む固相支持体など、任意のその他の塗布器を用いて、手作業によって適用してよい。あるいは、組成物は、加圧または非加圧容器からエアゾールまたは非エアゾールスプレーとして適用してもよい。ある実施形態では、組成物は、定量塗布器から、または組成物の単回用量を含む塗布器から定まった量で投与される。
本発明の一態様は、組成物を投与するためのデバイスを提供する。ある実施形態では、デバイスは、組成物を含有するリザーバーおよび組成物を皮膚の表面に適用するための局所塗布器を含む。
本発明はまた、乳房の障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療する方法であって、本発明の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、皮膚障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療する方法であって、本発明の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
−乳房の障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療すること、例えば:
−高濃度乳腺組織を伴う状態。高濃度乳腺組織は、乳癌の危険の前兆であり、マンモグラフィの感受性を損なう。これは、癌検出および診断の主要な問題である。前記の高濃度乳腺組織は、拡散性または結節性であり得る。
−乳癌、特に非侵襲性乳癌;
−乳房痛。乳房痛(mastalgia)はまた、「乳房痛(mastodynia)」または乳房痛(breast pain)とも呼ばれ、女性が一般開業医に相談する最もよく見られる乳房の問題を構成する。その重篤度は多様であるが、乳房痛は、長期および激しいものであり、通常の日常活動を干渉し、時には苦しんでいる個人を不具にすることさえあり得る。乳房痛は、疼痛の一般的な発生源に従って3種に分類できる:(1)周期性の乳房疼痛、(2)非周期性の乳房疼痛および(3)乳房外疼痛。周期性乳房痛は、月経周期の黄体期の間におけるエストロゲン依存性血管変化によって引き起こされる生理的乳房拡大に起因し、閉経前の女性の大部分に影響を及ぼす。周期性乳房痛はまた、エストロゲン補充療法を受けている閉経後女性においても再発し得、用量依存効果を有する。「非周期性乳房痛」は、その名前が示唆するように、月経周期と関連しない乳房における疼痛を指す。硬化性腺疾患、ティーツェ症候群および稀に、乳癌をはじめとするいくつかの状態が、非周期性乳房痛を引き起こす。最後に、乳房外乳房痛は、例えば、患者が乳房の下にある筋肉または肋骨からの疼痛を感じる時に起こるように、その他の発生源から乳房へ投影されている乳房痛を含む。
−そう痒症、特に、コリン作動性そう痒症。そう痒症またはそう痒は、薬物反応、食物アレルギー、腎臓または肝臓疾患、癌、寄生虫、加齢または乾燥肌、ツタウルシおよび未知の理由などによる接触皮膚反応に起因し得る。コリン作動性そう痒症では、症状は汗によって引き起こされる。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造する方法を提供する。当業者は、本発明の医薬組成物を、周知の一般知識に基づき、任意の適した手段によって調製できる。例えば、ダナゾールをモノアルコールに溶解させ、水性溶媒と混合し、続いて、保湿剤などのその他の賦形剤を添加し、さらに混合してもよい。ゲル化剤が存在する場合には、ゲル化剤を撹拌下で導入してもよい。中和剤が存在する場合には、中和剤は通常、方法の最後または最後近くに、さもなければ最終組成物に添加される。例えば、組成物がCarbopolを含む場合には、NaOHまたはトリエタノールアミンを使用して、組成物を中和してもよい。その他の任意選択の成分を、既知手順に従って、方法のその他の段階で加えてもよい。例えば、防腐剤が存在する場合には、防腐剤は適当な溶媒中で、工程の任意の適した時間に添加される。
HPLC法
UV検出を使用するHPLC(JascoモデルPU−2080 PlusポンプおよびモデルAS−2051 Plusオートサンプラー)によってダナゾールを分析した。ガードカラム(ODS Hypersil 5μm 10×4mm、Thermo Electron Corporation、UK)を備えたC18逆相カラム(5μm、150mm×4.6mm、Dionex)でクロマトグラフィーによる分離が得られた。移動相は、アセトニトリル:水(65:35)とした。移動相は、0.45μm PVDFメンブレンフィルターを通して濾過した。注射容量は、50μlとし、流速は、1ml/分で設定した。UV検出器(モデルUV−2975 Plus)は287nmで設定し、実行時間は10分とした。ダナゾールの保持時間は、7.7分であった。各実験は2回繰り返して実施した。較正は、外部標準法を使用した。ダナゾールの較正曲線は、0.1〜20μg/mLの範囲で確立した(ダナゾールの直線性区間;r2=0.999)。
ダナゾールの標準溶液を、10mgの薬物を10mlのメタノールに溶解することによって調製した。希釈は、HPLC移動相を用いて行った。サンプルを0.45μm PVDFメンブレンフィルターを通して濾過した。
分析法の正確度は、サンプル中に回収された分析物の既知添加量のパーセンテージから算出した(±CV)。ダナゾールについてのHPLC法の正確度は、2種の濃度で3回繰り返して評価した(1.0μg/mLおよび20μg/mL)。
分析媒体(移動相)およびレセプター相(3%セトリミド溶液)におけるダナゾールの安定性を調べた。24時間にわたって種々の時間で、サンプル中のダナゾールの濃度を測定した。ダナゾールは、分析媒体およびレセプター相において30時間安定であった。
方法の特異度を調べた。ドナーチャンバー中に薬物を用いずに「偽の」皮膚拡散実験を実施した。24時間後、レセプター相をサンプリングし、上記の条件を使用するHPLC分析に付した。実験目的は、薬物の分析を干渉する可能性のある、皮膚を起源とする、またはセトリミド含有レセプター相を起源とする任意の吸収ピークがあるか否かを調べることであった。ダナゾールと同一の保持時間では、その他のピークは全く観察されなかった。
ダナゾールの飽和溶解度を、一連の無水エタノール/水混合物(40:60、50:50、60:40および70:30、w/w)において、1mlの共溶媒系中において過剰量の薬物を、室温で少なくとも24時間振盪することによって調べた。適当な希釈の後、HPLC分析によって飽和溶液の濃度を調べた。一連の無水エタノール/水混合物におけるダナゾールの飽和溶解度は、表1に示されている。
−ダナゾール、および
−構造的に関連する化合物テストステロン
の経真皮送達を、以下のアプローチに従って皮膚を通過する最大の理論上の流束(Jmax)を算出することによってコンピュータによって推定した。
log Kp=−2.7+0.71*log P−0.0061*MW (方程式5)
[式中、Pは、化学薬品のオクタノール−水分配係数であり、MWは、分子量である]。
0.71cm2の有効拡散面積を有する、不透明な拡散セルを横に並べて使用することで、浸透研究を実施した。レセプターコンパートメントは3.2mlの容量を有しており、37±0.5°Cの温度を維持した。レセプター溶液は3% w/vセトリミド溶液とし、シンクコンディションを維持することを可能にした。レセプター相は、100rpmで磁気的に撹拌した。皮膚採取機によって採取されたブタ腹部皮膚(750μm)を使用した。皮膚は、実験を開始する前に、等張生理食塩水溶液を用いて1時間水和させた。t=0で、70:30 w/wのエタノール/水に溶解したダナゾールの飽和溶液を3ml、ドナーチャンバーに入れた。実験は、完全閉塞下で実施した。適用後、予定した時間(3、6、9、20および24時間)に、レシーバーコンパートメントから1mlのサンプルを採取し、同容量の新鮮な、温度を平衡化したレセプター液で置換した。サンプルは0.45μmのPVDFメンブレンフィルターを通して濾過した。先に記載された方法を使用し、HPLCによってサンプル中のダナゾール量を調べた。
Claims (13)
- 皮膚表面への局所投与のための医薬組成物であって:
(i)治療上有効な量のダナゾール
(ii)少なくとも1種のモノアルコール
(iii)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(v)所望により、少なくとも1種の保湿剤
(vi)水性賦形剤
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であって:
(i)0.01〜10%(w/w)のダナゾール
(ii)10〜90%(w/w)の少なくとも1種のモノアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール
(iii)0〜10%(w/w)の少なくとも1種の浸透促進剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピルまたはプロピレングリコール
(iv)0〜5%(w/w)の少なくとも1種のゲル化剤、例えば、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、またはそれらの混合物
(v)0〜30%(w/w)の少なくとも1種の保湿剤、例えば、グリセリン
(vi)100%(w/w)を満足させるだけの水
を含む医薬組成物。 - 良性の乳房疾患、女性化乳房症、乳癌、乳房痛および高濃度乳腺組織を伴う状態から選択される乳房の障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療するための、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- そう痒症、紅斑、じんま疹および皮膚炎から選択される皮膚障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療するための、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物の調製におけるダナゾールの使用であって、前記医薬組成物が、良性の乳房疾患、女性化乳房症、乳癌、乳房痛および高濃度乳腺組織を伴う状態から選択される乳房の障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療するためのものである、使用。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物の調製におけるダナゾールの使用であって、前記医薬組成物が、そう痒症、紅斑、じんま疹および皮膚炎から選択される皮膚障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療するためのものである、使用。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物を含有する、用量包装、単位用量包装または多数用量包装。
- 請求項1または2に記載の医薬組成物を含有する、所望によりハンドポンプを備えた、ディスペンサー。
- (A)医薬組成物を含有するリザーバーであって、
(i)治療上有効な量のダナゾール
(ii)少なくとも1種のモノアルコール
(iii)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(iv)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(v)所望により、少なくとも1種の保湿剤
を含むリザーバーと、
(B)局所塗布器
を含むデバイス。 - 請求項1または2のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
(i)少なくとも1種のモノアルコール
(ii)ダナゾール
(iii)水性賦形剤
(iv)所望により、非刺激量および/または非感作量の少なくとも1種の浸透促進剤
(v)所望により、少なくとも1種のゲル化剤
(vi)所望により、少なくとも1種の保湿剤
を含む混合物を調製するステップを含む方法。 - 治療上有効な量のダナゾールを、それを必要とする患者に投与する方法であって、前記患者の皮膚の表面に、請求項1または2に記載の医薬組成物を局所投与するステップを含む方法。
- 乳房の障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1または2に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者の皮膚の表面に局所投与するステップを含む方法。
- 皮膚障害を患っている、または発症する危険がある患者を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1または2に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者の皮膚の表面に局所投与するステップを含む方法。
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