JP2017512186A5

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Publication number: JP2017512186A5
Application number: JP2016549433A
Authority: JP
Filing date: 2015-02-02
Publication date: 2018-03-15

Claims

式（Ｉ）：
式中：
Ａは、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ^Ｂ４）−であり；
Ａ^１は、−Ｎ（Ｒ^４）−または−Ｃ（Ｒ^４）_２−であり；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、または、置換または非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｄ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｄ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｄ１）_２または窒素保護基であり、ここでの各々Ｒ^Ｄ１は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^Ｄ１基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成するか、または、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）であり；
Ｒ^４は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｄ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｄ１または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｄ１）_２であり、ここでＲ^Ｄ１の各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^Ｄ１基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成するか、または、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）であり；
Ｒ^Ｂ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、−ＳＲ^Ｂ１ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ１ａ）Ｒ^Ｂ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ１ａ）ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ１ａ）Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｂ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ１ａ、−ＮＲ^Ｂ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ１ａ、−ＮＲ^Ｂ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ１ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ１ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ１ａ）_２であり、ここでＲ^Ｂ１ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^Ｂ１ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^Ｂ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、−ＳＲ^Ｂ２ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ２ａ）Ｒ^Ｂ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ２ａ）ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ２ａ）Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｂ２ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ２ａ、−ＮＲ^Ｂ２ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ２ａ、−ＮＲ^Ｂ２ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ２ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ２ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ２ａ）_２であり、ここでＲ^Ｂ２ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^Ｂ２ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^Ｂ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｂ３ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２、−ＳＲ^Ｂ３ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ３ａ）Ｒ^Ｂ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ３ａ）ＯＲ^Ｂ３ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ３ａ）Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ３ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｂ３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ３ａ、−ＮＲ^Ｂ３ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ３ａ、−ＮＲ^Ｂ３ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ３ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ３ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ３ａ）_２であり、ここでＲ^Ｂ３ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^Ｂ３ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ^Ｂ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^Ｂ４ａ、−Ｎ（Ｒ^Ｂ４ａ）_２、−ＳＲ^Ｂ４ａ、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４ａ）Ｒ^Ｂ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４ａ）ＯＲ^Ｂ４ａ、−Ｃ（＝ＮＲ^Ｂ４ａ）Ｎ（Ｒ^Ｂ４ａ）_２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ４ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ４ａ）_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ^Ｂ４ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ４ａ、−ＮＲ^Ｂ４ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ４ａ、−ＮＲ^Ｂ４ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ４ａ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｂ４ａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｂ４ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｂ４ａ）_２であり、ここでＲ^Ｂ４ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^Ｂ４ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
ｍは、０、または、境界も含めて１と８との間の整数であり；
ｐは、０、または、境界も含めて１と４との間の整数であり；
Ｌ^１およびＬ^２の各々は、独立して、単結合、
であり；
Ｒ^ａ１の各々は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基であるか；または、Ｌ^１が、
である場合、
そのときＬ^１のＲ^ａ１およびＬ^１に対してオルトであるＲ^Ｂ１の１つは結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；および、
Ｒ^ｃ１の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、−ＯＲ^ｃ１ａ、−Ｎ（Ｒ^ｃ１ａ）_２、−ＳＲ^ｃ１ａ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ１ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ１ａ）_２、−ＮＲ^ｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ１ａ、−ＮＲ^ｃ１ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ１ａ、−ＮＲ^ｃ１ａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ１ａ）_２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ１ａまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ１ａ）_２であり、ここでＲ^ｃ１ａの各々は、独立して、水素、置換または非置換アシル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、窒素保護基（窒素原子へ付着されているとき）、酸素保護基（酸素原子へ付着されているとき）または硫黄保護基（硫黄原子へ付着されているとき）であるか、あるいは、２つのＲ^ｃ１ａ基が結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成する、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、
任意に化合物が、式：
で表されない、前記化合物。
Ｌ^１が、
である場合、
そのときＬ^１のＲ^ａ１およびＬ^１に対してオルトであるＲ^Ｂ１の１つは結び合って、置換または非置換の複素環も、置換または非置換ヘテロアリール環も形成しない、請求項１に記載の化合物。
化合物が、式：
式中、ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；および、ｕは、１または２である、で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり；
任意に、化合物が、式：
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
化合物が、式：
式中：
ｖは、０、１、２、３または４であり；
Ｙは、−Ｏ−または−ＮＲ^ａ２−であり；および、
Ｒ^ａ２は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、または、窒素保護基である、
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩であり；
任意に、化合物が、式：
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
(Is)
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、置換または非置換Ｃ_１〜６アルキル、例えばメチルである；または
Ｒ ^３が、置換または非置換Ｃ _２〜６アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^Ｂ１の少なくとも１つが、−ＯＲ^Ｂ１ａであり、任意に
−ＯＭｅである；
−ＯＲ ^Ｂ１ａであり、ここでＲ ^Ｂ１ａが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式カルボシクリルである；
−Ｏ（シクロペンチル）である；
−ＯＲ ^Ｂ１ａであり、ここでＲ ^Ｂ１ａが、置換または非置換の、３〜７員の、単環式ヘテロシクリルであり、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄である；または
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、式（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｏ）、（Ｉｒ）および（Ｉｓ）から選択される式で表され；
Ｌ^１が、
であり；および、
Ｒ ^ａ１と、Ｌ ^１に対してオルトであるＲ ^Ｂ１の１つとが結び合って、置換または非置換の複素環、または、置換または非置換ヘテロアリール環を形成し；
任意に、Ｒ ^ａ１と、Ｌ ^１に対してオルトであるＲ ^Ｂ１の１つとが結び合って、置換または非置換の、５〜７員の、単環式複素環を形成し、ここで複素環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄であり、および、複素環系中の少なくとも１つの原子が、窒素であり；または
任意に、Ｒ ^ａ１と、Ｌ ^１に対してオルトであるＲ ^Ｂ１の１つとが結び合って、置換または非置換の、５〜６員の、単環式ヘテロアリール環を形成し、ここでヘテロアリール環系中の１、２または３つの原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄であり、および、ヘテロアリール環系中の少なくとも１つの原子は、窒素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）および（Ｉｉ）から選択される式で表され、およびＬ^２が、
である；または
化合物が、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｉ）、（Ｉｏ）、（Ｉｒ）および（Ｉｓ）から選択される式で表され、およびＬ ^１およびＬ ^２の少なくとも１つが、
であり、および、Ｒ ^ａ１の少なくとも１つが、水素ではなく、
任意にＲ ^ａ１の少なくとも１つが、置換または非置換Ｃ _１〜６アルキル、例えばメチルである；または環Ｂが、
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
式：

で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および、薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
ブロモドメインの異常な活性に関連する疾患の処置が必要な対象における、前記処置を行う方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、
方法が、有効量の、前記医薬組成物を対象へ投与することを含み、
ブロモドメインの異常な活性が、ブロモドメインの上昇した活性であり、
任意に、対象が、ヒトである、前記医薬組成物。
避妊が必要な対象における避妊の方法における使用のための、請求項１０に記載の医薬組成物であって、
方法が、有効量の、前記医薬組成物を対象へ投与することを含み、
対象が、ヒトであり、
任意に、対象が、ヒト男性である、前記医薬組成物。
対象における、ブロモドメインの活性を阻害する方法における使用のための；
対象における、ブロモドメイン含有タンパク質のブロモドメインの、ヒストンのアセチル−リシン残基への結合を阻害する方法における使用のための；または
対象における、ブロモドメイン含有タンパク質によって調節される遺伝子の転写を調整する方法における使用のための、
請求項１０に記載の医薬組成物であって、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が、ブロモドメインの活性を、キナーゼの活性と比較して、選択的に阻害し、
方法が、有効量の、前記医薬組成物を対象へ投与することを含み、
対象が、ヒトである、前記医薬組成物。
ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモおよび特異的末端（ＢＥＴ）タンパク質である；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ブロモドメイン含有タンパク質２（ＢＲＤ２）、ブロモドメイン含有タンパク質３（ＢＲＤ３）またはブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）である；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＢＰ（ＴＡＴＡボックス結合タンパク質）関連因子タンパク質（ＴＡＦ）である；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＴＡＦ１またはＴＡＦ１Ｌである；
ブロモドメイン含有タンパク質が、ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）である；または
ブロモドメイン含有タンパク質が、Ｅ１Ａ結合タンパク質ｐ３００（ＥＰ３００）である；および
任意に、対象が、ヒトである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
疾患が、自己免疫疾患、心血管疾患、ウイルス感染、線維性疾患または代謝性疾患である；または
疾患が、リウマチ性関節炎、敗血症、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染、エボラウイルス感染、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、放射線毒性、強皮症、特発性肺線維症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、糖尿病または肥満、例えば２型糖尿病または妊娠糖尿病である；および
任意に、対象が、ヒトである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。