CN105640962B - 一种蛋白抑制剂在抗生育中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种蛋白抑制剂在抗生育中的应用，具体地本发明公开了一种靶向BRDT的小分子抑制剂在制备男性抗生育药物中的应用，该小分子抑制剂用于制备男性抗生育药物安全、有效、可逆。

Description

一种蛋白抑制剂在抗生育中的应用

技术领域

本发明属于生物医学领域，更具体地，本发明涉及一种蛋白抑制剂在抗生育中的应用。

背景技术

目前男性生育调节是人口控制的薄弱环节，有效节育方法仅有体外排精、避孕套和输精管绝育术。目前临床没有安全可用的男性抗生育药物。

男性抗生育药物的研究已经有十几年的历史，目前已经发现一些激素类药物和非激素类药物。激素类药物主要为雄激素，非激素类药物较多，主要作用机制为干扰支持细胞功能、抑制睾丸溴结构域特异性蛋白(BRDT)产生、抑制顶体酶活性、阻滞离子通道及影响精子活力表达等，但目前除了进入临床研究的药物—睾酮类似物和gamendazol之外尚无一种可以应用于临床的口服抗生育药物。

BRDT是一种组织特异性的与核染色质相关联的蛋白质，它参与了睾丸中精子生成的染色质重组过程。BRDT在粗线期精母细胞、双线期精母细胞和圆形精子细胞中表达。在减数分裂之后，BRDT通过成对的乙酰-赖氨酸识别模块或者溴结构域使高度乙酰化的组蛋白重组，调节精母细胞中的基因表达，并能促进减数分裂之后圆形精子细胞染色质核仁的形成和维持核仁的结构状态。

随着2012年美国贝勒医学院的科学家Matzuk等发现了一种以人含溴结构域的蛋白为靶点的噻烯杂卓类小分子化合物(+)-JQ1，人们开启了对BRDT的研究抑制剂的研究，但是目前并无太多关于BRDT抑制剂的研究的报道，以BRDT作为男性抗生育药物的靶标具有很大的潜在价值，因此寻找有效的BRDT蛋白抑制剂对于男性抗生育具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种BRDT蛋白的抑制剂在男性抗生育中的应用，以弥补现有技术存在的缺陷。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种睾丸特异性蛋白抑制剂在制备抗生育药物组合物中的应用。

进一步，所述睾丸特异性蛋白为BRDT蛋白。

进一步，所述蛋白抑制剂与BRDT的溴结构域相结合，以阻断BRDT与乙酰-赖氨酸的结合，扰乱染色质的重组。

所述蛋白抑制剂可以是BRDT小分子抑制剂。

进一步，所述小分子抑制剂为T272。

本发明公开了一种抗生育药物组合物，所述抗生育药物组合物包括T272、其药学上可接受的盐、其异构体或者其水合物或溶剂化物。

进一步，所述药学上可接受的盐包括但不限于无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、谷氨酸盐；碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐；有机碱盐如甲胺盐、乙胺盐、单乙醇铵盐、二乙醇铵盐、三乙醇铵盐、环己基胺盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。在一些情况下，本发明化合物或其药学上可接受的盐可形成水合物、溶剂合物或多晶型。

进一步，所述抗生育药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。所述载体、赋形剂或稀释剂包括(但并不限于)：稀释剂如乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水等；粘合剂如淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等；表面活性剂如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇等；致湿剂如甘油、淀粉等；吸附载体如淀粉、乳糖、斑脱土、硅胶、高岭土和皂粘土等；润滑剂如硬脂酸锌、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇、硼酸粉末、氢化植物油、硬脂富马酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、十二烷基硫酸镁等；填充剂如甘露醇(粒状或粉状)、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、赤藓糖、微晶纤维素、聚合糖、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉等；崩解剂如交联乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基、交联羧甲基纤维素钠、大豆多糖等。

所述抗生育药物组合物还包括药学上可接受的包衣材料。所述包衣材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、丙烯酸树脂类、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇。

所述抗生育药物组合物还包括矫味剂，所述矫味剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麦芽糖醇、甘草甜素、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、香蕉香精、菠萝香精、香兰素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸。

所述抗生育药物组合物还包括泡腾剂，所述泡腾剂包括但不限于苹果酸、柠檬酸或枸橼酸与碳酸氢钠或碳酸钠。

所述抗生育药物组合物可以使用不同的添加剂进行制备，例如抗氧化剂、稳定剂、杀菌剂、缓冲剂、等渗剂、螯合剂、pH控制剂、表面活性剂、生物利用度剂等。

进一步，所述抗生育药物组合物的受体人。

所述抗生育药物组合物可以通过任何途径给予受体，只要能达到目标，其可通过口服或非口服的多种途径，如腹腔内给药、静脉内给药、肌内给药、皮下给药、皮内给药、口服给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药。

优选的，所述抗生育药物组合物以口腔途径给药，更优选地，口腔途径为口服用药。口服用药包括固体药物组合物和液体药物组合物。所述固体药物组合物，可以采用片剂、粉末剂、丸剂、散剂、胶囊剂等，这种固体药物组合物，将活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硫酸铝镁等混合，另外，组合物可包含除惰性稀释剂之外的添加剂，例如润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如淀粉或纤维素羟乙酸钙、稳定剂如乳糖、以及增溶剂如谷氨酸或天冬氨酸，片剂或丸剂可具有糖衣或胃溶性膜衣。所述液体药物组合物，可以采用悬浊剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等，除了作为经常使用的单纯稀释剂的水、液体石蜡以外，还可包含多种赋型剂，例如湿润剂、甘味剂、芳香剂、保存剂等

本发明抗生育药物组合物的单位剂型可以使用多种形式包括(但不限于)固体剂型如散剂、片剂、丸剂、粉剂、干粉剂、颗粒、胶囊等；液态剂型如悬浊剂、内用液剂、乳剂、酏剂、糖浆剂等。

本发明提供了一种筛选上述睾丸特异性蛋白抑制剂的方法，其特征在于，筛选步骤如下：

(1)构建人BRDT小分子抑制剂药效团模型

从PDB数据库下载人BRDT与JQ1共结晶活性构象的三维立体结构文件，输入到Discovery Studio 3.0的药效团构建模块，利用Discovery Studio 3.0对BRDT活性构象立体结构进行加氢和除水分子的处理，设置各参数，根据乙酰-赖氨酸结合口袋JQ1和BRDT的相互作用方式识别活性位点，然后依据和受体的相互作用模式对所有的作用位点进行聚类，得到可用于虚拟筛选的药效团模型；

(2)使用利平斯基五规则和ADMET预测对化合物库进行类药性预测；

(3)基于药效团模型对化合物进行虚拟筛选

将构建好的药效团模型作为3D定位输入对大型化合物数据库进行高通量虚拟筛选，以期得到靶向BRDT活性位点的小分子抑制剂；保留匹配一半以上药效特征元素的化合物，然后再次通过利平斯基五规则进行过滤；

(4)基于分子对接对化合物进行虚拟筛选

利用Libdock进行研究，采用相同的BRDT的活性构象的三维结构和Charmm力场，对接位点定义为一个以活性位点为中心的直径的球形，这个球形足以覆盖BRDT与JQ1结合位点的关键氨基酸残基，将JQ1对接到BRDT活性位点，以对接构象是否满足催化机制为依据进行打分函数的选择和参数优化。

(5)体外蛋白水平的筛选

使用BRDT Bromodomain TR-FRET Assay试剂盒进行化合物的体外检测；

(6)对阳性化合物与BRDT蛋白进行量效关系检测；

(7)对阳性化合物进行分子对接；

(8)对阳性化合物进行ADMET预测。

进一步，上述步骤(1)中的参数设置为：最小结构特征的参数设置为4，最大参数特征设置为6；亲脂性位点密度参数设为15，极性位点参数设置为20。

本发明的优点和有益效果：

本发明首次发现了针对睾丸特异性蛋白BRDT的一种小分子抑制剂T272，该小分子抑制剂能特异的结合BRDT蛋白的溴结构域，安全、有效、可逆的实现男性抗生育的目的。

本发明首次建立了理性化筛选男性抗生育药物的平台，该平台综合运用靶向药物筛选、计算机辅助虚拟筛选等现代技术，以BRDT蛋白为靶标，克服了成本高，实验周期长的缺陷。

本发明为开发结构新颖、活性好、毒副作用低的新型男性抗生育药物提供了一种先导化合物。

附图说明

图1显示了BRDT的结构和JQ1的结构；其中，图A显示了BRDT的结构域图解；

图B显示了活性化合物JQ1的对映异构体。

图2显示了BRDT抑制剂的最终药效团模型，其中，图A显示了实验计算得到的最佳药效团模型；图B显示了药效团模型的3D空间关系和几何参数。

图3显示了药效团模型的结构特征，其中，图A显示了药效团模型和起作用的氨基酸残基，图B显示了药效团模型与JQ1的匹配结果；图C显示了药效团模型同BRDT-JQ1晶体复合物的匹配结果。

图4显示了BRDT的活性位点，其中条带代表BRDT蛋白链。

图5显示了JQ1和BRDT的对接图，其中条带代表BRDT蛋白链，棒状结构代表JQ1。

图6显示了JQ1与BRDT蛋白的量效关系。

图7显示了化合物T272的结构式。

图8显示了化合物T272与BRDT蛋白的量效关系。

图9显示了化合物T272的ADMET性质预测。

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例仅用于解释本发明而不用于限制本发明的范围。

下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1药效团模型的构建

1、从PDB数据库下载人BRDT与JQ1共结晶活性构象的三维立体结构文件输入到Discovery Studio 3.0软件，图1显示了BRDT的结构域图和化合物JQ1的对映异构体；

2、利用Discovery Studio 3.0的药效团构建模块构建基于BRDT与JQ1复合物相互作用方式的药效团模型，移除水分子、添加氢键形成受体结构；

3、设定各参数条件，将最小结构特征和最大结构特征的参数分别设置为4和6，亲脂性位点密度参数设为15，极性位点参数设为20；

4、根据乙酰-赖氨酸结合口袋JQ1和BRDT的相互作用方式识别活性位点，对所有的作用位点进行聚类，得到用于虚拟筛选的药效团模型；

5、分析最终的药效团模型的作用残基及结构特征；

6、结果

BRDT抑制剂的最终药效团模型如图2所示，该药效团模型包含5个特征元素、一个氢键供体特征(HBD)、4个疏水作用结构特征和14个排除体积特征。

药效团模型的结构特征如图3所示，在该药效团模型中起作用的氨基酸残基有保守氨基酸残基ASN109、ILE115、LEU61、PHE52、MET118、ASP114，JQ1与该药效团特征能够很好的匹配，JQ1的三唑环与BRDT活性中心的保守氨基酸残基Asn109之间形成的氢键，四个疏水结构特征H1、H2、H3和H4分别与JQ1的甲基、噻吩环、苯环和叔丁基相匹配。这些疏水结构特征对应于BRDT活性位点的疏水区域，该疏水区域主要由氨基酸残基Trp50、Pro51、Phe52、Leu61、Leu63、Leu115和Met118组成。

实施例2类药性预测

1、材料

中国医学科学院医药生物技术研究所国家新药(微生物)筛选实验室的化合物数据库和自主研发的微生物天然产物数据库MNPD。

2、利平斯基五规则筛选化合物库

使用利平斯基五规则对来自化合物库的80000个化合物进行筛选，筛除有毒性基团和活性基团的化合物。

3、计算化合物的ADMET性质

对经过利平斯基五规则筛选的化合物进行水溶性、人类小肠吸收性、血耐屏障透过性、细胞色素P4502D6抑制性、肝脏毒性、血浆蛋白结合率的性质预测，选择相对分子质量在500以下、计算脂水分配系数CLgP小于5、氢键给体不超过5个、氢键受体不超过10个的化合物，使得所筛选出的化合物拥有良好吸收性可溶性、非肝脏毒性、不同级别血脑屏障透过性和血浆蛋白结合性。

4、结果

利用利平斯基五规则筛选出78300个化合物，对化合物性质进行ADMET预测，进一步筛选出76984个化合物进行后续的研究。

实施例3基于药效团模型的虚拟筛选

将构建好的药效团模型作为3D提问结构输入经利平斯基五规则过滤和ADMET预测的化合物数据库(76984)进行高通量虚拟筛选，保留匹配一半以上药效特征元素的化合物。最终筛选出270个符合条件的化合物。

实施例4基于分子对接的虚拟筛选

1、受体的准备

(1)清理修复蛋白

在Files Explorer中打开人BRDT的PDB文件4FLP；

在“Protocols Explorer”中打开“General Purpose”，双击“Prepare Protein”；打开“Input Protein”，选中4FLP蛋白质分子，将Build Loops，Protonate都选为True；

点击运行按钮开始配体优化，一个新的运行档将在工作浏览器中出现；

结果分析：输出档中包括：均方差文件4FLP_RMSD.log；力场文件4FLP_charmm.log；预测的pK值文件4FLP.pK；处理好的蛋白质结构文件4FLP_prep.dsv；滴定曲线数据文件4FLP.csv；输入档中包括：需要优化的蛋白质文件4FLP.dsv；执行的命令文件Protocol.pr_xml。

(2)定义受体分子

在系统视图中，打开档4FLP_prep.dsv；

展开<Cell>，点击选择4FLP_prep；

在工具浏览器中从下拉列表中选择并打Receptor-Ligand Interactions工具面板；

在Define and Edit Binding Site工具面板下的Define工具组中点“DefineSelected Molecule as Receptor”将前面选择的蛋白分子4FLP定义为受体分子。

(3)定义活性位点

因4FLP是BRDT与小分子化合物JQ1共结晶的三维晶体结构，从图中将小分子配体JQ1删去，BRDT的活性位点就暴露出来，选择活性区域的球直径为命名为4FLP_res1。

2、配体准备

(1)导入化合物数据库的结构文件secA270在流程浏览器中，打开GeneralPurpose，双击Prepare Ligands；

(2)在打开的Prepare Ligands方法中修改参数，在“Input Ligands”中输入secA270，其他参数采用默认值；

(3)点击运行按钮开始配体优化；

(4)在输出档中的配体档secA270是选定的参数应用于配体后的结果；

(5)在输入档中的secA270是需要优化的配体；Protocol.pr_xml是执行的指令。

3、分子对接

(1)在DS窗口中打开蛋白和配体文件

在DS文件浏览器中，打开文件4FLP_prot.dsv；

在DS档浏览器中找到优化后的配体数据文件secA270.sd，将其拖拽到受体蛋白所在的三维窗口。

(2)对受体及配体分子赋力场参数

从工具浏览器的下拉列表中选择“Receptor-Ligand Interactions”；

打开“Receptor-Ligand Interactions”工具栏；

在Simulate Structures|Forcefield工具栏中从下拉列表中选择；CHARmM点击Apply Forcefield，给受体及小分子配体赋力场；

配体赋好力场后工具浏览器的力场状态显示为：4FLP_prot typedwith CHARMm；

打开刚性对接流程，在参数浏览器中点击Input Typed Protein Molecule参数，然后从下拉菜单中选择4FLP_prot：1err_prot；

点击Input Ligands从下拉菜单中选择secA270：All；

点击Input Site Sphere参数格，从下拉菜单中选择对接区域的坐标；

点击Selected Residues参数格，从下拉菜单中选择“4FLP_res1”，这一操作将选择活性部位的一组氨基酸残基，这些氨基酸残基已经预先被选上且定义为4FLP_res1组；

展开Generate Protein Conformations参数组，点击Maximum Number参数，输入数值2；

展开Generate Ligand Conformations参数组，点击Conformation Method参数，从下拉菜单中选择fast方法；

展开Docking参数，点击参数Max Hits to Save设置最多保存结果为3。

(3)在流程工具栏，点击运行按钮，等待对接完成。

4、分子对接结果浏览

在工作浏览器中，双击刚完成的任务；

在视图窗口中打开Report.htm文件，在Html窗口中的输出文件(Output Files)部分，点击View Results连结，打开对接结果；

点击卷标启动结果窗口按“CTRL+1”隐藏流程浏览器和作业浏览器，按CTRL+H打开系统视图；

在系统视图中，勾选SBD_Receptor，蛋白所有氨基酸残基都显示出来；

点击浏览表格浏览器中上下键浏览对接的配体构象，随着鼠标点击表格浏览器中的不同配体对接姿态，视图窗口中的配体对接姿态会随之更新；

在工具浏览器中从下拉列表中选择Receptor-Ligand Interactions；

在Visualize Receptor-ligand Interactions工具面板下点击Receptor ligandHydrogen Bonds；

在视图窗口中，受体原子与配体对接状态间的氢键通过绿线显示出来；

在表格浏览器中，继续点击剩下的配体对接姿态，这样对接姿态将被添加到系统视图中并逐一在图形视图中显示出来；

4FLP_res1参数识别出的氨基酸残基侧链构象将随着配体姿态的变化而变化。

5、分析配体对接结果

在窗口中打开4FLP配体的晶体构象，按CTRL+1使Discovery Studio浏览器恢复通常状态。在档浏览器中找到A链的Site 1，右键点击，选择Open With|3D Window，4FLP配体的晶体构象将在一个新的三维窗口中打开。

在DS三维窗口中打开所有对接产生的对接构象，在档浏览器中，打开对接作业输出文件夹。将晶体构象定义为结构比较的参考构象，在系统视图中，点击第一个配体构象(4FLP配体)选择它，这个构象即对应晶体构象。从菜单中选择Structure|RMSD|SetReference，将4FLP晶体构象设置为RMSD计算的参考构象。

在菜单中选择Structure|RMSD|Heavy Atoms，逐个排查和计算对接产生的姿态与晶体姿态的差异。

6、结果

BRDT蛋白的活性位点如图4所示，JQ1与BRDT的活性口袋按照libdock模块进行对接如图5所示，得分值为118.924，以此分值作为确定阳性化合物的标准。将初筛得到的270个化合物与BRDT的活性口袋按照libdock对接方式进行虚拟对接，筛选出打分值高于阳性对照的化合物为125个。

实施例5 JQ1与BRDT的量效关系

1、将JQ1化合物进行3倍倍比的稀释；

2、将5μl样品与10μl BRDT溴结构域铕螯合物混合，室温下孵育15min进行预平衡；

3、加入5μl的BRDT溴结构域配体/APC受体混合引发反应引发反应；

4、将板子用铝箔密封在室温孵育1h，检测620nm和670nm发射光的数值；

5、结果

实验结果如图6所示，随着JQ1浓度的增大，JQ1对人BRDT蛋白结合的抑制作用增加，其IC₅₀为133nM。

实施例6化合物蛋白水平筛选

1、待测样品预处理

(1)取5mg纯品化合物溶到500μl DMSO中；

(2)筛选的化合物样品用1×TR-FRET Assay Buffer稀释10倍。

(3)阳性化合物JQ1(初始浓度为40μM)用1×TR-FRET Assay Buffer溶解至四倍的终浓度。

2、化合物的检测

(1)将5μl样品与10μl BRDT溴结构域铕螯合物混合，室温下孵育15min进行预平衡；

(2)加入5μl的BRDT溴结构域配体/APC受体混合引发反应，反应体系如下表所示；

表1筛选模型检测体系

(3)将板子用铝箔密封在室温孵育1h，检测620nm和670nm发射光的数值。

3、数据分析

以TR-FRET比值(670nm发射光/620nm发射光)计算样品与BRDT蛋白的亲和力，TR-FRET比值越低，样品与BRDT蛋白的亲和力越强。

4、结果

化合物浓度为100μM时抑制率大于30％的定为阳性样品，经过筛选，得到一抑制率为71.23％的化合物T272，结构式如图7所示。

实施例7 T272与BRDT蛋白的量效关系

1、将T272化合物(初始浓度为200μM)进行2倍倍比的稀释；

2、将5μl样品与10μl BRDT溴结构域铕螯合物混合，室温下孵育15min进行预平衡；

3、加入5μl的BRDT溴结构域配体/APC受体混合引发反应；

4、将板子用铝箔密封在室温孵育1h，检测620nm和670nm发射光的数值；

5、结果

实验结果如图8所示，随着T272浓度的增大，T272对人BRDT蛋白结合的抑制作用增加，其IC₅₀为12.77±0.38μM。

实施例8 T272与BRDT活性位点的分子对接

按照实施例4所述的方法，进行T272与BRDT蛋白活性位点的分子对接；结果T272与BRDT蛋白活性位点的虚拟对接分数为127.219。

实施例9 T272的ADMET性质预测

1、导入T272化合物文件

在文件菜单中新建BRDT_inhibitors.sd文件，使用DS 3.0的“构建与编辑”模块构画2个已知结构的BRDT抑制剂，构画完成后显示在BRDT_inhibitorsMolecule Window中。

2、选择计算性质，运行计算流程

在protocols浏览器中，打开ADMET文件夹，双击ADMET Descriptors，打开参数浏览器。在“Input Ligands”右边的栅格中，选择“BRDT_inhibitors”，选择T272化合物。在“ADMET Descriptors”右边栅格中勾选所有性质，此操作将计算T272化合物的所有ADMET性质。

3、运行预测

点击Protocols toolbar中的运行按钮开始预测，等待运行完成后，双击任务浏览器中刚完成的作业，打开Report.htm，点击该档中Output部分的View Results连结，打开计算的结果。

4、分析预测结果

结果档中包含了预测的6种ADMET性质(25℃下水溶解度、血脑屏障通透性、细胞色素P4502D6抑制性、肝毒性、人类肠道吸收性和血浆蛋白结合率)的数值和该数值所对应的级别。

5、结果

实验结果如图9所示，纵坐标从0到3依次代表很好、适中、差和极差，从图中可以看出化合物T272血脑屏障通透性(BBB)相对较差，人类肠道吸收性(HIA)较好，在25℃水溶解度(SOL)较差，无细胞色素P4502D6抑制性。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (4)

1.一种睾丸特异性蛋白BRDT的小分子抑制剂在制备抗生育药物组合物中的应用，其特征在于，所述小分子抑制剂为T272。

2.一种抗生育药物组合物，其特征在于，所述抗生育药物组合物包括T272、其药学上可接受的盐、或者其水合物。

3.根据权利要求2所述的抗生育药物组合物，其特征在于，所述抗生育药物组合物还包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

4.根据权利要求2或3所述的抗生育药物组合物，其特征在于，所述抗生育药物组合物的受体为人。