JP2017511327A - 免疫応答を誘導するための新規方法 - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号1:M72のポリペプチド配列
配列番号2:2個のN末端His残基を有するM72タンパク質のポリペプチド配列
配列番号3:Mtb72fのポリペプチド配列。
結核(TB)は、結核菌および他のマイコバクテリウム種による感染によって引き起こされる慢性感染症である。それは発展途上国における主要な疾患であり、ならびに世界の先進地域における深刻な問題である。20億を超える人々がTB桿菌に感染していると考えられ、毎年、約900万人が新しく感染し、150万人が死亡している(World Health Organisation Tuberculosis Facts 2014)。TB桿菌に感染した人の10%が活動型TBを発症し、活動型TBを有するそれぞれの人は、年に平均で10〜15人の他人を感染させている。
- 感染していない被験体、もしくはあるいは、潜伏感染を有する被験体に投与することなどによる、感染もしくは再活性化に起因する活動性結核の予防;
- 感染していない被験体に投与することなどによる、潜伏性結核の予防;
- 潜伏性結核の処置;
- 例えば、数ヶ月、数年もしくは無期限の期間による、結核の再活性化の防止もしくは遅延、特に、TB再活性化の遅延;または
- 活動性結核の処置
の目的のために提供することができる。
本明細書で用いられる用語「M72関連抗原」とは、配列番号1に提供されるM72タンパク質またはその免疫原性誘導体を指す。本明細書で用いられる用語「誘導体」とは、参照配列と比較して改変された抗原を指す。免疫原性誘導体は、参照配列と十分に類似し、参照配列の免疫原性特性を保持し、参照配列に対して生じる免疫応答を依然として可能にすることができる。誘導体は、例えば、改変型の参照配列を含んでもよく、またはあるいは、改変型の参照配列からなっていてもよい。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)
を含有する(例えば、Creighton、Proteins 1984を参照されたい)。
上記のように、本発明の一態様において、第1のアジュバントはTLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む。
一実施形態においては、被験体は、2年間またはあるいは、5年間以内にM72抗原を含む免疫原性組成物の2回用量を受ける。第2の実施形態においては、被験体は、2年間またはあるいは、5年間以内にM72抗原を含む免疫原性組成物の3回用量を受ける。
M72およびアジュバントAS01を用いるワクチン接種
結核抗原M72 2-his(配列番号2)の用量の遅延および減少の影響を、マウスモデルにおいて調査した。
動物モデル
メスのマウスC57BL/6JOlaHsd、6週齢、1群あたり12匹のマウスに、以下の表に示されるように、0〜14日目および28または98日目に50μlを用いて筋肉内経路によって注入した。
全血ICS
21日目〜II後7日(G1-7);
35日目〜III後7日(G1-3);
105日目〜III後77日(G1-3)およびIII後7日(G4-7)
血清抗M72 IgTot
28日目〜II後14日(G1-7)
42日目〜III後14日(G1-3)
112日目〜III後84日(G1-3)およびIII後14日(G4-7)。
細胞免疫応答-細胞内サイトカイン染色(ICS)
白血球単離
各時点で、血液を各マウスから収集した後、プールした(3匹のマウスの5つのプール)。血液を、ヘパリン(1/10)を含有するRPMI/添加物(グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸および2-メルカプトエタノールを添加したRPMI1640)を含有するチューブ中に収集した。10倍容量の溶解バッファーを全血に添加し、チューブを室温(RT)で10minインキュベートした。遠心分離(335g、RTで10min)後、ペレットをRPMI/添加物中に収獲し、濾過(セルストレーナー100μm)した。細胞を再度ペレット化し(335g、RTで10min)、完全培地(グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸および2-メルカプトエタノール、および5%熱不活化ウシ胎仔血清を添加したRPMI1640)中に再懸濁した。
白血球を、ウェルあたり約100万個の細胞で丸底96ウェルプレート中に播種した。次いで、白血球を、M72配列を包含する1μg/mlのペプチドを用いて、または用いずに、1μg/mlの抗CD28抗体(クローン9C10)(MFR4.B)および抗CD49d抗体(クローン37.51)で6時間(37℃、5%CO2)刺激した。刺激の2時間後、完全培地中に1/200希釈されたブレフェルジンAをさらに4時間添加した。次いで、プレートを4℃に一晩移した。
細胞を染色し、5色ICSアッセイを用いて分析した。
96ウェルElisaプレートを、PBS中、0.25μg/mlの組換え抗原M72で被覆し、4℃で一晩インキュベートした。II後およびIII後のワクチン接種されたマウスからの血清を、PBS(0.2%)-BSA中、1/10000に希釈した後、ウェル1から12まで2倍連続希釈を行い、インキュベートした。標準および対照材料の連続希釈液を用いて、試験した血清の抗M72抗体標準力価を算出し、試験の妥当性を確保した。プレートを、各インキュベーション工程の後にPBS 0.1% tween20バッファーで洗浄した。次いで、マウスIgに特異的なビオチン化ヤギ抗体を添加し、抗原-抗体複合体を、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ複合体およびペルオキシダーゼ基質オルト-フェニレンジアミンジヒドロクロリド/H2O2とのインキュベーションにより示す。光密度(O.D.)を490〜620nmで記録した。それぞれ個々のマウス血清の抗M72抗体力価を、回帰モデルを用いてELISAの標準曲線から決定し、ELISA単位(EU)/mlで表す。次いで、幾何平均力価(GMT)を、各群のマウスについて算出する。
T細胞応答
A. M72特異的CD4 TおよびCD8 T細胞応答の動力学
CD4 TおよびCD8 T細胞応答に対する分画および/または遅延第3用量の潜在的な利益を評価するために、マウスを、検出可能なCD8 T細胞応答を誘導しながら、CD4 T細胞応答の動的範囲にあるように、現在の試験における0.25μgの最大用量のM72で免疫した。
7PIIおよび7PIIIの両方で標準スケジュールにおいて全用量、1/5の用量および1/25の用量を受けている群において、類似するCD4 Tサイトカイン発現プロファイルが観察された。M72特異的CD4 T細胞応答は、2回の免疫の後に3倍(IL2/IFNg/TNFa)および2倍(IFNg/TNFa)を含んでいた。第3の免疫化用量は、多機能CD4 Th1細胞の進行を支援することができず、その代わりに、2倍(IL2/IFNg)および1倍(IFNgのみ)産生するCD4 T細胞を増加させた(図3)。
A. 抗M72 Ig tot血清学
図5に示されるように、標準スケジュールにおいて全用量、1/5用量および1/25用量を受けている群において、14PIIと14PIIIの間で抗M72血清学応答の上昇が観察された。用量範囲効果の傾向が、最も高いM72特異的血清学応答を与える最も高い用量について観察された。応答の持続性は、84PIIIでのより低い血清学応答により示されるように、時間と共に低下した。
Claims (68)
- 被験体における免疫応答を誘導するための方法であって、
(i)M72関連抗原と、TLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む第1のアジュバントとを含む第1の免疫原性組成物の被験体への投与;次いで、
(ii)M72関連抗原を含む第2の免疫原性組成物の被験体への投与
を含み、第1および第2の投与の間の間隔が2ヶ月〜5年である、前記方法。 - 被験体における免疫応答を誘導するための方法における使用のための、M72関連抗原と、TLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む第1のアジュバントとを含む第1の免疫原性組成物であって、前記方法が、第1の免疫原性組成物の被験体への投与、次いで、M72関連抗原を含む第2の免疫原性組成物の被験体への投与を含み、第1および第2の投与の間の間隔が2ヶ月〜5年である、前記免疫原性組成物。
- 被験体における免疫応答を誘導するための方法における使用のための、M72関連抗原を含む第2の免疫原性組成物であって、前記方法が、M72関連抗原と、TLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む第1のアジュバントとを含む第1の免疫原性組成物の被験体への投与、次いで、第2の免疫原性組成物の被験体への投与を含み、第1および第2の投与の間の間隔が2ヶ月〜5年である、前記免疫原性組成物。
- 被験体における免疫応答を誘導する方法における使用のための医薬の製造における、M72関連抗原と、TLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む第1のアジュバントとを含む第1の免疫原性組成物の使用であって、前記方法が、第1の免疫原性組成物の被験体への投与、次いで、M72関連抗原を含む第2の免疫原性組成物の被験体への投与を含み、第1および第2の投与の間の間隔が2ヶ月〜5年である、前記使用。
- 被験体における免疫応答を誘導する方法における使用のための医薬の製造における、第2の免疫原性組成物の使用であって、前記方法が、M72関連抗原と、TLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む第1のアジュバントとを含む第1の免疫原性組成物の被験体への投与、次いで、M72関連抗原を含む第2の免疫原性組成物の被験体への投与を含み、第1および第2の投与の間の間隔が2ヶ月〜5年である、前記使用。
- 被験体が合計2用量を5年以内に受ける、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 被験体が合計2用量を2年以内に受ける、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の投与と、第2の組成物の投与との間の時間間隔が、3ヶ月〜5年、例えば、3ヶ月〜24ヶ月、3〜18ヶ月、3〜14ヶ月、3〜10ヶ月、3〜9ヶ月または3〜8ヶ月である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の投与と、第2の組成物の投与との間の時間間隔が、4〜14ヶ月、4〜9ヶ月、または4〜8ヶ月である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 被験体が合計3用量を5年以内に受ける、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 被験体が合計3用量を2年以内に受ける、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 被験体が2用量の第1の組成物および1用量の第2の組成物を受ける、請求項10または11に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の初回投与と、第2の組成物の投与との間の時間間隔が、3ヶ月〜5年、例えば、3ヶ月〜24ヶ月、3〜18ヶ月、3〜14ヶ月、3〜10ヶ月、3〜9ヶ月または3〜8ヶ月である、請求項12に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の初回投与と、第2の組成物の投与との間の時間間隔が、4〜14ヶ月、4〜9ヶ月または4〜8ヶ月である、請求項12に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の最後の投与と、第2の組成物の投与との間の時間間隔が、3ヶ月〜5年、例えば、3ヶ月〜24ヶ月、3〜18ヶ月、3〜14ヶ月、3〜10ヶ月、3〜9ヶ月または3〜8ヶ月である、請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の最後の投与と、第2の組成物の投与との間の時間間隔が、4〜14ヶ月、4〜9ヶ月または4〜8ヶ月である、請求項12〜14のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 被験体が1用量の第1の組成物および2用量の第2の組成物を受ける、請求項10または11に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の投与と、第2の組成物の最後の投与との間の時間間隔が、3ヶ月〜5年、例えば、3ヶ月〜24ヶ月、3〜18ヶ月、3〜14ヶ月、3〜10ヶ月、3〜9ヶ月または3〜8ヶ月である、請求項17に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の投与と、第2の組成物の最後の投与との間の時間間隔が、4〜14ヶ月、4〜9ヶ月または4〜8ヶ月である、請求項17に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の投与と、第2の組成物の初回投与との間の時間間隔が、3ヶ月〜5年、例えば、3ヶ月〜24ヶ月、3〜18ヶ月、3〜14ヶ月、3〜10ヶ月、3〜9ヶ月または3〜8ヶ月である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物の投与と、第2の組成物の初回投与との間の時間間隔が、4〜14ヶ月、4〜9ヶ月または4〜8ヶ月である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、配列番号1に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、配列番号1の残基2〜723を含む、請求項22に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、配列番号1を含む、請求項23に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、配列番号2を含む、請求項23に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、配列番号2からなる、請求項23に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、少なくとも300アミノ酸長である配列番号1の断片を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- M72関連抗原が、1500個未満のアミノ酸残基、例えば、1200個未満のアミノ酸残基、特に、1000個未満のアミノ酸残基、特に、800個未満のアミノ酸残基を含有する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2の免疫原性組成物中のM72関連抗原の量が同じである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物が、第1の免疫原性組成物と比較して少ない量のM72関連抗原を含有する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および/または第2の免疫原性組成物が1μg〜100μgのM72関連抗原を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の免疫原性組成物が、5μg〜50μgのM72関連抗原を含む、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の免疫原性組成物が、5μg〜20μgのM72関連抗原を含む、請求項32に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物が、5μg〜50μgのM72関連抗原を含む、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物が、5μg〜20μgのM72関連抗原を含む、請求項34に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物が、1μg〜8μgのM72関連抗原を含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2の免疫原性組成物が同じM72関連抗原を含有する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および/または第2の免疫原性組成物が、1つ以上のさらなる抗原性成分を含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2の免疫原性組成物中の全ての抗原が同じである、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および/または第2の免疫原性組成物が合計で1μg〜100μgのタンパク質抗原を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物がTLR4アゴニストを含む、請求項1〜40のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- TLR4アゴニストが3D-MPLである、請求項41に記載の方法、組成物または使用。
- 第1の組成物が免疫学的に活性なサポニンを含む、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 免疫学的に活性なサポニンがQS21である、請求項43に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物が第2のアジュバントを含み、第2のアジュバントがTLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含む、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2のアジュバントがTLRアゴニストおよび/または免疫学的に活性なサポニンを含み、第1のアジュバントと共通するこれらの2つの成分のうちの少なくとも1つを有する、請求項45に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の組成物がTLR4アゴニストを含む、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- TLR4アゴニストが3D-MPLである、請求項47に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の組成物が免疫学的に活性なサポニンを含む、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 免疫学的に活性なサポニンがQS21である、請求項49に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2のアジュバントが異なる相対比率の同じ成分からなる、請求項45〜50のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2のアジュバントが同じ相対比率の同じ成分からなる、請求項45〜50のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2のアジュバントが同じ量の同じ成分からなる、請求項45〜50のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2のアジュバントが、第1のアジュバントと比較して少ない量の少なくとも1つの共通成分を含む、請求項45〜50のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2のアジュバントが第1のアジュバントと比較して少ない量の全共通成分を含む、請求項54に記載の方法、組成物または使用。
- 第1(および存在する場合)および第2のアジュバントがリポソーム製剤として提供される、請求項1〜55のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1のアジュバントが、リポソーム製剤中に12.5〜75マイクログラムの3D-MPLと、12.5〜75マイクログラムのQS21とを含む、請求項1〜55のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1のアジュバントが、リポソーム製剤中に12.5〜37.5マイクログラム、例えば、20〜30マイクログラム(例えば、約または正確に25マイクログラム)の3D-MPLと、12.5〜37.5マイクログラム、例えば、20〜30マイクログラム(例えば、約または正確に25マイクログラム)のQS21を含む、請求項57に記載の方法、組成物または使用。
- 第2のアジュバント(存在する場合)が、リポソーム製剤中に12.5〜75マイクログラムの3D-MPLと、12.5〜75マイクログラムのQS21とを含む、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2のアジュバントが、リポソーム製剤中に12.5〜37.5マイクログラム、例えば、20〜30マイクログラム(例えば、約または正確に25マイクログラム)の3D-MPLと、12.5〜37.5マイクログラム、例えば、20〜30マイクログラム(例えば、約または正確に25マイクログラム)のQS21とを含む、請求項59に記載の方法、組成物または使用。
- 第2のアジュバント(存在する場合)が、リポソーム製剤中に2.5〜7.5、例えば、5マイクログラムの3D-MPLと、2.5〜7.5、例えば、5マイクログラムのQS21とを含む、請求項1〜58のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第1および第2の免疫原性組成物が同じである、請求項1〜60のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物中のM72関連抗原の量が、第1の免疫原性組成物中のものの5/4〜1/10である、請求項1〜61のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 第2の免疫原性組成物中のアジュバント成分の量が、第1の免疫原性組成物中のものの5/4〜1/10である、請求項1〜61または63のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- マイコバクテリアによる感染、例えば、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染の予防、処置または改善のための、請求項1〜61または64のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 活動性結核の処置;
感染していない被験体、もしくは、あるいは潜伏感染を有する被験体に投与することなどによる、感染もしくは再活性化に起因する活動性結核の予防;
潜伏性結核の処置;
感染していない被験体に投与することなどによる、潜伏性結核の予防;または
例えば、数ヶ月間、数年間もしくは無期限の結核の再活性化の防止もしくは遅延、特に、TB再活性化の遅延、
のための、請求項65に記載の方法、組成物または使用。 - 被験体がヒトである、請求項1〜65のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
- 免疫原性組成物が筋肉内投与される、請求項1〜67のいずれか1項に記載の方法、組成物または使用。
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