JP2017508463A - 抗ｉｌ−１７抗体、その生産および使用のための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医学の分野に、特にヒトＩＬ−１７に対するモノクローナル抗体の分野に関する。より詳細には、本発明は、ＩＬ−１７エピトープに高い親和性で結合するモノクローナル抗体／ＩＬ−１７Ａのアゴニストに関し、ここで、該抗体は、重鎖および軽鎖の超可変領域におけるアミノ酸置換を含有する。本発明に従う抗体は、キメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはその抗原結合フラグメントであることができ、自己免疫障害および炎症性障害ならびに細胞増殖および発生の障害を処置するための薬剤として用いられることができる。本発明は、前記の抗体を生成するための方法にも関する。【選択図】なし

Description

[001] 本発明は、医学の分野に、特にヒトＩＬ−１７に対するモノクローナル抗体の分野に関する。より詳細には、本発明は、ＩＬ−１７エピトープに高い親和性で結合するモノクローナル抗体−ＩＬ−１７Ａアゴニストに関し、ここで、これらの抗体は、重鎖および軽鎖の超可変領域におけるアミノ酸置換を含む。本発明の抗体は、キメラ、ヒト化もしくはヒト抗体またはその抗原結合フラグメントであることができ、自己免疫障害および炎症性障害または細胞増殖性障害および発生障害の処置のための薬剤として用いられることができる。本発明は、前記の抗体を調製するための方法にも関する。

[002] 免疫系の重要な機能は、身体を感染症（例えばウイルスまたは細菌感染症）および悪性新生物から保護することがである。その系は、いくつかのタイプのリンパおよび骨髄細胞、例えば単球、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、Ｔ細胞、Ｂ細胞および好中球を含む。これらのリンパおよび骨髄細胞は、サイトカイン類として知られるシグナルタンパク質を誘導することができる。炎症は、免疫応答の一部であり、免疫細胞の蓄積を引き起こし、それは全身性であることも身体の特定の部位に集中していることもある。感染またはあらゆる異物に応答する際、免疫細胞は、サイトカインを放出し、それは今度は、免疫細胞の増殖、発生、分化および移動を調節する。免疫応答は、例えばそれが自己免疫疾患の場合に起こるような過剰な炎症を誘発する場合、様々な病理学的プロセスを誘導する可能性がある（参考文献：Abbas et al. (編者) (2000) Cellular and Molecular Immunology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, Pa.; Oppenheim and Feldmann (編者) (2001) Cytokine Reference, Academic Press, San Diego, Calif.; von Andrian and Mackay (2000) New Engl. J. Med. 343:1020-1034; Davidson and Diamond (2001) New Engl. J. Med. 345:340-350）。

[003] 今日では、ＩＬ−１７ファミリーは、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７ＥおよびＩＬ−１７Ｆを含む。ＩＬ−１７ファミリーの全てのメンバーが、鎖間ジスルフィド結合の形成に関わっている４個の高度に保存されたシステイン残基ならびにやはり関わっている可能性のある２個以上のシステイン残基を有する。ＩＬ−１７ファミリーのメンバーは、他の既知のサイトカイン類の配列に類似した配列を有しない。

[004] インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−８（ＣＴＬＡ−８）、ＩＬ−１７としても知られている）は、後の抗原認識により記憶Ｔ細胞により産生される２０〜３０ｋＤａのホモ２量体性サイトカインである。これらのＴ細胞の成長は、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）により促進される(McKenzie et al. (2006) Trends Immunol. 27(1):17-23; Langrish et al. (2005) J. Exp. Med. 201(2):233-40)。ＩＬ−１７Ａは、２つの受容体（ＩＬ−１７ＲＡおよびＩＬ−１７ＲＣ）を介して、好中球、炎症プロセスおよび器官損傷に関するプロセスに関わる多数の分子の産生を開始するように作用する。このサイトカインは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）またはインターロイキン１−ベータ（ＩＬ−１β）と相乗作用してより明白な抗炎症作用を達成する。リウマチ性関節炎（ＲＡ）、骨関節炎、ＲＡを有する患者における骨粗鬆症、炎症性線維症（強皮症、肺線維症および硬変を含む）、歯肉炎、歯周炎または歯周疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および炎症性腸疾患）、喘息（アレルギー性喘息を含む）、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多発性硬化症、乾癬、癌および他の障害を含む多くの炎症性、免疫性および増殖性の病気の療法において、前記の受容体を遮断する抗体または抗原結合性抗体フラグメントによりＩＬ−１７Ａ活性を低減することが提案された（例えば、米国出願第２００３／０１６６８６２号、国際公開第２００５／１０８６１６号、国際公開第２００５／０５１４２２号および国際公開第２００６／０１３１０７号を参照）。

[005] 現時点で、ＡＩＮ４５７（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによるセクキヌマブ）、ＬＹ２４３９８２１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙによるイクセキズマブ（Ｉｘｅｋｉｚｕｍａｂ））、ＳＣＨ９００１１７（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＧ４９４３（Ｒｏｃｈｅ）等を含むいくつかのタイプの抗ＩＬ−１７抗体が開発された。

[005] 例えば、米国特許出願第２０１０／０２４５６６６号は、重鎖または軽鎖のＣＤＲ領域の１つにおいてアミノ酸置換または欠失を含有する抗ＩＬ−１７抗体（セクキヌマブ、ＡＩＮ４５７）を記載している。この抗体は、ＩＬ−１７に対して約１２２μＭの解離定数Ｋ_Ｄで高度に親和性である（ａｆｆｉｎｅ）。この出願は、前記の抗体のＩＬ−１７の適切な受容体との結合を阻害するための、特にブドウ膜炎の処置のための使用も開示している。現在、前記の抗体は、ＲＡ、強直性脊椎関節症、クローン病、乾癬、多発性硬化症およびオゾン誘導性好中球増加の処置に関する臨床試験を受けている。この抗体は、安全であり、ＲＡを有する患者において４６％の有効性を示すことが示された(Durez et al., Communication EULAR 2009-RA)。

[006] 先行知識は、国際公開第２００７／０７０７５０号出願の国際公開において記載されているＩＬ−１７に対するヒト化抗体も開示している（ＬＹ２４３９８２１、イクセキズマブ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）。前記の抗体は、アミノ酸置換を有する可変重鎖および軽鎖ドメインを含有する。その上で、前記の抗体は、ヒトＩＬ−１７に対して高度に親和性であり（ＫＤは約７．０〜４．０ｐＭより低い）、２×１０^−５秒^−１未満のヒトＩＬ−１７に関するｋｏｆｆ指数を有する。抗体は、ＲＡを有する対象における静脈内投与における安全性、耐容性および有効性の臨床試験を受けた(Genoevse et al., Communication EULAR 2009-RA; Genoevse et al., Arthritis & Rheumatism, 62: 929-39, (2010))。

[007] 先行最新技術は、他の抗ＩＬ−１７抗体に関する情報を有する：マウス抗ヒト中和抗体ｅＢｉｏ６４ＣＡＰ１７（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）およびそれらの派生物。抗ＩＬ−１７抗体の他の例が、特許出願米国出願第２００９／０１７５８８１Ａ１号および米国出願第２００８／０２６９４６７Ａ１号において、ならびに国際公開第２００８／００１０６３Ａ１号および国際公開第２００７／１１７７４９Ａ１号において開示された。

[008] 従って、炎症の領域におけるその局在した展開を考慮すると、ＩＬ−１７は、全身循環炎症誘発性サイトカイン類、例えばＴＮＦ（腫瘍壊死因子）を標的とする薬物よりも高い可能性のある安全性プロフィールを有する炎症および自己免疫障害の療法における新規の標的である。上記で述べたことを考慮して、炎症性障害、細胞増殖性および発生障害、自己免疫病理、例えばリウマチ性関節炎（ＲＡ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含む、ＩＬ−１７Ａの生物学的活性が有害な病理学的結果を引き起こす、もしくは促進する疾患および病気、またはＩＬ−１７の生物学的活性の低減が望ましい療法的結果を促進する疾患および病気を処置するための、ＩＬ−１７Ａの活性に拮抗する活性を有する、またはそれを中和する抗体に関する必要性が存在すると結論付けることができる。

[009] 抗体の薬剤としての使用の最大の制限は、それらの免疫原性および親和性による。モノクローナル抗体の大部分は、マウス抗体をベースとして得られるため、そのような抗体のヒトにおける常用は、抗体療法に対する免疫応答（例えばアレルギー反応）の発現を引き起こす。これらのタイプの免疫応答は、最終的に結果として少なくとも有効性の欠如をもたらし、最悪の場合アナフィラキシー反応をもたらす可能性がある。

米国出願第２００３／０１６６８６２号 国際公開第２００５／１０８６１６号 国際公開第２００５／０５１４２２号 国際公開第２００６／０１３１０７号 米国特許出願第２０１０／０２４５６６６号 国際公開第２００７／０７０７５０号 米国出願第２００９／０１７５８８１Ａ１号 米国出願第２００８／０２６９４６７Ａ１号 国際公開第２００８／００１０６３Ａ１号 国際公開第２００７／１１７７４９Ａ１号

Abbas et al. (編者) (2000) Cellular and Molecular Immunology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, Pa. Oppenheim and Feldmann (編者) (2001) Cytokine Reference, Academic Press, San Diego, Calif. von Andrian and Mackay (2000) New Engl. J. Med. 343:1020-1034 Davidson and Diamond (2001) New Engl. J. Med. 345:340-350 McKenzie et al. (2006) Trends Immunol. 27(1):17-23 Langrish et al. (2005) J. Exp. Med. 201(2):233-40 Durez et al., Communication EULAR 2009-RA Genoevse et al., Communication EULAR 2009-RA Genoevse et al., Arthritis & Rheumatism, 62: 929-39, (2010)

[0010] 従って、本発明は、アミノ酸置換を有する抗ＩＬ−１７抗体を提案し、ここで、特許請求される抗体は、高い親和性、向上した可溶性および増大したＩＣ_５０を有する。

[0011]
図１．ＩＬ−１７Ａタンパク質溶液の電気泳動図。 図２．ＩＬ−１７Ａ−Ｆｃタンパク質溶液の電気泳動図。 図３．還元（Ａ）および非還元（Ｂ）条件下での１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥ。 図４．ラマコンビナトリアル抗体Ｆａｂライブラリーの合成に関するフローチャート。 図５．ファージディスプレイＦａｂライブラリーのクローニングのためのファージミド。 図６．ハイブリッドコンビナトリアル抗体Ｆａｂライブラリーの合成に関するフローチャート。 図７．ハイブリッドコンビナトリアル抗体Ｆａｂライブラリーの合成に関するフローチャート。 図８．可変ドメインプールの組み合わせ。 図９．ヒトＩＬ−１７に対して特異的なＦａｂのＥＬＩＳＡスクリーニング。 図１０．ＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｒ相互作用を遮断するＦａｂ候補の競合ＥＬＩＳＡスクリーニング。 図１１．ヒト抗ＩＬ−１７Ａ Ｆａｂ候補のｋｏｆｆスクリーニングの結果。 図１２．ＢＣＤ０８５溶液の電気泳動図。 図１３．精製されたＢＣＤ０８５のサイズ排除ＨＰＬＣプロフィール。 図１４．ＡＩＮ４５７と比較したＢＣＤ０８５のＩＬ−１６阻害活性 図１５．ＢＣＤ０８５に関するヒトＩＬ−１７との相互作用曲線。 図１６．ＢＣＤ０８５に関するサルＩＬ−１７（マカク・ムラッタ（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ））との相互作用曲線。 図１７．熱的ストレス後のＢＣＤ０８５抗体を用いて得られたクロマトグラム。 図１８．アカゲザル（マカク・ムラッタ）への４０ｍｇ／ｋｇの用量での１回の皮下投与の際の抗ＩＬ−１７Ａ抗体（ＢＣＤ０８５）の薬物動態プロフィール。 図１９．ＩｇＧ型抗体の構造。

定義
[012] “ＩＬ−１７”または“ＩＬ−１７Ａ”とも呼ばれる“インターロイキン１７”は、２０〜３０ｋＤのホモ２量体性糖タンパク質である。ヒトＩＬ−１７の遺伝子は、１５５アミノ酸からなり１９アミノ酸のシグナル配列および１３６アミノ酸の成熟部分を有するタンパク質をコードしている。天然に生じるような完全な大きさの抗体は、ジスルフィド結合で連結された４つのペプチド鎖：２個の重（Ｈ）鎖（全長約５０〜７０ｋＤ）および２個の軽（Ｌ）鎖（全長約２５ｋＤ）からなる免疫グロブリン（抗体）分子により表される。それぞれの鎖のアミノ末端ドメインは、主に抗原認識の原因である約１００〜１１０またはより多くのアミノ酸の可変領域を含む。それぞれの鎖のカルボキシル末端ドメインは、主にエフェクター機能の原因である定常領域を決定する。

[013] 抗体は、軽鎖および重鎖を含む。重鎖および軽鎖の可変ドメインは、抗原結合中心（部位）を形成する。抗体の構造が、図１９において示されている。
[014] 軽鎖は、カッパおよびラムダとして分類され、特定の定常領域を有する。それぞれの軽鎖は、可変Ｎ末端軽鎖領域（本明細書においてＬＣＶＲまたはＶＬと呼ばれる）および単一のドメインからなる定常軽鎖領域（ＣＬ）を含むことを特徴とする。重鎖は、γ、δ、α、μおよびεとして分類され、それぞれ免疫グロブリンのクラス：ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥを定め；それらの一部は、さらに下位クラス（イソ型）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けられることができる。それぞれの重鎖のタイプは、特定の定常領域Ｆｃにより特性付けられる。それぞれの重鎖は、可変Ｎ末端領域（本明細書においてＨＣＶＲまたはＶＨと呼ばれる）および定常領域ＣＨを含む。定常重鎖領域は、ＩｇＧ、ＩｇＤおよびＩｇＡに関して３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２およびСН３）からなり、ＩｇＭおよびＩｇＥに関して４つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、СН３およびСН４）からなる。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲも、より保存的なフレームワーク領域（ＦＲ）と共に散在する（ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｉｎｇ）いわゆる超可変領域Ｒｆ（相補性決定領域、ＣＤＲ）に分けられることができる。それぞれのＨＣＶＲおよびＬＣＶＲは、Ｎ末端からＣ末端へと次の順番で位置する３個のＣＤＲおよびＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。本出願において、３つの重鎖ＣＤＲは、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３と呼ばれ、一方で３つの軽鎖ＣＤＲは、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３と呼ばれる。ＣＤＲは、抗原と特異的に相互作用するアミノ酸残基の大部分を含有する。本発明によれば、ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲ中のＣＤＲ残基は、別途記載されない限り、Ｋａｂａｔ番号付けスキームに従って番号付けされ、位置付けられる。本出願は、別途記載されない限り、アミノ酸に関する一般的な文字コードを含む。

[015] 用語“抗ＩＬ−１７Ａ抗体”、“ＩＬ−１７に対する抗体”、“インターロイキンＩＬ−１７に特異的に結合する抗体”および“ＩＬ−１７Ａに対する抗体”は、本明細書において互換的であり、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する抗体に関する。

[016] 本明細書で用いられる際、本発明の抗ＩＬ−１７Ａモノクローナル抗体に関する（または簡略化された形態：“本発明に従うモノクローナル抗体”における）用語“抗体”は、モノクローナル抗体に関する。“モノクローナル抗体”は、本明細書で用いられる際、本出願において別途記載されない限り、げっ歯類、霊長類またはラクダ科から得られた抗体に、好ましくはマウス、サル、ラクダもしくはラマ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、または完全なヒト抗体に関する。本発明に従うモノクローナル抗体は、当該技術から既知のハイブリドーマ技術、組み換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術またはこれらもしくは先行技術から周知の他の技術の組み合わせを用いて生成されることができる。用語“モノクローナル抗体”は、本明細書で用いられる際、ハイブリドーマ技術により得られる抗体に限定されない。“モノクローナル抗体”は、その生成法を指すのではなく、単一コピーまたは例えばあらゆる真核、原核もしくはファージクローンを含むクローンから得られる抗体を指す。“モノクローナル抗体”は、（完全なまたは完全長のＦｃ領域を有する）完全な抗体、事実上完全な抗体、抗原結合領域を含む抗体の一部またはフラグメント、例えばＦａｂ−フラグメント、Ｆａｂ’−フラグメントまたはＦ（ａｂ’）２−フラグメントであることができる。“Ｆａｂ”フラグメントは、可変軽鎖ドメインおよび定常軽鎖ドメインならびに可変重鎖ドメインおよび第１定常重鎖ドメイン（ＣＨ１）を含む。“Ｆ（ａｂ’）２”抗体フラグメントは、一対のＦａｂ−フラグメントを含有し、それは主にＣ末端領域のヒンジアミノ酸により共有結合している。Ｆｖは、可変抗体フラグメントであり；ｓｃＦｖ（単鎖Ｆｖ）は、抗体の可変フラグメントであり、ここで軽鎖および重鎖フラグメントは短いリンカーペプチドにより連結されており；（ｓｃＦｖ）２は、ジスルフィド結合で結合した２個のｓｃＦｖ分子からなるフラグメントであり；ｄｓＦｖは、追加の分子内ジスルフィド結合で安定化された可変フラグメントである。抗体フラグメント間の他の化学結合も、最新技術から周知である。

[017] 用語“抗体”および“免疫グロブリン”は、本明細書で用いられる際、互換的である。
[018] 軽／重鎖対のそれぞれの可変領域は、抗体の抗原結合部位を形成する。本出願によれば、“抗原結合領域”または“抗原結合部位”、または“抗原結合ドメイン”、または“抗原結合中心”は、本明細書で用いられる際、互換的であり、抗原と相互作用し、抗体にその抗原に対する特異性および親和性を与えるアミノ酸残基を含む抗体領域を指す。この抗体フラグメントは、抗原結合残基の適切な立体構造を維持するために必要なフレームアミノ酸残基を含む。

[019] 好ましくは、本発明に従う抗原結合領域のＣＤＲまたは抗原結合部位全体は、ドナーヒトライブラリーに由来し、または基本的にヒト由来のものであり、抗体の特定の特性（例えばそのＫ_Ｄ、ｋ_ｏｆｆおよびＩＣ_５０）を向上させるために変更された、例えば様々なアミノ酸残基で置換された特定のアミノ酸残基を有する。好ましくは、本発明に従う抗体フレームワーク領域は、ヒト由来のものであり、または実質的にヒト由来（少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９％ヒト由来）のものである。本発明に従う抗体の好ましいフレームワーク領域は、ヒト抗体のフレームワーク領域に対応するアミノ酸配列を有する：
重鎖の可変ドメイン
ＦＲ１ ＱＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＤＧ
ＦＲ２ ＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳ
ＦＲ３ ＲＦＴＩＳＲＤＤＡＫＮＴＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣ
ＦＲ４ ＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
軽鎖の可変ドメイン
ＦＲ１ ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＫＴＶＴＩＳＣ
ＦＲ２ ＷＹＱＨＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹ
ＦＲ３ ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＱＳＧＮＴＡＳＬＴＩＳＧＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ
ＦＲ４ ＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ
[020] 別の態様において、本発明の抗ＩＬ−１７抗体の抗原結合部位は、ウサギ、ラットまたはハムスターを含むがそれらに限定されない他の非ヒト種に由来することができる。あるいは、抗原結合部位は、ヒト種に由来することができる。

[021] 加えて、本出願に従う“モノクローナル抗体”は、ＬＣＶＲおよびＨＣＶＲをコードするＤＮＡをリンカー配列を用いて結合させることにより得られることができる単鎖Ｆｖフラグメントにより表されることができる(Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore 編者, Springer-Verlag, ニューヨーク, p. 269-315, 1994を参照)。フラグメントまたは部分が指定されたかどうかに関係なく、本出願で用いられる用語“抗体”は、そのようなフラグメントまたは部分ならびに単鎖形態を含むことは、理解されている。タンパク質がその標的（例えばエピトープまたは抗原）への特異的または好ましい結合の能力を維持している限り、それは用語“抗体”によりカバーされる。抗体は、グリコシル化されていることもいないこともでき、本発明の枠組み内である。

[022] “モノクローナル抗体”の集団は、本明細書で用いられる際、均質または本質的に均質な抗体集団を指す（すなわち、集団中の抗体の少なくとも約８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、または９６％であるがより好ましくは約９７または９８％より少なくない割合、またはさらに好ましくは少なくとも９９％が、ＥＬＩＳＡにおいて同じ抗原／エピトープに関して競合すると考えられ、またはさらに好ましくは、抗体は、それらのアミノ酸配列に関して同一である）。抗体は、グリコシル化されていることもいないこともできるが、なお本発明の範囲内である。モノクローナル抗体は、それらが同一のアミノ酸配列を有する場合、均質であるが、それらは翻訳後修飾（例えばグリコシル化パターン）において異なり得る。

[023] 抗体“バリアント”は、本明細書で用いられる際、そのアミノ酸配列が親抗体の配列における１以上のアミノ酸残基の付加、欠失および／または置換により親配列と異なる分子を指す。好ましい態様において、抗体は、親抗体のＣＤＲ領域において少なくとも１個（例えば１〜約１０個、好ましくは２、３、４、５、６、７または８個）のアミノ酸の挿入、欠失および／または置換を含有する。この出願は、バリアント抗体の配列に関する同一性または相同性を、配列を整列させて必要であれば配列同一性の最大百分率（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を達成するために切断した後の親抗体中の残基と同一であるバリアント抗体配列中のアミノ酸残基の百分率として定義する。バリアント抗体は、親抗体が結合するものと同じ抗原もしくは好ましくはエピトープに結合するその能力を維持しており、または好ましくは、親抗体の特性または生物学的活性を超える少なくとも１つの特性または生物学的活性を示す。例えば、抗体は、好ましくは、親抗体と比較してより強い親和性、より長い半減期、より低いＩＣ_５０または抗原の活性を阻害する増大した能力を有する。本出願において特に対象となるバリアント抗体は、親抗体と比較された場合に少なくとも２倍、好ましくは少なくとも５倍、１０倍または２０倍増大した活性を示す抗体である。

[024] “親”抗体は、本明細書で用いられる際、バリアントを生成するために用いられたアミノ酸配列でコードされた抗体を指す。親抗体は、ラマ・グラマ（Ｌａｍａ ｇｌａｍａ）由来のフレームワーク配列を有することができ、好ましくはそのフレームワーク配列は、完全にまたは実質的にヒト由来である。親抗体は、ラマ、キメラ、ヒト化またはヒトからのものであることができる。

[025] 本発明の抗体は、組み換え法、例えば様々な由来のＤＮＡのシャッフリングを含む様々な工学技法を用いて調製されることができる。
[026] 本明細書で用いられる際、用語“特異的に結合する”は、特異的結合のプロセスに関わる一団（ｏｎｅ ｐａｒｔｙ）が、その特異的結合パートナー（単数または複数）以外の分子には著しくは結合しないような状況を指す。この用語は、例えば本発明に従う抗体の抗原結合部位がいくつかの抗原により担持されている特定のエピトープに特異的である場合にも当てはまり；この場合、抗原結合部位を有する特異的な抗体は、様々なエピトープ担持抗原と特異的に結合することができるであろう。従って、本発明に従うモノクローナル抗体は、ヒトＩＬ−１７（ＩＬ−１７Ａ）に特異的に結合する一方で、それは、ヒトＩＬ−１７Ｂ、ＩＬ−１７Ｃ、ＩＬ−１７Ｄ、ＩＬ−１７Ｅ、およびＩＬ−１７Ｆには特異的に結合しない。

[027] 本明細書で用いられる際、用語“エピトープ”は、抗体により抗体の１個またはいくつかの抗原結合部位を介して認識され、結合することができる分子の一部を指す。エピトープは、しばしば分子の化学的表面活性基、例えばアミノ酸または糖側鎖を含み、特定の３Ｄ構造特徴および特定の電荷特徴を有する。“阻害性エピトープ”および／または“中和性エピトープ”は、完全な抗原分子および前記のエピトープに特異的な抗体の結合の文脈における場合、その分子またはその分子を含有する生物の活性のインビボまたはインビトロでの喪失または低減を引き起こすエピトープを意味する。

[028] 本明細書で用いられる際、用語“エピトープ”は、動物において、好ましくは哺乳類、例えばマウスおよびヒトにおいて抗原性および／または免疫原性活性を有するポリペプチドフラグメントも指す。用語“抗原性エピトープ”は、本明細書で用いられる際、抗体に特異的に結合することができ、先行技術から周知のあらゆる技法により（例えば、標準的な免疫アッセイにより）検出され得るポリペプチドフラグメントである。抗原エピトープは、必ずしも免疫原性ではないが、それらは免疫原性を有し得る。“免疫原性エピトープ”は、本明細書で用いられる際、先行技術のあらゆる方法により決定されるような、動物において抗体応答を誘起するポリペプチドフラグメントとして定義される。“非線状エピトープ”または“立体構造エピトープ”は、エピトープ特異的抗体と結合する抗原タンパク質内の非隣接ポリペプチド（アミノ酸）を含有する。

[029] 本発明に従う抗体に関する用語“生物学的特性”、“生物学的特徴”、“活性”および“生物学的活性”は、本明細書で用いられる際、互換的であり、エピトープ／抗原親和性および特異性；インビボまたはインビトロでＩＬ−１７を中和する、またはそれに対する拮抗物質である能力；ＩＣ_５０；抗体安定性ならびに抗体のインビボ免疫原性を含むが、それらに限定されない。先行技術から同定される他の生物学的特性または抗体特徴は、例えば、交差反応性（すなわち、標的ペプチドの非ヒト相同体との、または他のタンパク質もしくは標的との反応）および哺乳類細胞における高レベルのタンパク質発現を保持する能力を含む。前記の特性または特徴は、ＥＬＩＳＡ、競合ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴またはＫＩＮＥＸＡ、インビトロまたはインビボでの中和アッセイ（限定ではない）、受容体結合、サイトカインまたは成長因子の産生および／または放出、シグナル伝達ならびにヒト、霊長類またはあらゆる他の源を含む様々な源から得られた組織切片の免疫組織化学的研究を含むがそれらに限定されない先行技術において認められている手順を用いて観察、測定または評価されることができる。

[030] 本明細書で用いられる際、本発明に従う抗体活性に関する用語“阻害する”または“中和する”は、例えば生物学的活性（例えばＩＬ−１７の活性）もしくは特性、疾患または病気を含むがそれらに限定されない阻害対象の発現または重症度に著しく抵抗する、それを遮断する、予防する、制限する、減速する、妨害する、破壊する、停止させる、低減する、または逆転させる能力を意味するものとする。本発明に従う抗体のＩＬ−１７との結合は、好ましくは少なくとも２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５％またはより高いＩＬ−１７活性の阻害または中和を引き起こす。

[031] 用語“患者”は、本明細書で用いられる際、マウス、サル、ヒト、家畜哺乳類、スポーツ用哺乳類およびペット用哺乳類を含むがそれらに限定されない哺乳類を指し；好ましくはその用語はヒトに適用される。特定の態様において、患者、好ましくは哺乳類、好ましくはヒトは、さらにＩＬ−１７Ａに媒介される疾患、障害、または病気により特性付けられ、それはＩＬ−１７の生物学的活性の低減により改善され得る。

[032] 用語“ベクター”は、それが連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指し、プラスミドおよびウイルスベクターを含むが、それらに限定されない。特定のベクターは、それらが導入された宿主細胞中で自律的に複製することができ、一方で他のベクターは、宿主細胞のゲノム中に組み込まれて宿主のゲノムと一緒に複製されることができる。さらに、一部のベクターは、それらが機能的に結合している遺伝子の発現を媒介することができる。本出願において、そのようなベクターは、“組み換え発現ベクター”（または“発現ベクター”）と呼ばれ、代表的なベクターは、先行技術から周知である。

[033] 本明細書で用いられる際、用語“細胞”、“宿主細胞”、“細胞株”、“細胞培養物”および“プロデューサー細胞株”は、互換的であり、本発明に従うＨＣＶＲ、ＬＣＶＲまたはモノクローナル抗体をコードする配列を含有するあらゆる本発明に従う分離されたポリヌクレオチドまたはあらゆる組み換えベクター（単数または複数）のレシピエントである個々の細胞または細胞培養物を指す。宿主細胞は、個々の宿主細胞から得られた世代を含み；世代は、天然の、偶発的な、または意図された変異および／またはバリエーションにより、（形態または完全な全長ＤＮＡの相補体（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）に関して）元の宿主細胞と必ずしも完全に同一ではない可能性がある。宿主細胞は、本発明に従うポリヌクレオチドまたはその重鎖もしくは軽鎖を発現する組み換えベクターまたはモノクローナル抗体により形質転換された、形質導入された、または感染した細胞を含む。本発明に従う組み換えベクター（宿主の染色体中に組み込まれていてもいなくてもよい）を含有する宿主細胞は、“組み換え宿主細胞”と呼ばれることもできる。本発明において用いられるべき好ましい宿主細胞は、ＣＨＯ細胞（例えばАТСС ＣＲＬ−９０９６）、ＮＳ０細胞、ＳＰ２／０細胞、ＣＯＳ細胞（АТСС、例えば、ＣＲＬ−１６５０、ＣＲＬ−１６５１）およびＨｅＬａ（АТСС ＣＣＬ−２）である。本発明において用いられるべき追加の宿主細胞は、植物細胞、酵母細胞、他の哺乳類細胞および原核細胞を含む。

[034] 用語“ＩＬ−１７Ａに媒介される疾患または障害”は、ＩＬ−１７の異常な体／組織レベルと関係する疾患または障害を含む。そのような疾患または障害は、感染症／炎症である可能性も自己免疫性の性質のものである可能性もあり、以下の疾患または障害から選択され得る：リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植と関係する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎併発を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、カヘキシー、感染症、浸潤、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性病変、心不全、心筋梗塞、アジソン病、Ｉ型およびＩＩ型多腺性自己免疫症候群、シュミット症候群、急性呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎と関係する関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラと関係する関節症、脊椎関節症、アテローム変性疾患／冠動脈硬化、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、天疱瘡、落葉性天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝臓炎症、頭蓋巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型低グロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、早発卵巣不全、肺線維症、原因不明線維化性肺胞隔炎、炎症後間質性肺病理、間質性肺炎、間質性肺疾患と関係する結合組織病、間質性肺疾患と関係する混合性結合組織病、間質性肺疾患と関係する全身性強皮症、間質性肺疾患と関係するリウマチ性関節炎、肺疾患と関係する全身性エリテマトーデス、肺疾患と関係する皮膚筋炎／多発筋炎（ｐｏｌｙｍｕｏｓｉｔｉｓ）、肺疾患と関係するシェーグレン病、肺疾患と関係する強直性脊椎炎、広汎性肺血管炎、肺疾患と関係する血鉄症、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線誘導性線維症、閉鎖性細気管支炎、慢性好酸性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病理、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、Ｉ型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、（抗ＬＫＭ抗体と関係する）ＩＩ型自己免疫性肝炎、自己免疫性低血糖症、棘細胞増殖症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、急性移植片関連免疫疾患、慢性移植片関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、Ｉ型乾癬、ＩＩ型乾癬、特発性白血球減少症、自己免液性好中球減少症、ＮＯＳ腎臓疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、特発性ＮＯＳ−男性不妊（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｆ ＮＯＳ−ｍａｌｅ ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ）、抗精子免疫、多発性硬化症（全部のタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性強皮症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進、自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質性肝疾患、薬物誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群レンサ球菌感染症（ＧＢＳ）、精神障害(鬱病および統合失調症を含む）、Ｔｈ１およびＴｈ２に媒介される疾患、急性および慢性の痛み（様々な形態）、悪性病変、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血系悪性病変（白血病およびリンパ腫）、無βリポタンパク血症、指端紫藍症、急性および慢性感染症および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性（ａｔｒｉａｌ ｅｃｔｏｐｉｃｓ）、ＡＩＤＳ認知症症候群、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種異系移植片拒絶、アルファＩ抗トリプシン欠損症、筋萎縮性側索硬化症（ｌａｔｅｒａｌ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、貧血、口峡炎、前角細胞変性、抗ＣＤ３療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏症反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、心房細動（一定または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞性リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心筋スタニング症候群、心臓腫瘍、心筋症、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、大脳皮質変性、小脳障害、無秩序型または多源性心房頻拍、化学療法に誘導される障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール中毒、慢性炎症性病理、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、結腸後方癌腫、うっ血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法に誘導される障害、ボクサー脳症、脱髄疾患、出血性デング熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム動脈硬化性血管疾患、びまん性レビー小体病、うっ血性拡張型心筋症、大脳基底核疾患、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン遮断薬により誘導される運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌病、喉頭蓋炎（ｅｐｉｇｌｏｔｔｉｄｉｔｉｓ）、エプスタイン・バーウイルス感染症、皮膚紅痛症、錐体外路系症状および小脳症状、家族性血球貪食リンパ組織球増多症、致死性胸腺移植片拒絶、フリードライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス蜂窩織炎、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、有毛状細胞性白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎（Ａ）、索枝不整脈、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経症、ホジキン病、運動過多運動障害、過敏症反応、過敏症関連肺臓炎、高血圧、運動不足運動障害、視床下部−下垂体−副腎系の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞傷害、無力症、幼年性筋萎縮症、大動脈炎症、Ａ型インフルエンザウイルス、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血／再潅流に誘導される障害、虚血性脳卒中、若年性リウマチ性関節炎、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性疾患、片頭痛、多系統ミトコンドリア障害、混合性結合組織病、単クローン性γグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児性慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、Ｉ型神経原性筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈分枝閉塞、動脈閉塞性疾患、ＯＫＴ３（登録商標）処置、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元手術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵移植片拒絶、膵臓癌腫、腫瘍随伴疾患／腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化（アテローム性動脈硬化性）疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性形質細胞増殖性（ｐｌａｓｍａ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害および皮膚変化）、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群（ｐｕｍｐ ｈｅａｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心切開術後・梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）現象およびレイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）病、レイノー（Ｒａｙｎｏｕｄ’ｓ）病、レフサム病、規則的な狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、再灌流傷害、拘束性心筋症、肉腫、強皮症、老年舞踏病、レビー小体型認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌状赤血球症、皮膚同種異系移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性汎脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性リウマチ性関節炎、Ｔ細胞またはＦＡＢ性ＡＬＬ、毛細管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症反応、不安定狭心症、尿毒症、泌尿器性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染症、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、あらゆる臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱髄性根性ニューロパチー、急性虚血、成人発症スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、レンサ球菌感染と関係する自己免疫障害、自己免疫性腸症、自己免疫性聴力損失、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣機能不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症に関するリスクを有する臨床的に単離された症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板の脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球突出（ｅｎｔｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、上強膜炎、多形紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、重症の多形紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、妊娠類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、花粉症、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、自己免疫溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱髄性疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症／通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイアー病（ＫｕｓｓｍａｕＩ−Ｍｅｉｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン疾患、粘膜類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニュー
ロパチー、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、少数関節のＪＩＡ、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多発性内分泌欠乏症、多発筋炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、ポストポンプ症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、原発性パーキンソン病、前立腺癌および直腸癌および造血系悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、純赤血球無形成症、原発性副腎機能不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨化過剰および骨炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、続発性副腎機能不全、シリコン関連結合組織病、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群）、Ｉ型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、脈管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、ならびにエルシニアまたはサルモネラ関連関節症。

抗体の記載
[035] 本発明は、ＩＬ−１７Ａに特異的に結合する抗体またはそのフラグメントを提案し；重鎖の可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）は、３個の超可変領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み：
超可変領域ＨＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1を含み；
超可変領域ＨＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を含み、そして
超可変領域ＨＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を含み、
可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）は、３個の超可変領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み：
超可変領域ＬＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含み、
超可変領域ＬＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、そして
超可変領域ＬＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む。

[036] 本発明の好ましい態様は、重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むモノクローナル抗体またはそのフラグメントを含み、ここで前記の抗体またはそのフラグメントは、以下：
Ｆ−Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｎ−Ｙ−Ａ−Ｍ−Ｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のＨＣＤＲ１；
Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｇ−Ｇ−Ｉ−Ｓ−Ｓ−Ｔ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のＨＣＤＲ２；
С−А−Ｖ−Ｎ−Ｙ−Ｙ−Ｇ−Ｍ−Ｙ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のＨＣＤＲ３；
を含み、軽鎖の可変領域ＶＬは、以下：
Ｔ−Ｇ−Ｔ−Ｓ−Ｅ−Ｄ−Ｖ−Ｇ−Ｆ−Ｇ−Ｎ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）のＬＣＤＲ１；
Ｒ−Ｖ−Ｎ−Ｔ−Ｒ−Ｐ−Ｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）のＬＣＤＲ２；
С−Ｓ−Ｓ−Ｙ−Ｋ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｔ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）のＬＣＤＲ３
を含む。

[037] 本発明の別の好ましい態様は、ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合するモノクローナル抗体もしくはそのフラグメント、または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体フラグメントを含み、ここで前記の抗体またはその活性なフラグメントは、以下の少なくとも１個の可変ドメインを含有する：
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）。

ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）。
[038] 本発明の抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５と同一の重鎖配列を含むことができる。本発明の別の態様は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６と同一のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体である。

[039] 本発明の抗体は、追加の変異：Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｗ、Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｆ、Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈ、Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈ＋Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌを含むことができる。前記の置換は、結果としてＩＬ−１７Ａに結合する抗体の能力の喪失をもたらさないが、それらは、結果としてＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性）の低減または抗体の親和性もしくは他の生物学的特性の増大をもたらし得る。

[040] 本発明の抗体は、向上した生物学的特性、特にＩＬ−１７Ａに関するよりよい阻害活性（ＩＣ５０）ならびに高められた凝集安定性を有する。
[041] また、本発明は、特許請求される抗体をコードするＤＮＡコンストラクトおよび本発明の抗体の産生のための前記のＤＮＡコンストラクトを含む発現ベクターを提供する。

[042] さらに、本発明は、上記のＤＮＡを有する発現ベクターを含む細胞株を提案する。この細胞株は、本発明の抗体の産生のために用いられることができる。
医薬組成物
[043] 本発明の抗体は、患者における投与に適した医薬組成物中に含まれることができる（実施例１４参照）。本発明の抗体は、別々に、または薬学的に許容可能なキャリヤー、ビヒクルおよび／または希釈剤との組み合わせで、１回量または多数回用量で投与されることができる。投与のための医薬組成物は、選択された投与方式に合うように開発された；薬学的に許容可能な希釈剤、キャリヤーおよび／またはビヒクル、例えば分散剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張化剤、安定剤等が、適切に用いられる（実施例１４参照）。前記の組成物は、例えば配合物生産のための一般的な技法を記載しているRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 第１９版, Gennaro, 編者, Mack Publishing Co., ペンシルバニア州イーストン1995において明記されている標準的な方法に従って開発された。

[044] 本発明の抗ＩＬ−１７モノクローナル抗体を含む医薬組成物は、本明細書で記載された病理のリスクまたは病理を有する患者に、経口、静脈内、腹腔内、皮下、肺、経皮、筋内、経鼻、バッカル、舌下、または坐剤経由を含む標準的な投与技法を用いて投与されることができる。

[045] 本発明の医薬組成物は、好ましくは療法上有効量の本発明の抗体を含有し、または療法上有効量の本発明の抗体である。“療法上有効量”は、所望の療法的結果を達成するために必要な用量において、および期間の間有効な量を指す。抗体の療法上有効量は、疾患の状態、年齢、対象の性別および体重、ならびに抗体またはそのフラグメントの患者において所望の反応を誘導する能力のようなパラメーターに応じて異なり得る。療法上有効量は、抗体の療法的利益が毒性または有害な作用を超える量でもある。“予防的有効量”は、所望の予防的結果を達成するために必要な用量において、および期間の間有効な量を指す。予防的用量は、疾患の前に、または疾患の早期に対象において用いられるため、典型的には、予防的有効量は、療法上有効量より少ないことができる。

[046] 療法上有効量または予防的有効量は、少なくとも患者のための療法的利益を保証するために必要な最小用量であるが、有効成分の毒性用量未満である。同時に、本発明の抗体の療法上有効量は、ＩＬ−１７の存在があらゆる有害な病理学的作用を引き起こす、もしくは促進する場合、またはＩＬ−１７の低減が結果として哺乳類、好ましくはヒトにおいて療法的利益をもたらす場合に、哺乳類、好ましくはヒトにおいてＩＬ−１７の活性（例えばＩＬ−１７Ｒ結合）を低減する量である。

[047] 本発明の抗体の投与経路は、経口、非経口、吸入または局所であることができる。好ましくは、本発明の抗体は、非経口投与に許容可能な組成物中に含まれることができる。用語“非経口の”は、本明細書で用いられる際、静脈内、筋内、皮下、直腸、膣内または腹腔内投与を含む。静脈内、腹腔内または皮下注射は、好ましい投与経路である。そのような注射のための許容可能な医薬用キャリヤーは、先行技術から周知である。

[048] 適切な手引きにおいて記載されているように、医薬組成物は、無菌であり、生産および容器中での保管の際に安定であるべきであり、それは例えばハーメチックシールされたバイアル（例えばアンプル）またはシリンジにおいて提供される。従って、医薬組成物は、組成物の調製後に濾過滅菌を施されることができ、またはあらゆる他の方法により微生物学的に適切にされることができる。静脈内注入のための典型的な組成物は、２５０〜１０００ｍｌの流体、例えば無菌リンガー溶液、通常生理食塩水、デキストロース溶液またはハンクス塩溶液、および療法上有効用量（例えば１〜１００ｍｇ／ｍｌ以上）の抗体濃縮物を含むことができる。用量は、疾患のタイプおよび重症度に応じて異なり得る。特定の患者に関する用量は、患者の大きさ、体表面積、年齢、投与される予定の特定の化合物、性別、投与の期間および経路、一般的な健康状態ならびに同時に施される薬物療法に依存することは、医学の最新技術から周知である。典型的な用量は、例えば０．００１〜１０００μｇの範囲であることができる；しかし、この説明的な範囲より低い、およびより高い用量が、特に上記で言及されたパラメーターを考慮して、予想される。毎日の非経口投与計画は、１日あたり０．１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．３μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ体重であることができる。処置のプロセスは、患者の健康状態の定期的な評価によりモニターされることができる。数日またはより長い期間の間の反復投与に関して、患者の状態に応じて、処置は、所望の応答または疾患制御まで繰り返される。しかし、本明細書で記載されていない別の投与計画も、適用されることができる。適切な用量は、所望の薬物動態学的分解（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ）に応じて、１回の大量瞬時投与もしくは多数回の大量瞬時投与により、または抗体の継続的な注入により投与されることができる。

[049] 抗体の前記の仮定された特性は、大部分が医師の決定に依存する。意図される作用は、適切な用量および計画を選択するための重要な要因である。本明細書で考慮されるパラメーターは、処置されるべき特定の疾患、処置を受けるべき特定の哺乳類、特定の患者の臨床状態、障害の原因、投与部位、特定の抗体のタイプ、投与経路、投与方式、および医学の技術分野から周知の他の要因を含む。

[050] 本発明に従う療法剤は、凍結または凍結乾燥されて投与前に無菌のキャリヤー中で戻されることができる。凍結乾燥および復元は、結果としていくらかの抗体活性の喪失をもたらし得る。用量は、この喪失を埋め合わせるように調節されることができる。一般に、ｐＨ６〜８の配合物が好ましい。

製品
[051] 別の態様において、上記の障害の処置または予防に有用な物質を含有する製品が提供される。

[052] 製品は、抗体を含有する医薬組成物を有する容器、およびラベルまたは添付文書を含む。適切な容器は、例えばバイアル、アンプル、シリンジおよび分析チューブを含む。容器は、様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成されていることができる。容器は、Ｉｌ−１７Ａに媒介される疾患または障害を処置するのに有効である本発明の組成物を含み、無菌のアクセスポートを有することができる（例えば、容器は、皮下注射針により突き通すことができる栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであることができる）。本発明の抗ＩＬ−１７抗体は、組成物の有効成分である。ラベルまたは添付文書は、その組成物が所望の病気を処置するために用いられることを示す。さらに、製品は、薬学的に許容可能な緩衝液、例えばリン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を有する第２の容器を含むことができる。それはさらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジおよび添付文書を含む商業的および使用者の立場から望ましい他の物質を含むことができる。

[053] 下記の実施例は、説明的な目的でのみ与えられ、本発明の範囲を限定することは意図されていない。

実施例１
懸濁哺乳類細胞培養における組み換え抗原および抗体の生成
[054] 抗体および抗原を、公開されたプロトコル[Biotechnol Bioeng. 2005 Sep 20; 91(6):670-677, Liao Metal., 2004; Biotechnol Lett. 2006 Jun; 28(11):843-848; Biotechnol Bioeng. 2003 Nov 5;84(3):332-342]に従ってチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）から得られた確立された細胞株において生成した。ＥＢＮＡ１タンパク質（エプスタイン・バーウイルス核抗原１）の遺伝子を構成的に発現している細胞を用いた。懸濁培養は、オービタルシェーカー上のフラスコ中で、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの無血清培地を用いて、製造業者の手引きに従って実施された。一過性発現のために、２×１０^６／ｍｌの濃度の細胞を、線状ポリエチレンイミン（ＰＥＩ ＭＡＸ，Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いてトランスフェクションした。ＤＮＡ／ＰＥＩ比は、１：３〜１：１０であった。トランスフェクション後５〜７日で、細胞培養物を２０００ｇの下で２０分間遠心分離し、０．２２μｍフィルターを通して濾過した。培養液からの標的タンパク質を、親和性ＨＰＬＣにより単離した。

[055] Ｃ末端領域中に６個のＨｉｓアミノ酸を含有する組み換えＩＬ−１７Ａタンパク質を、Ｐｒｏｆｉｎｉｔｙ ＩＭＡＣ Ｎｉ−ｃｈａｒｇｅｄ樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）上で培養液から単離および精製した。精製手順の前に、ＮｉＣｌ_２を培養液に１ｍＭの濃度まで添加した。次いで、５ｍｌのＰｒｏｆｉｎｉｔｙ ＩＭＡＣ Ｎｉ−ｃｈａｒｇｅｄを培養液に添加し、振盪機上で室温で１時間混合した。収着剤を５ｍｌ Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃポリプロピレンカラムに移し、５カラム体積のＰＢＳで洗浄して非特異的に結合した構成要素を除去した。結合した抗原を、０．３Ｍイミダゾール（ｐＨ８）および１５０ｍＭ ＮａＣｌで溶離した。次いで、タンパク質をＳｎａｋｅＳｋｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ技法を用いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に透析し、濾過し（０．２２μｍ）、チューブ中に移し、−７０℃で保管した。得られたタンパク質の純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した（図１）。

[056] 組み換えＩＬ−１７Ａ−Ｆｃタンパク質を、親和性ＨＰＬＣのためにプロテインＡカラム上で細胞培養物から単離および精製した。澄ませた培養液を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で平衡化した５ｍｌのＨｉＴｒａｐ ｒＰｒｏｔｅｉｎ Ａ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を通過させた。次いで、カラムを５体積のＰＢＳで洗浄して未結合の構成要素を除去した。結合した抗原を、０．１Ｍグリシン緩衝液ｐＨ３で溶離した。主なタンパク質の溶離ピークを集め、１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ８）で中性ｐＨにした。全ての段階は、１１ｃｍ／ｈの流速の下で実施された。次いで、単離されたタンパク質を、ＳｎａｋｅＳｋｉｎ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｔｕｂｉｎｇ技法を用いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に透析し、濾過し（０．２２μｍ）、チューブ中に移し、−７０℃で保管した。得られたタンパク質の純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した（図２）。

[057] ＩｇＧ１抗体を、１ｍｌ Ｈｉ Ｔｒａｐ ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ ＦＦカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上でＩＬ−１７Ａ−Ｆｃに関する前記の手順に従って精製した。得られたタンパク質の純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した（図３）。

実施例２
ヒトＩＬ−１７Ａによるラマの免疫処置およびファージディスプレイされたラマ抗体のＦａｂライブラリーの生成
[058] ラマ・グラマを、等しい体積の完全（初回注射）または不完全フロイントアジュバントと混合された抗原材料の皮下投与により５回連続で免疫した。一方がヒトＩＬ−１７Ａである組み換えタンパク質の混合物（注射あたり０．２ｍｇのそれぞれのタンパク質）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍからのキット）を、抗原として用いた。２回目の注射（免疫処置段階）を、初回注射の３週間後に実施し；３回のさらなる免疫処置を、２週間間隔で実施した。血液試料（５０ｍｌ）を、それぞれの注射の後に５採取した（３回目の注射から開始）。

[059] 血液を、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＰＢＳで２倍希釈した。次いで、３５ｍｌの希釈した血液を、１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７培地（Ｓｉｇｍａ、１．０７７ｇ／ｍｌの密度）の上に重層し、８００ｇの下で２０分間遠心分離した。単核細胞（リンパ球および単球）を、血漿／Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ培地の界面区域から選択し、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有するＰＢＳで洗浄した。

[060] 単核ラマ細胞からの総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔをプロトコル（ＱＩＡＧＥＮ）に従って用いて単離した。ＲＮＡ濃度アッセイをＮａｎｏｖｕｅ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて実施し；単離されたＲＮＡの質を、１．５％アガロースゲル電気泳動を用いて試験した。

[061] 逆転写反応を、ＭＭＬＶ ＲＴキット（Ｅｖｒｏｇｅｎ）を推奨されるプロトコルに従ってＭＭｕＬＶ逆転写酵素およびランダムヘキサマープライマーと共に用いて実施した。

[062] 逆転写産物を、制限部位に隣接されたバリアントドメインの遺伝子を得るための２段階ポリメラーゼ連鎖反応における鋳型として用いた；反応は、オリゴヌクレオチドキットおよび[J Biol Chem. 1999 Jun 25; 274(26): 18218-30; 国際公開第２０１０／００１２５１号]によるプロトコルを用いて実施された。さらに、軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードする遺伝子を、図４において示されているような制限、ライゲーションおよび増幅の連続的な反応により一緒に１つのフラグメントにした。重鎖遺伝子を、カッパおよびラムダ軽鎖遺伝子に別々に結合させた。この場合、全ての反応における鋳型分子の推定される数は、１０^１１より少なくなかった。得られたＤＮＡ産物（ＶＬ−ＣＫ−ＶＨ）を、ＮｈｅＩ／Ｅｃｏ９１Ｉ制限酵素で処理し、元のファージミドｐＨ５中にライゲーションした。ファージミドの構造が、図５において示されている。ライゲーション産物を、プロトコル[Methods Enzymol. 2000; 328: 333-63]に従って調製されたＳＳ３２０エレクトロコンピテント細胞中に形質転換した。構築されたカッパおよびラムダＦａｂライブラリーのレパートリーは、それぞれ５．１×１０^８および３．７×１０^８であった。未処理のファージディスプレイライブラリーの生成物を、より早期に記載された手順[J Mol Biol. 1991 Dec 5;222(3):581-97]に従って調製した。

実施例３
ファージディスプレイ抗体のＦａｂライブラリーの選択
[063] 特異的な抗ＩＬ−１７ＡファージディスプレイＦａｂ抗体を、ファージＦａｂディスプレイライブラリーから、組み換えヒトＩＬ−１７Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからのキット）を用いて選択した；一連の選択サイクルは、J Biol Chem. 1999 Jun 25; 274(26): 18218-30; Nat Biotechnol. 1996 Mar;14(3):309-14; J Mol Biol.1991 Dec 5;222(3): 581-97において記載されているように実施された。パニング法による選択プロセスを実施するため、５０ｍＭ炭酸緩衝液（ｐＨ９．５）中のヒトＩＬ−１７Ａを、ＨｉｇｈＳｏｒｂチューブ（Ｎｕｎｃ）の表面上に４℃で一夜吸着させた。さらに、チューブをＰＢＳ（ｐＨ７．４）で洗浄し、次いでＰＢＳ（ｐＨ７．４）−無脂肪乳（０．５％重量／体積）を含有する溶液で１時間ブロッキングした。次いで、２〜４ｍｌのＰＢＳ（ｐＨ７．４）−無脂肪乳（０．５％重量／体積）中のファージ溶液（１ｍｌあたり１０^１２個のファージ粒子）を、抗原を有するチューブに移し、システムを撹拌下で１時間インキュベートした。未結合のファージを、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）−Ｔｗｅｅｎ２０（０．１％体積／体積）による一連の洗浄サイクルにより除去した。洗浄サイクルの数を、第１ラウンドから第３ラウンドへとそれぞれ２０〜３０〜４０回に増大させた。結合したままのファージ粒子を、１００ｍＭ Ｇｌｙ−ＨＣｌ溶液（ｐＨ２．５）で撹拌下で１５分間溶離し、次いで１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）で中和した。大腸菌ＴＧ１細菌に得られたファージを感染させ；さらにファージを分離し、次のサイクルにおいて用いた。

実施例４
キメラファージディスプレイ抗体Ｆａｂライブラリーの生成
[064] ５５０人の対象から収集された血液からの総Ｂリンパ球ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔをプロトコル（ＱＩＡＧＥＮ）に従って用いて単離した。ＲＮＡ濃度アッセイをＮａｎｏｖｕｅキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて実施し、一方で単離されたＲＮＡの質を、１．５％アガロースゲル電気泳動により試験した。

逆転写反応を、ＭＭＬＶ ＲＴキット（Ｅｖｒｏｇｅｎ）を推奨されるプロトコルに従ってＭＭｕＬＶ逆転写酵素およびランダムヘキサマープライマーと共に用いて実施した。
[065] 逆転写産物を、制限部位に隣接された可変ドメインの遺伝子を得るための２段階ポリメラーゼ連鎖反応のための鋳型として用いた；反応は、オリゴヌクレオチドキットおよびJ Biol Chem. 1999 Jun 25; 274(26): 18218-30からのプロトコルを用いて実施された。ＩＬ−１７Ａに対して特異的であるキメラＦａｂを、国際公開第９３／０６２１３号において記載されている技術を用いて、上記の元のファージミドｐＨ５に基づいて設計した。この目的のため、ヒトドナー軽鎖可変ドメインの遺伝子およびラマ抗体Ａ１重鎖可変ドメインの遺伝子を、チャート（図６）上に示されているように制限、ライゲーションおよび増幅の連続的な反応により連結して単一のフラグメントにした。同様に、ラマ抗体Ａ１軽鎖可変ドメインの遺伝子、ヒトドナー重鎖可変ドメインの遺伝子およびラマ抗体Ａ１重鎖可変ドメインの遺伝子を、図７において示されているように制限、ライゲーションおよび増幅の連続的な反応により連結して単一のフラグメントにした。全ての反応におけるヒト可変ドメイン遺伝子の鋳型の分子の推定される数は、１０^１２より少なくなかった。得られたＤＮＡ調製物ＶＬ−ＣＫ−ＶＨを、制限酵素ＮｈｅＩ／Ｅｃｏ９１Ｉで処理し、元のファージミドｐＨ５中にライゲーションした。ライゲーション産物を、[Methods Enzymol. 2000; 328: 333-63]において記載されているプロトコルに従って調製されたエレクトロコンピテントＳＳ３２０細胞中に形質転換した。Ａ１クローンの重鎖および混合されたヒトのカッパおよびラムダ鎖に基づくキメラＦａｂライブラリーｃｈＡ１ＶＨ／ｈＶＬのレパートリーは、２．８×１０^９の形質転換体を含んでいた。Ａ１クローンの軽鎖およびヒト重鎖に基づくキメラＦａｂライブラリーｃｈＡ１ＶＬ／ｈＶＨのレパートリーは、１．１×１０^１０の形質転換体を含んでいた。キメラＦａｂライブラリーからのファージ調製物を、[J Mol Biol. 1991 Dec 5;222(3): 581-97]において記載されている手順に従って調製した。

[066] 得られたファージディスプレイキメラＦａｂライブラリーの選択を、上記の条件に類似の条件下で実施した（ファージディスプレイＦａｂライブラリーの選択を参照）。

[067] ＩＬ−１７Ａに対する選択の第２ラウンドの後、両方のライブラリーは、有意な富化を示した。富化されたキメラＦａｂライブラリーからの結果として得られたプールされたクローンを、ＩＬ−１７Ａに対して特異的なヒト可変ドメイン遺伝子ＶＨおよびＶＫ／ＶＬの組み合わせのための源として用いた。

実施例５
ファージディスプレイヒトＦａｂ−ファージ抗ＩＬ−１７Ａ抗体ライブラリーの設計
[068] ＩＬ−１７Ａに対するヒトＦａｂファージ抗体を作製するため、富化されたキメラＦａｂライブラリーからのプールされたクローンを、ＩＬ−１７Ａに対して特異的なヒトＶＨおよびＶＫ／ＶＬ可変ドメインの遺伝子の統合のための源として用いた。この点に関して、ヒト軽鎖の遺伝子を、第２ラウンド後に富化されたｃｈＡ１ＶＨ／ｈＶＬライブラリーから特異的なプライマーを用いて増幅し、一方でヒト重鎖の遺伝子を、第２ラウンド後に富化されたｃｈＡ１ＶＬ／ｈＶＨライブラリーから特異的なプライマーを用いて増幅した。両方のヒト鎖可変ドメインのプールを、図７において示されているパターンに従って、ＳｆｉＩ制限酵素による制限、ライゲーションおよび増幅により連続的に組み合わせた。得られたＶＬ−ＣＫ−ＶＨ ＤＮＡ産物を、ＮｈｅＩ／Ｅｃｏ９１Ｉ制限酵素で処理し、元のファージミドｐＨ５中にライゲーションした。ライゲーション産物を、[Methods Enzymol. 2000;328: 333-63]に従って調製されたエレクトロコンピテントＳＳ３２０細胞に形質転換した。ヒト重鎖および軽鎖のＦａｂライブラリーのレパートリーは、８．６×１０^８であった。ファージディスプレイされたキメラＦａｂライブラリーの調製物は、より早期に記載された手順[Mol Biol. 1991 Dec 5;222(3):581-97]に従って得られた。

[069] 得られたファージキメラＦａｂライブラリーの選択は、ファージＦａｂライブラリーの選択に関して記載された条件と同じ条件下で実施された。
[070] ＩＬ−１７Ａに関する選択の第２ラウンドの後、ポリクローナルファージ産物に関して実施されたＥＬＩＳＡは、有意な富化を示した。ヒトＦａｂで富化された、ＩＬ−１７Ａに対して特異的な、結果として得られたプールされたクローンを、発現プラスミド中に再クローニングした。

実施例６Ａ
ＦａｂのヒトＩＬ−１７Ａ−Ｆｃとの特異的結合の分析
[071] ＥＬＩＳＡを用いて、研究されるＦａｂフラグメントのヒトＩＬ−１７Ａとの結合を測定した。公開されたＡＩＮ４５７配列を有するＦａｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を、陽性対照として用いた。ＥＬＩＳＡプレートのウェル（Ｎｕｎｃ ＩｍｍｕｎｏＭａｘｉｓｏｒｐ）を、５０μｌ（１×コーティング炭酸緩衝液中で０．５μｇ／ｍｌ）のＩＬ−１７Ａ−Ｆｃでコートし、密閉し、４℃で一夜インキュベートした。全てのさらなる段階は、高性能システム、例えばＧｅｎｅｔｉｘＱ−ｐｉｘ２ｘｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）およびＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ ２００（Ｔｅｃａｎ）を用いて標準的なＥＬＩＳＡプロトコルに従って実施された。非特異的な結合を、ブロッキング緩衝液ＢＢ（２００μｌのＰＢＳ中０．５％無脂肪乳）を添加することにより遮断した。プレートを、振盪機上で室温において１時間インキュベートした。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎによる洗浄後、それぞれの細胞を、５０μｌの等しい体積のＢＢと混合された試験Ｆａｂ含有細胞上清でコートした。プレートを、振盪機上で室温において１時間インキュベートし；さらに、それぞれのプレートのウェルを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ緩衝液で５回洗浄した。洗浄後、それぞれのウェルを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の抗ヒトＦａｂ ＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ−ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１：５０００）でコートした（５０μｌ／ウェル）。プレートを、回転振盪機に移し（室温で５０分間）、次いで上記のようにＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ緩衝液で５回洗浄した。比色定量信号を、ТＭВ（１００μｌ／ウェル）を飽和するまで（平均３〜５分）添加することにより得て；さらなる発色を、停止溶液（１００μｌ／ウェル、１０％硫酸）を添加することにより阻止した。吸光度を、適切なＴｅｃａｎ−Ｓｕｎｒｉｓｅプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用いて４５０ｎｍにおいて測定した。抗体結合は、生成された信号に比例していた。

[072] 例えば、第２選択ラウンド後のラマＦａｂを有する１つのプレートから得られたＥＬＩＳＡの結果が、図９において示されている。柱状図は、対照Ｆａｂ（ＡＩＮ４５７）（赤い色で印を付けられている）の上もしくは下の信号を有する陽性クローンの数または固定された抗原に結合しないクローンの数を表す（０．１〜０．２相対単位）。

実施例６Ｂ
ＩＬ−１７ＡリガンドおよびＩＬ−１７Ｒ受容体の相互作用の遮断の競合ＥＬＩＳＡ
[073] 競合ＥＬＩＳＡ技法を用いて、前に選択されたヒトＩＬ−１７−Ｆｃに対して特異的なＦａｂの拮抗能力を試験した。公開されたＡＩＮ４５７配列を有するＦａｂ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を、陽性拮抗剤対照として用いた。ＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏ Ｍａｘｉｓｏｒｐ）のウェルを、５０μｌ／ウェルのＩＬ−１７ＲＡ−Ｆｃ受容体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；１×コーティング炭酸緩衝液中１μｇ／ｍｌ溶液）で覆い、４℃で一夜インキュベートした。全てのさらなる段階は、高性能システム、例えばＧｅｎｅｔｉｘＱ−ｐｉｘ２ｘｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）およびＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ ２００（Ｔｅｃａｎ）を用いて標準的なＥＬＩＳＡプロトコルに従って実施された。非特異的な結合を、ブロッキング緩衝液ＢＢ（２００μｌのＰＢＳ中０．５％無脂肪乳）を添加することにより遮断した。プレートを、振盪機上で室温において１時間インキュベートした。

[074] 並行して、非結合９６ウェルプレート中の５０μｌの試験Ｆａｂ含有細胞上清を、５０μｌのＩＬ−１７Ａ−Ｈｉｓ６−Ｆｌａｇ（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで希釈された１％乳中０．４μｇ／ｍｌ）と混合した。プレートを、振盪機上で５００ｒｐｍの下で３７℃において１時間インキュベートした。

[075] ＩＬ−１７ＲＡ−Ｆｃ受容体を含有するプレートをＢＢ溶液で洗浄した後、それをウェルあたり９０μｌの量のＦａｂおよびＩＬ−１７Ａ−Ｈｉｓ６−Ｆｌａｇの反応混合物でコートした。プレートを、振盪下で室温において４５分間インキュベートした。そして、それぞれのウェルを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ緩衝液で５回洗浄した。さらに５０μｌ／ウェルの１μｇ／ｍｌ抗ＦＬＡＧマウスＭ２抗体（Ｓｉｇｍａ）を添加し、プレートを室温において４５分間インキュベートした。インキュベーション後、それぞれのプレートのウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで５回洗浄し、それぞれのウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５０００希釈した５０μｌの抗マウスＩｇＧ ＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｐｉｅｒｃｅ−ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でコートした。プレートを、上記で言及されたように回転振盪機上で室温において４５分間インキュベートし、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで５回洗浄した。比色定量信号を、ТＭВ（１００μｌ／ウェル）を飽和するまで（平均３〜５分）添加することにより得て；さらなる発色を、停止溶液（１００μｌ／ウェル、１０％硫酸）を添加することにより阻止した。吸光度を、適切なＴｅｃａｎ−Ｓｕｎｒｉｓｅプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用いて４５０ｎｍにおいて測定した。抗体結合は、生成された信号に比例していた。

[076] 例えば、第２選択ラウンド後のラマＦａｂを有する１つのプレートから得られたＥＬＩＳＡの結果が、図１０において示されている。柱状図は、対照Ｆａｂ（ＡＩＮ４５７、赤い色で印を付けられている）の信号と比較可能な信号（０．０５〜０．１相対単位）を有する陽性クローンの数またはＩＬ−１７Ａ／ＩＬ−１７Ｒ相互作用を遮断しないクローン（濃い青色で印を付けられている直接的なリガンド−受容体相互作用の対照により得られた信号に類似の信号）の数を表す。

実施例７
ヒト抗ＩＬ−１７Ａ Ｆａｂ候補の比較ｋｏｆｆスクリーニング
[077] ｋｏｆｆスクリーニングを、抗１７Ａ Ｆａｂ候補に関して実施した。ｋｏｆｆスクリーニングは、Ｐａｌｌ Ｆｏｒｔｅ Ｂｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ ９６システムを用いて実施された。抗ＦＡＢＣＨ１バイオセンサーを、１０ｍＭ ＰＢＳ（ｐＨ７．２〜７．４）、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０および０．１％ ＢＳＡを含む作動緩衝液中で３０分間再水和させた。１０×作動緩衝液を、大腸菌上清の試験試料に、１×終濃度まで添加した。次いで、抗ＦＡＢＣＨ１バイオセンサーを、候補抗体のＦａｂフラグメントを含有する大腸菌上清中に浸し、４℃の温度で１２時間インキュベートした。Ｆａｂフラグメントでコートされたセンサーを、作動緩衝液を有するウェルに移し、ベースラインを登録した（６０秒間）。次いで、センサーを、抗原−抗体会合を達成するために分析物溶液（ＩＬ−１７Ａ、３０μｇ／ｍｌ）を有するウェルに移した（３００秒間）。その後、センサーを、さらなる解離のために作動緩衝液を有するウェル中に戻した（３００秒間）。使用されたセンサーは、それぞれの試験後に再生を施された：それらは、再生緩衝液（Ｇｌｙ−ＨＣｌ、ｐＨ１．７）中に３回入れられ、そうしてさらなる実験における使用に適用可能になった。得られた曲線を、Ｏｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ（バージョン７．０）を１：１相互作用モデルでの標準的な手順に従って用いて分析した。

[078] 抗ＩＬ−１７Ａ Ｆａｂヒト候補のｋｏｆｆスクリーニングに関して得られた結果が、図１１において示されている。
実施例８
可変ドメインＣＤＲの系統的変異導入法および高親和性候補の選択
[079] 候補のＣＤＲの個々の位置に対する変異を、ＮＮＫランダム化技法[Appl Environ Microbiol. 2006 Feb;72(2):1141-7; MAbs.2012 May-Jun;4(3):341-8]により、Ｑ５（登録商標）部位特異的変異誘発キット（ＮＥＢ）をプロトコルに従って用いて挿入した。Ａ１−Ｆａｂ−ｐＬＬプラスミドを鋳型として用いた。ＰＣＲ産物を、低融点アガロース上で分画し、適切なカラム上で精製した。ライゲーション後、ＤＮＡを大腸菌発現株ＢＬ２１ｇｏｌｄ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に形質転換した。次いで、得られた個々のクローンを、上記のように９６ウェルプレートにおけるＦａｂ発現により獲得した（ｇａｉｎｅｄ）。変異体Ｆａｂアームを含有する上清を、上記の条件下で、高性能Ｇｅｎｅｔｉｘ Ｑ−ｐｉｘ２ｘｔおよびＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ＥＶＯ２００システムを用いて分析した。固定されたＩＬ−１７Ａの濃度は、０．２μｇ／ｍｌであった。結合したＦａｂアームを、１：５０００希釈されたヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｆａｂ’）２（ＨＲＰ）コンジュゲート（Ｐｉｅｒｃｅ）およびＴＭＢ＋Ｈ２Ｏ２／Ｈ２ＳＯ４色素で染色し；吸収を４５０ｎｍの波長において測定した。

[080] 系統的変異導入法により得られた結果が、表１において示されている。その表は、変異体Ｆａｂ／ヒトＩｌ−１７Ａ結合信号の野生型配列と比較した場合の３０％以下の低減に対応するＣＤＲ内置換を示す。従って、そのような個々の変異体またはそのあらゆる組み合わせは、本発明である。

[081]

[082] 従って、アミノ酸置換に耐性であるＢＣＤ０８５抗体のＣＤＲのアミノ酸位置に関してスクリーニングを実施した。本アミノ酸置換のパネルは、ヒトＩＬ−１７Ａとの抗体結合を有意に変化させないことが、実証された。前記の置換パネルは、様々な候補特性を向上させるために用いられることができる。

実施例９
安定な細胞株の設計、抗体の産生および精製
[083] ＢＣＤ０８５抗体を産生する安定な細胞株を、親懸濁ＣＨＯ−Ｓ細胞株に最適比率の抗体軽鎖および重鎖を含むベクターコンストラクトをトランスフェクションすることにより得た。高レベルの（１００ｍｇ／Ｌを超える）クローン系列を、ＣｌｏｎｅＰｉｘロボットプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて得た。選択されたクローンの生産性を、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸロボティクス（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）およびＯｃｔｅｔ ＲＥＤ９６分析システム（Ｐａｌｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により分析した。プロデューサーを、動物由来タンパク質を含有しない無血清培地中で培養した。前臨床研究のためのＢＣＤ０８５を、２００Ｌ作動体積のＨｙＣｌｏｎｅ単回使用バイオリアクター（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に蓄積させた。

[084] 培養液を、蠕動式ポンプを備えたＺｅｔａ Ｐｌｕｓ Ｍａｘｉｍｉｚｅｒ ４５１６７０１ ６０Ｍ０２デプスフィルターを通して濾過した。抗体の一次精製を、ＭａｂＳｅｌｅｃｔプロテインＡ親和性媒体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で実施した。深層濾過により澄ませた後、培養液を、５０ｍＭ ＨＣｌ−トリス（ｐＨ７．５）および１５０ｍＭ ＮａＣｌを含む緩衝液により平衡化された収着剤に適用した。次いで、その収着剤を、平衡緩衝液で、続いて低伝導率ＨＣｌ−トリスで洗浄した。タンパク質の溶離を、Ｇｌｙ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ３．５）を用いて実施した。収集された溶離物を、ウイルスの不活性化の目的のために酸性ｐＨに３０分間曝露し、次いで１Ｍトリス塩基で中和してｐＨ６．８にした。適切なｐＨにした際に、タンパク質溶液を、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＥｘｐｒｅｓｓＰｌｕｓ（登録商標）０．２２μｍ膜（ＰＶＤＦ）を有するＳＴＥＲＩＣＵＰシステム上で濾過した。ＤＮＡ、宿主細胞タンパク質および遊離した親和性収着剤のリガンドを除去するための最終精製を、タンパク質溶液を低伝導率（＜２ｍｓｅｃ／ｃｍ^２）の下で調製されたＱセファロースＦＦ（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ）（ｐＨ７．０）を通して流すことにより実施した。次いで、精製されたタンパク質に対してＵｌｔｉｐｏｒＶＦフィルター（ＰＡＬＬ）上でのウイルス除去濾過を行い、濃縮し、Ｈｉｓ／ＨｉｓＨＣｌ（ｐＨ６．０〜６．５）、Ｔｗｅｅｎ−８０およびトレハロースを含有する最終緩衝液に対して透析濾過を行った。タンパク質濃度は、５０ｍｇ／ｍｌ以上であった。得られたタンパク質の精製を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより評価した（図１２）。

[085] 加えて、生成物の凝集組成を、サイズ排除ＨＰＬＣにより評価した（図１３）。
[086] クロマトグラフィー分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００システムおよびＴｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇｕａｒｄ ＳＷＸＬプレカラム６．０ｍｍ×４．０ｃｍ（７μｍの粒子、カタログ番号０８５４３）を有するＴｏｓｏｈ ＴＳＫ−Ｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム７．８ｍｍ×３０ｃｍ（カタログ番号０８５４１）を用いて実施した。５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液および０．３Ｍ ＮａＣｌを含有する移動相（ｐＨ７．０）を用いた定組成溶離を、０．５ｍｌ／分の流速の下で実施し、２１４ｎｍおよび２８０ｎｍの波長で検出した。抗体試料を、ＰＢＳ（ｐＨ７．５）により約１ｍｇ／ｍｌの濃度まで希釈した。注入体積は、１０μｌであった。試験の前に、ゲル濾過標準混合物（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号１５１−１９０１）を用いてカラムを平衡化した。

[086] サイズ排除ＨＰＬＣにより得られた結果が、図１４において示されている。ＢＣＤ０８５物質中の凝集体含有率は、０．３１２％であった。
実施例１０
ＩＬ−１７ＡのＩＬ−６産生を誘導する能力の遮断の細胞試験
[087] ＩＬ−１７のヒトＨＴ１０８０細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−１２１）によるＩＬ−６の産生を誘導する能力を用いて、ヒト組み換えＩＬ−１７に関するＢＣＤ０８５の中和能力を分析した。細胞を、添加された１０％非働化胎児血清、ゲンタマイシンおよびグルタミンを含むＤＭＥＭ培地において増殖させた。５×１０^４細胞／ウェルの分割量（Ａｌｉｑｕｏｔｓ）を、９６ウェル培養プレート中に蒔いた。細胞を５時間接着させた。４０ｎｇ／ｍｌ組み換えＩＬ−１７および２０ｎｇ／ｍｌ ＴＮＦ−αの混合物を、ＢＣＤ０８５希釈液と共に３７℃で１時間インキュベートした。サイトカイン／抗体混合物を細胞に添加し、一夜そのままにした。ＨＴ１０８０細胞培養物によるＩＬ−６の産生は、添加されたＩＬ−１７の量に比例していた。細胞上清試料中の放出されたＩＬ−６の量を、ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ｈｕｍａｎ ＩＬ６（ＲＤ Ｓｙｓｔｅｍ、カタログ番号ＤＹ２０６）を用いたＥＬＩＳＡ技法により評価した。ＢＣＤ０８５候補の拮抗特性の評価から得られた結果が、図１４において、ＡＩＮ４５７（Ｎｏｖａｒｔｉｓによる抗ＩＬ−１７Ａ抗体）と比較して示されている。一連の実験から得られたこの候補に関する平均ＩＣ_５０は、４０±１５ｐＭであった。

実施例１１
様々な生物からのＩＬ−１７Ａに対するＢＣＤ０８５の親和性の決定
[088] ＢＣＤ０８５のヒト、サルおよびラットのＩＬ−１７Ａとの結合の親和性を、ＯｃｔｅｔＲｅｄ ９６（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）上で分析した。ＢＣＤ０８５を、アミン反応性第２世代センサー（ＡＲ２Ｇ）の表面上に、製造業者の説明書において記載されている標準的なプロトコルに従って非特異的に固定した。試験は、３０℃の温度で、０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０および０．１％ ＢＳＡを含むＰＢＳを作動緩衝液として用いて実施された。

[089] ヒト、サルおよびラットのＩＬ−１７Ａを、作動緩衝液を用いて１２６ｎＭの濃度から２ｎＭまで２の増分で用量設定した。
[090] （参照シグナルを減算した後の）結合曲線を、Ｏｃｔｅｔデータ分析ソフトウェア（バージョン７．０）を標準的な手順に従って用いて、１：１相互作用モデルを用いて分析した。結果が図１５および１６において示されている。

[091] ＢＣＤ０８５は、ヒトＩＬ−１７Ａにピコモル濃度の親和性で結合し、それはサルＩＬ−１７Ａに対するナノモル濃度の親和性よりも１０００倍強い。加えて、候補は、ラットのＩＬ−１７Ａとは相互作用しない（曲線は示されていない）。

実施例１２
熱的ストレス下でのＢＣＤ０８５の凝集安定性の決定
[092] ＰＢＳ中９ｍｇ／ｍｌのＢＣＤ０８５調製物を、５０℃の温度で６時間加熱した。熱的ストレス後の凝集を、サイズ排除ＨＰＬＣにより評価した。クロマトグラフィー分析を、Ｔｏｓｏｈ ＴＳＫ−Ｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラム（７．８ｍｍ×３０ｃｍ、カタログ番号０８５４１）およびＴｏｓｏｈ ＴＳＫｇｅｌ Ｇｕａｒｄ ＳＷＸＬプレカラム（６．０ｍｍ×４．０ｃｍ、７μｍ粒子、カタログ番号０８５４３）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００システム上で実施した。５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液および０．３Ｍ ＮａＣｌを含有する移動相（ｐＨ７．０）を用いた定組成溶離を、０．５ｍｌ／分の流速の下で実施し、２１４ｎｍおよび２８０ｎｍの波長で検出した。抗体試料を、ＰＢＳ（ｐＨ７．５）により約１ｍｇ／ｍｌの濃度まで希釈した。注入体積は、１０μｌであった。試験の前に、ゲル濾過標準混合物（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、カタログ番号１５１−１９０１）を用いてカラムを平衡化した。

[093] 図１７において表されている結果は、ＢＣＤ０８５抗体が熱的ストレスの下で安定であることを示している：凝集物の含有率は５％未満であった。
実施例１３
サルへの１回量の皮下投与後のＢＣＤ０８５モノクローナル抗ＩＬ−１７Ａ抗体の薬物動態研究
[094] モノクローナル抗ＩＬ−１７Ａ抗体ＢＣＤ０８５を、アカゲザル（マカク・ムラッタ）に４０ｍｇ／ｋｇの用量での１回の皮下注射として投与した。指定された時間間隔（投与の０．５、１、３、６、１２、２４、３６、４８、６０、７２、９６、１２０、１６８、２６４、３３６、４３２、５０４、６７２、８４０および１００８時間後）で、動物の血液試料を選択し、血清を標準的な手順により得た。ＢＣＤ０８５抗体の血清レベルを、固定されたヒトＩＬ−１７Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）上でのＥＬＩＳＡにより評価し、ここで、結合した抗体を、ヒトＩｇＧのＦｃフラグメントに対するポリクローナルヤギ抗体（Ｐｉｅｒｃｅ−ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて検出した。

[095] サルへの１回量の皮下投与後の抗ＩＬ−１７Ａモノクローナル抗体血清濃度のアッセイから得られた結果が、図１８において示されている。ＢＣＤ０８５は、著しい長期の作用を示す、すなわち長期間血中を循環することが示されている。１回量の皮下投与の後、動物の血清中の抗Ｉｌ−１７Ａモノクローナル抗体の最大濃度は、７２〜１６８時間において観察され、このレベルは、４００時間の間そのままであり、その後ようやく非常にゆっくりと低減し、１０００時間後でさえもＢＣＤ０８５濃度はベースラインよりも有意に高かった。サルへの１回量の皮下投与後のＢＣＤ０８５の推定されるＰＫパラメーターが、表２において列挙されている。本発明のモノクローナル抗ＩＬ−１７Ａ抗体のクリアランス（Ｃｌ）は０．２５±０．０８ｍｌ／ｈ／ｋｇであることを理解することができ、それは、その長期の（４２日間より長い）血中循環を保証している。抗ＩＬ−１７Ａモノクローナル抗体の平均滞留時間および排出半減期は、それぞれ９４６±３７４時間および６３２±２５３時間であった。

[096]

実施例１４
本発明の抗体を含む医薬組成物
[097]
抗ＩＬ−１７の濃度 １０〜５０ｍｇ／ｍｌ
（ＢＣＤ０８５）
クエン酸緩衝液１０ｍＭ 適量、ｐＨ６．０〜７．０
塩化ナトリウム ５０〜１５０ｍＭ
スクロース、トレハロース ０．３〜０．５％
注射用水 １ｍｌになるまで適量
実施例１５
抗体医薬組成物を含有するキット
[098] 抗ＩＬ−１７抗体を含有する医薬組成物を含むキットが、実施例１４に従って得られた医薬組成物を１ｍｌのアンプルまたはシリンジ中に無菌的に密封し、次いでそれがラベルを貼られ、プラスチックまたは厚紙の容器中に包装されることにより製造された。

[099] アンプルを有する容器は、添付文書も含む。

Claims (43)

1. ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変領域（Ｖ_Ｈ）および軽鎖の可変領域（Ｖ_Ｌ）を含有するそのフラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントが、以下：
   ａ）３個の超可変領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）、ここで
   ＨＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１：Ｆ−Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５（Ｋａｂａｔインデックスに従う番号付け）のアミノ酸配列を含み、ここで
   Ｘ３１は、Ｎ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、ＰまたはＴを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３２は、ＹおよびＦを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３３は、Ａ、Ｇ、Ｎ、Ｓ、ＴまたはＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３４は、ＭおよびＩを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３５は、Ｓ、Ｇ、ＮまたはＴを含む群から選択されるアミノ酸である；
   ＨＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２：Ｘ５０−Ｉ−Ｘ５２−Ｘ５２ａ−Ｘ５２ｂ−Ｘ５３−Ｇ−Ｘ５５−Ｘ５６−Ｘ５７−Ｘ５８のアミノ酸配列を含み、ここで
   Ｘ５０は、Ｒ、Ｇ、Ｉ、Ｌ、ＭおよびＳを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５２は、ＤおよびＥを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５２ａは、ＧおよびＭを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５２ｂは、Ｇ、Ｌ、ＲおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５３は、ＩおよびＬを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５５は、Ｓ、Ｔ、Ｌ、ＲおよびＷを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５６は、Ｓ、Ｔ、ＳおよびＹを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５７は、Ｓ、Ｔ、Ｌ、ＲおよびＷを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５８は、Ｙ、Ｔ、ＬおよびＫを含む群から選択されるアミノ酸である；
   ＨＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３：С−А−Ｘ９４−Ｘ９５−Ｙ−Ｘ９７−Ｘ９８−Ｘ９９−Ｘ１００−Ｘ１００ａのアミノ酸配列を含み、ここで
   Ｘ９４は、Ｒ、Ｖ、ＡおよびＩを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９５は、Ｎ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、ＴおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９７は、Ｙ、ＦおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９８は、ＧおよびＳを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９９は、Ｍ、Ａ、Ｆ、Ｌ、ＰおよびＹを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ１００は、Ｙ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、ＳおよびＷを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ１００ａは、Ｙ、Ａ、Ｉ、Ｎ、Ｒ、ＳおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸である；
   ｂ）３個の超可変領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）、ここで
   ＬＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４：Ｔ−Ｇ−Ｔ−Ｓ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｘ３１−Ｘ３２−Ｘ３３−Ｘ３４−Ｘ３５のアミノ酸配列を含み、ここで
   Ｘ２８は、Ｅ、ＮおよびＲを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ２９は、Ｄ、ＳおよびＴを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３０は、Ｖ、ＬおよびＲを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３１は、ＧおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３２は、Ｆ、Ｙ、Ｌ、Ｓ、ＴおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３３は、Ｇ、ＬおよびＶを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３４は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＲを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ３５は、Ｙ、Ｗ、ＡおよびＬを含む群から選択されるアミノ酸である；
   ＬＣＤＲ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５：Ｘ５０−Ｘ５１−Ｘ５２−Ｘ５３−Ｒ−Ｐ−Ｓのアミノ酸配列を含み、ここで
   Ｘ５０は、Ｒ、ＥおよびＬを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５１は、Ｖ、ＳおよびＬを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５２は、ＮおよびＧを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ５３は、Ｔ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、ＲおよびＷを含む群から選択されるアミノ酸である；
   ＬＣＤＲ３は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６：С−Ｘ８９−Ｘ９０−Ｘ９１−Ｘ９２−Ｘ９３−Ｘ９４−Ｘ９５−Ｘ９５ａ−Ｘ９５ｂのアミノ酸配列を含み、ここで
   Ｘ８９は、ＳおよびＡを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９０は、Ｓ、ＧおよびＴを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９１は、Ｙ、Ｆ、ＡおよびＩを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９２は、ＫおよびＲを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９３は、ＡおよびＳを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９４は、ＧおよびＦを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９５は、ＧおよびＨを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９５ａは、Ｔを含む群から選択されるアミノ酸であり；
   Ｘ９５ｂは、Ｙ、Ｉ、ＬおよびＷを含む群から選択されるアミノ酸である；
   を含む、単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変領域（Ｖ_Ｈ）および軽鎖の可変領域（Ｖ_Ｌ）を含有するそのフラグメント。
2. 請求項１に記載の単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含有するそのフラグメントであって、前記の抗体またはそのフラグメントが、以下：
   Ｆ−Ｔ−Ｆ−Ｓ−Ｎ−Ｙ−Ａ−Ｍ−Ｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
   Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｇ−Ｇ−Ｉ−Ｓ−Ｓ−Ｔ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；
   С−А−Ｖ−Ｎ−Ｙ−Ｙ−Ｇ−Ｍ−Ｙ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；
   Ｔ−Ｇ−Ｔ−Ｓ−Ｅ−Ｄ−Ｖ−Ｇ−Ｆ−Ｇ−Ｎ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
   Ｒ−Ｖ−Ｎ−Ｔ−Ｒ−Ｐ−Ｓ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；
   С−Ｓ−Ｓ−Ｙ−Ｋ−Ａ−Ｇ−Ｇ−Ｔ−Ｙ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３；
   を含む、単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含有するそのフラグメント。
3. ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメントであって、前記の抗体またはその活性なフラグメントが、以下：
   ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列を含む重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）
   ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４のアミノ酸配列を含む軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）
   を含む少なくとも１個の可変ドメインを含む、単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメント。
4. ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメントであって、前記の可変ドメインが、請求項３に記載の配列と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメント。
5. ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメントであって、前記の可変ドメインが、請求項３に記載の配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメント。
6. ヒトＩＬ−１７Ａに特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメントであって、前記の可変ドメインが、請求項３に記載の配列と少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を含む、単離されたモノクローナル抗体または重鎖の可変ドメイン（ＶＨ）および軽鎖の可変ドメイン（ＶＬ）を含むそのフラグメント。
7. 請求項１〜６に記載の可変ドメインを含む抗体フラグメントであって、前記のフラグメントが、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’およびＦａｂから選択される、可変ドメインを含む抗体フラグメント。
8. 請求項１〜６に記載の可変ドメインを含む抗体フラグメントであって、前記のフラグメントが、ＦｖおよびｓｃＦｖから選択される、可変ドメインを含む抗体フラグメント。
9. 請求項１〜６に記載の単離された抗体またはそのフラグメントであって、前記の抗体が、ヒト化抗体またはヒト抗体である、単離された抗体またはそのフラグメント。
10. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、ＩｇＧ１、またはＩｇＧ２、またはＩｇＧ３、またはＩｇＧ４、またはＩｇＡ、またはＩｇＤ、またはＩｇＹである、単離された抗体。
11. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、１０^−１０Ｍ以下のＫ_Ｄにより特性付けられるヒトＩＬ−１７Ａに対する結合親和性を有する、単離された抗体。
12. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、ヒトＩＬ−１７Ａに関する速度論的会合定数ｋｏｎ（１／Ｍｓ）が、少なくとも１０^５ １／Ｍｓｅｃ以上である、単離された抗体。
13. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、ヒトＩＬ−１７Ａに関する速度論的解離定数ｄｉｓ（１／Ｍｓ）が、少なくとも１０^−５ １／ｓｅｃ以下より大きい、単離された抗体。
14. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、ヒトＩＬ−１７Ａの活性を５０％以上の割合阻害する、単離された抗体。
15. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、哺乳類、酵母または細菌細胞により産生される、単離された抗体。
16. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＭ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ改変（アミノ酸置換）を含有する、単離された抗体。
17. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＮ４３４Ｗ改変を含有する、単離された抗体。
18. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＮ４３４Ａ改変を含有する、単離された抗体。
19. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＮ４３４Ｆ改変を含有する、単離された抗体。
20. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＨ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈ改変を含有する、単離された抗体。
21. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＨ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ／Ｙ４３６Ｈ＋Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ改変を含有する、単離された抗体。
22. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＴ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ改変を含有する、単離された抗体。
23. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、Ｆｃ領域において追加のＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ改変を含有する、単離された抗体。
24. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５の完全な重鎖配列により特性付けられる、単離された抗体。
25. 請求項１〜６に記載の単離された抗体であって、前記の抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６の完全な軽鎖配列により特性付けられる、単離された抗体。
26. 哺乳類、酵母または細菌細胞により産生された、請求項１〜６に記載の抗体のＦａｂフラグメント。
27. 哺乳類、酵母または細菌細胞により産生された、請求項１〜６に記載の抗体のＦａｂ’フラグメント。
28. 哺乳類、酵母または細菌細胞により産生された、請求項１〜６に記載の抗体のＦｖフラグメント（可変フラグメント）。
29. 哺乳類、酵母または細菌細胞により産生された、請求項１〜６に記載の抗体のＦ（ａｂ’）２フラグメント。
30. 哺乳類、酵母または細菌細胞により産生された、請求項１〜６に記載の抗体のＦ（ａｂ）２フラグメント。
31. 哺乳類、酵母または細菌細胞により産生された、請求項１〜６に記載の抗体のｓｃＦｖフラグメント（単鎖Ｆｖフラグメント）。
32. 請求項２６〜３１に記載の抗体フラグメントであって、前記のフラグメントが元のフラグメントの薬物動態特性を向上させるあらゆる化学修飾を含む、抗体フラグメント。
33. 請求項１〜６および９〜２５のいずれかに記載の抗体または請求項２６〜３１のいずれかに記載の抗体フラグメントをコードするＤＮＡコンストラクト。
34. 請求項１〜６および９〜２５のいずれかに記載の抗体または請求項２６〜３１のいずれかに記載の抗体フラグメントをコードする１つまたはいくつかのＤＮＡ（ＤＮＡコンストラクト、ＤＮＡ配列）を含む発現ベクター。
35. 請求項１〜６および９〜２５のいずれかに記載の抗体または請求項２６〜３１のいずれかに記載の抗体フラグメントの発現のための、請求項３４に記載のベクターを含む細胞株。
36. 請求項３５に記載の宿主細胞を、培地中で前記の抗体またはそのフラグメントを得るために適した条件下で培養すること、ならびにさらに前記の抗体またはそのフラグメントの単離および精製により特性付けられる、請求項１〜６および９〜２５に記載のモノクローナル抗体または請求項２６〜３１に記載の抗体フラグメントの生成のための方法。
37. 請求項１〜６および９〜２５のいずれかに記載の抗体または請求項２６〜３１に記載のそのフラグメントを、１種類または数種類の薬学的に適切なキャリヤー、ビヒクルまたは希釈剤との組み合わせで含む、医薬組成物。
38. さらにＴＮＦ−α阻害剤またはあらゆる他の抗ＩＬ−１７Ａ抗体から選択される有効医薬成分を含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
39. ＩＬ−１７Ａに媒介される疾患または障害の療法において用いられるべき、請求項３７に記載の医薬組成物。
40. 請求項３９に記載の医薬組成物であって、ＩＬ−１７Ａに媒介される疾患または障害が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植と関係する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎併発を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、カヘキシー、感染症、浸潤、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性病変、心不全、心筋梗塞、アジソン病、Ｉ型およびＩＩ型多腺性自己免疫症候群、シュミット症候群、急性呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎と関係する関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラと関係する関節症、脊椎関節症、アテローム変性疾患／冠動脈硬化、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、天疱瘡、落葉性天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝臓炎症、頭蓋巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型低グロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、早発卵巣不全、肺線維症、原因不明線維化性肺胞隔炎、炎症後間質性肺病理、間質性肺炎、間質性肺疾患と関係する結合組織病、間質性肺疾患と関係する混合性結合組織病、間質性肺疾患と関係する全身性強皮症、間質性肺疾患と関係するリウマチ性関節炎、肺疾患と関係する全身性エリテマトーデス、肺疾患と関係する皮膚筋炎／多発筋炎（ｐｏｌｙｍｕｏｓｉｔｉｓ）、肺疾患と関係するシェーグレン病、肺疾患と関係する強直性脊椎炎、広汎性肺血管炎、肺疾患と関係する血鉄症、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線誘導性線維症、閉鎖性細気管支炎、慢性好酸性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病理、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、Ｉ型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、（抗ＬＫＭ抗体と関係する）ＩＩ型自己免疫性肝炎、自己免疫性低血糖症、棘細胞増殖症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、急性移植片関連免疫疾患、慢性移植片関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、Ｉ型乾癬、ＩＩ型乾癬、特発性白血球減少症、自己免液性好中球減少症、ＮＯＳ腎臓疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、特発性ＮＯＳ−男性不妊、抗精子免疫、多発性硬化症（全部のタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性強皮症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進、自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質性肝疾患、薬物誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群レンサ球菌感染症（ＧＢＳ）、精神障害(鬱病および統合失調症を含む）、Ｔｈ１およびＴｈ２に媒介される疾患、急性および慢性の痛み（様々な形態）、悪性病変、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血系悪性病変（白血病およびリンパ腫）、無βリポタンパク血症、指端紫藍症、急性および慢性感染症および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性（ａｔｒｉａｌ ｅｃｔｏｐｉｃｓ）、ＡＩＤＳ認知症症候群、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種異系移植片拒絶、アルファＩ抗トリプシン欠損症、筋萎縮性側索硬化症（ｌａｔｅｒａｌ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、貧血、口峡炎、前角細胞変性、抗ＣＤ３療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏症反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、心房細動（一定または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞性リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心筋スタニング症候群、心臓腫瘍、心筋症、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、大脳皮質変性、小脳障害、無秩序型または多源性心房頻拍、化学療法に誘導される障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール中毒、慢性炎症性病理、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、結腸後方癌腫、うっ血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法に誘導される障害、ボクサー脳症、脱髄疾患、出血性デング熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム動脈硬化性血管疾患、びまん性レビー小体病、うっ血性拡張型心筋症、大脳基底核疾患、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン遮断薬により誘導される運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌病、喉頭蓋炎（ｅｐｉｇｌｏｔｔｉｄｉｔｉｓ）、エプスタイン・バーウイルス感染症、皮膚紅痛症、錐体外路系症状および小脳症状、家族性血球貪食リンパ組織球増多症、致死性胸腺移植片拒絶、フリードライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス蜂窩織炎、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、有毛状細胞性白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎（Ａ）、索枝不整脈、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経症、ホジキン病、運動過多運動障害、過敏症反応、過敏症関連肺臓炎、高血圧、運動不足運動障害、視床下部−下垂体−副腎系の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞傷害、無力症、幼年性筋萎縮症、大動脈炎症、Ａ型インフルエンザウイルス、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血／再潅流に誘導される障害、虚血性脳卒中、若年性リウマチ性関節炎、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性疾患、片頭痛、多系統ミトコンドリア障害、混合性結合組織病、単クローン性γグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児性慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、Ｉ型神経原性筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈分枝閉塞、動脈閉塞性疾患、ＯＫＴ３（登録商標）処置、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元手術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵移植片拒絶、膵臓癌腫、腫瘍随伴疾患／腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化（アテローム性動脈硬化性）疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性形質細胞増殖性（ｐｌａｓｍａ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害および皮膚変化）、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群（ｐｕｍｐ ｈｅａｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心切開術後・梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）現象およびレイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）病、レイノー（Ｒａｙｎｏｕｄ’ｓ）病、レフサム病、規則的な狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、再灌流傷害、拘束性心筋症、肉腫、強皮症、老年舞踏病、レビー小体型認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌状赤血球症、皮膚同種異系移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性汎脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性リウマチ性関節炎、Ｔ細胞またはＦＡＢ性ＡＬＬ、毛細管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症反応、不安定狭心症、尿毒症、泌尿器性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染症、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、あらゆる臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱髄性根性ニューロパチー、急性虚血、成人発症スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、レンサ球菌感染と関係する自己免疫障害、自己免疫性腸症、自己免疫性聴力損失、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣機能不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症に関するリスクを有する臨床的に単離された症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板の脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球突出（ｅｎｔｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、上強膜炎、多形紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、重症の多形紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、妊娠類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、花粉症、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、自己免疫溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱髄性疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症／通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイアー病（ＫｕｓｓｍａｕＩ−Ｍｅｉｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン疾患、粘膜類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパチー、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、少数関節のＪＩＡ、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節炎、多
    発性内分泌欠乏症、多発筋炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、ポストポンプ症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、原発性パーキンソン病、前立腺癌および直腸癌および造血系悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、純赤血球無形成症、原発性副腎機能不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨化過剰および骨炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、続発性副腎機能不全、シリコン関連結合組織病、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群）、Ｉ型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、脈管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、ならびにエルシニアまたはサルモネラ関連関節症から選択される医薬組成物。
41. ＩＬ−１７Ａに媒介される疾患または障害の処置のための方法であって、療法上有効量の請求項１〜６および９〜２５に記載の単離された抗体または請求項２６〜３１に記載のそのフラグメントのそのような処置を必要とする患者への投与により特性付けられる方法。
42. 請求項４１に記載の処置のための方法であって、ＩＬ−１７Ａに媒介される疾患または障害が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性障害、乾癬、皮膚炎、全身性硬化症、移植片対宿主病、移植片拒絶、臓器移植と関係する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎併発を伴う顕微鏡的多発血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、カヘキシー、感染症、浸潤、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性病変、心不全、心筋梗塞、アジソン病、Ｉ型およびＩＩ型多腺性自己免疫症候群、シュミット症候群、急性呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節炎、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎と関係する関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラと関係する関節症、脊椎関節症、アテローム変性疾患／冠動脈硬化、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、天疱瘡、落葉性天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群、慢性活動性肝臓炎症、頭蓋巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型低グロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊、卵巣不全、早発卵巣不全、肺線維症、原因不明線維化性肺胞隔炎、炎症後間質性肺病理、間質性肺炎、間質性肺疾患と関係する結合組織病、間質性肺疾患と関係する混合性結合組織病、間質性肺疾患と関係する全身性強皮症、間質性肺疾患と関係するリウマチ性関節炎、肺疾患と関係する全身性エリテマトーデス、肺疾患と関係する皮膚筋炎／多発筋炎（ｐｏｌｙｍｕｏｓｉｔｉｓ）、肺疾患と関係するシェーグレン病、肺疾患と関係する強直性脊椎炎、広汎性肺血管炎、肺疾患と関係する血鉄症、薬物誘発性間質性肺疾患、線維症、放射線誘導性線維症、閉鎖性細気管支炎、慢性好酸性肺炎、リンパ球浸潤を伴う肺疾患、感染後間質性肺病理、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、Ｉ型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、（抗ＬＫＭ抗体と関係する）ＩＩ型自己免疫性肝炎、自己免疫性低血糖症、棘細胞増殖症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体機能低下症、急性移植片関連免疫疾患、慢性移植片関連免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、Ｉ型乾癬、ＩＩ型乾癬、特発性白血球減少症、自己免液性好中球減少症、ＮＯＳ腎臓疾患、糸球体腎炎、顕微鏡的腎多発血管炎、ライム病、円板状紅斑性狼瘡、特発性ＮＯＳ−男性不妊、抗精子免疫、多発性硬化症（全部のタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性強皮症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺障害、甲状腺機能亢進、自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性脈管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝損傷、胆汁鬱滞、特異体質性肝疾患、薬物誘導性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群レンサ球菌感染症（ＧＢＳ）、精神障害(鬱病および統合失調症を含む）、Ｔｈ１およびＴｈ２に媒介される疾患、急性および慢性の痛み（様々な形態）、悪性病変、例えば肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌および造血系悪性病変（白血病およびリンパ腫）、無βリポタンパク血症、指端紫藍症、急性および慢性感染症および寄生、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性または慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房性異所性（ａｔｒｉａｌ ｅｃｔｏｐｉｃｓ）、ＡＩＤＳ認知症症候群、アルコール誘導性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種異系移植片拒絶、アルファＩ抗トリプシン欠損症、筋萎縮性側索硬化症（ｌａｔｅｒａｌ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、貧血、口峡炎、前角細胞変性、抗ＣＤ３療法、抗リン脂質症候群、受容体に対する過敏症反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、冠動脈硬化、動静脈瘻、運動失調、心房細動（一定または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞性リンパ腫、骨移植片拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、脚ブロック、バーキットリンパ腫、火傷、心不整脈、心筋スタニング症候群、心臓腫瘍、心筋症、バイパスに対する炎症反応、軟骨移植片拒絶、大脳皮質変性、小脳障害、無秩序型または多源性心房頻拍、化学療法に誘導される障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール中毒、慢性炎症性病理、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性サリチル酸中毒、結腸後方癌腫、うっ血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法に誘導される障害、ボクサー脳症、脱髄疾患、出血性デング熱、皮膚炎、皮膚病変、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病関連アテローム動脈硬化性血管疾患、びまん性レビー小体病、うっ血性拡張型心筋症、大脳基底核疾患、中年におけるダウン症候群、ＣＮＳドーパミン遮断薬により誘導される運動障害、薬物感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌病、喉頭蓋炎（ｅｐｉｇｌｏｔｔｉｄｉｔｉｓ）、エプスタイン・バーウイルス感染症、皮膚紅痛症、錐体外路系症状および小脳症状、家族性血球貪食リンパ組織球増多症、致死性胸腺移植片拒絶、フリードライヒ運動失調症、末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス蜂窩織炎、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器または組織移植片拒絶、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生物による肉芽腫、有毛状細胞性白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心移植拒絶、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、出血、肝炎（Ａ）、索枝不整脈、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経症、ホジキン病、運動過多運動障害、過敏症反応、過敏症関連肺臓炎、高血圧、運動不足運動障害、視床下部−下垂体−副腎系の検査、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞傷害、無力症、幼年性筋萎縮症、大動脈炎症、Ａ型インフルエンザウイルス、電離放射線への曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血／再潅流に誘導される障害、虚血性脳卒中、若年性リウマチ性関節炎、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植拒絶、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄損傷、脂肪性浮腫、肝移植拒絶、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性疾患、片頭痛、多系統ミトコンドリア障害、混合性結合組織病、単クローン性γグロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性(メンセル、ドゥジュリーヌ−トーマス、シ−ドレーガーおよびマシャド−ジョセフ)、重症筋無力症、細胞内マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血性疾患、鼻咽頭癌、新生児性慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性障害、Ｉ型神経原性筋萎縮、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈分枝閉塞、動脈閉塞性疾患、ＯＫＴ３（登録商標）処置、睾丸炎／副睾丸炎、睾丸炎／精管復元手術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵移植片拒絶、膵臓癌腫、腫瘍随伴疾患／腫瘍関連高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶、骨盤炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢性アテローム性動脈硬化（アテローム性動脈硬化性）疾患、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチス・カリニ肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経障害、臓器肥大、内分泌障害、単クローン性形質細胞増殖性（ｐｌａｓｍａ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害および皮膚変化）、灌流後症候群、ポンプヘッド症候群（ｐｕｍｐ ｈｅａｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心切開術後・梗塞後症候群、子癇前症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）現象およびレイノー（Ｒａｙｎａｕｄ’ｓ）病、レイノー（Ｒａｙｎｏｕｄ’ｓ）病、レフサム病、規則的な狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、再灌流傷害、拘束性心筋症、肉腫、強皮症、老年舞踏病、レビー小体型認知症、血清反応陰性関節炎、ショック、鎌状赤血球症、皮膚同種異系移植片拒絶、皮膚変化、小腸移植片拒絶、固形腫瘍、特異的不整脈、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性、連鎖球菌性筋炎、小脳構造損傷、亜急性硬化性汎脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、包括的全身性炎症反応症候群、全身型若年性リウマチ性関節炎、Ｔ細胞またはＦＡＢ性ＡＬＬ、毛細管拡張症、閉塞性血栓症、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症反応、不安定狭心症、尿毒症、泌尿器性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染症、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス性（ｖｉｔａｌ）血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、あらゆる臓器または組織に関する異種移植片拒絶、急性冠症候群、急性特発性多発神経炎、急性炎症性脱髄性根性ニューロパチー、急性虚血、成人発症スティル病、円形脱毛症、アナフィラキシー、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、冠動脈硬化、アトピー性湿疹、アトピー性皮膚炎、自己免疫性皮膚炎、レンサ球菌感染と関係する自己免疫障害、自己免疫性腸症、自己免疫性聴力損失、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性早期卵巣機能不全、眼瞼炎、気管支拡張症、水疱性類天疱瘡、心血管疾患、劇症型抗リン脂質抗体症候群、セリアック病、頚部脊椎症、慢性虚血、瘢痕性類天疱瘡、多発性硬化症に関するリスクを有する臨床的に単離された症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ｃｉｓ）、結膜炎、小児発症精神障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、涙嚢炎、皮膚筋炎、糖尿病性網膜症、真性糖尿病、椎間板ヘルニア、椎間板の脱出、薬物誘発免疫性溶血性貧血、心内膜炎、子宮内膜症、眼球突出（ｅｎｔｏｐｈｔｈａｌｍｉａ）、上強膜炎、多形紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、重症の多形紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍ）、妊娠類天疱瘡、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、花粉症、ヒューズ症候群、特発性パーキンソン病、特発性間質性肺炎、ＩｇＥ媒介性アレルギー、自己免疫溶血性貧血、封入体筋炎、感染性眼炎症性疾患、炎症性脱髄性疾患、炎症性心疾患、炎症性腎疾患、特発性肺線維症／通常型間質性肺炎、虹彩炎、角膜炎、乾性角結膜炎、クスマウル病またはクスマウル・マイアー病（ＫｕｓｓｍａｕＩ−Ｍｅｉｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ランドリー麻痺、ランゲルハンス細胞組織球症、大理石様皮膚、黄斑変性、顕微鏡的多発血管炎、ベヒテレフ病、運動ニューロン疾患、粘膜類天疱瘡、多臓器不全、重症筋無力症、脊髄異形成症候群、心筋炎、神経根障害、ニューロパチー、非Ａ非Ｂ型肝炎、視神経炎、骨溶解、卵巣癌、少数関節のＪＩＡ、末梢動脈閉塞性疾患、末梢血管疾患、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、静脈炎、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、リウマチ性多発筋痛症、白毛症、多関節型若年性特発性関節
    炎、多発性内分泌欠乏症、多発筋炎、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、ポストポンプ症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、原発性パーキンソン病、前立腺癌および直腸癌および造血系悪性病変（白血病およびリンパ腫）、前立腺炎、純赤血球無形成症、原発性副腎機能不全、再発性視神経脊髄炎、再狭窄、リウマチ性心疾患、ＳＡＰＨＯ（滑膜炎、アクネ、膿疱症、骨化過剰および骨炎）、強皮症、続発性アミロイドーシス、ショック肺、強膜炎、坐骨神経痛、続発性副腎機能不全、シリコン関連結合組織病、スネドン・ウィルキンソン病、強直性脊椎炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性炎症反応症候群、頭蓋動脈炎、トキソプラズマ鼻炎、中毒性表皮壊死症、横断性脊髄炎、ＴＲＡＰＳ（腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群）、Ｉ型アレルギー反応、ＩＩ型糖尿病、蕁麻疹、通常型間質性肺炎、脈管炎、春季結膜炎、ウイルス性網膜炎、フォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ症候群）、滲出型黄斑変性、創傷治癒、ならびにエルシニアまたはサルモネラ関連関節症から選択される方法。
43. 請求項４１に記載の処置のための方法であって、さらにＴＮＦ−α阻害剤または他の抗ＩＬ−１７Ａ抗体の投与を含む方法。