JP2017505626A5 - - Google Patents
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Description
本発明の態様はまた、SEQ ID NO:1におけるタンパク質をコードする変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む、鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減しうるレンチウイルス発現ベクターも包含する。いくつかの態様において、レンチウイルス発現ベクターは、標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列をさらに含む。いくつかの態様において、レンチウイルス発現ベクターは、1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む。いくつかの態様において、レンチウイルス発現ベクターは、ウイルス転写単位に対して逆方向にクローニングされたβ-グロビン遺伝子座制御領域の1つまたは複数のエレメントをさらに含む。いくつかの態様において、レンチウイルス発現ベクターは、赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む。
[本発明1001]
SEQ ID NO:1を含むタンパク質をコードする、変異したヒトγ-グロビン遺伝子。
[本発明1002]
SEQ ID NO:2と70%またはそれ以上の配列同一性を有する、変異したヒトγ-グロビン遺伝子。
[本発明1003]
鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減するために、本発明1001の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を使用する方法であって、
鎌状赤血球貧血またはβ-サラセミアの処置を必要としている対象を同定する段階;
本発明1001の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む改変レンチウイルスを用いて自家造血幹細胞(HSC)にトランスフェクションを行う段階; および
トランスフェクションされたHSCを対象へ移植する段階
を含む前記方法。
[本発明1004]
対象がヒト対象である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
移植の前に強度軽減移植前処置(reduced intensity conditioning)で対象を処置する段階をさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1006]
改変レンチウイルスが、
標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および
標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列
をさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1007]
改変レンチウイルスが、1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
改変レンチウイルスが、β-グロビン遺伝子座制御領域をさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
改変レンチウイルスが、赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1010]
移植後、胎児ヘモグロビンが少なくとも20%を超える;
F細胞が循環血中赤血球の少なくとも2/3を構成する;
F細胞あたりの胎児ヘモグロビンが鎌状赤血球における全ヘモグロビンの少なくとも1/3に相当する; および
少なくとも20%の遺伝子改変HSCが対象の骨髄に再配置する、
本発明1003の方法。
[本発明1011]
本発明1001の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む、鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減しうるレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1012]
標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および
標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列
をさらに含む、本発明1011のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1013]
1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む、本発明1012のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1014]
ウイルス転写単位に対して逆方向にクローニングされたβ-グロビン遺伝子座制御領域の1つまたは複数のエレメントをさらに含む、本発明1013のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1015]
赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む、本発明1013のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1001]
SEQ ID NO:1を含むタンパク質をコードする、変異したヒトγ-グロビン遺伝子。
[本発明1002]
SEQ ID NO:2と70%またはそれ以上の配列同一性を有する、変異したヒトγ-グロビン遺伝子。
[本発明1003]
鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減するために、本発明1001の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を使用する方法であって、
鎌状赤血球貧血またはβ-サラセミアの処置を必要としている対象を同定する段階;
本発明1001の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む改変レンチウイルスを用いて自家造血幹細胞(HSC)にトランスフェクションを行う段階; および
トランスフェクションされたHSCを対象へ移植する段階
を含む前記方法。
[本発明1004]
対象がヒト対象である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
移植の前に強度軽減移植前処置(reduced intensity conditioning)で対象を処置する段階をさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1006]
改変レンチウイルスが、
標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および
標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列
をさらに含む、本発明1003の方法。
[本発明1007]
改変レンチウイルスが、1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む、本発明1006の方法。
[本発明1008]
改変レンチウイルスが、β-グロビン遺伝子座制御領域をさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
改変レンチウイルスが、赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む、本発明1007の方法。
[本発明1010]
移植後、胎児ヘモグロビンが少なくとも20%を超える;
F細胞が循環血中赤血球の少なくとも2/3を構成する;
F細胞あたりの胎児ヘモグロビンが鎌状赤血球における全ヘモグロビンの少なくとも1/3に相当する; および
少なくとも20%の遺伝子改変HSCが対象の骨髄に再配置する、
本発明1003の方法。
[本発明1011]
本発明1001の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む、鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減しうるレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1012]
標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および
標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列
をさらに含む、本発明1011のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1013]
1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む、本発明1012のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1014]
ウイルス転写単位に対して逆方向にクローニングされたβ-グロビン遺伝子座制御領域の1つまたは複数のエレメントをさらに含む、本発明1013のレンチウイルス発現ベクター。
[本発明1015]
赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む、本発明1013のレンチウイルス発現ベクター。
Claims (15)
- SEQ ID NO:1を含むタンパク質をコードする、変異したヒトγ-グロビン遺伝子。
- SEQ ID NO:2と70%またはそれ以上の配列同一性を有する、変異したヒトγ-グロビン遺伝子。
- 鎌状赤血球貧血またはβ-サラセミアの処置を必要としている対象において鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減するための、請求項1記載の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む細胞を含む薬学的組成物であって、前記細胞が、請求項1記載の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む改変レンチウイルスを用いてトランスフェクションされた自家造血幹細胞(HSC)であり、かつ前記細胞が対象へ移植するためのものである、前記薬学的組成物。
- 対象がヒト対象である、請求項3記載の薬学的組成物。
- 対象が、移植の前に強度軽減移植前処置(reduced intensity conditioning)で処置される、請求項3記載の薬学的組成物。
- 改変レンチウイルスが、
標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および
標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列
をさらに含む、請求項3記載の薬学的組成物。 - 改変レンチウイルスが、1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む、請求項6記載の薬学的組成物。
- 改変レンチウイルスが、β-グロビン遺伝子座制御領域をさらに含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- 改変レンチウイルスが、赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項7記載の薬学的組成物。
- 移植後、胎児ヘモグロビンが少なくとも20%を超える;
F細胞が循環血中赤血球の少なくとも2/3を構成する;
F細胞あたりの胎児ヘモグロビンが鎌状赤血球における全ヘモグロビンの少なくとも1/3に相当する; および
少なくとも20%の遺伝子改変HSCが対象の骨髄に再配置する、
請求項3記載の薬学的組成物。 - 請求項1記載の変異したヒトγ-グロビン遺伝子を含む、鎌状赤血球貧血もしくはβ-サラセミアを遺伝子的に是正するかまたはその症状を低減しうるレンチウイルス発現ベクター。
- 標準SINレンチウイルスベクター骨格におけるウイルス3' LTR配列の下流の異種ポリAシグナル配列; および
標準SINレンチウイルスベクター骨格のU3欠失領域におけるSV40後期ポリAシグナルに由来する1つまたは複数のUSE配列
をさらに含む、請求項11記載のレンチウイルス発現ベクター。 - 1つまたは複数の隣接CHS4由来の低減された長さの機能的インスレーター配列をさらに含む、請求項12記載のレンチウイルス発現ベクター。
- ウイルス転写単位に対して逆方向にクローニングされたβ-グロビン遺伝子座制御領域の1つまたは複数のエレメントをさらに含む、請求項13記載のレンチウイルス発現ベクター。
- 赤血球系統特異的なエンハンサーエレメントをさらに含む、請求項13記載のレンチウイルス発現ベクター。
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