JP2017501214A - 治療的な使用のためのdotam誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ここでZ1〜4、Y1〜4、L1〜4、A1〜4、およびMは、あっても無くても良く、そして、式(Ia)および式(Ib)に関して、以下で示される意味を有する。
しかしながら、我々の知識によれば、関節中での滞留を増加させるための、小分子をベースとするキャリアは報告されていない。
dGMERICインデックスは、OAの早期の軟骨変化を予測可能な、認められた画像生体マーカーである。[A. Bashir et al. Magn Reson Med. 1999;41,857; F. Eckstein et al.Osteoarthritis and Cartilage, 2006, 14, 974; T.E. McAlindon et al.Osteoarthritis and Cartilage, 2011, 19, 399.]
A1、A2、A3、およびA4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−P(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−および−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−から選ばれ;
nは、1および2から選択され:
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、(C1−C18)−アルキル、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−から互いに独立して選らばれ;
m、q、およびpは互いに独立して同一であるか異なっており、整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−
から互いに独立して選ばれ;
R1およびR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、および−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる組から、互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1)[TrpTyrArgGlyArgLeu]SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有する該ポリペプチドであり、ここで該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●光学的画像化に適している蛍光体;
●OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP);
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、光学的画像化に適している蛍光体またはOAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP)であり;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4は、OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している1より多い、活性に基づくプローブ(ABP)を表すことはできない。
ここで
A1、A2、A3、およびA4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−P(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、および−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−から互いに独立して選択され;
nは、1および2から選択され;
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、(C1−C18)−アルキル、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−から互いに独立して選らばれ;
m、q、およびpは、互いに独立して同一であるか異なっており、整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっていて、結合手、解離可能なリンカー、−Y5−(Z5)r、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)
から互いに独立して選択され、
ここで、rは1〜3から選択され、Y5は解離可能なリンカー、(C0−C4)−アルキル−N(R1)、(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)、N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル、(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)、(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)、(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)から選択され、Z5はZ1、Z2、Z3、およびZ4について定義された通りであり;
R1およびR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、および−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる組から、互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に役立つ化合物;
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、上記に定義されているように変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に有用な化合物を表す。
ここで
Mは、存在しないかまたは存在し、Gd、Yb、Mn、Cr、Cu、Fe、Pr、Nd、Sm、Tb、Yb、Dy、Ho、Er、Eu、Ga、68Ga、64Cu、99mTc、177Lu、67Ga、111In、99Moの群からの正に荷電した金属イオンであり;
A1、A2、A3、およびA4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−P(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、および−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−から互いに独立して選択され;
nは、1および2から選択され;
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、(C1−C18)−アルキル、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−から互いに独立して選らばれ;
m、q、およびpは、互いに独立して同一であるか異なっており、整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−
から互いに独立して選ばれ、
R1およびR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、および−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる組から、互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●蛍光体;
●活性に基づいたプローブ(ABP);
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、蛍光体または活性に基づいたプローブ(ABP)を表し;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4は、1より多い、活性に基づくプローブ(ABP)を表すことはできない。
別の例として、Z1、Z2、Z3およびZ4がポリペプチドWYRGRL−を表すときに、基が以下の通りにそれぞれY1、Y2、Y3、およびY4にリンクされることが理解されるべきである:
シス‐トランス異性は、置換された環において、起こりえる。所望なら、常法に従った混合物の分割によって、例えばクロマトグラフィまたは結晶化によって、または合成で立体化学的に同一の出発化合物を用いて、または立体選択的反応によって、個々の立体異性体の調製を、実施できる。任意的に、立体異性体の分離の前に、誘導体化を、実施できる。立体異性体の混合物の分離は、式(I)、(Ia)および(Ib)の化合物の段階で、または合成の間の中間体の段階で行われることができる。例えば、不斉中心を含有している式(I)、(Ia)、および(Ib)の化合物の場合、式(I)、(Ia)、および(Ib)の化合物のラセミ体を調製し、標準的方法に従いキラル相高速液体クロマトグラフィーでエナンチオマーに分割することによって、またはこのようなクロマトグラフィによって、または光学活性アミンまたは酸によるその塩の結晶化によって、合成経路の中間体のエナンチオマーを、式(I)、(Ia)、および(Ib)の最終的な化合物のエナンチオマーの形に変換することによって、またはエナンチオマー選択的合成経路によって、個々のエナンチオマーを、調製できる。本発明は、式(I)(Ia)および(Ib)の化合物のすべての互変異性体を有しさえする。
ここでMは、存在しないか存在し、正に荷電されたGd金属イオンであり;
A1、A2、A3,およびA4は、互いに独立して、同一であるか異なっており、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−であり;
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−であり、ここでm、q、およびpは互いに独立して同一であるか異なっており、且つ整数0、1、2、3、4および5であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっており、− (C0−C4)−アルキル−N(R1) −、 −N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−から互いに独立して選択され;
R1は、水素および(C1−C4)−アルキルから互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●光学的画像化に適している蛍光体;
●OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP);
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも1つは、光学的画像化に適している蛍光体、またはOAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP)を表し;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4は、OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している1より多い、活性に基づくプローブ(ABP)を表すことはできない。
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−であり、ここでm、q、およびpは互いに独立して同一であるか異なっており、且つ整数0、1、2、3、4および5であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっており、− (C0−C4)−アルキル−N(R1) −、 −N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−から互いに独立して選択され;
R1は、水素および(C1−C4)−アルキルから互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に役立つ化合物;
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、上記に定義されているように変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に有用な化合物を表す。
ここで
Mは、存在しないか存在し、正に荷電されたGd金属イオンであり;
A1、A2、A3、およびA4は、同一であり且つ−CH2−C(O)−NH−であり;L1、L2、L3、およびL4は同一であり、且つ−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−であり、ここで、m、q、およびpは同一であり且つ2であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なり、且つ−NH−および−NH−CO−(CH2)5−から互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●光学的画像化に適している蛍光体;
●OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP);
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも1つは、光学的画像化に適している蛍光体、またはOAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP)を表し;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4は、OAの発症および進行に関わるたんぱくの異常発現または質活性をモニターするのに適している1より多い、活性に基づくプローブ(ABP)を表すことはできない。
A1、A2、A3、およびA4は、同一であり且つ−CH2−C(O)−NH−であり;
L1、L2、L3、およびL4は同一であり、且つ−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−であり、ここで、m、q、およびpは同一であり且つ2であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なり、且つ−NH−および−NH−CO−(CH2)5−から互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に役立つ化合物;
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、上記に定義されているように変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に有用な化合物を表す。
ここでMは、存在しないか存在し、正に荷電されたGd金属イオンであり;
A1、A2、A3、およびA4は、同一であり且つ−CH2−C(O)−NH−であり;L1、L2、L3、およびL4は同一であり、且つ−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−であり、ここで、m、q、およびpは同一であり且つ2であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なり、且つ−NH−および−NH−CO−(CH2)5−から互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのポリペプチド配列、ここで、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●光学的画像化に適している蛍光体;
ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列を有するポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、光学的画像化に適した蛍光体を表す。
ここで
A1、A2、A3、およびA4は、同一であり且つ−CH2−C(O)−NH−であり;
L1、L2、L3、およびL4は同一であり、且つ−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−であり、ここで、m、q、およびpは同一であり且つ2であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なり、且つ−NH−および−NH−CO−(CH2)5−から互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのポリペプチド配列、ここで、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●カテプシンDのインヒビター。
ただし:
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列を表し、ここで、ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されており;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列有しているポリペプチドを表し、ここで、、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、カテプシンDのインヒビターを表す。
当業者は本発明に記載されているペプチドを調製するために、様々な異なる方法に気づく。これらの方法は、合成アプローチおよび組換え遺伝子発現を含むが、これに限定されない。このように、これらのペプチドを調製する1つの方法は、溶液中または固体担体上での合成、およびそれに続く単離および精製である。ペプチドを調製する異なる方法は、ペプチドをコードするDNA塩基配列が導入された宿主細胞中での遺伝子発現である。あるいは、遺伝子発現は、細胞システムを利用せずに達成されることができる。上記の方法は、いずれかの方法で結合されることもできる。
例えば、フェノール性ヒドロキシ基はトリチル−ポリスチレン樹脂に結合されることができ、それは保護基であって、且つ合成のより後の段階でトリフルオロ酢酸または他の酸での処理により解離される分子として働く。
略語
arom. = 芳香族の(aromatic)
Boc=3級−ブチルオキシカルボニル(tert-butyloxycarbonyl)
DIPEA=ジイソプロピル−エチルアミン(diisopropyl-ethyl amine)
DMF=ジメチルホルムアミド(dimethylformamide)
DCM=ジクロロメタン(dichloromethane)
ESI−MS=エレクトロスプレーイオン化マススペクトロメトリー(electrospray ionisation mass spectrometry)
equiv. = 当量(equivalents)
Fmoc=9−フルオレニルメトキシカルボニル(9-fluorenylmethoxycarbonyl)
HFIP=1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol)
HATU=2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphate)HPLC=高速液体クロマトグラフィ(high performanceliquid chromatography)
LC−MS=液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー(liquid chromatography mass spectrometry)
NMR=核磁気共鳴(nuclear magnetic resonance)
Pmc=2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl)
TFA=トリフルオロ酢酸(trifluoro-acetic acid)
特に明記されていない場合、すべての試薬が商業的な供給元から購入され、更に精製することなく用いられた。使用されたすべての溶媒は、HPLCグレードであった。反応は、LC−MSで分析された。逆相HPLCは、C18カラムSun Fire 50x100mm、Waters、またはXBridgeTMPrep C18、5μm(10x100mm、Waters)で実施された。LC/MSデータはWatersまたはHP−Agilent 1100 MSDシステムを用いて取得された。NMR−データは、d6−DMSO中でBruker DRX−400システムに記録された。蛍光分析は、Tecan SAFIRE II分光計により測定された。
標準的なF−moc化学を用いた自動化されたペプチドシンセサイザー(CEM Microwave Peptide Synthesizer)を使用し、ペプチドWYRGRLおよびYRLGRWは固形樹脂上で合成された。大過剰の無水酢酸およびDIPEAで、両方のペプチドがN末端をアセチル化された。完全に保護されたペプチドは、DCM中の30%のHFIPを使用して樹脂から解離され、LC−MSによって特徴づけられた。
化合物HHY−259B(標的ペプチド蛍光プローブ)
ESI−MS:[M+2H]2+=967.5。
ESI−MS:[M+2H]2+=856.6。
ESI−MS:[M+H]2+=1139.4。
溶媒はトルエンと共に、3回共蒸発され、HPLCにより精製されて、青い粉末としてHHY−259Bが与えられた。
ESI−MS:[M+H]2+=794.5。
スクランブル化ペプチド配列YRLGRWを用いたプローブHHY−259Bのために記載されたものと類似の条件の下で、HHY−258Bの調製は実施された。
ESI−MS:[M+2H]2+=967.3。
ESI−MS:[M+2H]2+=856.6。
ESI−MS:[M+H]2+=1138.9。
溶媒はトルエンと共に、3回共蒸発され、HPLCにより精製されて、青い粉末としてHHY−258Bが与えられた。
ESI−MS:[M+H]2+=794.2。
シクレンの対称性のジ保護は、報告された手順7により実施された。要約すれば、シクレン2.0g(11.6mmol)およびCbz-OSu5.8g(23.2mmol)が、CHCl3(40mL)中に溶解され、溶液は室温で2日間撹拌された。蒸発の後、残渣は1MのNaOHの中に懸濁され、水性懸濁液はCH2Cl2(40mL×5)により抽出された。有機層は、塩水により洗浄され、K2CO3で乾燥され、その後蒸発されてジ保護されたシクレン(5.1g、100%)を産生した。この化合物が、更に精製することなく使用された。ESI−MS C24H32N4O4の計算値:440.5、実測値:[M+H]+=441.3。
MeCN(60mL)中の化合物HHY−343(5.1g、11.6mmol)と炭酸カリウム(4.0g、29.0mmol)の混合物に、3級−ブチルブロモアセテート(4.12g、23.2mmol)が加えられた。終夜の還流の後、混合物はセライトのパッドでろ過され、蒸発された。残渣はフラッシュクロマトグラフィ(MeOH−CH2Cl2、0−5%)により精製されて、無色のガムとして化合物HHY−344(5.1g、64%)が与えられた。ESI−MS C36H52N4O8の計算値:668.8、実測値:[M+H]+=669.4。
MeOH(40mL)中の化合物HHY−344(5.1g、7.4mmol)と10%のPd/C(100mg)の混合物は、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌された。セライトのパッドによる濾過の後、溶媒の蒸発は、白色固体として化合物HHY−345(3.0g、100%)を与えた。この化合物が、更に精製することなく使用された。ESI−MS C20H40N4O4の計算値:400.5、実測値:[M+H]+=401.3。
MeCN(30mL)中の化合物HHY−345(660mg、1.5mmol)と炭酸カリウム(0.46g、3.4mmol)の混合物は、ベンジルブロモアセテート(0.69g、3mmol)を加えられた。終夜の還流の後、混合物はセライトのパッドでろ過され、蒸発された。残渣はフラッシュクロマトグラフィ(MeOH−CH2Cl2、0−5%)により精製されて、無色のガムとして化合物HHY−346(0.5g、50%)が与られた。ESI−MS C38H56N4O8の計算値:696.9、実測値:[M+H]+=697.4。
MeOH(40mL)中の化合物HHY−346(0.98g、1.4mmol)と10%のPd/C(50mg)の混合物は、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌された。セライトのパッドによる濾過の後、溶媒の蒸発は、白色固体として化合物HHY−347(0.73g、100%)を与えた。この化合物が、更に精製することなく使用された。ESI−MS C24H44N4O8の計算値:516.6、実測値:[M+H]+=517.43。
ESI−MS C66H92N8O14の計算値:1221.5、実測値:[M+H]+=1221.8。
tBuー基の除去のために、化合物HHY−348(610mg、0.5mmol)は95%TFA/H2O10mL中に溶解され、反応混合物はアルゴン下で、室温で2時間撹拌された。反応は、LC−MSによってモニターされた。反応が完了したあと、溶媒はトルエンと共に、3回共蒸発された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS C58H76N8O14の計算値:1109.3、実測値:[M+H]+=1110.65。
化合物HHY−349 1当量(0.5mmol)、HATU3当量(570mg、1.5mmol)、およびDIPEA12当量(1.05mL、6mmol)は、30mLのDMF中に溶解された。10分後、Boc−1−アミノ−3.6−ジオキサ−8−オクタンジアミン3当量(373mg、1.5mmol)が、反応混合物に加えられ、アルゴン下で、室温で30分撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、反応溶液はHPLCによって、直接精製されて、白色粉体として化合物HHY−350(565mg、収率:72%)が与られた。1H NMR (d6-DMSO, 400MHz):δ 8.29 (bs, 2H, -NH), 7.94 (bs, 2H, -NH), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 4H,-Ar), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 4H, -Ar), 7.42 (t, J = 6.8 Hz, 4H, -Ar), 7.32 (t, J= 6.8 Hz, 4H, -Ar), 6.73 (bs, 2H, -NH), 6.27 (bs, 2H, -NH), 3.51-2.50 (m, 78H,-CH2O-, -CHAr-, -CH2-), 1.37 (bs, 18H, -CH3).13CNMR (d6-DMSO, 100MHz):δ 142.5, 139.4, 137.5,128.9, 127.3, 109.7, 77.7, 69.6, 69.5, 69.4, 69.3, 69.2, 68.9, 67.5, 66.6,57.8, 52.8, 38.3, 38.2, 28.2。ESI−MS C80H120N12O20の計算値:1569.9、実測値:[M+2H]2+=785.7。
Fmoc−基の除去のために、HHY−350 (471 mg, 0.3 mmol)が2mlのEt2NH/DMF(1/4)に溶解され、反応混合物は室温で30分間撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、溶媒は、減圧下で除去された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS C50H100N12O16の計算値:1125.4、実測値:[M+2H]2+=563.4。
N、N−ジメチルアセトアミド(DMA、60mL)中のシクレン(5.00g、29mmol)と酢酸ナトリウム(7.86g、96mmol)の懸濁液へ、DMA(20ml)中のt−ブチルブロモアセテート(18.7g、14.1mL、96mmol)の溶液が、滴下により−20°Cで0.5時間にわたって加えられた。温度は添加の間−20°Cに維持され、その後反応混合物は、室温にされた。24時間の激しい撹拌の後、反応混合物は水(300mL)に注がれて、透明な溶液が与えられた。固体KHCO3(15g、150mmol)が少しずつ添加され、白色固体として沈澱した。沈殿物は、濾過によって集められて、CHCl3(250mL)に溶解された。溶液は、水(100mL)で洗浄され、乾燥され(MgSO4)、濾過され、そして約20−30mLまで濃縮された。エーテル(250mL)が添加され、その後HHY−330は白いふんわりした固形物として結晶化された。収量:12.5g(73%)。ESI−MS:[M+H]+=実測値515.5(Moore、D.A.Org.Synth.2008、85、10−14)。
アセトニトリル中のHHY−330(12.5g、24mmol)の懸濁液に、K2CO3粉末(5.0g、36mmol、1.5当量)およびその後ベンジルブロモアセテート(5.6g、28.8mmol、1.2当量)が加えられた。反応系は室温で3時間撹拌された。反応過程は、TLC(CHCl3−EtOH(9:1)、HHY−331:Rf=0.8)によって、モニターされた。析出固体は、濾過によって取り除かれ、濾過液は濃縮されて、粗生成物が与えられた。それはCH2Cl2−MeOH(100:0→90:10)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製されて、HHY−331の無色固体が与えられた、収量:12.0g、75%。ESI−MS:[M+H]+=実測値663.5(Strauch, R. C.; Mastarone, D. J.; Sukerkar, P. A.; Song, Y.;Ipsaro, J. J.; Meade, T. J. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16346−16349)。
HHY−331(1.2g、18mmol)は、MeOH(100mL)中で10%炭素担持パラジウム(180mg)の下で、12時間加水素分解された。
Pd/Cは濾過により除去され、MeOHは蒸発により除去された。化合物はLC MSにより分析され、更に精製することなしに使用された。ESI−MS:[M+H]+=実測値573.4。
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz):δ 8.20 (t, J = 4.8 Hz, 1H, -NH),7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H, -Ar), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H, -Ar), 7.41 (t, J = 6.8Hz, 2H, -Ar), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H, -Ar), 7.29 (t, J = 5.7 Hz, 1H, -NH),4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H, -CH2O-), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H, -CHAr-),3.51-2.49 (m, 36H, -CH2-), 1.43-1.41 (m, 27H, -CH3).
13C NMR (d6-DMSO, 100MHz):δ 172.5, 171.6, 162.3, 143.9,140.7, 127.6, 127.0, 125.1, 120.1, 81.1, 80.9, 69.4, 68.9, 40.2, 38.9, 38.2,35.8, 30.8, 27.8, 27.6。
化合物HHY−334 1当量(1 mmol)、HATU3当量(1140 mg, 3 mmol)、およびDIPEA12当量(2100 μl, 12 mmol)は、30mLのDMF中に溶解された。10分後、Boc−1−アミノ−3.6−ジオキサ−8−オクタンジアミン3当量(745mg、3mmol)は、反応混合物に加えられ、アルゴン下で、室温で30分撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、反応溶液はHPLCによって、直接精製されて、白色粉体として化合物HHY−335 (800 mg, 収率: 55%)が与えられた。
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz):δ 8.34 (bs, 3H, -NH), 7.94 (bs,1H, -NH), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H, -Ar), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H, -Ar), 7.42(t, J = 6.8 Hz, 2H, -Ar), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H, -Ar), 7.29 (t, J = 5.1 Hz,1H, -NH), 6.74 (t, J = 4.78 Hz, 3H, -NH), 4.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H, -CH2O-),4.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H, -CHAr-), 3.62-3.04 (m, 72H, -CH2-), 1.37(bs, 27H, -CH3).
13C NMR (d6-DMSO, 100MHz):δ 158.12, 158.10, 157.82,158.78, 156.1, 155.6, 143.9, 140.7, 127.6, 127.0, 125.1, 120.9, 118.0, 115.177.6, 69.52, 69.47, 69.4, 69.2, 69.1, 68.8, 65.3, 54.5, 49.6, 46.7, 40.2, 40.0,38.9, 28.2.
ESI−MS C70H118N12O20の計算値:1447.79、実測値:[M+2H]2+=724.6。
Fmoc−基の除去のために、HHY−335 (724 mg, 0.5 mmol)が2mlのEt2NH/DM(1/4)に溶解され、反応混合物は室温で30分間撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、溶媒は、減圧下で除去された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS:[M+2H]2+=実測値613.5。
AcWYRGRL1当量(295mg、0.25mmol)、HATU1当量(95mg、0.25mmol)、および2、4、6−コリジン4当量(132μl、1mmol)は、20mlのDMF中に溶解された。10分後、HHY−336a 1当量(306mg、0.25mmol)は、反応混合物に加えられ、アルゴン下で、室温で30分間撹拌された。反応溶液はHPLCによって、直接精製されて、白色粉体として化合物HHY−336 (400 mg, 収率: 57%)が与えられた。
ESI−MS実測値:[M+3H]3+=実測値930.5。
ESI-HRMS C134H219N25O34S2の計算値: 2786.56174; 実測値:2786.56164 ([M+2H]2+ = 1394.28810).
HRMS C82H143N25O20の計算値: 1798.09412;実測値: 1798.09428 ([M+4H]4+ = 450.53085)。
ペプスタチンA(20mg、30μmol)、EDCI(58mg、0.3mmol、10当量)およびNHS(35mg、0.3mmol、10当量)が、フラスコ中に置かれた。
これに無水DMF(2ml)が加えられ、反応系は終夜撹拌された。DMFは高減圧下において、取り除かれた。固体は、容器の壁からはがされ、水(10ml)により洗浄され、濾過によって集められた。固体は、水(50ml)によって、そしてジエチルエーテル(5ml)によって、更に洗浄された。その後、湿った固体は無水P2O5で、減圧下で24時間乾燥された(Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 1817-1830)。
HHY−336a(12mg、10μmol)がDMF1.5ml中に溶解され、続いてペプスタチンA NHSエステルHHY−298 1当量(8mg、10μmol)およびDIPEA 5当量(10μl、50μmol)が添加された。反応混合物は、室温で24時間アルゴン下で撹拌された。反応が完了した後、溶媒は蒸発により除去され、残渣は50%のTFA/CH2Cl210ml中に溶解された。Boc基の除去は、LC−MSによって、モニターされた。30分後に溶媒はトルエンと共に、共蒸発され、粗生成物はHPLCにより直接精製されて、白色粉体としてHHY−325が与えられた(6mg、収率38%)。
ESI−MS実測値:[M+2H]2+=797.3。HRMS C74H145N17O20の計算値: 1592.08518;実測値: 1592.08514 ([M+2H]2+= 797.04985)。
標的ペプチド蛍光結合体AcWYRGRL−DOTA−Cy5.5
ESI−MS実測値:[M+2H]3+=788.9。
HRMS C122H184N27O21の計算値:2363.41543、実測値:2363.41518([M+4H]5+=473.48886)。
標的ペプチドMRI画像化結合体AcWYRGRL−Dota−[Gd3+]
ガドリニウム複合体形成:
化学量論量(1:1)で、GdCl3貯蔵溶液をDOTA−ペプチドリガンド溶液に加えることによって、複合体は調製された。1N−NaOHを用いてpHが6に調製され、48時間撹拌され、その後遠心分離されて、あり得る沈降Gd(OH)3を取り除いた。遊離Gd3+の存在は、インジケータとしてキシレノールオレンジを使用して比色法により評価された。結果として生じたペプチド複合体は、HPLCによって、更に精製された。精製された複合体溶液は凍結乾燥され、粉末固体としてガドリニウム複合体が与えられた。
ESI−MS実測値:[M]3+=652.1。HRMS C82H143N25O20Gdの計算値: 1956.01656;実測値:1956.01628 ([M+H]4+= 489.25589)。
HHY-316Gd(19 mg, 10 μmol)がDMF1.5ml中に溶解され、続いてCy5.5NHSエステル1当量(7 mg, 10 μmol)およびDIPEA 5当量(10μl、50μmol)が添加された。反応混合物は、室温で12時間アルゴン下で撹拌された。反応が完了したあと、溶媒は、減圧下で除去された。反応が完了したあと、反応溶液はHPLCによって、直接精製されて、青色粉体としてHHY-338 (13 mg,収率 51 %)が与えられた。ESI−MS実測値:[M]4+=630.2。HRMS C122H184N28O20Gdの計算値: 2521.33792;実測値:2521.33802 ([M+H]4+= 504.46906)。
標的ペプチド薬結合体AcWYRGRL−DOTA−ペプスタチンA
HHY-316 2当量 (36mg, 20 μmol)がDMF2ml中に溶解され、続いてペプスタチンA NHSエステルHHY−298 1当量(8mg、10μmol)およびDIPEA 6当量(10μl、60μmole)が添加された。反応混合物は、アルゴン下、室温で2日間撹拌された。溶媒は分取HPLCによって、直接精製されて、白色粉体としてHHY−327 (5 mg, 収率 20%)が与えられた。ESI−MS実測値:[M+2H]2+=824.7。ESI−MS C116H204N30O28の計算値:2465.5、実測値:[M+3H]3+=824.7。
標的ペプチド薬結合体AcWYRGRL−DOTA−(ペプスタチンA)3
AcYRLGRW−DOTA−Cy5.5
化合物HHY−339
Fmoc−基の除去のために、HHY−339 (50 μmol)が2mlのEt2NH/DM(1/4)に溶解され、反応混合物は室温で10分間撹拌された。溶媒は、減圧下で除去された。粗生成物HHY−340aが、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS C46H90N12O15の計算値:1051.3、[M+2H]2+=526.6。
全ての保護基の除去のために、化合物HHY-340 (52 mg、 0.02 mmol)は、95%のTFA/H2O2ml中に溶解され、反応混合物はアルゴン下で、室温で3時間撹拌された(LC−MS分析)。溶媒はトルエンと共に、3回共蒸発され、HPLCにより精製されて、白い粉末としてHHY−341 (17 mg, 収率: 44%)を与えた。ESI−MS:[M+H]2+=963.7。HRMS C88H149N25O23の計算値:1924.12581、実測値:1924.12671([M+3H]3+=642.38285)。
AcYRLGRW−DOTA−[Gd3 +]
ESIMS C88H149N25O23Gdの計算値:2082.57、実測値:2083.4 ([M+H]4+ =521.1)。
化合物HHY−261
HHY−264(1.46g、2mmol)は、MeOH(50mL)中で12時間、炭素に担持された10%パラジウム(50mg)で加水素分解された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、Pd/Cは濾過により除去され、MeOHは蒸発により除去された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS:[M+H]+=461.3。
減圧での揮発物の除去により淡黄色のオイルが与えられ、それはCH3CN−H2OによるHPLCにより精製されて、白色粉体としてHHY−284(510mg、67%)が与えられた。ESI−MS実測値:[M+2H]2+=760.2。
1H NMR (d6-DMSO, 400MHz):δ 8.54 (bs, 2H, -NH), 8.09 (bs,2H, -NH), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 6H, -Ar), 7.74 (bs, 2H, -NH), 7.67 (d, J = 7.6Hz, 6H, -Ar), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 6H, -Ar), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 6H, -Ar),4.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H, -CH2O-), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H, -CHAr-),3.50-2.99 (m, 60H, -CH2-), 1.39 (s, 9H, -CH3)。
13C NMR (d6-DMSO, 100MHz):δ 156.2, 143.8, 127.6, 127.0,125.1, 120.1, 69.4, 69.0, 68.7, 65.3, 46.7, 40.1, 35.7, 27.8。
tBuー基の除去のために、化合物HHY-284 (152 mg, 0.1 mmol)は95%TFA/H2O3mL中に溶解され、反応混合物はアルゴン下で、室温で2時間撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、溶媒は、3回トルエンで共蒸発された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS実測値:[M+2H]2+=731.6。
HHY−285 1当量(146mg、0.1mmol)、HATU1.1当量(42mg、0.11mmol)、およびDIPEA6当量(105μl、0.6mmol)は、5mlのDMF中に溶解された。30分後、Boc−1−アミノ−3.6−ジオキサ−8−オクタンジアミン1.5当量(37 mg, 0.15 mmol)は、反応混合物に加えられ、アルゴン下で、室温で30分撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、反応溶液はHPLCによって、直接かつ迅速に精製されて、白色粉体として化合物HHY−286 (113 mg, 67%)が与えられた。ESI−MS実測値:[M+2H]2+=846.7。1H NMR (d6-DMSO, 400MHz):δ 8.34(bs, 4H, -8.20, -NH), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 6H, -Ar), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 6H,-Ar), 7.42 (t, J = 6.8 Hz, 6H, -Ar), 7.34-7.30 (m, 9H, -Ar, -NH), 6.74 (t, J =4.78 Hz, 1H, -NH), 4.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H, -CH2O-), 4.21 (t, J =6.2 Hz, 3H, -CHAr-), 3.62-3.04 (m, 72H, -CH2-), 1.37 (bs, 9H, -CH3)。
13C NMR (d6-DMSO, 100MHz):δ 167.2, 158.3, 157.9, 157.6,156.2, 155.6, 143.8, 140.7, 127.6, 127.0, 125.1, 120.7, 120.1, 117.8, 114.9,111.9, 77.6, 69.5, 69.4, 69.39, 69.1, 68.8, 65.3, 54.9, 54.6, 49.6, 40.1, 38.7,31.3, 28.2。
Fmoc−基の除去のために、化合物HHY-286 (51 mg, 0.03 mmol)がEt2NH/DM(1/4)2mlに溶解され、反応混合物は室温で10分間撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、溶媒は、減圧下で除去された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。ESI−MS:[M+H]+=1026.8。
全ての保護基の除去のために、化合物HHY-288 (29 mg, 5 μmol)は、95%のTFA/H2O3ml中に溶解され、反応混合物はアルゴン下で、室温で3時間撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、溶媒は、3回トルエンで共蒸発された。粗生成物が、更に精製することなく、次の工程で使われた。
ESI−MS実測値:[M+4H]4+ = 887.9。
標的ペプチド蛍光結合体(AcWYRGRL)3−DOTA−Cy5.5
反応が完了したあと、反応溶液はHPLCによって、直接精製されて、青色粉体としてHHY-290 (13 mg,収率 75%)が与えられた。ESI−MS:[M+3H]4+=1029.0。HRMS C206H302N53O37の計算値:4110.33738、実測値:4110.33888([M+5H]6+=685.89588)。
標的ペプチド薬結合体(AcWYRGRL)3−DOTA−ペプスタチンA
HHY−289(10mg、2.8μmol)は1.5mlのDMF中に溶解され、続いてペプスタチンANHSエステルHHY−298の1.5当量(3.3mg、4.2μmol)およびDIPEA6当量(3μl、17μmole)が添加された。反応混合物は、室温で12時間アルゴン下で撹拌された。溶媒は分取HPLCによって、直接精製されて、白色粉体としてHHY-299 (3.2 mg, 収率 27.2 %)が与えられた。ESI−MS C200H322N56O44の計算値:4215.2;実測値: [M+4H]4+ = 1054.7。
(AcYRLGRW)3−DOTA−Cy5.5
スクランブル化ペプチド配列YRLGRWを用いたプローブHHY−290のために記載されたものと類似の条件の下で、対照プローブHHY−293の調製は実施された。
ESI−MS:[M+3H]4+=1029.1。HRMS C206H302N53O37の計算値:4110.33738、実測値:4110.33798([M+5H]6+=685.89573)。
HHY−352AおよびHHY−352B
全ての保護基の除去のために、75 mg のHHY-352Bは95%のTFA/H2O10ml中に溶解され、反応混合物はアルゴン下で、室温で3時間撹拌された。反応は、LC−MSによって、モニターされた。反応が完了したあと、溶媒は、3回トルエンで共蒸発された。粗生成物はHPLCにより精製されて、白色粉体としてHHY-357 (収量: 28 mg, 60%)が与えられた。ESI−MS:[M+3H]3+=892.1。
10週齢の雄のC57 BL/6Jマウスは、Harlan Laboratories(Blackthorn, Bicester,UK)から購入された。マウスは、それぞれ換気されたケージ中で6グループで収容され、12時間の明/暗サイクルで21±2°Cに維持されて、食餌は無制限に提供された。すべての実験プロトコルは、実験動物の取扱いおよび使用のための、UK Animals (Scientific Procedures) Act 1986規則に従って実施された(Home Office project licence PPL no: 70/7288)。
膝関節はマウスから切断されて、液体窒素により冷却されたイソペンタン(VWR, Leistershire, UK)で凍結する前、−80°Cで終夜貯蔵する前に、OCT(Sakura Finetek UK, Thatcham, UK)内に埋められた。LeicaCM1900UV cryotome (Leica Biosystems, Milton Keynes, UK)を使用し、関節は10μmの厚さに切断された。
これらの5つの、DOTAMから誘導された化合物の、軟骨を標的とする親和性を評価するために、我々はブタ関節軟骨移植片で、これらのCy5.5−標識化プローブのex vivoバインディングアッセイを実施した。これらのex vivo実験において、そのままの奥行きのブタ関節軟骨ブロックは、5μMの其々のプローブによって、24時間インキュベートされ、PBS緩衝液で37°Cで其々10分間3回洗浄されて、非結合プローブを除かれ、その後、蛍光顕微鏡を使用して撮像された。Cy5.5からの近赤外蛍光発光の強度は、軟骨に残っているこれらのプローブの関連付けられた量を表す。軟骨に入ったプローブが、マトリックス区画中および軟骨細胞中の両方で観察された。細胞周辺マトリックスおよび細胞核には、プローブが実質的になかった。正電荷およびコラーゲンII標的ペプチドの数を増加すると、プローブがより大きい程度で軟骨中に固定された事がはっきりわかる。軟骨中の集積された蛍光によるプローブの蓄積の定量化は、非標的化より標的化プローブを劇的に明らかにした(図1)。標的化されないHHY−306に比べて11.2倍、HHY−312と同じ正味を含有しているが、特異的コラーゲン標的化ペプチドを欠いている非結合性スクランブル化HHY-322に比べて6.0倍の、1つの標的とされたペプチドを有するプローブHHY−312の平均増加があった。3つの標的とされたペプチドを有するプローブHHY−290では、非標的化HHY−306より36.6倍、HHY−312(2つの末端電荷および1つの標的ペプチドを有する)より3.1倍、および3つのスクランブル化ペプチドを有するHHY−293より1.8倍の軟骨中の平均蓄積があった。
光学的画像化を使用して、我々は軟骨へのプローブのin vivo結合能を、更に評価した。
0.1μmoleの各化合物は経関節的にマウスの膝に注射され、in vivoにおいて、蛍光顕微鏡およびX線が、局在および保持を定量化するため用いられた。関節からの非結合プローブの迅速な消失と、軟骨からの結合されたプローブの遅い消失を表現するために、二相指数関数的減衰モデルに、シグナルの減衰はフィットされた(n=5)。
カテプシンD阻害活性の定量化のために、消光され、蛍光標識され、カテプシンDで解離され得る、ペプチド基質のターンオーバーを経時的に測定する、酵素アッセイが用いられた。
軟骨分解モデルは、ブタ関節軟骨移植片を使用して実施された。そのままの奥行きのブタ関節軟骨は、小片に切断された(d=3mm)。簡潔に言うと、膝関節は、20−24週齢のブタから関節軟骨のために切り出された。その後、これらは貯蔵溶液、無血清DMEMで二回洗浄される前に、200単位/mlのペニシリンおよび10%(v/v)のウシ胎児血清を含有しているダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)および5%のCO2中で、37°Cで24時間静置された。ペプスタチンA/HHY−327貯蔵溶液の濃度は、DMSO中で10mMであった。インヒビターは、DMEM緩衝液で1μMに希釈された。カテプシンDインヒビターペプスタチンAまたはHHY−327と共に、1000μlのpH7.4の無血清DMEMで、丸底の48ウェルプレートの1つのウェルに各軟骨片は置かれた。37°C24時間インキュベートされた後、試料は、37°Cにおいて、DMEMバッファでそれぞれ10分間で3回洗浄され、その後対照としてのpH7.4の1mLのDMEM、またはpH5.0の0.1Mのトリス−アセテート緩衝液と共にインキュベートされた。4時間、8時間、24時間後、調製培地は回収され、使用するまで−20°Cで保存された。すべての実験が、1匹の動物ドナー由来の組織を使用して、n=8において、実施されたことに留意されるべきである。
硫酸化グリコサミノグリカン(s−GAG)は、サメ軟骨コンドロイチンサルフェートC(Sigma−Aldrich(商標)、米国)を標準として、ジメチルメチレンブルー(DMMB)アッセイ(Farndale RW, Buttle DJ, Barrett AJ, Improved quantitation anddiscrimination of sulphated glycosaminoglycans by use of dimethylmethyleneblue. Biochim Biophys Acta 1986, 883, 173-177.)を使用して決定された。DMMB溶液は、サンプル、標準、および適切なブランク溶液を希釈するために用いられた。得られた溶液の吸光度は、マイクロプレートリーダー分光光度計を使用して、525nmで測定された。
1.全深度のブタ関節軟骨(d=4mm)は、安定するために、17時間の培養に維持された。
2.37°Cで24時間、MRI造影剤(Gd−DTPAまたはMnCl2)でインキュベートされた。最適な浸透条件を達成する為、様々な濃度(0.2 mM, 0.5 mM, 2 mM, 5 mM)が試された。
3.洗い(それぞれ10分間で3回)あり、または洗わず測定された。
正確な画像診断のための実際的なMRI造影剤として、軟骨を標的とする剤の可能性を探るために、我々は、健康なラットにおいて、in vivoでHHY−316Gdを研究した。本質的に非結合の対照として、非結合性スクランブル化ペプチド配列YRLGRWおよびアセチル化アミン基を有する造影剤HHY−341Gd(T1=1368±10ms、DPB中0.2mM)が、対照として使用された。MRIは、4.7T Bruker BioSpec全身核磁気共鳴映像装置を使用して実施された。雄の骨格的に成熟したルイスラットは、麻酔され(Isofluraneによって)、背臥位に固定され、両膝が送信/受信リストコイルの中に置かれた。両膝は同時に視覚化され、片膝と他の膝との比較をすることができ、そこにおいて、異なる2つの造影剤HHY−316GdおよびHHY−341Gdのラベリング特性および膝関節からのそれらの消失が、経時的にモニターされることがでた。また、4時間以内に関節半月、関 節滑膜、脂肪組織、筋肉、または骨のような関節の非軟骨区画から、両方の造影剤が急速に消失することを、ラット膝関節中の薬動力学的研究は示した。図5は、造影剤の関節内注射の24時間後に、得られた画像を示す。HHY−316Gdを適用された膝では、骨関節、および主にコラーゲンIIおよびプロテオグリカンから成る成長板軟骨のMRIシグナルの著しい増大がある。関節軟骨および成長板におけるシグナル強度(SI)は、HHY−316Gdの投与の24時間後に86%および77%、関節内注射の72時間後に84%および85%、それぞれ増大した(図6−11)。非標的造影剤HHY−341Gdの関節内注射の後に得られた結果との比較により、骨関節および成長板軟骨のMRIシグナル強度が、特定の組織へのプローブの標的効果によるHHY−316Gdの蓄積によって生ずるという仮定が、更に確実となる。対照的に、関節部位のSI増大が、ない。HHY−341Gdの関節内注射の前と72時間後については、非標的対照の蓄積は、ほとんど観察されなかった。
研究の終了後に関節スライスの組織学的検査を補助するために、我々は、Cy5.5部分を含有する第2のプローブHHY−338(T1=11493±27ms、DPBS中0.2mM)を共に投与することとした。光学およびMRIに基づく画像化の異なる感受性を説明するために、我々は、蛍光プローブを1%のみ加えることを選択した。1%のHHY−338および99%のHHY−316Gdの10mMDPBS溶液50μLは、手術後の28日目に、ラット(n=4)のACLT−pMxを施した右膝および処置の施されていない対照の左膝に関節内注射された。造影後の画像は投与直後に撮られ、投与後2日にわたり追跡された(図12a)。手術が施行された膝と比較して非手術膝関節においては、関節軟骨および成長板の明白なMRIシグナル増大が観察されることができた。興味深いことには、不安定なACLT−pMx膝において、関節軟骨および成長板のSIの増大のほかに、より明るいMRI信号を有する部位が、軟骨瘤/骨棘(赤い輪)の形成を示す内側脛骨平坦部の縁において、観察された。この結果は、組織学的研究によって、更に確認された。投与48時間後に、ネズミは殺され、そして、膝関節が組織学のために切除され、凍らされ、切断された。軟骨瘤/骨棘部位は、Zeiss Miraxscan顕微鏡を使用して、サフラニンO/ファーストグリーンにより染色された切片において、検討された。(図12b)。非手術関節は、大腿関節丘または脛骨平坦部において、軟骨瘤/骨棘の形成を示さなかった。対照的に、ACLT−pMx関節は、内側脛骨平坦部の縁で、早期の軟骨瘤/骨棘(段階I)形成を示した。切断された膝スライスの蛍光顕微鏡は、軟骨組織で高度の蛍光シグナルを明らかにし、それはMRIデータと一致しており、固有の標的効果による、軟骨組織中のプローブの選択的且つ高度の蓄積を示す。非手術膝関節において、プローブは均一に分布して関節軟骨に入り、NIRFシグナルは、マトリックス区画および軟骨細胞中の両方で観察された。細胞周辺マトリックスおよび細胞核には、シグナルが実質的になかった(図13)。図12cに示されるように、ACLT−pMx関節軟骨において、軟骨領域の他に、軟骨瘤/骨棘領域で、より多くのシグナルは得られた。これはGAGならびにコラーゲンIIa(軟骨前駆体細胞により発現されたコラーゲンII遺伝子のスプライスバリアントである)の発現によるであろう。
これに無水DMF(2ml)が加えられ、反応系は終夜撹拌された。DMFは高減圧下において、取り除かれた。固体は、容器の壁からはがされ、水(10ml)により洗浄され、濾過によって集められた。固体は、水(50ml)によって、そしてジエチルエーテル(5ml)によって、更に洗浄された。その後、湿った固体は無水P2O5で、減圧下で24時間乾燥された(Org. Biomol. Chem., 2006, 4, 1817-1830)。
ESI−MS実測値:[M+2H]2+=797.3。HRMS C74H145N17O20の計算値: 1592.08518;実測値: 1592.08514 ([M+2H]2+= 797.04985)。
標的ペプチド薬結合体AcWYRGRL−DOTA−(ペプスタチンA)3
標的ペプチド蛍光結合体(AcWYRGRL)3−DOTA−Cy5.5
反応が完了したあと、反応溶液はHPLCによって、直接精製されて、青色粉体としてHHY-290 (13 mg,収率 75%)が与えられた。ESI−MS:[M+3H]4+=1029.0。HRMS C 206 H 302 N 53 O 37 の計算値:4110.33738、実測値:4110.33888([M+5H]6+=685.89588)。
標的ペプチド薬結合体(AcWYRGRL)3−DOTA−ペプスタチンA
HHY−289(10mg、2.8μmol)は1.5mlのDMF中に溶解され、続いてペプスタチンANHSエステルHHY−298の1.5当量(3.3mg、4.2μmol)およびDIPEA6当量(3μl、17μmole)が添加された。反応混合物は、室温で12時間アルゴン下で撹拌された。溶媒は分取HPLCによって、直接精製されて、白色粉体としてHHY-299 (3.2 mg, 収率 27.2 %)が与えられた。ESI−MS C200H322N56O44の計算値:4215.2;実測値: [M+4H]4+ = 1054.7。
これらの5つの、DOTAMから誘導された化合物の、軟骨を標的とする親和性を評価するために、我々はブタ関節軟骨移植片で、これらのCy5.5−標識化プローブのex vivoバインディングアッセイを実施した。これらのex vivo実験において、そのままの奥行きのブタ関節軟骨ブロックは、5μMの其々のプローブによって、24時間インキュベートされ、PBS緩衝液で37°Cで其々10分間3回洗浄されて、非結合プローブを除かれ、その後、蛍光顕微鏡を使用して撮像された。Cy5.5からの近赤外蛍光発光の強度は、軟骨に残っているこれらのプローブの関連付けられた量を表す。軟骨に入ったプローブが、マトリックス区画中および軟骨細胞中の両方で観察された。細胞周辺マトリックスおよび細胞核には、プローブが実質的になかった。正電荷およびコラーゲンII標的ペプチドの数を増加すると、プローブがより大きい程度で軟骨中に固定された事がはっきりわかる。軟骨中の集積された蛍光によるプローブの蓄積の定量化は、非標的化より標的化プローブを劇的に明らかにした(図1)。標的化されないHHY−306に比べて11.2倍、HHY−312と同じ正味電荷を含有しているが、特異的コラーゲン標的化ペプチドを欠いている非結合性スクランブル化HHY-322に比べて6.0倍の、1つの標的とされたペプチドを有するプローブHHY−312の平均増加があった。3つの標的とされたペプチドを有するプローブHHY−290では、非標的化HHY−306より36.6倍、HHY−312(2つの末端電荷および1つの標的ペプチドを有する)より3.1倍、および3つのスクランブル化ペプチドを有するHHY−293より1.8倍の軟骨中の平均蓄積があった。
Claims (11)
- 立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)の化合物、およびその薬理学的に許容される塩、
A1、A2、A3、およびA4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−P(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、および−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−から互いに独立して選択され;
nは、1および2から選択され;
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、(C1−C18)−アルキル、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−から互いに独立して選らばれ;
m、q、およびpは、互いに独立して同一であるか異なっており、整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−
R1およびR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、および−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる組から、互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●光学的画像化に適している蛍光体;
●OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP);
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、光学的画像化に適している蛍光体またはOAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している活性に基づくプローブ(ABP)であり;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4は、OAの発症および進行に関わるたんぱく質の異常発現または活性をモニターするのに適している1より多い、活性に基づくプローブ(ABP)を表すことはできない。 - 立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ib)の化合物、およびその薬理学的に許容される塩、
A1、A2、A3、およびA4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−P(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、および−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−から互いに独立して選択され;
nは、1および2から選択され;
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、(C1−C18)−アルキル、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−から互いに独立して選らばれ;
m、q、およびpは、互いに独立して同一であるか異なっており、整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっていて、結合手、解離可能なリンカー、−Y5−(Z5)r、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)
ここで、rは1〜3から選択され、Y5は解離可能なリンカー、(C0−C4)−アルキル−N(R1)、(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)、N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル、(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)、(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)、(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)から選択され、Z5はZ1、Z2、Z3、およびZ4について定義された通りであり;
R1およびR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、および−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる組から、互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に役立つ化合物;
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、上記に定義されているように変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に有用な化合物を表す。 - 立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)の化合物、およびその薬理学的に許容される塩、
A1、A2、A3、およびA4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−P(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、および−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−から互いに独立して選択され;
nは、1および2から選択され;
L1、L2、L3、およびL4は互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、(C1−C18)−アルキル、−(CH2)m[−O−(CH2)p]q−から互いに独立して選らばれ;
m、q、およびpは、互いに独立して同一であるか異なっており、整数0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり;
Y1、Y2、Y3、およびY4は、互いに独立して同一であるか異なっており、結合手、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−、−(C0−C4)−アルキル−S(O)n−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R2)−C(O)−N(R1)−、−(C0−C4)−アルキル−N(R1)−C(O)−
R1およびR2は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、および−(C1−C4)−アルキル−(C3−C7)−シクロアルキルからなる組から、互いに独立して選択され;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は、互いに独立して同一であるか異なり、以下から互いに独立して選択される:
●水素原子;
●WYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチド、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
●蛍光体;
●活性に基づくプローブ(ABP);
●ただし
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つはWYRGRL−(SEQ ID NO:1) [TrpTyrArgGlyArgLeu] SEQ ID NO:Iのアミノ酸配列、またはその保存的置換またはその反復配列を有しているポリペプチドを表し、ここで、該ポリペプチドは軟骨組織と特異的に結合し、該ポリペプチドのN末端部分がアセチル化されている;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4の少なくとも一つは、蛍光体または活性に基づいたプローブ(ABP)を表し;
○Z1、Z2、Z3、およびZ4は、1より多い、活性に基づくプローブ(ABP)を表すことはできない。 - 請求項2に記載の式(Ib)の化合物、ここで、MMP13のインヒビター、組換え型メタロプロテイナーゼインヒビター−3、ADAMTS4/5、カテプシンD、カテプシンKインヒビター、カテプシンSまたはBのインヒビター、uPA、tPA、HTRA1、PACE4に対するセリンプロテアーゼインヒビター、補体系のインヒビター、C1s、C1r、C3、C5または膜侵食複合体に対するインヒビター、前炎症性サイトカイン、インターロイキン1転換酵素、組換え型インターロイキン1受容体拮抗剤に対するインヒビター、前炎症性細胞内シグナル伝達経路またはp38−経路に対するインヒビター、FAK−シグナル伝達のインヒビター、Toll様レセプター、ドキシサイクリン、グルコサミン−ハイドロクロライド、コンドロイチンサルフェートに対するインヒビター、標準的なWNTシグナル伝達のインヒビター、フリズルドレセプターのインヒビター、GSK3βのモジュレーター、SGK−1、組換え型Wif1、組換え型SFRP、組換えDKK−1のインヒビター、LRP5またはLRP6、組換え型Sostのインヒビター、軟骨細胞肥大化のインヒビター、HDAC−4モジュレーター、FGFR3アゴニスト、組換え型PTHrP、軟骨細胞同化分子、TGFβSmad2−/3シグナル伝達のアクティベーター、BMP−/Samd1、−5−、−8シグナル伝達のアクティベーター、Notchシグナル伝達のモジュレーター、タイロシンキナーゼインヒビター、シンデカン−4インヒビター、レプチンまたはレプチンシグナル伝達のインヒビター、初発症状治療の治療成分、TRPV1のインヒビター、P2X7のインヒビター、Nav1.7のインヒビター、PGE2−形成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症薬、コルチコステロイド、TrkAのインヒビター、およびCOX2インヒビターから、変形性関節症、変形性関節症に関連した合併症、または軟骨関連の障害の治療に有用な該化合物が選択される。
- 請求項1または3に記載の、診断かつモニター剤として使用する為の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項2または4に記載の、薬物として使用する為の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ib)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の、変形性関節症の処置に使用する為の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)または(1b)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の、変形性関節症の予防に使用する為の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)または(1b)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から6のいずれか1項に記載の、変形性関節症と関連した痛みの処置に使用する為の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)または(1b)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか1項に記載の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(Ia)または(1b)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される担体を有する医薬組成物。
- 請求項2,4、および6〜9のいずれか1項に記載の、立体異性体または任意の割合の立体異性体の混合物のいずれかである、式(1b)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される担体を有する薬物。
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