JP2017500123A - 治療薬の網膜下の送達のためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

網膜で標的位置に治療薬を送達するための網膜治療システムが本明細書において開示される。網膜治療システムは、制御システムを有するコンソール及び制御システムに接続された携帯用デバイスを含む。携帯用デバイスは、外管内に配置され、外管内に軸方向に移動可能な内管を含む。内管は、網膜の内側境界膜を穿孔するように構成されている穿孔先端を有する。携帯用デバイスは、穿孔先端から治療薬注射剤を含む液体を受けるように構成されている内管の近位端に接続されたチャンバーをさらに含む。網膜治療システムの制御システムは、使用者が網膜に相対的に携帯用デバイスの位置を維持し、網膜内へ内管を介して液体の一部の注射を起動させることができる。【選択図】図４

Description

背景
本開示は、外科的手技の間の使用のためのシステム及び方法に、より詳細には、眼の外科的手技の間の網膜下腔への治療薬の送達に関する。

医療研究者は、疾患及び状態のための種々の治療を開拓している。いくつかの状態は、病原性であり、一方でその他は、先天性である。遺伝子治療についての知識の向上は、眼の状態を含む広範囲のこのような状態に罹患しているものに対しての希望を提供する。一定の眼の問題の治療を探求する際に、遺伝子または幹細胞が眼腔を介して、及び網膜下に挿入された細針を介して注射され得る。網膜下腔にアクセスするために小さな穿孔が網膜になされる。外科医は、所定の位置に針を維持しつつ、別の外科医またはアシスタントが針を介して治療薬を含む液体を注射する。

したがって、いくつかの操作は、穴をあけること、及び治療薬を含む液体の注射を制御するために現在２人の外科医を必要とする。網膜に針を配置することは、外科医の観察及び経験に完全に依存する。加えて、穿刺部位を介して眼腔内へ戻る液体の逆流により、一定の、所望の容積の治療薬の適用が困難になる。

したがって、治療薬の網膜下の送達のための改善されたシステム及び方法に対する需要が残っている。本開示は、従来技術における１つまたは複数の欠損に対処することを目的とする。

概要
一つの例示的な態様において、本開示は、網膜内の標的位置に治療薬を送達するための網膜治療装置を目的とする。網膜治療装置は、内腔を有し、かつ遠位端及び近位端を有する外管を含み、外管は、網膜外科手術を行うために眼を貫通するようにサイズ設定される。網膜治療装置は、外管の遠位端に付着された柔軟な先端をさらに含む。柔軟な先端は、網膜表面に対して接したときに網膜表面に柔軟に適合するように構成される。網膜治療装置はまた、外管の内腔内に配置された内管を含み、内管は、近位端及び遠位端を有する。内管の遠位端は、柔軟な先端内に伸び、内管は、柔軟な先端から伸びて、及び網膜の内側境界膜を貫通するように構成される。チャンバーは、内管の近位端に接続される。チャンバーは、内管が網膜の内側境界膜を貫通するときに、網膜の内側境界膜を越えて内管を介して治療薬注射剤を含む液体を受けるように構成される。

もう一つの例示的な態様において、本開示は、網膜と共に標的位置に治療薬を送達するための網膜治療システムを目的とする。網膜治療システムは、制御システム及び通信ラインによって制御システムに接続された携帯用デバイスを有するコンソールを含む。携帯用デバイスは、外管内に配置され、及び外管内で軸方向に移動可能な内管を含む。内管は、その遠位端に網膜の内側境界膜を穿孔するように構成されている穿孔先端を有する。携帯用デバイスは、内管の近位端に接続されたチャンバーをさらに含む。チャンバーは、穿孔先端から治療薬注射剤を含む液体を受けるように構成される。網膜治療システムの制御システムは、使用者が網膜に相対的に携帯用デバイスの位置を維持し、及び網膜内へ内管を介した液体の一部の注射を起動させることができる。

さらにもう一つの例示的な態様において、本開示は、患者の眼の網膜に治療薬を送達する方法を目的とする。本方法は、網膜治療装置で眼の硝子体腔を貫通する工程及び網膜治療装置と網膜の間に密封手段によって封止を形成するように網膜と接触して網膜治療装置を配置する工程を含む。本方法は、網膜に治療薬を含む小疱を形成する注射ルーチンを起動させる工程及び硝子体チャンバーから網膜治療装置を取り除く工程をさらに含む。

前述の一般的な記述、並びに以下の図面及び詳細な説明は、本質的に例示的及び説明的であり、及び本開示の範囲を限定することなく本開示の理解を提供することが意図されることを理解すべきである。その点において、本開示のさらなる態様、特徴及び利点は、以下から当業者にとって明らかだろう。

添付の図面は、本明細書において開示した装置及び方法の実施形態を図示し、及び記述と共に本開示の原則を説明するのに役に立つ。

患者の眼の断面図である。 図１において示した眼の網膜の部分の断面図である。 本開示の例示的な態様に従った網膜治療システムの図である。 本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の断面図である。 図５Ａは、本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の遠位端の断面図である。 図５Ｂは、本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の遠位端の断面図である。 図５Ｃは、本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の遠位端の断面図である。 図５Ｄは、本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の遠位端の断面図である。 図５Ｅは、本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の遠位端の断面図である。 図５Ｆは、本開示の例示的な態様に従った網膜下送達装置の遠位端の断面図である。 図６Ａは、本開示の例示的な態様に従った網膜表面にて封止を提供する網膜下送達装置の代わりの実施形態の態様図である。 図Ｂは、本開示の例示的な態様に従った網膜表面にて封止を提供する網膜下送達装置の代わりの実施形態の態様図である。 図７Ａは、本開示の例示的な態様に従った圧力−軽減機構を示す網膜下送達装置の断面図である。 図７Ｂは、本開示の例示的な態様に従った圧力−軽減機構を示す網膜下送達装置の断面図である。 図７Ｃは、本開示の例示的な態様に従った圧力−軽減機構を示す網膜下送達装置の断面図である。 図８Ａは、本開示の例示的な態様に従った２つの状態で送達針をもつ網膜下送達装置の断面図である。 図８Ｂは、本開示の例示的な態様に従った２つの状態で送達針をもつ網膜下送達装置の断面図である。 本開示の例示的な態様に従った患者の眼の網膜に治療薬を送達する方法のフローチャートである。 これらの図は、以下詳細な説明に引用例によってよりよく理解される。

詳細な説明
本開示の原則の知識を促進する目的で、ここで図面において図示した実施形態に対して参照がなされ、及び特定の言語がこれらを記述するために使用される。それにもかかわらず、本開示の範囲の限定は意図されないことが十分に理解されるだろう。本開示が関連する当業者に通常生じる得るとおり、本開示の原則の記述された装置、機器、方法及び任意のさらなる適用に対する任意の変更及びさらなる改変が完全に想定される。特に、一つの実施形態に関して記述された特徴、構成要素または工程を本開示のその他の実施形態に関して記述した特徴、構成要素及び／または工程と組み合わせてもよいことが、完全に想定される。単純さのために、いくつかの例において、同じまたは同様の部分に関して同じ引用番号が図面の全体にわたって使用される。

本開示は、一般に患者の眼の網膜下の領域に治療薬を送達するシステム、送達装置及び方法に関する。いくつかの態様において、送達装置は、網膜下腔への針によるおおまかに固定された貫通の深さを保証し、及び穿刺部位にて封止を提供して、眼腔の中へと戻る遺伝子または幹細胞などの治療薬含む液体の退流を妨げる。いくつかの態様において、システムは、外科医による注射ルーチンの起動を可能にし、一方で、外科医は患者の網膜内に送達装置の先端を維持する。したがって、送達装置を使用して、一人の外科医が治療をより制御された様式で患者に適用し得る。

図１は、眼１００の断面図である。眼１００の多数の特徴が本明細書において図示される。眼１００は、脈絡膜（図１において図示されない）によって網膜膜または網膜１０４に接続された強膜１０２を含む。脈絡膜は、眼１００の後部にて強膜１０２の内壁に網膜１０４を付着し、酸素及び栄養を網膜１０４の外層に提供するための結合組織を含む。角膜１０８は、光が眼１００に入ることを可能にして、光は、網膜１０４上へ硝子体チャンバー１１２を介してレンズ１１０によって焦点を合わせ、これには脳に視神経１０６によってシグナルを伝達する光で活性化される細胞を含む。

眼は、認識できるイメージに処理するためのシグナルを脳に提供するので、そこでは網膜の適当な発達及び／または機能を妨げる問題が発症し得る。網膜下腔の所望領域に遺伝的材料及び／または幹細胞を送達することを含むこのような眼問題のための潜在的治療または療法、網膜の最外部表面と網膜色素上皮（ＲＰＥ）との間の領域、脈絡膜のすぐ上は、ここで免疫応答が十分に抑制され得る。

関心領域１１４は、眼１００のより低い部分上に図１において示してある。関心領域１１４は、図２においてより詳細に示してある。

ここで図２を参照し、眼１００の関心領域１１４は、網膜１０４の層のより大きな模式的な詳細を提供するようにクローズアップで示してある。層は、一定の比で描いていない。図２に示したように、網膜１０４は、主たる網膜層２０２、網膜下腔２０４及び遮断層２０６を含むいくつかの層を含む。網膜層２０２は、硝子体チャンバー１１２を満たす硝子体液と接触して内側境界膜を含む。網膜層２０２は、神経繊維補助層、神経節細胞補助層、内側叢状補助層、内側核補助層、外側叢状補助層及び外側核補助層をさらに含む。網膜層２０２は、外部境界膜及び光受容体補助層をまた含む。遮断層２０６は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）及び脈絡膜を含む。

治療薬が網膜１０４に送達されるとき、治療薬を含む液体は、網膜層２０２と遮断層２０６の網膜色素上皮の間に、すなわち網膜下腔２０４に送達される。細針を使用して網膜層２０２を穿刺して治療薬を含む液体をこの網膜下腔に行かせる。小疱を平衡塩類溶液（ＢＳＳ）の注射によって形成させ、次いで治療薬を含む液体を小疱によって形成されるスペースに注射する。小疱の形成は、その中に治療薬を注射するためのスペースを、そのスペースを形成するために必要な流体圧力にこれらを供することなく提供する。いくつかの実施形態において、１回の注射を使用して小疱を形成し、及び治療薬を導入してもよい。治療薬を含む液体は、光受容体補助層と網膜色素上皮との間の網膜下腔２０４に導入され、ここでは治療薬に対する免疫系反応が相対的に抑制され得る。

処理において遮断層２０６の網膜色素上皮を穿刺することを回避するよう注意がなされなければならない。網膜１０４は、たいてい厚さ約０．５ミリメートルより小さいので、適当な貫通深さを保証することは困難であろう。加えて、治療薬を含む液体の容積は、網膜下腔２０４に注射され、または網膜層２０２における穿刺による小疱後部から硝子体腔１１２への治療薬の逆流または退流は、置き誤った幹細胞からの腫瘍の形成を、または治療薬の喪失を潜在的に生じ得るし、これが治療の有効性を減少させ得る。したがって、注射される液体の総容積は、制御されるべきである。

本開示のシステム、装置及び方法、本明細書において記述した実施形態は、網膜１０４における細針の穿孔先端を適切に配置するのを容易にし得るし、硝子体チャンバーへの退流を予防し得るし、及び一人の外科医が操作を実行することを可能にし得る。

図３は、一般にコンソール３００と命名された例示的な網膜治療システムを図示する。コンソール３００は、コンピュータユニット３０４及び眼の外科的手技の間にシステム操作及び性能に関するデータを示すために適合された付随する表示画面３０６を伴う基部筐体３０２を含む。コンソール３００はまた、網膜への改善されたアクセスを提供するために、治療薬の注射の前に硝子体切除外科的手技を実行するように共に使用し得る多数のサブシステムを含む。たとえば、サブシステムは、多数の足作動制御を有するフットペダル３１０を含む１つまたは複数のフットペダルサブシステム３０８及び送達装置３１４として示した携帯手術機器と一体となった装置制御システムまたはサブシステム３１２を有する制御システムを含む。もう一つのサブシステムを送達装置３１４の遠位端のトラッキングを提供するために使用してもよい。これは、光学的干渉断層法（ＯＣＴ）を使用して変位センサーを使用することによって、またはその他の適切な技法によってなされてもよい。追跡情報及びその他の情報を表示画面３０６に、または外科用顕微鏡ヘッドアップ表示装置に提供してもよい。コンソール３００のいくつかの実施形態は、フットペダル３１０及び装置制御サブシステム３１２を使用してまた制御することができる硝子体脇当を伴う硝子体切除カッターサブシステムをさらに含んでいてもよい。コンソール３００のこれらのサブシステムは、重複してもよく、及び手順の種々の態様を実行するために協調し、及び１つまたは複数の手順の間に互いに別々に、及び／または独立して動作可能でもよい。すなわち、いくつかの手順は、１つまたは複数のサブシステムを利用してもよく、一方その他では使用しない。

ここで図４を参照し、網膜下送達装置４００を断面図で図示してある。送達装置４００は、図３のコンソール３００の送達装置３１４として使用してもよい。送達装置４００は、外管４０２及び内側チューブまたは針４０４を含む。例示的ないくつかの実施形態において、外管４０２は、２３または２５のゲージ針であり、一方で、針４０４は、３８ゲージ針などのより細かいゲージ針である。外管及び針のその他のサイズをその他の実施形態において使用してもよい。針４０４は、外管４０２内に配置され、及びその遠位端４０６を越えて伸長する。

針４０４の近位端は、たとえば液体に懸濁された遺伝子、幹細胞またはその他の薬剤などの治療薬を含む起動可能なチャンバー４０８に接続される。チャンバー４０８が起動するとき、プランジャー４０９は、針４０４を介して、及びその穿孔遠位先端４１０から液体のいくらかまたは全部に力をかける。チャンバー４０８のプランジャー４０９は、図３のコンソール３００の装置制御サブシステム３１２の制御下で、機械的に、電気的に、及び／または空気作用により起動され得る。制御サブシステム３１２は、プランジャー４０９を駆動するように接続されたアクチュエータ４１１に通信ラインによって通信し得る。いくつかの実施形態において、治療薬を含む液体の包装済みのカートリッジがチャンバー４０８への挿入のために提供される。プランジャー４０９をカートリッジと結合して、このような実施形態において、針４０４を介して内容物を制御可能に排出してもよい。いくつかの実施形態において、網膜下送達装置は、両方のチャンバーが針４０４に接続されて、小疱の形成のための平衡塩類溶液を含む第１のチャンバー及び治療薬を含む液体のための第２のチャンバーを含む。加えて、包装済みのカートリッジのいくつかの実施形態は、最初に注射されるように構成された平衡塩類溶液を含む第１の部分及び第１の部分の後に注射されるように構成された治療薬を含む第２の部分を含んでいてもよい。

網膜下送達装置４００の図示した実施形態において、チップ構造体４１２は、外管４０２の遠位端４０６に密封して接続される。チップ構造体４１２は、外管４０２の中心内腔におけるいずれの液体も漏れないように外管４０２に接続される。距離Ｄは、針４０４の穿孔遠位先端４１０とチップ構造体４１２の遠位端との間に図４において表示してある。この距離Ｄは、治療薬が網膜下腔２０４に送達される所望の貫通深さでもよく、したがって、網膜層２０２を通るおよその距離でもよい。距離Ｄは、約１００〜約３５０ミクロンまたはそれ以上の範囲でもよい。いくつかの実施形態において、距離Ｄは、コンソール３００によって制御され、これにより提供されるインタフェースを使用して外科医が調整することができる。いくつかの例において、外科医は、適切な距離Ｄを選択する前にインタフェースを使用して光コヒーレンス断層撮影法またはベルの技術を使用して網膜層２０２の厚みを決めてもよい。コンソール３００は、必要に応じて針４０４を移動するように網膜下送達装置４００と接続する。穿孔遠位先端４１０は、眼１００の網膜層２０２を通って貫通するために鋭くされるが、チップ構造体４１２の遠位端のより広い表面領域は、網膜下腔への送達装置４００のさらなる貫通を阻害するように作用し得るし、外科医がＲＰＥを穿刺し、及び網膜下腔を逃すことを妨げる。

送達装置４００の図示した実施形態はまた、封止ゲルチャンバー４１４を含む。チャンバー４０８の様に、封止ゲルチャンバー４１４は、図３のコンソール３００の制御システムによって制御されるプランジャー４０９によって機械的に、電気的にまたは空気作用により作動され得る。チャンバー４０８とは異なり、封止ゲルチャンバー４１４は、治療薬の代わりに組織シーラントまたは封止ゲルを含む。チャンバー４１４は、外管４０２、チップ構造体４１２及びバリア壁４１８によって形成されるチャンバー４１６内に封止ゲルを排出する。図示したように、封止ゲルは、粘着性であり、網膜の組織に付着するヒドロゲルである。一旦チャンバー４１６が満たされると、チャンバー４１４から導入されたさらなる封止ゲルは、外管の遠位端４０６を介して１つまたは複数の開口部の外へ力が加わる。チップ構造体４１２を特徴とする図示した実施形態において、このような２つの開口部を示してある：開口部４２０Ａ及び開口部４２０Ｂ。いくつかの実施形態は、環状開口部を含んでいてもよく、または３つを超える開口部をさらに含んでいてもよい。

チップ構造体４１２の遠位端と網膜層２０２の境界膜との接触の前か間のいずれかに、封止ゲルの容積は、網膜層２０２と接触して封止ゲルチャンバー４１４から排出される。封着ゲルは、送達装置４００と網膜１０４との間の封止を提供し、または増強し、その結果チャンバー４０８が作動するときに、小疱を形成し、及び／または治療薬を注射し、硝子体チャンバー１１２への治療薬の退流が阻害され、またはなくなる。

図４にて図示したように、チャンバー４０８及び４１４の両方とも筐体４２２に含まれる。筐体４２２は、網膜治療を実行する外科医の手に適合するように形づくられ、サイズ設定され得る。チャンバー４０８は、外管４０２内に配置されるように図示してあるが、いくつかの実施形態において、チャンバー４０８は、筐体４２２の他の場所に位置してもよい。

フットスイッチ３０８を含む、図３のコンソール３００を使用することにより、一人の外科医が、針４０４の遠位先端４１０が網膜下腔において望ましくは配置され、一方でこのような送達装置４００の配置を維持し、治療液チャンバー４０８及び封止ゲルチャンバー４１４の作動をトリガーして治療薬を含む液体の制御された、予め定められた容積を注射するように、及びこれらの薬剤の退流を妨げるように送達装置４００を配置してもよい。

いくつかの実施形態において、送達装置４００は、送達装置４００の筐体４２２上に構成されたノブ４２４をさらに含む。ノブ４２４は、内管４０４に機械的に接続されたスライダーまたはホイール式ノブでもよく、ノブ４２４を操作することによって、内管４０４は、外管４０２に対して移動し得る。たとえば、いくつかの実施形態において、内管４０４は、外管４０２に相対的に、及び網膜層２０２を通って網膜下腔に進み得る。いくつかのさらなる実施形態において、ノブ４２４は、複数の回転止め位置を提供してもよく、その結果ノブが一方の回転止め位置から他方まで移動するときに、内管４０４は、２５ミクロンまでなどの、公知の距離まで外管に相対的に移動する。したがって、所望の距離Ｄは、ノブ４２４が回転止め位置の適切な数を移動することによって選択することができる。

図５Ａ−Ｆは、送達装置４００の遠位端の複数の実施形態を図示してある。図５Ａは、針４０４に接する急峻な遠位端４０６を有する外管４０２を図示し、これが図４に示したように距離Ｄまで遠位端４０６を越えて突出する。図５Ｂは、図５Ａの遠位端５００に類似する遠位端５１０を図示する。遠位端５１０は、２つの開口部５０２Ａ及び５０２Ｂをさらに含む。その他の実施形態は、より多くの、またはより少ない開口部を含んでいてもよい。開口部５０２Ａ及び５０２Ｂは、組織シーラントまたは封止ゲルを針４０４の先端の方へ外管４０２の内腔から排出することができ、これによって穿刺部位にて封止を提供する、または改善する。図５Ｃは、遠位端５２０を図示する。遠位端５２０は、図１Ａの遠位端５００において図示した特徴の多くを共有するが、さらに、内管４０２の遠位端４０６に付着された柔らかいキャップ５０４を含む。柔らかいキャップ５０４は、シリコーンなどのプラスチックまたは重合体材料から作製してもよく、網膜１０４と結合され、または加圧されたときに封止を提供して順応し、これによって退流を妨げ得る。

図５Ｄ−Ｆも、送達装置４００の遠位端の実施形態の断面図である。図５Ｄは、外管４０２の遠位端４０６のまわりから伸長する円錐台形チップ構造５０６を有する遠位端５３０を図示する。チップ構造５０６は、眼１００の網膜１０４に対して加圧されたときに、いくぶん変形する柔らかい材料から形成してもよい。図５Ｅにおいて図示した遠位端５４０は、図５Ｄのものに類似するが、チップ構造５０８の遠位端は、そこを通って動く針４０４に直交しないように傾斜する末端表面を有する。同様に、針４０４の先端４１０は、傾斜する。これは、網膜１０４の網膜層２０２を穿刺するために必要な力の量を減少させ得る。図５Ｆは、送達装置４００の遠位端５５０を図示する。遠位端５５０は、図５Ｄのチップ構造５０６に類似するチップ構造５１１を含む。しかし、チップ構造５１１は、２つの図示した開口部５１２Ａ及び５１２Ｂを含み、これを介して封止ゲル５１４は注射されて、封止を形成する、または網膜１０４の表面に適合するように曲がるチップ構造５１１によって形成される封止を増強し得る。送達装置４００の遠位端の種々の特徴は、図５Ａ−Ｆにて図示したように、さらなる実施形態において組み合わせてもよい。

ここで図６Ａ及び６Ｂを参照し、これは図４の送達装置４００の実施形態の態様図である。図６Ａにおいて示した送達装置４００の遠位端は、図５Ｃの遠位端５２０に類似するが、図６Ａに示したように、針４０４は曲がった先端４１０を有する。図６Ａは、図２にて図示したように、網膜１０４に挿入されたときの送達装置４００を図示する。図示したように、針４０４は、外管４０２の遠位端にて配置された柔らかいキャップ５０４を越えて伸長する。針４０４は、先端４１０が網膜下腔２０４にあるように距離が伸長する。網膜１０４の表面と接触して送達装置を保つこと、及びわずかな圧力を適用することにより、柔らかいキャップ５０４は、網膜１０４の表面に対して適合して加圧して封止を形成する。封止は、治療薬を含む注射された液体の逆流または退流を妨げ、これにより治療薬が硝子体チャンバー１１２に入ることを妨げる。

図６Ｂは、退流を妨げるための封止を提供するためのもう一つの機構を図示する。図６Ｂにおける送達装置４００の遠位端４０６は、図５Ｂにおいて図示し、本明細書において記述した遠位端５１０である。遠位端は、１つまたは複数の穴を含み、その結果封止ゲル６０２は、そこから排出されて封止を提供する。いくつかの実施形態において、封止ゲル６０２は、外科医によってトリガーされた後に制御された様式で送達装置４００から排出される封止ゲルの予め定められた容積である。封止ゲル６０２は、外管４０２と網膜１０４の表面との接触の前に排出され得る。柔らかいキャップ５０４及び封止ゲル６０２は、両方とも外管４０２の遠位端と針４０４の遠位先端４１０との間に予測可能な保安距離を提供するのに役に立ち得る。たとえば、保安距離は、治療薬が網膜下腔２０４に注射されるときに、これらが最適の位置において注射されるように約２５０ミクロンまたはそれ以上でもよい。

ここで図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃを参照し、これらの図は、力軽減構造を有する網膜下治療薬送達装置の実施形態を図示する。図７Ａにおいて、送達装置７００の部分は、断面で示してある。送達装置７００は、その中に内腔７０４を有する外管７０２を含む。外管７０２の遠位端７０６は、その中に付着されたチップ構造７０８を含む。チップ構造７０８の中心の穴を通って針７１０が動いてそこからの距離を伸長する。針７１０は、液体に懸濁された治療薬を含むチャンバー７１２に内腔７０４を介して伸長する。プランジャー７１４は、チャンバー７１２に接続されて、起動または作動エネルギーに供されたときに、チャンバー７１２から液体の容積を放出する。図示したように、内腔７０４は、ばねまたはバイアスエレメント７１６をさらに含む。図示したように、バイアスエレメント７１６は、一方の側のカップリングメンバー７１８によって針７１０に接続され、外管７０２の裏面から内向きに突出する環７２０に接触する。バイアスエレメント７１６の適切なばね定数を選択することにより、網膜の成分に対して針７１０によって適用される力は、外科医が網膜色素上皮を穿刺することを妨げ、一方で外科医が網膜の境界膜を穿刺し、これによって網膜下腔にアクセスすることができるように制限され得る。ＲＰＥを穿刺するために必要とされる力は、境界膜を穿刺するために必要とされる力より大きい。この方法において、バイアスエレメント７１６は、力軽減構造として役に立つ。次いで、プランジャー７１４でチャンバー７１０を作動させることによって、治療薬を含む液体の所望の容積が網膜下腔に注射され得る。

図７Ｂは、本明細書において記述した送達装置７００と共通する多数の特徴を共有するが、異なる力軽減構造を含む送達装置７３０の断面図である。図７Ｂにて図示したように、送達装置７００は、その中に内腔７０４を有する外管７０２を含む。外管７０４の遠位端７０６は、チップ構造７０８に接続される。針７３２は、内腔７０４を介して、及びチップ構造７０８を介して挿入され、その結果針７３２が外管７０２の軸に沿って移動し得る。バイアスエレメントとしてばね７１６を含む送達装置７００とは異なり、針７３２は、アコーディオン様の横断面を有する波形切片７３４であるバイアスエレメントを含むことによってばね定数を提供する。針７３２の波形切片７３４は、一定の程度の力に供されたときに針７３２を加圧することができる。たとえば、波形切片７３４は、針７３２が網膜色素上皮に押しつけられたときに加圧し、これによって針７３２がＲＰＥを穿刺することを妨げ得る。これにより、波形切片７３４は、力軽減構造を提供し得る。

図７Ｃは、送達装置７３０及び７００の特徴の多くを共有するが、異なる力軽減構造を含む送達装置７５０の断面図である。送達装置７５０において、チャンバー７１２及びプランジャー７１４は、硬質の連結器７５２内に配置される。硬質の連結器７５２は、チャンバー７１２を含み、チャンバー７１２を針７１０にしっかりと接続する。硬質の連結器７５２は、機械式または空気圧アクチュエータなどのアクチュエータに接続してもよく、これは針７１０を迅速に移動して予め定められた距離に送り得、プランジャー７１４は、アクチュエータ７１５によって提供されたときに硬質の連結器７５２を独立して移動することができる。たとえば、送達装置７５０が外科医によって網膜と接触されたときに、針７１０の先端は、チップ構造７０８内に配置され得る。フットペダルでスイッチをたたくこと、または制御システムを別途使用することによってなど、アクチュエータ７１５をトリガーすることによって、外科医は、硬質の連結器７５２及び針７１０を網膜層２０２の厚みより大きいが、境界膜の内面からＲＰＥへの距離よりも短い予め定められている距離に移動させ得る。したがって、硬質の連結器７５２に接続された機械式または空気圧アクチュエータは、網膜下腔内に望ましくは針７１０の先端を配置し得る。

図８Ａ及び８Ｂは、図４において示したものと外見が類似する送達装置８００の遠位端の断面図である。図８Ａは、退縮された状態の送達装置８００を図示し、一方で図８Ｂは、広がった状態の送達装置８００を図示する。送達装置８００は、内腔８０４を有し、それを通って伸長するする外管８０２を含む。外管８０２の遠位端は、その中に可動に挿入された針８０８を有するチップ構造８０６に接続される。針８０８は、天然状態において針８０８に湾曲を生じさせるメモリ材料から形成される。針８０８の先端８１０は、チップ構造８０６内に配置される一方、先端８１０は、図８Ａにて図示したように、実質的にまっすぐなままである。針８０８の先端８１０がチップ構造８０６を越えて伸長されるとき、図８Ｂに示したように針８０８のメモリ材料の自然形状が現れる。図示したとおり、自然状態の先端８１０は、約１００ミクロン〜約３５０ミクロンまたはそれ以上の範囲の曲率半径を有してもよい。送達装置８００の針８０８の先端８１０のその他の実施形態は、より大きな、またはより小さな曲率半径を有してもよい。チップ構造を越えて伸長されたときに湾曲する針を有する送達装置の実施形態は、針の先端とＲＰＥとの間の任意の接触を妨げることによって網膜色素上皮を穿刺することを回避し得る。いくつかの実施形態において、メモリ材料は、形状記憶合金、重合体またはその他の材料である。

網膜下腔への治療薬を含む液体の貫通の深さ及び角度を制御することによって、治療薬に適用される力が減少され得る。治療薬が針を通ってその先端から、網膜下腔の層内にチャンバーから流れるとき、治療薬は、向きを変える応力に曝露され、これがこれらに損傷を与えて治療の有効性を減少させ得る。向きを変える応力は、注射針の先端を形づくることによって緩和され得る。たとえば、送達装置８００としての湾曲する先端８１０は、向きを変える応力を低下させ得る。また、注射する針が傾斜した、または曲がった先端を有すると、向きを変える応力を減少させ得る。受ける応力を減少させ、一方で注射針を介して流れるためには、針の内部の表面を、摩擦を減少させるように処理してもよい。たとえば、送達装置４００、８００及びその他において本明細書において開示した注射針は、テフロン（登録商標）または類似の減摩コーティングで被覆されたその内部表面を有してもよい。注射する針の先端は、また網膜下腔内の治療薬の分布に影響を与えてより大きな、またはより小さなフットプリントで小疱を提供し得る。

図９は、患者の眼の網膜へ治療薬を送達する方法９００のフローチャートである。図９にて図示したように、方法９００は、いくつかの列挙された工程を含む。しかし、方法９００の実施形態は、列挙された工程の前に、後に、間に、及び／または一部としてさらなる工程を含んでいてもよい。したがって、方法９００は、外科医が網膜治療装置を眼の硝子体腔に導入する工程９０２で開始してもよい。網膜治療装置は、図４の送達装置４００のような送達装置または本明細書において記述した別の送達装置でもよく、図３において図示したコンソール３００のような網膜治療システムの一部でもよい。外科医は、硝子体チャンバーに眼の強膜を介して送達装置４００を挿入し得る。硝子体切除手順などのさらなる手順を事前に実行してもよい。

工程９０４において、外科医は、網膜治療装置を網膜治療装置と網膜との封止を形成するように網膜と接触して配置する。これは、いくつかの方法で達成され得る。図６Ａにて図示したように、網膜治療装置の針が網膜の境界膜を穿刺した後、柔らかいキャップを送達装置の外管の遠位端に接続してもよい。送達装置でわずかな圧力を適用することにより、外科医は、柔らかいキャップを網膜の上面に適合させ、これによって封止を形成する。方法９００のいくつかの実施形態において、外科医は、組織シーラントまたは封止ゲルを送達装置の遠位端から排出することによって網膜治療装置と網膜との間の封止を形成する。封止ゲルは、網膜と網膜治療装置との間の封止を形成して、硝子体チャンバーの中へと戻る治療薬を含む液体の退流を妨げる。これらの封着技術の組み合わせは、いくつかの実施形態において外科医によって使用され得る。

工程９０６において、注射ルーチンを起動して治療薬を網膜下腔に導入する。外科医は、コンソール３００に接続されたフットペダルサブシステム３０８のフットペダル３１０を使用することによって注射ルーチンをトリガーしてもよい。フットペダル３１０は、コンソール３００にシグナルを送り、これが送達装置４００のアクチュエータ４０８などのアクチュエータを起動させるための指示としてコンソールによって解釈される。したがって、コンソール３００は、アクチュエータ４０８を制御することによって治療薬の注射を制御し得る。注射ルーチンは、液体の容積及び／または治療薬に適用される向きを変える応力に加えて流量を制御してもよい。コンソール３００は、インタフェースを使用して予定された値の選択を提供してもよい。注射ルーチンは、射出圧力をまた制御してもよい。加えて、方法９００において含まれるような注射ルーチンの実施形態は、針貫通作用を起動させてもよい。たとえば、コンソール３００は、図７Ｃにて図示したように送達装置７５０のアクチュエータ７５２を指示してもよい。あるいは、筐体４２２は、制御された様式で針を挿入するためにノブを含んでいてもよい。ノブは、連続的または段階的ノブでもよく、その場合、それぞれの工程では、針を１０または２５ミクロンなどの一定量移動する。注射ルーチンは、治療薬を注射する前に平衡塩類溶液または生理食塩水溶液などの治療薬を含んでいない液体で小疱を形成する初期工程を含んでいてもよい。たとえば、１００マイクロリットルの平衡塩溶液を、小疱を形成するために注射してもよい。これは、治療薬の改良された分散を提供し得るし、小疱形成に付随するより高い圧力からの治療薬への損傷を予防し得る。

工程９０８では、外科医は、硝子体チャンバーから網膜治療装置を取り除く。封止ゲルが使用される実施形態において、封止ゲルは、退流を阻害する、または妨げ続けるように網膜と接触したままでもよく、次いで眼の自然な処理によって時間とともに除去されてもよい。代わりの液を眼の硝子体腔に導入して網膜治療の一部として除去された硝子体液を置換してもよい。

方法９００は、本明細書において記述したシステム及び送達装置と組み合わせて、一人の外科医による網膜下腔への治療薬の注射を容易にし得る。システムは、制御システムの一部であるフットスイッチを選択することになどによって送達装置を持っている外科医による液体の注射の作動を可能にするので、第２の外科医または補助装置を必要とされ得ない。本明細書において記述した送達装置の実施形態は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）を穿刺する可能性を防ぎ、または減少させ得るし、スペースへの治療薬の導入を制御して向きを変える応力を最小限にするように制御し、及び分布を改善し、これによって有効性を改善し得る。

当業者は、本開示によって包含された実施形態が上で記述した特定の例示的実施形態に限定されないことを認識するだろう。この点において、例示の実施形態を示し、記載してきたが、広範な改変、変更、組み合わせ及び置換が前述の開示において想定される。このようなバリエーションを本開示の要旨を逸脱しない範囲で行ってもよいものと理解される。したがって、添付の特許請求の範囲は、広く、及び本開示に合わせた様式で解釈されることが適切である。

Claims (29)

1. 網膜内の標的位置に治療薬を送達するための網膜治療装置であって、前記網膜治療装置は：
   内腔を有し、かつ遠位端及び近位端を有する外管であって、前記外管は、眼を貫通して網膜外科手術を行うためにサイズ設定されている、前記外管；
   前記外管の前記遠位端に付着された柔軟な先端であって、前記網膜表面に対して接したときに網膜表面に柔軟に適合するように構成されている、前記柔軟な先端；
   前記外管の内腔内に配置された内管であって、前記内管は、近位端及び遠位端を有し、前記遠位端は、前記柔軟な先端に伸長し、前記内管は、前記柔軟な先端から伸長し、及び網膜下腔内に前記網膜の部分を介して貫通するように構成されている、前記内管；及び、
   前記内管の前記近位端に接続された第１のチャンバーであって、前記網膜下腔内に前記内管を介して治療薬注射剤を含む液体を受けるように構成された、前記第１のチャンバー、
   を含む、前記網膜治療装置。
2. 請求項１の網膜治療装置であって、前記内管は、前記内管の穿孔先端が前記網膜に挿入されるときに、前記外管及び前記柔軟な先端の方へ移動するように構成される、前記網膜治療装置。
3. 請求項１の網膜治療装置であって、前記内管の穿孔先端によって適用される力を緩和する力軽減構造体をさらに備える、前記網膜治療装置。
4. 前記力軽減構造体がばねである請求項３の網膜治療装置。
5. 前記ばねは、前記眼の網膜色素上皮層を穿孔するために必要とされる力を上回ることから加えた力を妨げるように構成されている、請求項４の網膜治療装置。
6. 前記内管は、前記網膜に前記内管の穿孔先端を駆動する駆動機構に接続される、請求項１の網膜治療装置。
7. 前記駆動機構は、携帯コントローラ上に配置された空気または電気駆動機構またはスライダー駆動機構である、請求項６の網膜治療装置。
8. 前記第１のチャンバーは、プランジャーによってさらに定義される治療薬を含む容積を定義し、前記プランジャーは、前記網膜下腔に前記内管を介して前記容積から治療薬の一部を注射するように作動可能である、請求項１の網膜治療装置。
9. 前記プランジャーは電子的に、空気作用により、または機械的に作動するように構成される、請求項８の網膜治療装置。
10. 前記プランジャーは、手動制御によってまたはコンピュータ制御によって作動する、請求項８の網膜治療装置。
11. 前記柔軟な先端の中心チャンネルを介して伸長し、前記柔軟な先端は、封止ゲルが柔軟な先端から放出されることを可能にする少なくとも１つのシーラントチャンネルを含む、前記内管は、請求項１の網膜治療装置。
12. 前記封止ゲルは、前記網膜治療装置と前記網膜との間の封止を形成して治療薬の退流を妨げる、請求項１１の網膜治療装置。
13. 前記封止ゲルの容積は、前記内管と前記外管の間のスペースに配置される、請求項１１の網膜治療装置。
14. 前記内管は、化学的に処理された内面を含む、請求項１の網膜治療装置。
15. 前記内管の遠位部分は、前記柔軟な先端を超えて伸長されて網膜下腔に水平に液体を注射するときに、湾曲される湾曲切片を含む、請求項１の網膜治療装置。
16. 前記チャンバーは、治療薬を含む液体の予め定められた容積を含むカートリッジを受けるように構成されている、請求項１の網膜治療装置。
17. 前記第１のチャンバーから前記治療薬を含む液体を注射する前に前記網膜下腔に小疱を形成するように注射される溶液を含む第２のチャンバーをさらに備える、請求項１の網膜治療装置。
18. 網膜を伴う標的位置に治療薬を送達するための網膜治療システムであって、前記網膜治療システムは：
    制御システムを有するコンソール；
    通信ラインによって制御システムに接続された携帯用デバイスであって、前記携帯用デバイスは：
    外管内に配置され、及び外管内に軸方向に移動可能な内管であって、前記内管は、前記網膜の内側境界膜を穿孔するように構成されたその遠位端に穿孔先端を有する内管；及び
    内管の近位端に接続されたチャンバーであって、前記チャンバーは、前記穿孔先端から治療薬注射剤を含む液体を受けるように構成されているチャンバー；を含み、及び
    前記制御システムは、使用者が網膜に相対的に携帯用デバイスの位置を維持し、及び網膜内へ内管を介して液体の一部の注射を起動させることができる、前記網膜治療システム。
19. 前記制御システムは、ペダルを有するフットスイッチを含み、前記ペダルの位置は、前記制御システムと前記フットスイッチとの間の通信リンクにわたって所望の注射パラメーターを前記コンソールに伝える、請求項１８の網膜治療システム。
20. 前記所望の注射パラメーターは、流量、圧力または向きを変える応力である、請求項１８の網膜治療システム。
21. 前記フットスイッチの起動は、前記液体の予め定められた容積を前記網膜に注射させる、請求項２０の網膜治療システム。
22. 前記予め定められた容積は、前記コンソールによって提供されるインタフェースを使用してセットされる、請求項２１の網膜治療システム。
23. 前記網膜の厚みを測定するための光コヒーレンス断層撮影法（ＯＣＴ）システムをさらに備える、請求項１８の網膜治療システム。
24. 患者の眼の網膜へ治療薬を送達する方法であって、前記方法は：
    網膜治療装置で前記眼の硝子体腔を貫通すること；
    前記網膜治療装置と前記網膜の間を密封手段によって封止を形成するように前記網膜と接触して前記網膜治療装置を配置すること；
    前記網膜において治療薬を含む前記小疱を形成する注射ルーチンを起動させること；及び
    前記硝子体チャンバーから前記網膜治療装置を取り除くこと、
    を含む、前記方法。
25. 前記小疱を形成する注射ルーチンを起動させることは：
    網膜下腔に平衡塩類溶液の容積を注射して小疱を形成すること；及び、
    前記小疱に治療薬を含む液体の容積を注射すること、
    を含む、請求項２４の方法。
26. 前記接触は、前記網膜と接触して前記網膜治療装置の柔軟な先端を置くことによって、形成される、請求項２４の方法。
27. 前記接触は、前記網膜治療装置の遠位端からの組織シーラントを排出することによって形成され、前記ヒドロゲルは、前記網膜治療装置と前記網膜との間の封止を形成する、請求項２４の方法。
28. 前記注射ルーチンは、網膜治療コントローラに接続されたフットスイッチを操作することによって起動され、前記網膜治療コントローラは、前記網膜治療装置内の容積から治療薬の注射を導く、請求項２４の方法。
29. 請求項２４の方法であって：
    前記網膜の厚みを測定すること；及び、
    前記網膜治療装置の針の貫通距離を前記網膜の前記厚みに対応するように調整することをさらに含む、前記方法。