JP2017222700A - 薬物動態特性の改善されたコンプスタチンアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
35U.S.C.§202(c)に従って、米国政府は、一部、認可番号GM62134、AI30040、AI068730、GM097747およびEY020633として国立衛生研究所からの資金でなされた本明細書に記載の発明における一定の権利を有しうることを承認している。
本発明は、体内の補体カスケードの活性化に関する。特に、本発明は、ナノモル親和性でC3タンパク質に結合し、補体活性化を阻害し、強力な水溶解性、血漿安定性およびインビボ保持を示し、複数の投与経路によるバイオベイラビリティを有するペプチドおよびペプチド模倣物を提供する。
定義:
本発明の方法および他の態様に関する様々な用語が明細書および特許請求の範囲を通して用いられる。このような用語は、特に示されていない限り、当該技術分野における通常の意味を付与されるべきである。他に特に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致した意味で解釈されるべきである。
本発明は、一部、阻害能および薬物動態的パラメータの両方における改善を示すコンプスタチンアナログの発明者らの開発から作り出される。非タンパク新生アミノ酸および/または他の分子を有するコンプスタチンN末端の選択的な修飾は、nM以下の結合親和性(KD=0.5nM)を有する一定のアナログおよび臨床的に関連する溶媒中の溶解性が改善した他の同様の能力を有する誘導体を生じる。非ヒト霊長類における薬物動態的評価により、ペプチド薬物についての予測を超えた血漿半減期の値が明らかになった。2種類の非ヒト霊長類モデルにおけるバイオアベイラビリティ評価により、一定のアナログの皮下、筋肉内および経口バイオアベイラビリティが示された。
Sar−Ile−[Cys−Val−Trp(Me)−Gln−Asp−Trp−Sar−Ala−His−Arg−Cys]−mIle−NH2
(配列番号:7;実施例では「ペプチド3」とも称される)
dTyr−Ile−[Cys−Val−Trp(Me)−Gln−Asp−Trp−Sar−Ala−His−Arg−Cys]−mIle−NH2
(配列番号:18;実施例では「ペプチド14」とも称される)
本発明の別の態様は、補体活性を調節する方法を特徴とする。一般に、前記方法は、本発明のコンプスタチンアナログによる補体活性の調節が好ましい媒体を接触させることを特徴とし、接触は、媒体における補体活性の調節を生じるものである。前記媒体は、補体活性の調節が所望される媒体のいずれかでありうる。ある実施態様において、前記媒体には、(1)培養された細胞または組織、(2)対象または患者の体内の細胞または組織、および(3)ある対象の体から取り出され、その同じ患者の体に戻され(例えば、血液の体外循環または自己移植)、または別の患者に移される細胞または組織を含む、生物の細胞または組織が含まれる。後者の実施態様に関して、前記培地には、体外循環中に細胞または組織と接触させるチューブ、フィルターまたは膜などの生体材料がさらに含まれうる。あるいは、前記媒体には、対象に移植される生体材料が含まれうる。
本実施例は、N末端が修飾されたコンプスタチンアナログおよびアルブミン結合小分子に対する一定のアナログ抱合体の合成を説明する。
RinkアミドMBHAレジン、Oxymaおよび下記のFmoc−アミノ酸は、Novabiochem(カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した:Ile、Cys(Trt)、Val、Tyr(tBu)、Gln(Trt)、Asp(OtBu)、Trp(Boc)、Gly、Sar、Ala、MeAla、His(Trt)、Arg(Pbf)、MeIle、Phe、MePheおよびD−Cha。DICおよびFmoc−Trp(Me)−OHは、AnaSpec(カリフォルニア州、サンノゼ)から購入した。HOAtは、Advanced ChemTech(ケンタッキー州、ルイビス)から購入した。NMPおよびDCMは、Fisher Scientific(ペンシルベニア州、ピッツバーグ)から入手した。合成のための他の全ての化学試薬は、Sigma−Aldrich(ミズーリ州、セントルイス)から購入し、さらに精製することなく使用した。
全てのペプチドは、DICおよびOxymaをカップリング試薬として用いて、Fmoc固相法によって手動で合成した。下記の手順は直鎖ペプチドの合成に用いた:RinkアミドMBHAレジン(0.59mmol/g)を、底にフリットを備えたペプチド合成ガラス管に入れ、DCM中で30分間膨張させた。Fmoc保護基を除去し(NMP中で25% ピペリジン、5および10分)、レジンを、NMPで7回、DCMで2回洗浄し、各アミノ酸をレジンにカップリングさせた。各カップリングについて、3当量のアミノ酸、HOAtおよびDICを、NMPで10分間前もって活性化して用いた。全てのカップリングは、1時間行い、カイザー試験またはクロラニル試験のいずれかでモニターした。陽性の試験結果の場合、カップリングは、陰性の試験結果が観察されるまで繰り返した。合成は、1位のCysのカップリング後に停止した。続いて、前記レジンを、底にフリットを備えるHSWポリプロピレンシリンジ(ミシガン州、トルビック、ナイルズ)中で割り、さらなる量のアミノ酸を以前に報告された方法を用いてカップリングした。
実施例1に記載の方法で合成したコンプスタチンアナログを、C3結合および補体阻害活性について測定した。
補体活性の阻害
補体の古典的経路の活性を阻害するコンプスタチンアナログの能力は、以前に記載されるようなELISAによって評価した(上記のKatragadda et al., 2006;上記のMallik et al., 2005)。パーセント阻害をペプチド濃度に対してプロットし、得られたデータセットは、Origin 8.0ソフトウェアを用いて、ロジスティックス用量反応関数に適合させた。IC50値は、適合させたパラメータから得て、最低χ2値を生じた。各アナログは、少なくとも3回アッセイした。
コンプスタチンアナログとC3bとの相互作用は、Biocore3000装置(GE Healthcare,Corp.,ニュージャージー州、ピスカタウェイ)を用いて特徴付けた。流動緩衝液は、0.005% Tween−20を含有するPBS、pH7.4(10mM リン酸ナトリウム、150mM NaCl)であった。ビオチン化C3bは、約3000および5000RUの密度でストレプトアビジンチップ上にて部位特異的に捕捉した;2つの未処理のフローセルを対照表面として使用した。動力学的解析については、5つの高濃度の一定の化合物のセットを1回のサイクルで順番にチップ表面に注入した。3倍希釈シリーズ(0.49〜40nM)を30ul/分で注入した;各注入を2分間行い、毎回ペプチドを次の注入を開始する前5分間で解離させた。最後の注入が終わった後40分間解離させた。ペプチド4(1MeW)は、内部対照および標準として各実験に含ませた。データ解析は、Scrubber(BioLogic Software,オーストラリア、キャンベル)およびBiaEvaluation(GE Healthcare,Corp.,ニュージャージー州,ピスカタウェイ)を用いて行った。未処理のフローセルおよび緩衝液ブランクの集団からのシグナルを差し引いて、緩衝液の効果および注入の人為的な影響について補正した。処理したバイオセンサーデータは、1:1のラングミュア結合モデル(GE Healthcareから好意で提供)に広く適合させ、平衡解離定数(KD)は、式 KD=kd/kaから算出した。各アッセイを少なくとも2回行った。
AutoDock Vina(Trott and Olson, 2010)を結合実験に用いた。固定される場合にのみ操作できる環状コア領域の骨格を除いて、ペプチドの全ての他の部分(末端残基、側鎖)は、結合流動中で可撓性であるとして特定した。アナログCp20(配列番号:3)のN末端付近のC3cの残基(すなわち、Asp349、Lys386、Ser388、Asn390、Ser437、Asn452、Leu454、Asp491およびLeu492)は、これらのペプチドの伸びたN末端とC3cとの間のより十分な相互作用を可能にするため、結合実験において可撓性であるとして特定した。ペプチド19のみが例外であり、このN末端は、他のペプチドのように伸長しなかった;よって、C3c上の結合部位は、ペプチド19の結合時に固定されたままであった。全てのペプチドの最初の構造は、4W9AのC3cの結合構造に基づいてPyMolで手動にて構築した。AutoDockToolを用いて、結合ポケットを特定し、Vina(pdbqt).55のpdbフォーマットからインプットフォーマットで、C3cおよび全ペプチドの最初の構造を作成した。コンピュータおよび実験の結合遊離エネルギー(DG)の比較プロットにおいて、実験DGは、R=1.86calK−1mol−1およびT=293.15Kを用いてDG=RTln(KD)としてSPRによって決定される結合値から算出した。
N末端伸長の構造/活性
分子モデリング法を用いて、初期のコンプスタチンアナログ4W9Aを、標的フラグメントC3cとの共結晶構造においてCp20(配列番号:3)に置換した。この複合体のコンピュータ解析により、Sar8のメチル基がC3cにおけるG489の酸素原子と接触することが確認された(距離〜4.0Å)。結合部位のさらなる解析により、ペプチドリガンドのN末端伸長に利用されうるC3c上の疎水性領域の存在も明らかになった。C3cの結合ポケットに埋もれることなく、コンプスタチンのN末端は、主に、アセチル部分によって保護されてペプチドの安定性を向上させていたが;このようなキャッピングはまた、阻害能に関しても有益な効果を有していた。このリード化合物Cp20(配列番号:3)に基づいて、標的結合に対してN末端アセチル部分を置換する効果を評価した(表1)。このために、アナログを、C3bに対するこれらの結合についての定量的動態プロファイリングにかけ、臨床的に用いられるアナログ4(1MeW)およびCp20(配列番号:3)と比較した(表1,図1)。実際に、末端アセチルを短いメチル基に置換すると(ペプチド1)、4(1MeW)の親和性よりほぼ1桁低い親和性まで低下し、それによりN末端キャッピングの有効性が確認された。対照的に、グリシン残基によるキャッピング(ペプチド2)により、会合速度(ka)はわずかに低下するが、解離速度(kd)が改善され、(Cp20(配列番号:3)と比較して)親和性において非常に小さな正味変化のみを生じた。GlyのSarへのN−メチル化(ペプチド3)は、有益な解離値を維持しつつ会合特性を回復し、著しく改善した親和性を有する化合物を生じた(KD=1.6nM;表1)。
表1.N末端が修飾された一連のコンプスタチンアナログ(Xaa0−Xaa1−[Cys−Val−Trp(Me)−Gln−Asp−Trp−Sar−Ala−His−Arg−Cys]−mIle−NH2)(配列番号:4)の動力学的パラメータおよび阻害能力の評価。Ka:会合速度;kd:解離速度;KD:SPRからの結合定数;IC50、古典的経路の補体活性の50%阻害を達成するためのペプチド濃度。ND:調べていない。
bN末端修飾の基本化合物;以前の公開(WO2010/127336)からの結合/能力の値。
cさらに試験するために選択した:ペプチド3−Cp30(配列番号:7);ペプチド14−Cp40(配列番号:18)。
持続結合解析は、結合親和性において観察された効果の構造上の証拠を提供し、予測される新規なアナログのコンピュータモデルを作成するために行った。まず、結合の方策は、Cp20(配列番号:3)のN末端を修飾したアナログのスクリーニング(ペプチド1−18;表1)からのデータセットを用いて検証した。このために、前記化合物をコンピュータ上で作成し、ヒトC3cのコンプスタチン結合ポケットに結合させ(上記のJanssen et al., 2007)、結合遊離エネルギー(DG)を算出し、ピアソン係数を調べることによってSPR親和性から生じた値を比較した(R、図2)。実験上および理論上のDG値間の全体の相関は、全データセットに対する5つの独立した結合実験に基づいて0.46であった(図2)。データセットの19個のアナログ以外に、非常に短い部分(メチル;ペプチド1)または芳香族性天然アミノ酸(ペプチド5および7)のいずれかを保有する3つのペプチドは、極めて高い偏差を示し;これらのアナログを除いた場合、相関は、0.69まで増加した(図2)。
表2.ペプチド内が修飾されたCp40(配列番号:18)を基にしたアナログの動力学的パラメータおよび阻害能の評価。ペプチド表記内の番号は、コンプスタチンに対する相対的な位置を示す。
ka:会合速度;kd:解離速度;KD:SPRからの結合定数;IC50,古典的経路の補体活性の50%阻害を達成するためのペプチド濃度。
b6位のアスパラギン酸について置換したアスパラギン。
実施例1に記載されるように合成した一定のコンプスタチンアナログは、注射用水(WFI)およびダルベッコPBS(DPBS)中の溶解性について測定した。
各ペプチド(酢酸型)の約5mgを別個のLoBind Eppendorfチューブに量り分け、50μLの注射用水(WFI)を各チューブに加えた。各試料を13000rpmで2分間遠心分離し、NanoDrop2000分光高度計(ThermoScientific,デラウェア州、ウィルミントン)を用いて280nmで光学濃度(OD)を測定するために希釈した。各濃縮した試料を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、カリウムおよびカルシウムを含まない;インビトロジェン,カリフォルニア州、カールスバッド)中で1:20に希釈した。前記試料を沈殿についてモニターし、各試料を5分間ボルテックスにかけ、13000rpmで2分間遠心分離した。各DPBS上澄み液のODを測定して、ペプチド飽和濃度を調べた。
ほとんどのコンプスタチンアナログ中の3つの酸性または塩基性残基(Asp6、His10、Arg11)の存在が水溶液中の一般に好ましい溶解性の一因となるが、これらの双性特性は、緩衝溶液中では悪影響を及ぼすこともありうる。よって、2つの臨床的に関連する溶媒、すなわち、注射用水(WFI)およびダルベッコPBS(DPBS)における選択した化合物の溶解性を評価した。さらに、C18カラムにおけるこれらのペプチドの超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)保持時間は、それらの見掛けの相対疎水性を評価するために測定した(表3)。
表3.WFI(注射用水)およびDPBS中のペプチドの溶解性、ならびに疎水性の指標としてのUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)保持時間。
bC18カラムに対するUPLC解析間の保持時間として測定した。
cペプチド19は、ELISA実験中、PBS中に100μMまたはそれ以上で溶解できなかった。
実施例1に記載されるように合成した一定のコンプスタチンアナログは、ヒト血漿における血漿安定性および血漿タンパク質結合について測定した。
血漿安定性
レピルジン(3.75ユニット/ml)を含有する新鮮なヒト血漿は、それぞれ20μMの最終濃度でCp30(配列番号:7)、Cp40(配列番号:18)またはコントロールペプチド2Bと37℃でインキュベートさせた。100μLの試料は固相抽出で取得した。96ウェルプレートHLB Oasis 30μm 10mg(Waters,マサチューセッツ州、ミルフォード)を抽出のために用いた。SPE物質は、メタノールおよびACNを各々500μL加え、続いて500μLのmilli−Q水を加えることによって調整した。試料を4% H3PO4を用いて1:1に希釈した。試料を載せ、0.1% ギ酸中の10% ACNの500μLで2回洗浄した。試料を0.1% ギ酸中の65% ACNの200μLで溶出し、Eppendorf LoBind採取プレート中に収集した。UPLC−MSのための試料は、0.1% ギ酸を含有するmilli−Q水中で1:10に希釈した。Cp20(配列番号:3)は、SPEを内部標準とする前に各試料に混ぜた。
Cp30(配列番号:7)は、最終ペプチド濃度が20μMとなるように(C3:1.2mg/mL,6.4μM)、レピルジン(3.75ユニット/ml)を含有する新鮮なヒト血漿の500μL中に混ぜた。コントロール試料をCp30(配列番号:7)およびmilli−Q水を用いて同様に調製して、1μMにてUPLC−MSでペプチド面積を調べた。血漿試料を室温で10分間平衡にした。続いて、milli−Q水中の30% PEG(MW3350)の500μLを混合しながら血漿試料にゆっくり加えた。該混合物を、14000rpmで10分間遠心分離して、上澄み液を分離した。該沈殿物を1000μLのFPLC緩衝液Aに溶解し、Mono Q 5/5カラムを用いてFPLCにより分離し、フラクションを1チューブあたり1mLで収集した。0.5mLの各フラクションは、SPEおよびUPLC−MS分析のために同一体積の4% H3PO4と混合した。
UPLC−MS解析は、MassLynx 4.1ソフトウェア(Waters)によって制御されるESI源を搭載したSYNAPT HDMS(Waters,マサチューセッツ州、ミルフォード)で実施した。各試料を4連にて注入した。オンラインACQUITY UPLC(Waters)システムは、逆相液体クロマトグラフィーによるペプチド分離について使用した。キャピラリー電圧は、3.2kVであり、コーン電圧は、30Vであり、温源は、120℃であった。[Glu1]−フィブリノーゲンペプチドは、30秒のサンプリング速度による固定質量補正のために使用した。質量スペクトルは、走査速度1秒でm/z範囲200〜2000Daにわたり陽性モードで取得した。分析物の存在は、保持時間および質量によって確認した。選択性は、ブランク血漿試料および純粋なペプチドの解析によって実験して、分析物と共溶出する干渉の存在を調べた。注入後、1.7μm UPLC BEH13 C18カラム(水、2.1μmx150mm,製品番号186003556)を用いて分析物について分離した。分析カラム温度を40℃で保持した。ペプチドを流速0.3mL/分で分離した。グラジエントは8分間で直線10〜60% B(アセトニトリル中で0.1% ギ酸)であった。
血漿安定性
遊離N末端を有する新規なアナログの安定性を調べるために、Cp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18)を、37℃でヒト血漿中にてインキュベートするために選択した(図4A)。コントロール直鎖ペプチド2B(LRFLNPFSLDGSGFW,配列番号:28)を血漿と接触して素早く切断した。0時点のサンプルは、Arg位置における切断を示した。該ペプチドは30分以内に完全に消滅した。同一条件下で、Cp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18)の両方は、血漿中で著しい安定性を示した。55%以上のペプチドが5日後にも残存する。0、24および120時間でのUPLC−MSクロマトグラムはほとんど同じであった(図4B)。特に切断された産物は見られなかった。
Cp30(配列番号:7)の結合特異性を調べるために、過剰量のペプチドを新鮮なヒト血漿中でインキュベートした。血漿タンパク質をPEG3350で沈殿させ、小さいMono Qカラムを用いて分離した。各1mLのフラクションをCp30(配列番号:7)の存在について測定した。Cp30(配列番号:7)を含有したフラクションを、UPLC−MSを用いてさらに定量的に分析し、共溶出タンパク質の同定のために試験した。Cp30(配列番号:7)の7.5%が通過画分に存在し、C3およびC3cでそれぞれ88.0%および4.5%共溶出されたことが見出された。タンパク質の同定は、SDS−PAGE、続いてクーマシー染色およびウェスタンブロットによって行った。さらに、検出されたCp30(配列番号:7)の総量は、血漿C3量と同等であった。
コンプスタチンアナログCp20(配列番号:3)、Cp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18)は、実施例1に記載されるように合成し、カニクイザルモデルでインビボ保持について測定した。該ペプチドの結合プロファイルは、上記に記載のSPR法を用いて、4種類の霊長類:ヒト、カニクイザル、アカゲザルおよびヒヒの血漿と比較した。
霊長類研究および試料採取
血漿半減期の評価および主要な代謝物の作成は、カニクイザル(Macaca fascicularis)において、Simian Conservation Breeding and Research Center(SICONBREC,フィリピン、マカティ市)で実施した。各アナログ(Cp20(配列番号:3)、Cp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18))について、2匹の健常な動物を落ち着かせ、(注射用生理食塩水中に溶解させた)化合物を2mg/kgで静脈内に注射した。血液試料(1〜2mL)は、化合物の注射直前および注射後様々な時点(2、5および30分;1、2、4、6および24時間)で、血液凝固および補体活性を防ぐためにEDTAでコーティングしたバキュテナー管中に採取し、〜800xgで10分間遠心分離して血漿を得た。血漿試料をすぐに凍結し、さらなる解析のために保存した。全てのNHP実験は、動物保護法および規則に従って行った。
UPLC−MSによる解析前に、血漿試料中のコンプスタチンアナログは、96ウェルプレートフォーマット(HLB Oasis 30μm,10mg;Waters,マサチューセッツ州、ミルフォード)内で固相抽出(SPE)によって抽出した。SPE物質は、アセトニトリルおよび水を用いて十分に調整した。血漿試料は、4% リン酸で1:1に希釈し、Cp20(配列番号:3)の定常濃度(5pM)を、内部標準としてCp30(配列番号:7)またはCp40(配列番号:18)を含有する全ての試料に混ぜ;Cp20(配列番号:3)を含有する試料の場合には、Cp40(配列番号:18)を内部標準として使用した。該試料は、SPEプレート上に載せ、0.1% ギ酸中の10% アセトニトリルで洗浄した。抽出したペプチドを、0.1% ギ酸中の65% アセトニトリルの200μLで溶出し、ペプチドの吸着を回避するために、LoBind管(Eppendorf)に収集した。最終的に、5μLの各溶出液を45μLの0.1% ギ酸で希釈し、ESI源を搭載したSYNAPT G2−S HDMS装置に繋がれ、MassLynx 4.1ソフトウェア(Waters)によって制御されるオンラインACQUITY UPLCからなるUPLC−MSシステムに注入した。各試料は、4連にて注入した。逆相液体クロマトグラフィーは、40℃のカラム温度で1.7μm UPLC BEH130 C18カラム(2.1μmx150mm;Waters)を用いて、ペプチド分離に用いた。ペプチドは、8分間で0.1% ギ酸を含有する水中で10〜60% アセトニトリルの直線グラジエントを用いて0.15mL/分の流速で分離した。溶出したペプチドをHDMSで直接分析し;ESI源キャピラリー電圧は、3.2kVに設定し、コーン電圧は、30Vとし、ESI源の温度は120℃とした。[Glu1]−フィブリノペプチドB(Sigma)は、30秒のサンプリング速度を用いて固定質量補正に用いた。質量スペクトルは、1秒の走査速度で50〜1950Daのm/z範囲にわたり陽性モードで取得した。
検量線は、コンプスタチンアナログ(Cp20(配列番号:3)、Cp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18))は、0.5、1、2、4、および8μMの最終濃度で、未処理のカニクイザルに由来する新たに解凍した血漿に混ぜることにより解析する日に作成した。全ての較正試料をSPEにかけ、上記に記載されるようにUPLC−HDMSを用いて測定した。MSピーク面積は、積分によって決定し、濃度に対してプロットして、0.993以上の回帰係数(R2)の優れた直線性を示す検量線となった。薬物動態解析については、各時点での血漿濃度(Cp)は、対応する標準曲線を用いて、各ペプチドの抽出したピーク面積から算出した。排出定数(ke)および血漿半減期(t1/2)は、下記の式を用いて、最終排出相(0.5〜24時間)の勾配から決定した:ln(Cp)=ln(Cp0)−kext、およびt1/2=0.693/ke。C3レベルの決定。この研究に用いられる各カニクイザルにおけるC3の血漿濃度は、ELISAによって決定した。簡単に説明すると、96ウェルプレート(MaxiSorp;Nunc)は、PBS中のモノクローナル抗C3抗体(クローン8E11;Tosic et al., 1989, J.Immunol.Methods 120: 241-249)の1μg/mlで4.25℃にて終夜コーティングした。ウェルをPBS/Tween 0.05%で洗浄し、PBS/BSA1%にて室温で1時間ブロックした。続いて、血漿(PBS/BSA中で1:10,000および1:20,000に希釈)または精製したカニクイザルC3の一連の希釈物を、室温で1時間インキュベートし、次いで洗浄し、PBS/BSA中で1:1,000に希釈したペルオキシダーゼが抱合された抗C3(MP Biomedicals,オハイオ州、ソロン)と室温にて1時間インキュベートさせた。該反応物を、製造業者の説明書に従って、テトラメチルベンジジン基質(R&D Systems,ミネソタ州、ミネアポリス)を用いて発色させ、光学濃度を、450nmでの波長設定にてマイクロプレートリーダーを用いて測定した。
ウサギ赤血球は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、続いてベロナール緩衝生理食塩水(VBS)Mg+/EGTAで洗浄した。1:20希釈液をVBS緩衝液で調製した。血漿試料(VBS中で1:10−100μl)は、ウサギ赤血球溶液(50μl)と共に96ウェルプレート中で37℃にて1時間インキュベートした。EDTA(0.2mM−15μl)を加えて、反応を停止し、プレートを遠心分離した(2500xg,3分)。上澄み液(100μl)を新しいウェルに移し、光学濃度を405nmで測定した。水または緩衝液を用いた赤血球のインキュベートには、陽性(100% 溶解)および陰性(0% 溶解)コントロールとしてそれぞれ用いた。
NHP特異性実験について、ヒト、カニクイザル、アカゲザルおよびヒヒの血漿に由来するC3は、標準アミンカップリングを用いてCM5センサーチップ(GE Healthcare)の各フローセル上に固定して、6,000〜7,000RUの目的の密度を達成した。ペプチドCp20(配列番号:3)およびCp40(配列番号:18)は、実施例2に記載のシングルサイクルカイネティクス法を用いて定量的に評価した。目的の密度または活性の相違とは独立して、動力学的プロファイルを視覚的に比較するために、各結合曲線は、最大応答に対して標準化し、元のものと重ね合わせた。
ペプチド薬物は、血漿からの比較的速い排出によって妨げられることが多く、通常の全身薬物レベルによる臨床適用において非常に限定されうる(例えば、補体阻害剤の場合には、PNH)。Cp20(配列番号:3)ならびに新たに開発したCp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18)を含む比較実験を行い、その実験の中で、カニクイザルに各アナログの2mg/kgを静脈内注射し、血漿レベルを24時間にわたりLC−MSによって評価した。全ての試験したアナログは、類似した二相排出プロファイルであり、すなわち、その血漿レベルは注射後最初の1時間以内に急速に低下し、それ以後より遅延した低下となった(図5A)。動力学的変化が生じたペプチド濃度は、標的タンパク質C3の予想された生理学的な血漿レベルに非常に類似していた。実際に、ELISAによる関連したサルにおけるC3レベルの測定(4.9−12.8μM)により、コンプスタチンレベルの最初の低下がC3の測定した範囲内であったことが確認された(図5A)。これらの観察は、十分な標的C3への緊密な結合がペプチド排出に大きく影響する標的促進排出モデルを示唆するものである。実際に、血漿半減期が終末対数線形部分に基づいて算出される場合(1〜24時間)に、C3への結合親和性に対する直接的な相関関係は、Cp20(配列番号:3)、Cp30(配列番号:7)およびCp40(配列番号:18)について、それぞれ9.3、10.1および11.8時間の半減期の値を観察することができた(図5B)。Cp30−ABM2抱合体の半減期は、22時間であることが観察された(示さず)。
コンプスタチンアナログCp40(配列番号:18)は、実施例1に記載されるように合成し、カニクイザルモデルにおいて皮下および経口投与経路からバイオアベイラビリティについて測定した。
霊長類研究および試料採取
バイオアベイラビリティの評価は、カニクイザル(Macaca fascicularis)についてSimian Conservation Breeding and Research Center(SICONBREC,フィリピン、マカティ市)で実施した。2匹の健常な動物を各投与経路に用いた。該動物を落ち着かせ、2mg/kgの化合物を皮下注射し、または4mg/kgの化合物で胃内経管により経口投与した。血液試料(1〜2mL)は、血液凝固および補体活性を防ぐためにEDTAでコーティングしたバキュテナー管中に、化合物注射の直前および様々な時点(2、5および30分;1、2、4、6、および24時間)で採取し、〜800xgで10分間遠心分離して血漿を得た。血漿試料をすぐに凍結し、さらなる解析のために保存した。全てのNHP実験は、動物保護法および規則に従って行った。
血漿試料の解析、血漿半減期の測定および血漿中の補体阻害活性は、実施例5に記載されるとおりに行った。
ペプチド薬物は、典型的に、費用がかかり、患者に十分な耐容性を示さず、通常、訓練された専門家によって行われることを要する静脈内投与を除いたいずれの経路によっても非常に乏しいバイオアベイラビリティを示す。コンプスタチンアナログCp40(配列番号:18)は、皮下または経口送達後のバイオアベイラビリティについて試験した。カニクイザルを、アナログの2mg/kgで皮下注射し、または4mg/kgで経口注入し、血漿レベルを24時間にわたりLC−MSにより測定した。結果を図6に示す。
実施例1に記載されるコンプスタチンアナログCp30(配列番号:7)およびCp−30−ABM2抱合体は、ヒヒモデルでインビボ保持について測定した。
5〜8kgの重さの若年ヒヒ(P. Anubis,オクラホマ大学のBaboon Research Resources)を使用した。2匹のヒヒを研究に用い、各化合物について1匹ずつ用いた。各動物は、末梢血管を介する注射によるペプチド(10mg)のボーラス投薬を受けた。LC−MS/MSアッセイ用の血液試料は、50μgのレピルジンを含有する1ml プラスチック管中に採取し、血漿分離のために2000gで4℃にて20分間遠心分離した。血漿試料を−70℃で保存した。血液試料は、Cp30(配列番号:7)またはCp30(配列番号:7)−ABM2抱合体の注射後所定の時間間隔で採取した。試料をSPEで処理し、LC−MS/MSを用いて分析した。検量線はを、血漿中の様々な濃度での標準ペプチドを用いて作成して、各試料中のペプチド濃度を決定した。
96ウェルプレートHLB Oasis 30μm 10mg(Waters,マサチューセッツ州、ミルフォード)を抽出のために用いた。SPE物質は、500μlのメタノール、ACNを加え、続いて500μLのmilli−Q水を加えて調整した。試料を4% H3PO4で希釈した。試料を載せ、500μLの水および0.1% ギ酸を含有する10% ACNで洗浄した。試料を、0.1% ギ酸中の65% ACNの200μLで溶出し、採取プレート中に採取した。LC−MS用の試料は、10% ACNおよび0.1% ギ酸を含有するmilli−Q水中で1:2〜1:11に希釈した。CP20(配列番号:3)は、内部標準としてSPE前の各試料に混ぜた。
LC−MS/MS解析は、MassLynx4.1ソフトウェア(Waters)によって制御されるESI源を搭載したSYNAPT HDMS(Waters,マサチューセッツ州、ミルフォード)において実施した。各試料は3連にて注入した。オンラインACQUITY UPLC(Waters)システムは、逆相液体クロマトグラフィーによるペプチド分離のために使用した。キャピラリー電圧は、3.2kVであり、コーン電圧は、30Vであり、ESI源の温度は、120℃であった。[Glu1]−フィブリノーゲンペプチドは、30秒のサンプリング速度を用いて固定質量補正のために用いた。質量スペクトルは、1秒の走査速度でm/z範囲500〜1800Daにわたり陽性モードで取得した。分析物の存在は、保持時間および質量によって確認された。注入後、分析物は、1.7μm UPLC BEH130 C18カラム(Waters,1.0μmx100mm)で分離した。分析カラム温度は、40℃で保持した。ペプチドは流速0.15mL/分で分離した。グラジエントは、7分間で直線15〜55% B(アセトニトリル中で0.1% ギ酸)であった。
ペプチドCp30(配列番号:7)およびABM2抱合体の血漿濃度は、ヒヒへの静脈内ボーラス注射後にLC−MS/MSを用いて決定した。ペプチドCp30(配列番号:7)は、5時間の半減期を示し、Cp30(配列番号:7)−ABM2は、7.5時間の半減期を示した。比較すると、同一のヒヒモデルにおいて、コンプスタチンアナログ4(1MeW)およびWO2010/127336に開示の強力なアナログ(ペプチド3)は、約60〜90分の半減期を有することが示された。
コンプスタチンアナログCp40(配列番号:18)は、実施例1に記載されるように合成され、ヒヒモデルで筋肉内投与経路からのバイオアベイラビリティについて測定した。
若年ヒヒを、2mg/kgのCp40(配列番号:18)で筋肉内注射した。LC−MS/MSアッセイのための血液試料を、50μgのルピルジンを含有する1mlのプラスチック管内に採取し、血漿分離のために4℃で2000gにて20分間遠心分離した。血漿試料を−70℃で保存した。血液試料を、アナログの注射後所定の時間間隔で採取した。試料をSPEで処理し、LC−MS/MSを用いて分析した。検量線は、血漿中の様々な濃度での標準ペプチドを用いて作成して、各試料中のペプチド濃度を調べた。
結果を図7に示す。Cp40(配列番号:18)の血漿濃度は、筋肉内注射による投与後約5〜6時間以内に約10mMのピークに達した。補体阻害活性は、測定した各時点におけるアナログ濃度を詳しく追跡して観察した。
Claims (38)
- 修飾コンプスタチンペプチド(ICVVQDWGHHRCT(環状C2−C12;配列番号:1)またはそのアナログを含む化合物であって、前記修飾には、同等の条件下で未修飾のコンプスタチンペプチドと比較して、(1)ペプチドのC3、C3bまたはC3c結合親和性、(2)ペプチドの水性液体における溶解性および/または(3)ペプチドの血漿安定性および/または血漿滞留時間を改善する、付加され、または置換されたN末端成分が含まれるものである、化合物。
- 付加された成分が、L−Gly以外のアミノ酸、またはアミノ酸の非ペプチドアナログである、請求項1に記載の化合物。
- 付加された成分が、D−アミノ酸である、請求項2に記載の化合物。
- 付加された成分が、少なくとも1つの芳香族環を含むものである、請求項2に記載の化合物。
- 付加された成分が、D−Tyrである、請求項2または3に記載の化合物。
- 前記アミノ酸が、N−メチル化されているものである、請求項2に記載の化合物。
- 前記アミノ酸が、N−メチルグリシン(Sar)である、請求項6に記載の化合物。
- 付加された成分が、D−Tyr、D−Phe、Tyr(Me)、D−Trp、Tyr、D−Cha、Cha、Phe、Sar、Arg、mPhe、mVal、Trp、mIle、D−Ala、mAla、ThrまたはTyrである、請求項2〜6のいずれかに記載の化合物。
- 置換されたN末端成分を含み、1位におけるIleが、Ac−TrpまたはジペプチドTyr−Glyで置換されているものである、請求項1に記載の化合物。
- 9位におけるHisが、Alaで置換されていることをさらに含む、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- 4位におけるValが、TrpまたはTrpのアナログで置換されていることをさらに含む、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 4位におけるTrpのアナログが、1−メチルTrpまたは1−ホルミルTrpである、請求項11に記載の化合物。
- 7位におけるTrpが、Trpのアナログで置換されていることをさらに含む、請求項11に記載の化合物。
- 7位におけるTrpのアナログが、ハロゲン化されたTrpである、請求項13に記載の化合物。
- 8位におけるGlyが、その位置の骨格構造を制限するために修飾されていることをさらに含む、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- 前記骨格が、8位におけるGly(Gly8)をNα−メチルGlyで置換することによって制限されているものである、請求項15に記載の化合物。
- 13位におけるThrが、Ile、Leu、Nle、N−メチルThrまたはN−メチルIleで置換されていることをさらに含むものである、請求項15に記載の化合物。
- C2およびC12間のジスルフィド結合がチオエーテル結合に置換されて、シスタチオニンまたはランチオニンを形成していることをさらに含む、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- 11位におけるArgが、Ornで置換されていることをさらに含む、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 6位におけるAspが、Asnで置換されていることをさらに含む、請求項1〜19のいずれかに記載の化合物。
- Xaa1−Xaa2−Cys−Val−Xaa3−Gln−Xaa4−Xaa5−Gly−Xaa6−His−Xaa7−Cys−Xaa8
の配列番号:29の配列を有するペプチドを含むコンプスタチンアナログである請求項1に記載の化合物であって、Xaa4およびXaa5の間のGlyが、骨格構造を制限するために適宜修飾されていてもよく;
Xaa1が、非存在であるか、あるいはTyr、D−TyrまたはSarであり;
Xaa2が、Ile、GlyまたはAc−Trpであり;
Xaa3が、TrpまたはTrpのアナログであって、Trpのアナログは、Trpと比較して疎水性が増加しているものであり;
Xaa4が、AspまたはAsnであり;
Xaa5が、Trp、またはそのインドール環への化学修飾を含むTrpのアナログであって、前記化学修飾は、インドール環の水素結合能を増加させるものであり;
Xaa6が、His、Ala、PheまたはTrpであり;
Xaa7が、ArgまたはOrnであり;および
Xaa8が、Thr、Ile、Leu、Nle、N−メチルThrまたはN−メチルIleであって、Thr、Ile、Leu、Nle、N−メチルThrまたはN−メチルIleのいずれのカルボキシ末端−OHも、−NH2で適宜置換されていてもよいものであり、ならびに
前記ペプチドが、Cys−Cysまたはチオエーテル結合によって環状となっているものである、化合物。 - 8位におけるGlyが、N−メチル化され;
Xaa1が、D−TyrまたはSarであり;
Xaa2が、Ileであり;
Xaa3が、Trp、1−メチル−Trpまたは1−ホルミル−Trpであり;
Xaa5が、Trpであり;
Xaa6が、Alaであり;ならびに
Xaa8が、Thr、Ile、Leu、Nle、N−メチルThrまたはN−メチルIleであって、前記カルボキシル末端−OHは、−NH2で適宜置換されていてもよいものである、
請求項19に記載の化合物。 - Xaa8が、Ile、N−メチルThrまたはN−メチルIleであって、前記カルボキシル末端−OHは、−NH2で適宜置換されていてもよいものである、請求項22に記載の化合物。
- 配列番号:7または配列番号:18を含む、請求項23に記載の化合物。
- 化合物のバイオアベイラビリティを増加させ、またはインビボ保持を持続するさらなる成分をさらに含む、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物。
- さらなる成分が、ポリエチレングリコール(PEG)である、請求項25に記載の化合物。
- さらなる成分が、アルブミン結合小分子である、請求項25に記載の化合物。
- 前記アルブミン結合小分子が、N末端またはC末端でペプチドに結合しているものである、請求項27に記載の化合物。
- 前記ペプチドおよびアルブミン結合小分子の間にスペーサーを含むものである、請求項25に記載の化合物。
- さらなる成分が、アルブミン結合ペプチドである、請求項25に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 化合物の経口投与のために製剤化されている、請求項31に記載の医薬組成物。
- 化合物の局所投与のために製剤化されている、請求項31に記載の医薬組成物。
- 化合物の肺投与のために製剤化されている、請求項31に記載の医薬組成物。
- 化合物の皮下または筋肉内注射のために製剤化されている、請求項31に記載の医薬組成物。
- 化合物の静脈内注射のために製剤化されている、請求項31に記載の医薬組成物。
- 補体活性化の阻害のための医薬の製造における、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物の使用。
- 補体活性化の阻害のための、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (4)
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