JP2017222662A - 免疫不全又は免疫抑制と関連する病状及び骨疾患の治療におけるヒト骨形成性細胞 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗原提示細胞特性を示し、HLA−IIの発現を有する単離骨形成性細胞を含む免疫不全又は免疫抑制と関連する骨の疾患又は病状の治療用医薬組成物であって、ここで、該単離骨形成性細胞は骨芽細胞又は骨細胞であり、該免疫不全又は免疫抑制と関連する骨の疾患又は病状は骨粗鬆症、骨減少症、骨脆弱症、骨の壊死、骨折、微小骨折、又は骨溶解症であり、及び該単離骨形成性細胞の52.8%〜88.4%がHLA−IIを発現する、医薬組成物。前記単離骨形成細胞が、アルカリホスファターゼ(ALP)の発現を有し、1型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド、オステオネクチン、骨シアロ蛋白質等の1つ以上の発現を有し、外部環境を石灰化し、HLA−Iを発現する医薬組成物。
【選択図】なし
Description
特に規定のない限り、本発明を開示するにあたって使用される、技術用語及び科学用語を含む全ての用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有する者(当業者)によって一般に理解される意味を有する。
− 免疫不全又は免疫抑制と関連する疾患又は病状の治療における使用のための単離骨形成性細胞、
− 免疫不全又は免疫抑制と関連する疾患又は病状の治療のための薬物の製造のための単離骨形成性細胞の使用、
− このような治療を必要とする被験体において免疫不全又は免疫抑制と関連する疾患又は病状を予防及び/又は治療する方法であって、予防的又は治療的に有効な量の単離骨形成性細胞を上記被験体に投与することを含む、方法、
− 免疫不全又は免疫抑制と関連する疾患又は病状の治療における使用のための単離骨形成性細胞を含む医薬品組成物
を提供する。
a)細胞がアルカリホスファターゼ(ALP)、より具体的には骨−肝臓−腎臓型のALPの発現を有すること、
b)細胞が1型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド(P1NP)、オステオネクチン(ON)、オステオポンチン(OP)、オステオカルシン(OCN)及び骨シアロタンパク質(BSP)のいずれか1つ又は複数又は全ての発現を有すること、
c)細胞が外部環境を石灰化する、又はカルシウム含有細胞外マトリクスを合成する能力の兆候を示すこと(例えば、骨形成培地に曝露された場合;Jaiswal et al.1997. J Cell Biochem 64: 295-312を参照されたい)。カルシウムの細胞内での蓄積、及びマトリクスタンパク質中への沈着は、例えば45Ca2+中で培養すること、洗浄及び再培養すること、並びにその後細胞内に存在する若しくは細胞外マトリクス中に沈着した放射活性を確定すること(米国特許第5,972,703号)により、又はアリザリンレッドベースの石灰化アッセイ(例えば、Gregoryet al. 2004. Analytical Biochemistry 329: 77-84を参照されたい)を使用して、従来測定することができる、
d)細胞が、脂肪細胞系列(例えば脂肪細胞)又は軟骨細胞系列(例えば軟骨細胞)の細胞のいずれか一方に、好ましくはいずれにも実質的に分化しないこと。このような細胞系列に分化しないことは、当該技術分野で確立されている標準的な分化誘導条件(例えばPittenger et al.1999. Science 284: 143-7を参照されたい)と、アッセイ方法(例えば誘導された場合、脂肪細胞は典型的には脂質蓄積を示すオイルレッドOで染色され、軟骨細胞は典型的にはアルシアンブルー又はサフラニンOで染色される)とを使用して試験することができる。脂肪生成分化及び/又は軟骨形成分化への傾向を実質的に欠くとは、典型的には、50%未満、又は30%未満、又は5%未満、又は1%未満の試験した細胞が、それぞれの試験に適用したときに、脂肪生成分化又は軟骨形成分化の兆候を示すことを意味し得る。
− 免疫不全又は免疫抑制と関連する骨疾患又は病状の治療における使用のための単離骨形成性細胞、
− 免疫不全又は免疫抑制と関連する骨疾患又は病状の治療のための薬物の製造のための単離骨形成性細胞の使用、
− このような治療を必要とする被験体において免疫不全又は免疫抑制と関連する骨疾患又は病状を予防及び/又は治療する方法であって、予防的又は治療的に有効な量の単離骨形成性細胞を上記被験体に投与することを含む、方法、
− 免疫不全又は免疫抑制と関連する骨疾患又は病状の治療における使用のための単離骨形成性細胞を含む医薬品組成物
も提供する。
表現型分析。細胞の免疫生物学的細胞表面マーカーを、フローサイトメトリーにより解析した。骨形成性細胞を、以下の標識モノクローナル抗体:HLA−I、HLA−DR、CD80、CD86、CTLA−4、CD40L及びCD28と共に15分間インキュベートし、その後PBSで洗浄した後、遠心分離して0.3mlのPBS中で再懸濁した。
デキサメタゾン希釈物:
Dex1(5×10−4M):2μlのデキサメタゾン原液(5×10−2M)+198μlのαMEM
Dex2(10−6M):2μlのDex1(5×10−4M)+998μlのαMEM
造骨培地(40ml)
体積 最終濃度
αMEM 31ml /
FCS 6ml 15%
PenStrepGlu(100×) 400μl 1×
デキサメタゾン(Dex2) 400μl 10−8M
アスコルビン酸 200μl 50μg/ml
β−グリセロホスフェート 2ml 10mM
細胞表現型
フローサイトメトリーにより、この骨形成性細胞集団が、間葉系マーカー(CD90、CD105及びCD73)を高いレベルで発現することが示された。造血表面分子は弱い(CD45、CD34)、又は存在しない(CD14、CD19)。細胞は高レベルのHLAクラスIを発現したが、驚くべきことに、高レベルのHLA−クラスII分子も発現した。しかし、試験した共刺激分子(CD80、CD86、CD28、CTLA−4)は全て存在しない(表1)。
免疫調節
上述の骨形成性細胞集団を、in vitro条件下で免疫系を調節するその能力に関して検証した。自家条件下又は異種(heterologous)条件下におけるT細胞(末梢血単核(mononucleated)球−PBMC)の誘導又は増殖を試験した。
抗原提示特性
第2プールの別のドナー由来のPBMCの添加により、レシピエント由来のPBMCの増殖の増大がもたらされ、HLAクラスII+骨形成性細胞のAPCの役割が示唆される(表3)。この観察結果は、HLAクラスIIの発現レベルとも相関する。
骨再構築特性
細胞マーカー(骨マーカー及び間葉系マーカー)又は膜マーカーのレベルを、フローサイトメトリーにより評価した(表1)。骨(ALP)マーカー及び間葉系(CD105、CD73、CD90)マーカーは、それぞれ65%超及び95%超の高いレベルで発現された。
ヒト臨床有効性データ
試験及び患者集団の設計
小規模無作為基準対照臨床試験を行い、該試験では免疫不全又は免疫抑制と関連する重度の病状(すなわち、大腿骨頭の第I期又は第II期の骨壊死)を有する8人の患者を、上で取得されたAPC特徴を示す骨形成性細胞(APC−OB、患者番号4〜8)、又は骨髄由来の間葉系間質細胞の集団(対照治療、CTRL、患者番号1〜4)の病変移植と関連するコア減圧(core decompression)により治療した。
1.臨床的な症状
1.1 疼痛
全体として、12〜24ヵ月後に、CTRL群と比較してAPC−OB治療群において疼痛の減少が観察された。
同様に、APC−OB治療群では、平均WOMAC(商標)指数は、ベースラインでの48(±25)から、3ヶ月時点での17.8(±23)、6ヶ月時点での20.5(±24)、12ヶ月時点での15.5(±12)、18ヶ月時点での18(±11)、及び24ヶ月時点での18(±8)まで減少した。反対に、CTRL群では、WOMAC(商標)指数は、同じ期間にわたり、ベースラインでの39.8(±25)から、それぞれ18ヶ月時点及び24ヶ月時点での56.8(±22)及び57(±26)まで悪化した。
24ヶ月時点で、生存分析により、APC−OB治療群では0%であったのに対して、CTRL群における骨病変の75%が骨折まで悪化したことが実証された(図5)。
結論として、本発明者らのデータにより、APC特徴を示す骨形成性細胞での治療を受けた患者(コルチコイド誘発性免疫抑制と関連する大腿骨頭の第I期又は第II期の骨壊死を有する)が対照群と比較して臨床的評価項目及び放射線学的評価項目の顕著な改善を示したことが示される。
Claims (5)
- 抗原提示細胞(APC)特性を示し、HLA−IIの発現を有する単離骨形成性細胞を含む免疫不全又は免疫抑制と関連する骨の疾患又は病状の治療用医薬組成物であって、ここで、該単離骨形成性細胞は骨芽細胞又は骨細胞であり、該免疫不全又は免疫抑制と関連する骨の疾患又は病状は骨粗鬆症、骨減少症、骨脆弱症、骨の壊死、骨折、微小骨折、又は骨溶解症であり、及び該単離骨形成性細胞の52.8%〜88.4%がHLA−IIを発現する、医薬組成物。
- 前記単離骨形成性細胞が、以下の特徴を有する、
a)アルカリホスファターゼ(ALP)の発現を有する、
b)1型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド(P1NP)、オステオネクチン(ON)、オステオポンチン(OP)、オステオカルシン(OCN)及び骨シアロタンパク質(BSP)のいずれか1つ又は複数の発現を有する、
c)外部環境を石灰化する、又はカルシウム含有細胞外マトリクスを合成する能力の兆候を示す、及び
d)HLA−Iの発現を有する、
請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記単離骨形成性細胞が、間葉系幹細胞(MSC)又は骨髄間質細胞(BMSC)からの分化により取得可能である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記単離骨形成性細胞が、抗原提示特性の兆候を示す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記骨形成性細胞がヒト起源のものであり、かつ、ヒト被験体への自家投与又は同種投与のために利用される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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