BE1018578A5 - Cellules formatrices d'os humains dans le traitement d'etats et de maladies osseuses associes a une immunodeficience ou une immunosuppression. - Google Patents

Cellules formatrices d'os humains dans le traitement d'etats et de maladies osseuses associes a une immunodeficience ou une immunosuppression. Download PDF

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BE1018578A5 BE2009/0287A BE200900287A BE1018578A5 BE 1018578 A5 BE1018578 A5 BE 1018578A5 BE 2009/0287 A BE2009/0287 A BE 2009/0287A BE 200900287 A BE200900287 A BE 200900287A BE 1018578 A5 BE1018578 A5 BE 1018578A5
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forming cells
immunodeficiency
immunosuppression
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BE2009/0287A
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Valentina Albarani
Enrico Bastianelli
Cindy Badoer
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Bone Therapeutics Sa
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Abstract

L'invention concerne de nouvelles utilisations thérapeutiques de cellules formatrices d'os isolées, notamment dans le traitement de maladies osseuses et d'états osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.

Description

CELLULES FORMATRICES DOS HUMAINS DANS LE TRAITEMENT D’ETATS ET DE MALADIES OSSEUSES ASSOCIES A UNE IMMUNODEFICIENCE OU UNE
IMMUNOSUPPRESSION
L’invention concerne des applications thérapeutiques de cellules formatrices d’os dans le traitement d'états et de maladies osseuses associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
Les présents inventeurs ont eu la surprise de réaliser que les cellules formatrices d’os montrer de puissantes propriétés de cellules présentant l’antigène (APC), en plus d'actions ostéorégénératrices attendues, et sont ainsi utiles dans le traitement de maladies et d’états associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
De manière avantageuse, les inventeurs ont également découvert que les cellules formatrices d’os, telles qu’en particulier les cellules formatrices d’os que l’on peut obtenir in vitro par différenciation à partir de cellules souches mésenchymateuses (MSC) ou de cellules stromales de moelle osseuse (BMSC), peuvent présenter des marqueurs immunologiques distinctifs (tels que, par exemple, l’antigène HLA de classe II) et des propriétés de cellules présentant l’antigène sensiblement indépendamment d’une activation ou d’une stimulation (telle que, par exemple, par interféron gamma). Lesdits marqueurs et propriétés d’APC ne sont ainsi pas nécessairement confinés à une fenêtre de temps étroite à la suite d’une activation ou d’une stimulation. De telles propriétés d’APC comparativement constantes font des cellules formatrices d’os un agent avantageux dans le traitement des maladies et états ci-dessus.
Par conséquent, dans certains aspects l’invention fournit : des cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées dans le traitement d’une maladie ou d’un état associés à une immunodéficience ou une immunosuppression ; l’utilisation de cellules formatrices d’os isolées pour la fabrication d’un médicament destiné au traitement d’une maladie ou d’un état associés à une immunodéficience ou une immunosuppression ; un procédé destiné à empêcher et/ou traiter une maladie ou un état associés à une immunodéficience ou une immunosuppression chez un sujet qui nécessite un tel traitement, comprenant l’administration audit sujet d’une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace de cellules formatrices d’os isolées ; une composition pharmaceutique comprenant des cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées dans le traitement d’une maladie ou d’un état associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
Les cellules formatrices d’os peuvent de préférence être d’origine animale, plus préférablement d’origine mammifère, y compris un mammifère non humain, et encore plus préférablement d’origine humaine.
Les cellules formatrices d’os peuvent habituellement être obtenues à partir ou dérivées d’un échantillon biologique d’un sujet (c’est-à-dire un échantillon prélevé sur un sujet et comprenant des cellules de celui-ci) tel que de préférence un sujet humain ou un sujet mammifère non humain.
Les cellules formatrices d’os peuvent de préférence être employées pour une administration autologue (c’est-à-dire administrées au même sujet à partir duquel les cellules ont été obtenues ou dérivées) ou une administration allogène (c’est-à-dire administrées à un sujet différent de celui à partir duquel les cellules ont été obtenues ou dérivées mais de la même espèce). Une administration xénogène desdites cellules formatrices d’os peut également être possible (c’est-à-dire dans laquelle les cellules obtenues ou dérivées à partir d’un sujet d’une espèce sont administrées à un sujet d’une espèce différente).
De préférence ici, les cellules formatrices d’os humains doivent être employées pour une administration autologue ou allogène à des sujets humains ayant une maladie ou un état associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
Le terme « cellules formatrices d’os » tel qu’utilisé ici se réfère de manière générale à des cellules capables de contribuer à la formation de matériau osseux et/ou de matrice osseuse et indique des cellules ou des populations cellulaires isolées qui ont progressé partiellement ou achevé leur progression le long d’un chemin de différenciation ostéogénique. Sans limitation, les cellules formatrices d’os comprennent notamment des ostéoprogéniteurs, des ostéoblastes, des ostéocytes et d’autres types de cellules de la lignée ostéogénique comme cela est connu dans l’art.
L’homme du métier apprécie ainsi généralement les limites du terme « cellules formatrices d’os » telles qu’elles sont prévues ici. Néanmoins, à titre d’indication et non de limitation supplémentaires, les présentes cellules formatrices d’os peuvent présenter l’une quelconque, plusieurs ou la totalité des caractéristiques suivantes : a) les cellules comprennent l’expression de la phosphatase alcaline (ALP), plus spécifiquement la phosphatase alcaline du type os-foie-rein ; b) les cellules comprennent l’expression de l’un quelconque, de plusieurs ou de la totalité des éléments suivants : propeptide aminoterminal du procollagène de type 1 (P1NP), ostéonectine (ON), ostéopontine (OP), ostéocalcine (OCN) et sialoprotéine osseuse (BSP) ; c) les cellules démontrent une aptitude à minéraliser les environnements extérieurs ou à synthétiser la matrice extracellulaire contenant du calcium (par exemple lors d’une exposition à un milieu ostéogénique ; voir Jaiswal et al 1997, J Cell Biochem 64 : 295-312). L’accumulation de calcium à l’intérieur des cellules et le dépôt dans les protéines de la matrice peuvent être mesurés de manière conventionnelle par exemple par mise en culture dans du 45Ca2+, lavage et remise en culture puis par détermination de toute radioactivité présente à l’intérieur de la cellule ou déposée dans la matrice extracellulaire (document US 5 972 703) ou à l’aide d’un dosage de minéralisation à base de rouge d'alizarine (voir par exemple Gregory et al 2004, Analytical Biochemistry 329 : 77-84) ; d) les cellules ne différencient sensiblement pas l’une quelconque, et de préférence aucune, des cellules de la lignée adipocytaire (par exemple les adipocytes) ou de la lignée chondrocytaire (par exemple les chondrocytes). L’absence de différenciation de telles lignées cellulaires peut être testée à l’aide de conditions induisant une différenciation standard établies dans l’art (voir par exemple Pittenger et al 1999, Science 284 : 143-7), et de procédés de dosage (par exemple lors de l’activation, les adipocytes se colorent typiquement avec de l’huile rouge O montrant une accumulation de lipides ; les chondrocytes se colorent typiquement avec du bleu alcian ou de la safranine O). Le manque sensible de propension à la différenciation adipogénique et/ou chondrogénique peut typiquement signifier que moins de 50 %, ou moins de 30 %, ou moins de 5 %, ou moins de 1 % des cellules testées montreraient des signes de différenciation adipogénique ou chondrogénique lorsqu’elles sont appliquées au test respectif.
Dans un mode de réalisation, les cellules formatrices d’os peuvent présenter toutes les caractéristiques énumérées dans a), c) et d) ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, les cellules formatrices d’os sont positives pour (c’est-à-dire qu’elles comprennent l’expression des) antigènes HLA de classe II.
Dans un mode de réalisation, les cellules formatrices d’os sont positives pour (c’est-à-dire qu’elles comprennent l’expression des) antigènes HLA de classe I et HLA de classe II.
Dans un autre mode de réalisation, les cellules formatrices d’os démontrent des propriétés de cellules présentant l’antigène (APC).
Dans un autre mode de réalisation, les cellules formatrices d’os peuvent démontrer des propriétés immunosuppressives.
Les cellules ou populations cellulaires formatrices d’os isolées destinées à être utilisées dans l’invention peuvent être obtenues ou dérivées à partir de n’importe quelle manière appropriée connue dans l’art. Sans limitation, un procédé approprié d’obtention d’ostéoblastes formateurs d’os, plus particulièrement d’ostéoblastes et de populations d’ostéoblastes positifs aux HLA de classe II, a été décrit dans le document WO 2007/093431 et implique la mise en culture de cellules stromales de moelle osseuse (BMSC) ou de cellules souches mésenchymateuses (MSC) isolées en présence de sérum ou de plasma et du facteur de croissance basique des fibroblastes (FGF-2). Dans un autre exemple, les ostéoblastes formateurs d’os, plus particulièrement les ostéoblastes positifs aux HLA de classe II, peuvent être isolés et mis en culture directement à partir de l’os trabéculaire tel que décrit par Skjodt et ai 1985 (J Endocrinol 105 : 391-6). Dans un autre exemple encore, les cellules des lignées ostéogéniques peuvent être obtenues par différenciation des MSC dans un milieu ostéogénique tel que décrit par Pittenger et al 1999 (Science 284 : 143-7) et Jaiswal et al 1997 (supra), de préférence en présence de FGF-2 pour obtenir des ostéoblastes et des populations d’ostéoblastes positifs aux HLA de classe II.
Dans un mode de réalisation préféré, les cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées tel que défini ici peuvent être obtenues ou sont directement obtenues par différenciation à partir des BMSC ou des MSC. Avantageusement, une telle différenciation peut comprendre l’exposition des BMSC ou des MSC au FGF-2 pour obtenir des ostéoblastes ou des populations d'ostéoblastes positifs aux HLA de classe II. Ces cellules présentent des propriétés d’APC comparativement stables qui peuvent être obtenues sans facteurs externes d’activation.
Le terme « immunodéficience » indique de manière générale un état dans lequel une fonction du système immunitaire spécifique et/ou non spécifique d’un sujet est réduite pathologiquement ou absente. Les maladies ou les états associés à une immunodéficience ou des « troubles d’immunodéficience » font référence à un groupe divers d’états caractérisés principalement par une susceptibilité accrue à des infections opportunistes variées ayant comme conséquence une maladie grave aiguë, récurrente ou chronique, résultant de l’immunodéficience due à une ou plusieurs défaillances du système immunitaire. Les troubles d’immunodéficience comprennent, sans limitation, les « syndromes d’immunodéficience » dans lesquels toutes les caractéristiques sont le résultat de la défaillance immunitaire, et les « syndromes à immunodéficience », dans lesquels certaines caractéristiques, même importantes, ne peuvent pas être expliquées par la défaillance immunitaire.
Le groupe des troubles d’immunodéficience comprend également des maladies et des états associés à une immunosuppression, ce dernier terme faisant référence à une diminution ou un empêchement artificiels habituellement contrôlés de la réponse immunitaire d’un sujet. L’immunosuppression chez des sujets peut être provoquée par des immunosuppresseurs (« immunosuppresseur » fait référence à tout composant ou agent dont on connaît ou dont on a découvert l’aptitude à supprimer ou empêcher une réponse immunitaire non souhaitée, telle que l’empêchement du rejet par le système immunitaire d’un organe transplanté ; des exemples d’immunosuppresseurs comprennent, sans limitation, la cyclosporine A, le mycophénolate mofétil, la rapamycine, le FK506 et les corticostéroïdes), ou il peut se présenter sous la forme d’un effet secondaire d’une thérapie d’autres indications (par exemple un effet secondaire d’une chimiothérapie pour un cancer).
A titre d’exemple et non de limitation, des maladies et des états associés à une immunodéficience ou une immunosuppression comprennent : l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA), l’hypogammaglobulinémie, les cancers hématologiques tels que la leucémie et le lymphome, l’ablation totale de la moelle osseuse, la transplantation de moelle osseuse, la transplantation d’organes, la lymphocytopénie (lymphopénie) de n’importe quelle origine, le lupus érythémateux, la cachexie, l’abus d'opioïdes, la mastocytose, le rhumatisme articulaire aigu, la trypanosomiase, l’abus d’alcool ; et les traitements par : des agents chimiothérapeutiques, des corticostéroïdes, des médicaments anti-TNF, des rayons, des médicaments immunosuppresseurs tels qu’entre autres le tacrolimus, la cyclosporine, le méthotrexate, le mycophénolate, l'azathioprine, les interférons et les immunoglobulines telles que les anti-CD20 et les anti-CD3.
Dans un mode de réalisation, les maladies ou les états associés à une immunodéficience ou une immunosuppression peuvent également comprendre un élément de dysfonctionnement osseux ou de lésion osseuse (tel que par exemple l’ostéoporose, l’ostéonécrose, l’ostéopénie, la fragilité osseuse, la nécrose osseuse, la fracture osseuse (ou microfractures), la sclérose osseuse et l’ostéolyse osseuse). Avantageusement, les cellules formatrices d’os de l’invention peuvent agir de manière synergique sur de telles maladies en améliorant l’immunodéficience et en stimulant la reconstruction osseuse.
Par conséquent, dans ses modes de réalisation l’invention fournit également : des cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées dans le traitement d’une maladie osseuse ou d’un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression ; l’utilisation de cellules formatrices d’os isolées pour la fabrication d’un médicament destiné au traitement d’une maladie osseuse ou d’un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression ; un procédé d’empêchement et/ou de traitement d’une maladie osseuse ou d’un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression chez un sujet qui nécessite un tel traitement, comprenant l’administration audit sujet d’une quantité prophylactiquement ou thérapeutiquement efficace de cellules formatrices d’os isolées ; une composition pharmaceutique comprenant des cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées dans le traitement d’une maladie osseuse ou d’un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
De préférence, les cellules formatrices d’os humains peuvent être employées pour une administration autologue ou allogène à des sujets humains ayant une maladie osseuse ou un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
Les cellules formatrices d’os isolées peuvent être administrées à des sujets pour le traitement de maladies ou d’états associés à une immunodéficience ou une immunosuppression, y compris des maladies osseuses ou des états osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression, tel que défini ci-dessus.
Facultativement, pour stimuler les propriétés d'APC des cellules formatrices d’os, les cellules peuvent être traitées avec une cytokine pro-inflammatoire avant l’administration, ou en variante, peuvent être administrées conjointement avec (par exemple simultanément, séquentiellement ou séparément dans n’importe quel ordre) une cytokine pro-inflammatoire. Des exemples de cytokines pro-inflammatoires comprennent sans limitation IFNy, TNFa, IL-1ß, IL-17, IL-18.
Le traitement peut employer des cellules et des populations cellulaires formatrices d’os autologues (c’est-à-dire des cellules dérivées du sujet à traiter), allogènes (c’est-à-dire des cellules dérivées d’un ou plusieurs sujets différents du sujet à traiter mais appartenant à la même espèce) ou xénogènes (c’est-à-dire des cellules dérivées d’un ou plusieurs sujets appartenant à une espèce différente de celle du sujet à traiter) telles que définies ci-dessus.
Des traitements de sujets humains utilisant des cellules ou des populations cellulaires formatrices d’os humaines autologues ou allogènes telles que définies ici sont en particulier envisagées.
De manière appropriée, les cellules et populations cellulaires formatrices d’os définies ici peuvent être formulées dans et administrées sous forme de compositions pharmaceutiques.
Les compositions pharmaceutiques comprennent typiquement les cellules ou populations cellulaires formatrices d’os en tant que principe actif et un ou plusieurs supports/excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans un autre aspect, l’invention concerne un agencement comprenant un instrument chirurgical destiné à l’administration d’une composition à un sujet, telle que par exemple de manière systémique, topique ou au niveau d’un site de lésion osseuse, et comprenant en outre les cellules ou populations cellulaires de l’invention, ou une composition pharmaceutique comprenant lesdites cellules ou populations cellulaires, l’agencement étant adapté pour l’administration de la composition pharmaceutique par exemple de manière systémique, topique ou au niveau du site de lésion osseuse. Par exemple, un instrument chirurgical approprié peut être capable d’injecter une composition liquide comprenant des cellules de la présente invention, de manière systémique, topique ou au niveau du site de lésion osseuse.
Les cellules ou populations cellulaires peuvent être administrées d’une manière qui leur permet de se greffer ou de migrer sur le site tissulaire prévu et de reconstituer ou régénérer la zone fonctionnellement déficiente. Par exemple, les cellules peuvent être administrées au niveau d’un site de lésion musculosquelettique. Par exemple, l’ostéogenèse peut être facilitée en accord avec une procédure chirurgicale pour remodeler un tissu ou insérer un dédoublement ou un dispositif prothétique tel qu’un remplacement de hanche. Dans d’autres circonstances, une chirurgie invasive n’est pas requise et la composition peut être administrée par injection ou (par exemple pour la réparation de la colonne vertébrale) à l’aide d’un endoscope que l’on peut guider.
Dans un mode de réalisation, la préparation de cellules pharmaceutique telle que définie ci-dessus peut être administrée sous la forme d’une composition liquide. Dans des modes de réalisation, les cellules ou la composition pharmaceutique comprenant celles-ci peuvent être administrées de manière systémique, topique ou au niveau d’un site de lésion.
Dans un autre mode de réalisation, les cellules ou populations cellulaires peuvent être transférées à et/ou mises en culture sur un substrat approprié pour fournir des implants. Le substrat sur lequel les cellules peuvent être appliquées et mises en culture peut être un métal, tel que le titane, un alliage cobalt/chrome ou l'acier inoxydable, une surface bioactive telle qu’un phosphate de calcium, des surfaces polymères telles que le polyéthylène et autres similaires. Bien que moins préférée, une matière siliceuse telle que la vitrocéramique peut être utilisée en tant que substrat. Les métaux, tels que le titane, et les phosphates de calcium, même si le phosphate de calcium n’est pas un composant indispensable du substrat, sont les plus préférés. Le substrat peut être poreux ou non poreux.
Par exemple, les cellules qui ont proliféré, ou qui sont différenciées dans des boîtes de culture, peuvent être transférées sur des supports solides tridimensionnels afin d’induire leur multiplication et/ou la poursuite du processus de différenciation en incubant le support solide dans un milieu nutritif liquide de l’invention, si nécessaire. Les cellules peuvent être transférées sur un support solide tridimensionnel, par exemple en imprégnant ledit support avec une suspension liquide contenant lesdites cellules. Les supports imprégnés obtenus de cette manière peuvent être implantés chez un sujet humain. De tels supports imprégnés peuvent également être remis en culture en étant immergés dans un milieu de culture liquide, avant leur implantation finale.
Le support solide tridimensionnel doit être biocompatible de manière à lui permettre d’être implanté chez un humain. Il peut également être de n’importe quelle forme appropriée, telle qu’un cylindre, une sphère, une plaque ou un élément de forme arbitraire. Parmi les matières appropriées pour le support solide tridimensionnel biocompatible, une mention particulière peut être accordée au carbonate de calcium, et notamment à l’aragonite, spécifiquement sous forme de squelette corallien, de céramique poreuse à base d’alumine, de zircone, de phosphate tricalcique et/ou d’hydroxyapatite, l’imitation de squelette corallien que l’on obtient par échange hydrothermique permettant de transformer le carbonate de calcium en hydroxyapatite, ou autrement en vitrocéramique apatite-wollastonite, vitrocéramique bioactive telle que les verres Bioglass™.
Exemples
Données d’efficacité clinique humaine Conception de l’étude et populations de patients
Un petit essai clinique randomisé contre référence a été réalisé, dans lequel huit patients souffrant d’un état grave associé à une immunodéficience ou une immunosuppression (c’est-à-dire une ostéonécrose de la tête fémorale de stade I ou II) ont été traités par décompression de noyau associée à une implantation sur le site de la lésion soit de cellules formatrices d’os présentant des caractéristiques d’APC telles qu’obtenues ci-dessus (APC-OB, patients 4 à 8) soit d’une population de cellules stromales mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse (traitement témoin, CTRL, patients 1 à 4).
Chez ces patients, l'immunosuppression chronique était due à l’administration de doses orales élevées de corticostéroïdes pour une transplantation d’organes, une maladie autoimmune ou de l’asthme sévère.
L’efficacité du traitement a été étudiée à l’aide de critères à la fois cliniques (douleur et fonctionnement de la hanche tels que mesurés à l’aide de l’échelle visuelle analogique EVA et l’index WOMAC™, respectivement) et radiologiques (preuve de la progression des stades de fracture III ou IV par rayons X et IRM, selon la classification de i’ARCO relative à l’ostéonécrose). Les patients ont été systématiquement évalués et suivis pendant 24 mois.
Résultats de l’étude 1. Symptômes cliniques 1.1 Douleur
Dans l’ensemble, une diminution de la douleur a été observée dans le groupe traité par APC-OB après 12 à 24 mois par rapport au groupe CTRL.
Dans le groupe traité par APC-OB, les scores de douleur moyens, tels qu’évalués par l’EVA, sont passés de 45,5 (± 23) au départ à 16,3 (± 14) à trois mois, 17,8 (± 15) à six mois, 15 (± 11 j à douze mois, 16,8 (± 11) à dix-huit mois et 7,8 (± 12) à vingt-quatre mois. Par contraste, une augmentation des scores de douleur moyens a été observée dans le groupe CTRL, passant de 49 (± 32) au départ à 60,5 (± 30,7) et 58,5 (± 18) à dix-huit mois et vingt-quatre mois, respectivement.
Avec le temps, les avantages du traitement par APC-OB se traduisent par des différences supérieures à 100 % entre les deux groupes à vingt-quatre mois.
1.2 Scores relatifs au fonctionnement
De la même manière, dans le groupe traité par APC-OB, l’index WOMAC™ moyen a chuté de 48 (+ 25) au départ à 17,8 (± 23) à trois mois, 20,5 (± 24) à six mois, 15,5 (± 12) à douze mois, 18 (± 11 ) à dix-huit mois et 18 (± 8) à vingt-quatre mois. A l’inverse, l’index WOMAC™ s’est détérioré dans le groupe CTRL sur la même période, passant de 39,8 (± 25) au départ à 56,8 (± 22) et 57 (± 26) à dix-huit et vingt-quatre mois, respectivement.
Avec le temps, les avantages du traitement par APC-OB se traduisent par des différences supérieures à 100 % entre les deux groupes à vingt-quatre mois.
1.3 Progression radiologique A 24 mois, l’analyse de survie a démontré que 75 % des lésions osseuses dans le groupe CTRL s’étaient détériorées en fractures contre aucune dans le groupe traité par APC-OB.
En outre, dans le groupe CTRL le score radiologique moyen s'est détérioré en passant de 1.3 au départ à 2 à trois mois, 2,5 à six mois, 2,8 à douze mois, 3 à dix-huit mois et vingt-quatre mois. En comparaison, les patients traités par APC-OB n’ont montré qu’une augmentation minimale des scores radiologiques moyens, passant de 1,5 au départ à 1,5, 1,8 et 1,8 à douze, dix-huit et vingt-quatre mois, respectivement.
Conclusions
En conclusion, nos données indiquent que les patients (souffrant d’ostéonécrose de la tête fémorale de stade I ou II liée à une immunosuppression induite par corticoïdes) recevant un traitement par cellules formatrices d’os présentant des caractéristiques d’APC ont montré une amélioration prononcée des critères cliniques et radiologiques, par rapport au groupe témoin.

Claims (9)

1. Cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées dans le traitement d’une maladie osseuse ou d’un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression, lesdites cellules formatrices d’os étant des ostéoprogéniteurs, des ostéoblastes, des ostéocytes ou des cellules de la lignée ostéogénique et lesdites cellules formatrices d’os comprenant l’expression de HLA-II.
2. Cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées selon la revendication 1, les cellules formatrices d’os présentant les caractéristiques suivantes : a) les cellules comprennent l’expression de la phosphatase alcaline (ALP) ; b) les cellules comprennent l’expression de l’un quelconque ou plusieurs des éléments suivants: propeptide aminoterminal du procollagène de type 1 (P1NP), ostéonectine (ON), ostéopontine (OP), ostéocalcine (OCN) et sialoprotéine osseuse (BSP) ; c) les cellules démontrent une aptitude à minéraliser les environnements extérieurs ou à synthétiser la matrice extracellulaire contenant du calcium ; d) les cellules comprennent l’expression de HLA-I et de HLA-II.
3. Cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, lesdites cellules formatrices d’os pouvant être obtenues par différenciation à partir de cellules souches mésenchymateuses (MSC) ou de cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC).
4. Cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, lesdites cellules formatrices d’os démontrant des propriétés présentant l’antigène.
5. Cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, les cellules formatrices d’os étant d’origine humaine et le médicament devant être employé pour une administration autologue ou allogène à des sujets humains.
6. Cellules formatrices d’os isolées destinées à être utilisées selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, ladite maladie osseuse ou ledit état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression étant l’ostéoporose, l’ostéonécrose, l’ostéopénie, la fragilité osseuse, la nécrose osseuse, la fracture osseuse (ou microfractures), la sclérose osseuse et l’ostéolyse osseuse.
7. Composition pharmaceutique comprenant des cellules formatrices d’os et une cytokine pro-inflammatoire, destinée à être utilisée de manière simultanée, séquentielle ou séparée dans le traitement d’une maladie osseuse ou d’ un état osseux associés à une immunodéficience ou une immunosuppression.
8. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon la revendication 7, les cellules formatrices d’os comprenant l’expression de HLA-II.
9. Composition pharmaceutique destinée à être utilisée selon l’une quelconque des revendications 7 ou 8, la cytokine pro-inflammatoire étant IFNy, TNFa, IL-1ß, IL-17 ou IL-18.
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