JP2017213386A - ステント装着した心臓弁または生体補綴弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法 - Google Patents

Abstract

【課題】弁補綴物の移植の後に、弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法を提供する。
【解決手段】その方法は、２つの異なる薬物の組み合わせであるコーティング組成物を配置することを含み得、１つ目の薬物は、標的細胞の炎症および付着を標的とし、２つ目の薬物は、弾性のステント１０、ゴアテックス（登録商標）移植片、または弁尖１６の上の増殖および石灰化を阻害し、生体補綴物に付着させるポリマーの中に組み込まれる２つの薬物治療薬の組み合わせ効果が、ステント、弁、およびゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善する。弁補綴物およびまたはゴアテックス移植片は、弾性のステントが弁と接触するように、弾性のステントまたは補綴物の上に置かれる。
【選択図】図１

Description

（参照による援用）
本明細書において引用されるか、または参照される全文書（「本明細書引用文書」）と、本明細書引用文書において引用されるか、または参照される全文書とは、本明細書において述べられるあらゆる製品に対する、または本明細書において参照により援用されるあらゆる文書におけるあらゆる製造業者の指示、記載、製品の仕様書、および製品の図面とともに、本明細書において参照によりここに援用され、本発明の実施の際に利用され得る。さらに詳細には、参照される全文書は、あたかも個々の各文書が参照により援用されたことを詳細にかつ個々に示される場合と同程度に参照により援用される。

（技術分野）
本発明は、心臓弁および心臓弁補綴物の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法に関する。

（発明の背景）
心臓は、律動的に収縮することによって生物の身体全体に血液を循環させる中空の筋肉器官である。哺乳動物において、心臓は、右心房および右心室が左心房および左心室から完全に分離されるように置かれた４つの部屋を有する。通常、血液は全身の静脈から右心房に流れ、それから右心室に流れ、血液は右心室から肺動脈を経由して肺に運ばれる。肺から戻る際に、血液は、左心房に入り、それから左心室に流れ、血液は左心室から全身の動脈に運ばれる。

４つの主要な心臓弁、すなわち、三尖弁、肺動脈弁、僧帽弁、および大動脈弁は、律動的な収縮の間、血液の逆流を防ぐ。三尖弁は、右心房と右心室とを分離し、肺動脈弁は、右心室と肺動脈とを分離し、僧帽弁は左心房と左心室とを分離し、大動脈弁は左心室と大動脈とを分離する。一般的には、心臓弁の異常を有する患者は、心臓弁尖症を有すると特徴付けられる。

心臓弁は、適切に開くことに失敗すること（狭窄）または漏れること（逆流）のいずれかによって、機能不全となることがあり得る。例えば、機能不全の大動脈弁を有する患者は、大動脈弁狭窄または大動脈弁逆流のいずれかと診断されることがあり得る。いずれの場合においても、外科的手段による弁の置換が、実行可能な処置となり得る。置換弁は、自家移植片、同種移植片、または異種移植片、ならびに機械弁、または豚もしくは牛などの他の動物の弁から部分的に作製される弁であり得る。残念ながら、時の経過とともに、置換弁自体は、変性、血栓形成、石灰化、および／または閉塞などの問題を受けやすい。さらに、弁置換の過程は、周囲の組織において穿孔をもたらし、やはり狭窄、変性、血栓形成、石灰化、および／または閉塞を引き起こし得る。

こうして、心臓弁および心臓弁補綴物の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害する新たな方法が必要とされる。

本出願におけるどのような文書の引用または識別も、こうした文書が本発明に対する先行技術として利用可能であるという承認ではない。

（発明の要旨）
本発明は、弁補綴物の移植を必要とする患者において、弁補綴物の移植後の、弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法を含み、その方法は、弾性のステント、ゴアテックス（ｇｏｒｔｅｘ）移植片材料、または弁尖（ｖａｌｖｅ ｌｅａｆｌｅｔ）の上にコーティング組成物を配置する工程を含み、そのコーティング組成物は、１つ以上の治療剤を含み得；弾性のステントが、補綴物と接触している弁またはゴアテックス移植片材料と接触するように、患者における所望の位置で、弾性のステント上に置かれた折り畳み式の弾性の弁を備え得る前記弁補綴物を固定することにより、弁補綴物の移植を必要とする患者における弁補綴物の移植後の、弁、またはステント、または生体補綴物の外科的配置物の、狭窄、閉塞、または石灰化を阻害することを包含し得る。

したがって、本出願人が権利を保有し、そして、これにより、すでに公知のあらゆる製品、プロセス、または方法の権利放棄を開示するように、すでに公知のあらゆる製品、その製品を作るプロセス、またはその製品を使用する方法を本発明の範囲内に含まないことが本発明の目的である。本発明は、本出願人が権利を保有し、そして、これにより、すでに記載されたあらゆる製品、その製品を作るプロセス、またはその製品を使用する方法の権利放棄を開示するように、ＵＳＰＴＯ（米国特許法１１２条、第１段落）またはＥＰＯ（ＥＰＣの第８３条）の明細書記載要件および実施可能要件に合わない、あらゆる製品、プロセス、その製品を作ること、またはその製品を使用する方法を本発明の範囲内に含むことを意図しないことがさらに留意される。

本開示において、そして、特に、特許請求の範囲および／または段落において、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「備えられた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの用語は、米国特許法において、それに帰する意味を有し得、例えば、それらの用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得、「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの用語は、米国特許法において、それらに属する意味を有し、例えば、それらの用語は、明示されていない要素を許容するが、先行技術において発見された要素または本発明の基本的な特性または新規な特性に影響を与える要素を除外することが留意される。

これらの実施形態および他の実施形態が、以下の詳細な説明において開示されるか、または以下の詳細な説明から明らかであり、以下の詳細な説明によって包含される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
壁を有する血管において、生体補綴弁の移植の後に、前記生体補綴弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法であって、前記方法は、
天然の疾患の弁の外科的置換のために生体補綴弁を提供する工程であって、前記生体補綴弁は、弾性のステントを含む、工程、
前記弾性のステント、生体補綴弁、または両方の上に、２つの薬剤の組み合わせであるコーティング組成物を提供する工程であって、ここで前記コーティング組成物は、前記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた８０ｍｇの用量の有効量のアトルバスタチンを含み、抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた８０ｍｇの用量の有効量のアトルバスタチンが、前記ステント、前記弁、および前記ゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善するために、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にあるステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤と、有効量のアトルバスタチン８０ｍｇとを含む、工程、
天然の弁を外科的に除去して、前記生体補綴物と前記天然の弁を置換することによって、または弁尖を有する前記天然の弁の上に前記生体補綴物を置くことによって、前記血管の壁に対して前記天然の弁尖を押し付けることにより前記血管の中に前記生体補綴弁を移植する工程、
前記弾性のステント、ゴアテックス移植片、生体補綴弁、または両方から前記治療剤を溶出させる工程、
前記生体補綴弁の移植の後に、前記生体補綴物または前記天然の弁または両方の狭窄、閉塞、または石灰化の阻害を引き起こす工程、を包含する、方法。
（項目２）
前記有効量のアトルバスタチンが８０ｍｇであり、ＭＥＫ阻害剤および他の薬剤を含む抗増殖剤と組み合わされる、項目１に記載の方法。
（項目３）
カテーテル法によって前記生体補綴弁を移植する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記生体補綴弁が、大動脈生体補綴弁である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記生体補綴弁が、生体補綴僧帽弁である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記生体補綴弁が、生体補綴肺動脈弁である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記生体補綴弁が、生体補綴三尖弁である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記生体補綴弁が、１つ以上の、生体起源の尖頭を備える、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記１つ以上の尖頭が、ブタ、ウシ、またはヒトのものである、項目８に記載の方法。（項目１０）
一酸化窒素合成酵素をコードする核酸を前記１つ以上の尖頭の中に導入する工程をさらに包含する、項目８に記載の方法。
（項目１１）
抗増殖および抗石灰化の処置で、前記１つ以上の尖頭を両側でコートする薬物溶出処置を導入する工程をさらに包含する、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記弾性のステントが、実質的に円筒形である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記弾性のステントの直径が、約１５ｍｍから約４２ｍｍである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
弾性のステントと、
前記弾性のステントに動作可能に結合された弁尖を有する生体補綴弁と、
前記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた有効量のアトルバスタチンであって、前記抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた有効量のアトルバスタチンは、前記弾性のステント、前記弁尖の側面上の生体補綴弁、または両方の上に配置された８０ｍｇの当量のアトルバスタチンと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にあるステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ^２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ^２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ^２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ^２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含み、前記有効量は、前記ステント、前記弁、および前記ゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善するために、前記弾性のステント、生体補綴弁尖、または両方から溶出するように構築される、抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた有効量のアトルバスタチンと、
を備える弁補綴物であって、
前記生体補綴弁は、天然の疾患の弁を置換するために血管壁を有する血管において移植されるように構築され、
前記生体補綴弁は、前記生体補綴弁補綴物の移植の後に、前記生体補綴弁および天然の弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するように構築される、弁補綴物。
（項目１５）
前記生体補綴弁が、外科的縫合リングに結合されている、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目１６）
前記治療剤が、８０ｍｇの有効量のアトルバスタチンと、パクリタキセル、シロリムス、バイオリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、および以下との組み合わせと組み合わせて前記ステント、前記弁、および前記ゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善するように、前記ステント、ゴアテックス移植片、および生物補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つから選択され、前記抗再狭窄剤が、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にあるステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目１７）
前記弁が、患者の冠状動脈弁においてカテーテル法によって移植されるようなサイズにされて構築されている、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目１８）
前記弁が、大動脈弁である、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目１９）
前記生体補綴弁が、１つ以上の、生体起源の尖頭を備える、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目２０）
前記１つ以上の尖頭が、ブタ、ウシ、またはヒトのものである、項目１９に記載の生体補綴弁。
（項目２１）
１つ以上の前記尖頭の中に一酸化窒素合成酵素をコードする核酸をさらに含む、項目１９に記載の生体補綴弁。
（項目２２）
実質的に円筒形の構成でサイズを決めて構築され、そして配列されている、項目１４に記載の弾性のステント。
（項目２３）
前記弾性のステントの直径が、約１５ｍｍから約４２ｍｍである、項目１４に記載の弁補綴物。
（項目２４）
前記弾性のステントが、新生内膜増殖を減少させるように構築されて配列された表面を有する、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記弾性のステントが、新生内膜増殖を減少させるように構築されて配列された表面を有する、項目１４に記載の弁補綴物。
（項目２６）
前記生体補綴弁が、新生内膜増殖および石灰化を減少させるように構築されて配列された表面を有する、項目１に記載の方法。
（項目２７）
前記有効量が、前記ステント、ゴアテックス移植片、および生物補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた８０ｍｇのアトルバスタチンであり、前記抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた８０ｍｇのアトルバスタチンが、アトルバスタチン８０ｍｇと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にあるステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ^２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ^２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ^２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ^２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む、抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わされる、項目１４に記載の弁補綴物。
（項目２８）
前記弁が、患者の弁においてカテーテル法によって移植されるようなサイズにされ、構築され、そして配列されている、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目２９）
前記弁が、大動脈弁である、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目３０）
前記生体補綴弁が、１つ以上の、生体起源の尖頭を備える、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目３１）
前記１つ以上の尖頭が、ブタ、ウシ、またはヒトのものである、項目３０に記載の生体補綴弁。
（項目３２）
１つ以上の前記尖頭の中に一酸化窒素合成酵素をコードする核酸をさらに含む、項目１４に記載の生体補綴弁。
（項目３３）
前記生体補綴弁に動作可能に結合された縫合リングを提供する工程をさらに包含し、前記縫合リングが、新生内膜増殖を減少させるように構築され配列された表面を有する、項目１に記載の方法。
（項目３４）
前記生体補綴弁に動作可能に結合された縫合リングをさらに備え、前記縫合リングが、新生内膜増殖およびパンヌス形成を減少させるように構築され配列された表面を有する、項目１４に記載の弁補綴物。
（項目３５）
前記生体補綴弁が、前記有効量のアトルバスタチンの一部分がその上に配置されるゴアテックス移植片を含む、項目１４に記載の弁補綴物。
（項目３６）
前記有効量のアトルバスタチンが、移植片の表面に沿ったパンヌス形成を減少させる、項目３５に記載の弁補綴物。
（項目３７）
一日当たり８０ｍｇで経口量８０ｍｇのアトルバスタチンを投与する工程、内皮一酸化窒素を誘導することによって前記ステントおよび前記弁に対する幹細胞の付着を減少させる工程、抗増殖剤の組み合わせを用いて細胞増殖を阻害する工程をさらに包含する、項目１に記載の方法であって、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ
Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害因子阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にあるステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む、前記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための前記抗再狭窄剤のうちのいずれか１つは、有効量のアトルバスタチン８０ｍｇと組み合わせられている、方法。
（項目３８）
アスピリン８０ｍｇ／日と、介入時に３００ｍｇ／日の負荷用量でクロピドグレル７５ｍｇ／日、維持のためにプラスグレル６０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日、および維持のためにチカグレロル１８０ｍｇ／日の負荷用量かつ９０ｍｇの一日２回から選択される経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤とを投与する工程をさらに包含する、項目３７に記載の方法。

さらなる局面において、本発明は、番号を振られた以下の項目において提示され得る。（節１） 壁を有する血管における生体補綴弁の移植の後に、上記生体補綴弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法であって、上記方法は、
天然の疾患の弁の外科的置換のための生体補綴弁を提供する工程であって、上記生体補綴弁は、弾性のステントを含む、工程
上記弾性のステント、生体補綴弁、または両方の上にコーティング組成物を提供する工程であって、ここで上記コーティング組成物は、炎症を減少させることによって細胞の付着を阻害する有効量のアトルバスタチンと組み合わせた、細胞増殖および石灰化を阻害する１つ以上の治療剤を含む、工程、
天然の弁を外科的に除去し、上記生体補綴物と上記天然の弁を置換することによって、または弁尖を有する上記天然の弁の上に上記生体補綴物を置くことによって、上記血管の壁に上記天然の弁尖を押し付けることにより、上記血管の中に上記生体補綴弁を移植する工程、
上記弾性のステント、生体補綴弁、または両方から上記治療剤の組み合わせを溶出させる工程、および
上記生体補綴弁の移植の後に、上記生体補綴物、または上記天然の弁、または両方の狭窄、閉塞、または石灰化の阻害を引き起こす工程、を包含する、方法。
（節２） 上記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つは、有効量のアトルバスタチン８０ｍｇと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｒｏｉｎ）、トラニラスト（Ｔａｎｉｌａｓｔ）、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（Ｓｉｒｏｌｍｕｓ）（および類似体）、パクリタキソール（Ｐａｃｌｉｔａｘｏｌ）、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン（Ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫ（Ｍａｐｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＭＥＫ）（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にある、ステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ^２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ^２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ^２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ^２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む、上記節１に記載の方法。
（節３） カテーテル法によって上記生体補綴弁を移植する工程をさらに包含する、上記節１に記載の方法。
（節４） 上記生体補綴弁が、大動脈生体補綴弁である、上記節１に記載の方法。
（節５） 上記生体補綴弁が、生体補綴僧帽弁である、上記節１に記載の方法。
（節６） 上記生体補綴弁が、生体補綴肺動脈弁である、上記節１に記載の方法。
（節７） 上記生体補綴弁が、生体補綴三尖弁である、上記節１に記載の方法。
（節８） 上記生体補綴弁が、１つ以上の生体起源の尖頭を備える、上記節１に記載の方法。
（節９） 上記１つ以上の尖頭が、ブタ、ウシ、またはヒトのものである、上記節８に記載の方法。
（節１０） 一酸化窒素合成酵素をコードする核酸を上記１つ以上の尖頭の中に導入する工程をさらに包含する、上記節８に記載の方法。
（節１１） 抗増殖および抗石灰化の処置で、上記１つ以上の尖頭を両側でコートする薬物溶出処置を導入する工程をさらに包含する、上記節８に記載の方法。
（節１２） 上記弾性のステントが、実質的に円筒形である、上記節１に記載の方法。
（節１３） 上記弾性のステントの直径が、約１５ｍｍから約４２ｍｍである、上記節１２に記載の方法。
（節１４） 弾性のステントと、
ゴアテックス移植片と、
上記弾性のステントに動作可能に結合された弁尖を有する生体補綴弁と、
上記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つと組み合わせた有効量のアトルバスタチンであって、上記抗再狭窄剤は、上記弾性のステント、ゴアテックス移植片、上記弁尖の側面上の生体補綴弁、または両方の上に配置されたアトルバスタチンと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫを含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含み、上記有効量は、上記弾性のステント、ゴアテックス移植片、生体補綴弁尖、または両方から溶出するように構築される、有効量のアトルバスタチンと
を備える弁補綴物であって、
上記生体補綴弁は、天然の疾患の弁を置換するために血管壁を有する血管において移植されるように構築され、
上記生体補綴弁は、上記生体補綴弁補綴物の移植の後に、上記生体補綴弁および天然の弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するように構築される、弁補綴物。
（節１５） 上記生体補綴弁が、外科的縫合リングに結合される、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節１６） 上記治療剤が、パクリタキセル、シロリムス、バイオリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、および、以下から選択される、上記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つとの組み合わせ：シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫが、有効量のアトルバスタチンと組み合わせて使用される、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節１７） 上記弁が、患者の冠状動脈弁においてカテーテル法によって移植されるようなサイズにされて構築されている、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節１８） 上記弁が、大動脈弁である、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節１９） 上記生体補綴弁が、１つ以上の、生体起源の尖頭を備える、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節２０） 上記１つ以上の尖頭が、ブタ、ウシ、またはヒトのものである、上記節１９に記載の生体補綴弁。
（節２１） １つ以上の上記尖頭の中に一酸化窒素合成酵素をコードする核酸をさらに含む、上記節１９に記載の生体補綴弁。
（節２２） 実質的に円筒形の構成でサイズを決めて構築され、そして配列された、上記節１４に記載の弾性のステント。
（節２３） 上記弾性のステントの直径が、約１５ｍｍから約４２ｍｍである、上記節１４に記載の弁補綴物。
（節２４） 上記弾性のステントが、新生内膜増殖を減少させるように構築されて配列された表面を有する、上記節１に記載の方法。
（節２５） 上記弾性のステントが、新生内膜増殖を減少させるように構築されて配列された表面を有する、上記節１４に記載の弁補綴物。
（節２６） 上記生体補綴弁が、構築された表面を有し、上記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための上記抗再狭窄剤のうちのいずれか１つは、上記ステント、弁、およびゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善するために有効量が８０ｍｇのアトルバスタチンと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にある、ステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ^２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ^２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ^２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ^２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む、上記節１に記載の方法。
（節２８） 上記弁が、患者の冠状動脈弁においてカテーテル法によって移植されるようなサイズにされて構築され、そして配列される、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節２９） 上記弁が、大動脈弁である、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節３０） 上記生体補綴弁が、１つ以上の、生体起源の尖頭を備える、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節３１） 上記１つ以上の尖頭が、ブタ、ウシ、またはヒトのものである、上記節３０に記載の生体補綴弁。
（節３２） １つ以上の上記尖頭の中に一酸化窒素合成酵素をコードする核酸をさらに含む、上記節１４に記載の生体補綴弁。
（節３３） 上記生体補綴弁に動作可能に結合された縫合リングを提供する工程をさらに包含し、上記縫合リングが、新生内膜増殖を減少させるように構築され配列された表面を有する、上記節１に記載の方法。
（節３４） 上記生体補綴弁に動作可能に結合された縫合リングをさらに備え、上記縫合リングが、新生内膜増殖およびパンヌス形成を減少させるように構築され配列された表面を有する、上記節１４に記載の弁補綴物。
（節３５） 上記生体補綴弁が、ゴアテックス移植片を含み、その上に、上記ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための以下の抗再狭窄剤のうちのいずれか１つの部分が、上記ステント、弁、およびゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善するために配置された有効量のアトルバスタチンと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫを含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む、上記節１４に記載の弁補綴物。
（節３６） 前記有効量のアトルバスタチンが、移植片の表面に沿ってパンヌス形成を減少させる、上記節３５に記載の弁補綴物。
（節３７） 一日当たり８０ｍｇで経口量８０ｍｇのアトルバスタチンを投与する工程と、上記ステント、ゴアテックス移植片、および弁に対する幹細胞の付着を減少させる工程とをさらに包含する、上記節１に記載の方法。
（節３８） 上記抗増殖剤（ＭＡＰキナーゼ阻害剤）であるＭＥＫ阻害剤に対する用量範囲は、図１６のように、１０ｕｇ／ｍｌのＰＤＧＦ濃度によって誘導される間葉間質弁細胞の増殖を阻害した５から１０ｕｇ／ｍｌである。
（節３９） アスピリン８０ｍｇ／日と、介入時に３００ｍｇ／日の負荷用量でクロピドグレル７５ｍｇ／日、維持のためにプラスグレル６０ｍｇ／日および１０ｍｇ／日、および維持のためにチカグレロル１８０ｍｇ／日の負荷用量および９０ｍｇの一日２回から選択される経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤とを投与する工程をさらに包含する、上記節３７に記載の方法。

例として与えられるが、記載した特定の実施形態だけに本発明を限定することを意図されていない以下の詳細な説明は、添付の図面と併用して最も良く理解され得る。

図面のうちの図１は、弁尖１６とステント１０とを示す、生体補綴大動脈弁の正面斜視図である。

図面のうちの図２は、弁尖２６とステント２８とを示す、別の種類の大動脈弁の正面斜視図である。

図面のうちの図３は、あらゆる疾患が大動脈においてステントから発症し得る前において最初の移植時に大動脈に挿入された図１の大動脈弁を有する大動脈を示す正面概略図である。

図面のうちの図４は、あらゆる疾患が大動脈３２においてステント２８から発症し得る前において最初の移植時に大動脈３２に挿入された図２の大動脈弁を示す、大動脈３２の正面切り取り図である。

図面のうちの図５は、大動脈において図１の大動脈弁を有する大動脈を示す概略図であり、図５においては、ステントを囲む大動脈が、大動脈に隣接するステントからの損傷の後における血管平滑筋細胞の増殖および骨形成細胞への分化に続く二次的な狭窄、およびｃ−ｋｉｔ幹細胞が骨形成細胞になる炎症およびホーミングに続く二次的なｃ−ｋｉｔ幹細胞の増殖および骨形成細胞への分化よって部分的に遮断されている。

図面のうちの図６は、大動脈に隣接するステントからの損傷の後における血管平滑筋細胞の増殖および骨形成細胞への分化に続く二次的な狭窄、ｃ−ｋｉｔ幹細胞が骨形成細胞になる炎症およびホーミングに続く二次的なｃ−ｋｉｔ幹細胞の増殖および骨形成細胞への分化よって部分的に遮断された、図２のステントを囲んでいる大動脈を示す、大動脈の正面切り取り図である。

図面のうちの図７は、図面のうちの図２のステント付き大動脈弁において利用されるメッシュの平面図である。

図面のうちの図８は、大動脈における平滑筋細胞の増殖と石灰化とを防ぐために、大動脈の周りのステントにおける狭窄を防ぐために抗増殖コーティングでコーティングされた、図７のメッシュを示す平面図であり、これが、このタイプのステントに対する処置であり本発明である。

図面のうちの図９は、カテーテルを使用した、患者の大動脈へのＰｏｒｔｉｃｏ（商標）弁補綴物の挿入の写真である。

図１０は、大動脈への心臓弁の挿入のための、Ｐｏｒｔｉｃｏ（商標）経カテーテル的心臓弁と１８−Ｆ送達カテーテルとを示す写真である。

図１１は、ステント１０と弁尖１６とに沿って抗増殖コーティングを用いた、図１の弁尖の処置を示す図である。

図１２は、ステントと弁尖とに沿って抗増殖コーティングを用いた、図２の弁尖の処置を示す図である。

図１３は、石灰化して弁尖とステントとの破壊をもたらす、弁とステントとに付着している間葉系幹細胞の増殖に続く二次的な、機能しなくなった生体補綴心臓弁の外科的弁置換のときの、ヒトの患者からの、外植された弁におけるパンヌス（ｐａｎｎｕｓ）形成および石灰化を示す。

図１４は、石灰化した心臓弁に対するｃｋｉｔ陽性幹細胞の付着のＲＮＡ発現を示すグラフである。

図１５は、一日当たり８０ｍｇで抗炎症薬物アトルバスチンを試験した結果を示す。

図１６は、細胞増殖を引き起こす成長因子ＰＤＧＦと細胞増殖を遮断するＭＥＫ阻害剤との試験の結果を描く。

図１７は、２つの異なる薬剤に対する２つの作用機序を示し、その２つの異なる薬剤は、組み合わされると、ヒト体内中に外来補綴物を導入するときに活性化される炎症を標的にすることによって、ステント、ゴアテックス移植片、および弁の寿命を改善するようにこれらの補綴物を改善するために、間葉系細胞の付着を阻害する効き目を改善し、間葉系細胞の増殖および石灰化を阻害する。

（発明の詳細な説明）
本発明は、弁補綴物の移植を必要とする患者における弁補綴物の移植の後に、縫合リングを用いて、または縫合リングを用いることなく、ステント装着大動脈および弁尖または生体補綴物の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するための方法を提供し、その方法は、弾性のステント、ゴアテックス（ｇｏｒｔｅｘ）被覆、および生体補綴物の上にコーティング組成物を配置する工程を包含し得、そのコーティング組成物は、石灰化の阻害の効き目を改善し、ステント、弁、およびゴアテックス被覆を含む補綴物材料の寿命を改善するための１つ以上の治療剤を含み得る。

その方法は、弾性のステントが外科的に除去されてもよいか、または除去されなくてもよい天然の弁と接触するように、患者における所望の位置で、弾性のステント上に置かれた折り畳み式の弾性の生体補綴弁を固定する工程と、弁尖の両側上に、ステント上に、または生体補綴弁が固定される縫合リング上にコーティング組成物を必要に応じて配置し、それにより、ステント付き弁補綴物の移植を必要とする患者におけるステント付き弁補綴物の移植、または天然の弁と置換する生体補綴物の外科的置換の後に、ステントを装着した大動脈の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害する工程とを包含し得る。

本明細書において使用されるように、用語「狭窄」は、心臓弁の狭窄化を指し得、それは、心臓からの血流を遮断または妨害し、心臓における流れや圧力の停滞を引き起こし得る。弁の狭窄は、例えば、リウマチ熱、進行性の石灰化、進行性の消耗および裂傷などの疾患による瘢痕化を含むが、それには限定されない様々な原因に起因し得る。これは、ステントを用いた処置ではなく、弁を用いた処置にとって重要であり−血液は患者の残りの部分に良く流れるようにする。

本明細書において使用されるように、用語「弁」は、４つの主な心臓弁のうちのいずれかを指し得、それらの４つの主な心臓弁は、律動的な収縮の間の血液の逆流を防ぐ。４つの主な心臓弁は、三尖弁、肺動脈弁、僧帽弁、および大動脈弁である。三尖弁は、右心房と右心室とを分離し、肺動脈弁は、右心房と肺動脈とを分離し、僧帽弁は、左心房と左心室とを分離し、大動脈弁は、左心室と大動脈とを分離する。

本発明の方法に関する一実施形態において、生体補綴弁および疾患の弁は、大動脈弁、肺動脈弁、三尖弁、または僧帽弁であり得る。

本明細書において使用されるように、用語「弁補綴物」は、欠陥、機能不全、または欠損した心臓弁を置換するために、または補うために使用されるデバイスを指し得る。弁補綴物の例としては、限定されないが、ＡＴＳ ３ｆｓ（登録商標） Ａｏｒｔｉｃ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ
Ｍａｇｎａ Ｅａｓｅ Ａｏｒｔｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ Ｍａｇｎａ Ａｏｒｔｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ Ｍａｇｎａ Ｍｉｔｒａｌ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ Ａｏｒｔｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ Ｐｌｕｓ Ｍｉｔｒａｌ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ Ｔｈｅｏｎ Ａｏｒｔｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ ＰＥＲＩＭＯＵＮＴ Ｔｈｅｏｎ Ｍｉｔｒａｌ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ Ａｏｒｔｉｃ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ Ｄｕｒａｆｌｅｘ Ｌｏｗ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｍｉｔｒａｌ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ Ｄｕｒａｆｌｅｘ ｍｉｔｒａｌ ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ （ｐｏｒｃｉｎｅ）．、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ Ｍｉｔｒａｌ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ−Ｅｄｗａｒｄｓ Ｓ．Ａ．Ｖ．Ａｏｒｔｉｃ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｐｒｉｍａ Ｐｌｕｓ Ｓｔｅｎｔｌｅｓｓ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｓａｐｉｅｎ Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ（登録商標）Ａｏｒｔｉｃ Ｒｏｏｔ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｈａｎｃｏｃｋ（登録商標）ＩＩ Ｓｔｅｎｔｅｄ Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｈａｎｃｏｃｋ ＩＩ Ｕｌｔｒａ（登録商標）Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｍｏｓａｉｃ（登録商標）Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｃ、Ｍｏｓａｉｃ Ｕｌｔｒａ（登録商標）Ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ、Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ｂｉｏｃｏｒ（登録商標）、Ｂｉｏｃｏｒ（商標）Ｓｕｐｒａ、Ｂｉｏｃｏｒ（登録商標）Ｐｅｒｉｃａｒｄｉａ、Ｂｉｏｃｏｒ（商標）Ｓｔｅｎｔｌｅｓｓ、Ｅｐｉｃ（商標）、Ｅｐｉｃ Ｓｕｐｒａ（商標）、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｓｔｅｎｔｌｅｓｓ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｖａｌｖｅ（ＳＰＶ（登録商標））、Ｔｏｒｏｎｔｏ ＳＰＶ ＩＩ（登録商標）、Ｔｒｉｆｅｃｔａ、Ｓｏｒｉｎ Ｇｒｏｕｐ、Ｍｉｔｒｏｆｌｏｗ Ａｏｒｔｉｃ Ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ Ｖａｌｖｅ（登録商標）、Ｃｒｙｏｌｉｆｅ、Ｃｒｙｏｌｉｆｅ ａｏｒｔｉｃ ｖａｌｖｅ（登録商標）、Ｃｒｙｏｌｉｆｅ ｐｕｌｍｏｎｉｃ ｖａｌｖｅ（登録商標）、Ｃｒｙｏｌｉｆｅ−Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｓｔｅｎｔｌｅｓｓ ａｏｒｔｉｃ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｖａｌｖｅ（登録商標）を含む、生体補綴物、機械的補綴物などが挙げられる。

一般的には、生体補綴物は、１つ以上の尖頭を有する弁を備え、その弁は、フレームまたはステント上に置かれ、フレームとステントとの両方が一般的には弾性である。本明細書において使用されるように、用語「弾性の」とは、デバイスが、屈曲することができること、折り畳むことができること、拡張することができること、またはそれらを組み合わせて行うことができることを意味する。弁の尖頭は、一般的には、ブタ（豚）、ウシ（牛）、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、およびヒトなどであるが、それらには限定されない哺乳動物の組織から作成される。

本発明の方法にしたがって、弁は、１つ以上の尖頭を有する折り畳み式の弾性の弁であり得、その折り畳み式の弾性の弁は、弾性のステント上に置かれ得る。

一実施形態において、折り畳み式の弾性の弁は、１つ以上の、生体起源の尖頭を備え得る。

別の実施形態において、１つ以上の尖頭は、ブタ、ウシ、またはヒトのものである。

生体補綴物の例は、１つ以上の尖頭を有する折り畳み式の弾性の弁を備え得、折り畳み式の弾性の弁は、弾性のステント上に置かれ、生体補綴物の例としては、限定されないが、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓによって製造されるＳＡＰＩＥＮ経カテーテル心臓弁、ならびにＭｅｄｔｒｏｎｉｃによって製造されるＣｏｒｅＶａｌｖｅ（登録商標）経カテーテル心臓弁、およびＭｅｄｔｒｏｎｉｃによるＰｏｒｔｉｃｏ−Ｍｅｌｏｄｙが挙げられる。

本発明において使用される弁補綴物の弾性のステント部分は、自己拡張可能であり得、またはバルーンカテーテルによって拡張可能であり得る。弾性のステントは、当業者には公知のあらゆる生体適合性材料を含み得る。生体適合性材料の例としては、限定されないが、セラミック、ポリマー、ステンレス鋼；チタン；ニチノールなどのニッケル−チタン合金；タンタル；Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）およびＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などの、コバルトを含有する合金などが挙げられる。

本発明の方法にしたがって、１つ以上の治療剤を組み合わせて含み得るコーティング組成物は、弁補綴物の弾性のステント部分上に配置される。１つ以上の治療剤を組み合わせて含み得るコーティング組成物を配置するプロセスは、当該分野において公知の任意のプロセスであり得る。組み合わせ薬物を含むコーティング組成物は、溶媒中でポリマーおよび治療剤を溶解させるか、または懸濁することによって調製され得る。コーティング組成物を調製するために使用され得る適切な溶媒は、溶液中でポリマーおよび治療剤を溶解させ得るか、または懸濁し得る溶媒を含む。適切な溶媒の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、およびそれらの混合物が挙げられる。しかしながら、多くの場合において、溶媒は必要とされない。

コーティング組成物は、任意の方法によって、当業者には公知の、弁補綴物または生体補綴物の弾性のステント部分の表面および縫合リングに塗布され得る。弁補綴物の弾性のステント部分の表面にコーティング組成物を塗布する適切な方法としては、限定されないが、スプレーコーティング法、塗装法、ローリング法、静電着法、インクジェットコーティング法、および気中懸濁法などのバッチプロセス、パンコーティング法、もしくは超音波ミストスプレー法、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

コーティング組成物を塗布した後に、コーティング組成物を硬化してよい。本明細書において使用されるように、「硬化している」は、熱、減圧、および／または化学薬剤を適用することによって、あらゆるポリマー材料を完成した状態または有用な状態に転換するプロセスを指し得、その適用により、物理化学的変化が引き起こされる。硬化のために適用可能な時間および温度は、当業者には公知のものとして、関連する特定のポリマーおよび使用される特定の治療剤によって決定される。また、弾性のステントがコーティングされた後に、弾性のステントは、当該分野において公知のような滅菌方法によって滅菌され得る（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ａｎｄ ＦＤＡ Ｓｔａｆｆ − Ｎｏｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｓｔｓ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｔｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉｃａｌｄｅｖｉｃｅｓ／ｄｅｖｉｃｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ／ｇｕｉｄａｎｃｅｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ０７１８６３．ｈｔｍ、および「ステントの低温滅菌（Ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｅｎｔｓ）」と題された米国特許第７，９９８，４０４号を参照されたい）。

本明細書において使用されるように、用語「治療剤」は、生物学的に活性な材料を指し得る。本明細書において挙げられる治療剤は、それらの類似体および誘導体を含む。適切な治療剤としては、限定されないが、パクリタキセル、その類似体、およびその誘導体などの微小管安定化剤；シロリムス（ラパマイシン）、その類似体、およびその誘導体などのマクロライド抗生剤；もしくはそれらの組み合わせ、バイオリウムス（Ｂｉｏｌｉｕｍｓ）、またはエベロリムス バイオリムスが挙げられる（２０１２年８月１４日付の「Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ Ａｏｒｔｉｃ Ｖａｌｖｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｏｒｔｉｃｏ Ｖａｌｖｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． ６０．、Ｎｏ． ７、２０１２：５８１−６、６ページを参照されたい。この文献は参照により本明細書に援用される）。弁補綴物の弾性のステント部分は、治療剤の所望の放出プロファイルを提供するように作製され得る。

ヒトの治験において研究中の他の抗増殖薬もいくつかある。一般的に、これらはシロリムスの類似体である。シロリムスのように、これらはｍＴＯＲの作用を遮断する。Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃはゾタロリムスを開発した。シロリムスおよびパクリタキセルとは異なり、このシロリムス類似体は、キャリアとしてホスホリルコリンを用いてステントで使用するために設計された。同社のＺｏＭａｘｘステントは、ゾタロリムスを溶出する、ステンレス鋼およびタンタル系のステントであり、修飾されたホスホリルコリンは、ゆっくりとゾタロリムスを放出する。コバルト合金であるＭｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｅｎｄｅａｖｏｒステントもまた、ゾタロリムスを運ぶためにホスホリルコリンを使用し、このステントは２００５年に欧州で使用を承認され、現在ではＵ．Ｓ．ＦＤＡの承認が近い。

ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ＿ｓｔｅｎｔは、現在ＦＤＡが承認した薬物、およびステントの処置のために試験を受けている現在ＦＤＡが調査中の薬剤のリストを開示している。

治験では、現在、シロリムスの類似体であるエベロリムスを運ぶ２つのステントを調べている。薬物を溶出するステントにおいてエベロリムスを使用する排他的ライセンスを有するＧｕｉｄａｎｔは、両ステントの製造業者である。Ｇｕｉｄａｎｔの血管ビジネスは、後に、Ａｂｂｏｔｔに売却された。Ｃｈａｍｐｉｏｎステントは、ステンレス鋼ステント上に生体吸収性ポリ乳酸キャリアを使用する。対照的に、同社のＸｉｅｎｃｅステントは、コバルト合金ステント上に耐久性（非生体吸収性）ポリマーを使用する。

薬物を溶出するステントに対する一代替案は、新生内膜増殖を減少させるように構築されて配列されたステント表面である。こうしたものの１つが、Ｇｅｎｏｕｓ生物工学ステントである。

現在ステントにおいて使用されるステンレス鋼（そして現在ではコバルトクロム）の代わりに、様々な生分解性フレームワークが調査の初期段階にある。外来物質としての金属が、炎症、瘢痕化、血栓症（血餅形成）を引き起こすので、生分解性または生体吸収性のステントが、これらの影響のうちの一部を防ぎ得ることが望まれる。マグネシウム合金系ステントが、動物で試験されたが、現在では、薬物溶出のためのキャリアがない。有望な生分解性フレームワークは、Ｌ−乳酸の誘導体のポリマーであるポリ−Ｌ−ラクチドから作製される。これらのステントのうちの１つであるＩｇａｋｉ−Ｔａｍａｉステントが、ブタで研究され、トラニラストおよびパクリタキセルが、溶出される薬物として使用されている。ここでもやはり、これらのうちのいずれも、大動脈において使用されたり、大動脈における使用のために示唆または暗示されたりしていない。

本発明の方法にしたがって、弁補綴物は、弾性のステントが弁または弁の壁と接触するように、患者の心臓における所望の位置で固定され得る。弁補綴物の所望の位置は、心臓弁置換エコーイメージング、ＣＴイメージング、およびカテーテル法において当業者に公知の方法を使用して容易に決定され得る。一実施形態において、弁補綴物は、心臓カテーテル法エコーイメージング、ＣＴイメージング、およびカテーテル法によって移植されるように構成され得る。弁補綴物のカテーテル送達は、当業者には周知の方法を使用して達成され得、例えば、送達カテーテルの遠位端に配置された膨張性バルーン上に弾性のステント部分を置き、所望の位置で弁補綴物を拡張させることで達成され得る。

弁補綴物の弾性のステント部分は、任意の形状の円筒形であり得る（最終的な形状である円筒形は、元々は漏斗の形状であり得、すべて、弁または弁の壁と接触することが要求され、この場合、理論に拘束されることなく、治療剤が放出され、そして弁、もしくは弁の壁、または大動脈弁を含む大動脈、僧帽弁、三尖弁、大静脈の弁によって吸収される。

一実施形態において、弾性のステント部分は、固定の際に、弁または弁の壁と接触することができるように、実質的に円筒形であり得る。

別の実施形態において、弾性のステント部分の直径は、約１５ｍｍから約４２ｍｍであり得る。

本発明の一実施形態にしたがって、本方法はさらに、弁補綴物の１つ以上の尖頭の中に、一酸化窒素合成酵素をコードする核酸を導入する工程を包含し得る。１つ以上の尖頭の中に、一酸化窒素合成酵素をコードする核酸を導入するための方法は、２００３年１２月９日に発行された米国特許第６，６６０，２６０号に記載されており、米国特許第６，６６０，２６０号は、その全体が参照により本明細書に援用される。

本発明および本発明の利点を詳細に記載してきたが、様々な変更、代用、および代替が、添付の特許請求の範囲で定義されるような、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本明細書において行われ得ることが理解されたい。大動脈に対するステント損傷から発症し得る狭窄を防ぐための、ステントの現在の形態におけるステントでの処置方法はない。これが、これらのステント付き弁の治療から、大動脈において、またはステント付き弁に取り付けられた弁尖において発症し得る狭窄を防ぐために本出願において記載されるような、発明である。

本発明は、以下の実施例においてさらに例示され、以下の実施例は、例示目的のためだけに記載され、どのような場合においても本発明を限定することを意図していない。

冠状動脈ステントに関しては、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｉｏｌｉｍｕｓ−Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｓｔｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｖｓ．Ｂａｒｅ−Ｍｅｔａｌ Ｓｔｅｎｔｓ ｏｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｖｅｎｔｓ Ａｍｏｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，Ｔｈｅ ＣＯＭＦＯＲＴＡＢＬＥ ＡＭＩ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ」、ＪＡＭＡ：Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．３０８、Ｎｏ．８、２０１２年８月２２／２９日を参照されたい。この文献は、参照により本明細書に援用される。

（詳細な説明）
図面のうちの図１に最も良く見られるように、弾性のステント１０は、その上に配置されたコーティング１２を有し、前記コーティング組成物は、１つ以上の治療剤を含む。本発明の方法は、弾性のステント１０上にコーティング組成物１２を配置するステップを包含する。弁補綴物１４は、弾性のステント１０上に置かれる。弁補綴物１４は、折り畳み式の弾性の弁１６であり、これは、患者における所望の位置１８で弾性のステント１０上に置かれる。ステントおよび弁は、大動脈における冠状動脈弁内に位置決めされる。弾性のステント１０は弁１６と接触している。コーティング組成物１２は、患者における弁補綴物１４の移植に伴う、弁補綴物１６の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害する。

上で述べられた治療剤は、パクリタキセル、シロリムス、バイオリムス、およびエベロリムスを含む群から選択され得る。弁の移植は、好適には、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．６０、Ｎｏ．７、２０１２、２０１２年８月１４日； ５８１−６ 図９、Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ Ａｏｒｔｉｃ Ｖａｌｖｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｔ Ｊｕｄｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｏｒｔｉｃｏ Ｖａｌｖｅからの添付論文に示されるように、カテーテルを使用して行われ、これは、参考として本明細書に援用される。大動脈２０は、大動脈２０に挿入された弁補綴物１４とともに、図面のうちの図３に示される。本発明の１つ以上の代替の実施形態において、折り畳み式の弾性の弁１６は、１つ以上の、生体起源の尖頭２２を有し得る。尖頭２２は、当該分野において一般的に公知のように、ブタ、ウシ、またはヒトのものであり得る。本発明のさらなる代替の一実施形態において、一酸化炭素合成酵素をコードする核酸２４が、弁の狭窄、閉塞、または石灰化を阻害するために、１つ以上の尖頭２２の中に導入され得る。好適な一実施形態において、弾性のステント１０は、実質的には円筒形であり、長さがおよそ１８ミリメートルから約２９ミリメートルである。大動脈弁以外の他の弁の狭窄、石灰化、および閉塞を防ぐことは、以前から公知であるが、大動脈弁のサイズが冠状動脈の弁よりも大きいために、抗増殖剤が必要とされることは予期されていなかった。大動脈は、直径が２センチメートルであるが、冠状動脈は、直径が４ミリメートルである。図１〜図８に示されるステントなどの大部分のステントは、血栓症を避けるために、チタンで構築されている。狭窄、閉塞、または石灰化を防ぐために、冠状動脈の弁にスタチンを利用することは、以前から公知であるが、大動脈弁に関しては利用していない。利用されるスタチンは、一日当たり８０ミリグラムのリピトール（Ｌｉｐｉｔｏｒ）である。

好適な一実施形態において、弾性のステント１０上のコーティング組成物１２は、パクリタキセルであり、これは、癌の化学治療において以前使用された分裂抑制物質である。パクリタキセルは、以前、送達剤としてのクレマフォールＥＬおよびエチノール（ｅｔｈｅｙｎｏｌ）中で溶解されて販売されていた。より新しい処方物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）の名で販売される、アルブミンに結合されたパクリタキセルを有する。再狭窄を防ぐためにパクリタキセルを使用することは公知である。パクリタキセルは、冠状動脈の壁に局所的に送達される冠状動脈ステントの再狭窄（再発する狭窄化）を防ぐための抗増殖剤として使用される。パクリタキセルコーティングにより、ステント内の新生内膜（瘢痕組織）の成長が制限される。パクリタキセルの脚注３９の項目。Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｓｔｅｎｔ ｃｏａｔｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｎｅｏｉｎｔｉｍａ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ａｔ ｆｏｕｒ ｗｅｅｋｓ ａｎｄ ａ ｐｏｏｒ ｓｉｇｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ＰＭＩＤ １１３４２４７９。無料百科事典であるＷｉｋｉｐｅｄｉａの「Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ」、ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、１０／４／２０１２が、参照により本明細書に援用される。代替の一実施形態において、バイオリムス、および生分解性ポリ乳酸由来の等しく能力のあるシロリムス類似体は劣っておらず、４年間の追跡を伴った大規模な治験において、主要な副作用臨床事象の点から、シロリムス溶出ステントよりも良好な可能性があった。

上記のように、図１〜図６に示される弾性のステント１０は、当業者には公知のあらゆる生体適合性材料を備え得る。生体適合性材料の例としては、限定されないが、セラミック、ポリマー、ステンレス鋼、チタン；ニチノールなどのニッケル−チタン合金；タンタル；ｅｌｇｉｏｌｏｙおよびｆｉｎｏｘ（登録商標）などの、コバルトを含有する合金などが挙げられる。

図８に最も良く見られるように、本発明の方法にしたがって、１つ以上の治療剤を含み得るコーティング組成物１２は、弁補綴物１４の弾性のステント１０部分の上に配置される。１つ以上の治療剤を含み得るコーティング組成物１２を配置するプロセスは、当該分野において公知の任意のプロセスであり得る。コーティング組成物１２は、溶媒中でポリマーおよび治療剤を溶解させるか、または懸濁することによって調製され得る。コーティング組成物１２を調製するために使用され得る適切な溶媒は、溶液中でポリマーおよび治療剤を溶解させ得るか、または懸濁し得る溶媒を含む。適切な溶媒の例としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、およびそれらの混合物が挙げられる。

コーティング組成物１２は、当業者には公知の任意の方法で、弁補綴物１４の弾性のステント１０部分の表面に塗布され得る。弁補綴物１４の弾性のステント１０部分の表面にコーティング組成物１２を塗布する適切な方法としては、限定されないが、スプレーコーティング法、塗装法、ローリング法、静電着法、インクジェットコーティング法、および気中懸濁法などのバッチプロセス、パンコーティング法、もしくは超音波ミストスプレー法、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

コーティング組成物１２を塗布した後に、コーティング組成物を硬化してよい。本明細書において使用されるように、「硬化している」は、熱、減圧、および／または化学薬剤を適用することによって、あらゆるポリマー材料を完成した状態または有用な状態に転換するプロセスを指し得、その適用により、物理化学的変化が引き起こされる。硬化のために適用可能な時間および温度は、当業者には公知のものとして、関連する特定のポリマーおよび使用される特定の治療剤によって決定される。また、弾性のステントがコーティングされた後に、弾性のステントは、当該分野において公知のような滅菌方法によって滅菌され得る（例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ａｎｄ ＦＤＡ Ｓｔａｆｆ − Ｎｏｎ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｔｅｓｔｓ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｔｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｍｅｄｉｃａｌｄｅｖｉｃｅｓ／ｄｅｖｉｃｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ／ｇｕｉｄａｎｃｅｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｕｃｍ０７１８６３．ｈｔｍ、および「ステントの低温滅菌」と題された米国特許第７，９９８，４０４号を参照されたい）。

本明細書において使用されるように、用語「治療剤」は、生物学的に活性な材料を指し得る。本明細書において挙げられる治療剤は、それらの類似体および誘導体を含む。適切な治療剤としては、限定されないが、パクリタキセル、その類似体、およびその誘導体などの微小管安定化剤；シロリムス（ラパマイシン）、その類似体、およびその誘導体などのマクロライド抗生剤；もしくはそれらの組み合わせ、バイオリウムス、またはエベロリムス バイオリムスが挙げられる（２０１２年８月１４日付の「Ｔｒａｎｓｃａｔｈｅｔｅｒ Ａｏｒｔｉｃ Ｖａｌｖｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｓｔ．Ｊｕｄｅ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｏｒｔｉｃｏ Ｖａｌｖｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ． ６０．、Ｎｏ． ７、２０１２：５８１−６、６ページを参照されたい。この文献は参照により本明細書に援用される。弁補綴物の弾性のステント部分は、治療剤の所望の放出プロファイルを提供するように作製され得る。

Ｐｏｒｔｉｃｏ経カテーテル心臓弁の移植は、添付の図１０に見られ得る。好適な一実施形態において、心臓弁１６は、大動脈弓２４を横断する。経カテーテル心臓弁は、左心室流出路２６において広がる（ｆｌａｒｅｄ）。経カテーテル心臓弁は、位置決めされている間に機能している。開いているときの弁が、図１に見られ得る。Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｏｒｔｉｃｏ弁を用いた経カテーテル大動脈弁置換は、人間では初めての経験である。Ｗｉｌｌｓｏｎ ＡＢ、Ｒｏｄｅｓ−Ｃａｂａｕ Ｊ、Ｗｏｏｄ ＤＡ、Ｌｅｉｐｓｉｃ Ｊ、Ｃｈｅｕｎｇ Ａ、Ｔｏｇｇｗｅｉｌｅｒ Ｓ、Ｂｉｎｄｅｒ ＲＫ、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｍ、ＤｅＬａｒｏｃｈｅｌｌｉｅｒｅ Ｒ、Ｍｏｓｓ Ｒ、Ｎｏｍｂｅｌａ−Ｆｒａｎｃｏ Ｌ、Ｄｕｍｏｎｔ Ｅ、Ｓｚｕｍｍｅｒ Ｋ、Ｆｏｎｔａｎａ ＧＰ、Ｍａｋｋａｒ Ｒ、Ｗｅｂｂ ＪＧ．Ｊ．Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１２年８月１４日；６０（７）：５８１−６．Ｅｐｕｂ ２０１２年５月３０日。Ｗｉｌｌｓｏｎ ＡＢ、Ｒｏｄｅｓ−Ｃａｂａｕ Ｊ、Ｗｏｏｄ ＤＡ、Ｌｅｉｐｓｉｃ Ｊ、Ｃｈｅｕｎｇ Ａ、Ｔｏｇｇｗｅｉｌｅｒ Ｓ、Ｂｉｎｄｅｒ ＲＫ、Ｆｒｅｅｍａｎ Ｍ、ＤｅＬａｒｏｃｈｅｌｌｉｅｒｅ Ｒ、Ｍｏｓｓ Ｒ、Ｎｏｍｂｅｌａ−Ｆｒａｎｃｏ Ｌ、Ｄｕｍｏｎｔ Ｅ、Ｓｚｕｍｍｅｒ Ｋ、Ｆｏｎｔａｎａ ＧＰ、Ｍａｋｋａｒ Ｒ、Ｗｅｂｂ ＪＧ．Ｊ．Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１２年８月１４日；６０（７）：５８１−６．Ｅｐｕｂ ２０１２年５月３０日。

図２に見られるように、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃのＣｏｒｅ Ｖａｌｖｅ２６が、コーティングされたステント２８の中で開示される。Ｅｄｗａｒｄｓ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓのＳａｐｉｅｎ Ｖａｌｖｅは、大動脈弁の狭窄の処置のための新たな技術であり、ＳＡＰＩＥＮ心臓弁を用いた経カテーテル大動脈弁移植である。Ｔｈｉｅｌｍａｎｎ Ｍ、Ｅｇｇｅｂｒｅｃｈｔ Ｈ、Ｗｅｎｄｔ Ｄ、Ｋａｈｌｅｒｔ Ｐ、Ｉｄｅｌｅｒ Ｂ、Ｋｏｔｔｅｎｂｅｒｇ−Ａｓｓｅｎｍａｃｈｅｒ Ｅ、Ｅｒｂｅｌ Ｒ、Ｊａｋｏｂ Ｈ．Ｍｉｎｉｍ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｈｅｒ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００９；１８（３）：１３１−４．Ｇｅｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣｏｒｅＶａｌｖｅ ＲｅＶａｌｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｓｌｉｃｅ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ａｆｔｅｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｏｒｔｉｃ ｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｓｃｈｕｌｔｚ ＣＪ、Ｗｅｕｓｔｉｎｋ Ａ、Ｐｉａｚｚａ Ｎ、Ｏｔｔｅｎ Ａ、Ｍｏｌｌｅｔ Ｎ、Ｋｒｅｓｔｉｎ Ｇ、ｖａｎ Ｇｅｕｎｓ ＲＪ、ｄｅ Ｆｅｙｔｅｒ Ｐ、Ｓｅｒｒｕｙｓ ＰＷ、ｄｅ Ｊａｅｇｅｒｅ Ｐ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．２００９年９月１日；５４（１０）：９１１−８。

図３に見られるように、ＥｄｗａｒｄｓのＳａｐｉｅｎ弁３０は、疾患を伴っていない大動脈３２の中に含まれて開示される。同様に、図４において、ステント２８の中のＭｅｄｔｒｏｎｉｃのＣｏｒｅ Ｖａｌｖｅ２６は、大動脈３２の中に位置決めされている。図３と図４との両方において、大動脈は疾患を伴わず示されている。図面のうちの図５で最も良く見られるように、大動脈３２は、１６とも番号を付けられたＥｄｗａｒｄｓのＳａｐｉｅｎ弁３０を有し、これは、ステント１０の中に固定して配置されている。しかしながら、この場合、ステントと弁とは、本発明の抗増殖剤でコーティングされていない。しがたって、狭窄、閉塞、および石灰化が生じている。同様に、図６において、ステント２８の中に位置決めされたＭｅｄｔｒｏｎｉｃのＣｏｒｅ Ｖａｌｖｅ２６は、大動脈３２の中に含まれる。ここでもやはり、本発明の抗増殖剤を伴っていないので、狭窄、閉塞、および石灰化が生じている。図１〜図６で示された弁尖または尖頭２２は、哺乳動物由来の組織で構築され得る。これらのステントはまた、薬物の制御放出を提供する生分解性ポリマーでも構築され得るか、または、代替的に、生物学的弁尖は、ブタまたはヒトの細胞のものであり得る。あるいは、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、サル、およびヒトなどの哺乳動物を含むが、それらには限定されない、心臓弁組織を有するあらゆる非ネズミ種のものが、弁尖のために利用され得る。こうした心臓弁細胞を記載する米国特許第６，６６０，２６０号が参照により本明細書に援用される。

図７および図８で見られるように、ステント１０は、その上にいかなるコーティング組成物１２も伴うことなく開示されている。図８において、同じステント１０が、その上にコーティング組成物１２を有して示され、これは、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、またはバイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｉｕｓ）などの抗増殖剤である。

図１１および図１２は、処置された弁であり、ステントは、その上にコーティング組成物１２を有して示され、そのコーティング組成物１２は、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、またはバイオリムス（ｂｉｏｌｉｍｉｕｓ）などの抗増殖剤である。

本発明者は、特定の養生法（ｒｅｇｉｍｅ）の投薬が、ゴアテックスの周りのパンヌス（ｐａｎｎｕｓ）形成を減らすために抗増殖治療の一部として、ゴアテックス（ｇｏｒｔｅｘ）で被覆されたあらゆるデバイスに抗増殖薬を塗布することによって、あらゆる補綴心臓弁と、ゴアテックス移植片被覆を含む血管とにとって有効であることを見い出した。これらは、Ｇｏｒｅ ＭｅｄｉｃａｌによるＧｏｒｅ−Ｔｅｘ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｇｒａｆｔｓ、Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ Ｓｔｒｅｔｃｈ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｇｒａｆｔｓ、Ｇｏｒｅ Ｐｒｏｐａｔｅｎ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｇｒａｆｔ、Ｓｔ． Ｊｕｄｅ、ＭｅｄｔｒｏｎｉｃおよびＥｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓによって製造された、ゴアテックス被覆を含むＡｎｎｕｏｌｏｐｌａｓｔｙ Ｒｉｎｇｓ、ならびに延伸ポリテトラフルオロエチレン外科材料を有するゴアテックスを含むあらゆる種類のゴアテックスを含む。

図１３は、機能しない生体補綴心臓弁の外科的弁置換時におけるヒト患者由来の外植された弁におけるパンヌス形成および石灰化のプロセスを示す。対照の生体補綴弁対ヒト由来の外植された生体補綴弁。パネル（ａ１）は、対照の弁の心室表面であり、パネル（ａ２）は、心臓弁に対する幹細胞の付着によるパンヌスおよび石灰化のプロセスを有する疾患の弁の心室表面である。図１４は、周知の骨転写因子であるｃｂｆａ１（コア結合因子ａ１）、およびｏｐｎ（オステオポンチン）、ならびに細胞外マトリックスタンパク質によって発現されるように、石灰化プロセスを弁上で生じさせる、石灰化した心臓弁に付着したｃｋｉｔ陽性間葉幹細胞のＲＮＡ発現を示すグラフである。結果を、これらのマーカのすべてに対して０である対照を用いた対照のパーセントとして表す。ＧＡＰＤＨは、実験のための対照として使用されるハウスキーピング遺伝子である。

ステント、ゴアテックス移植片、および生体補綴物とともに使用するための抗再狭窄剤のうちのいずれか１つに対する投薬は、ステント、弁、およびゴアテックス被覆を含む補綴物材料の石灰化の阻害および該補綴物材料の寿命の改善の効き目を改善するために有効量が８０ｍｇのアトルバスタチンと組み合わせた、シロリムス（および類似体）、パクリタキセル、タキサン、デキサメタゾン、Ｍ−プレドニゾロン、インターフェロンガンマ−１ｂ、レフルノミド、タクロリムス、ミコフェノール酸、ミゾリビン、シクロスポリン、トラニラスト、ビオレスト、抗増殖剤、シロルムス（および類似体）、パクリタキソール、タキサン、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、アンギオペプチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、Ｃ Ｍｙｃアンチセンス、レステンＡＳＥ、２−クロロ−デオキシアデノシン、ＰＣＮＡリボザイム：平滑筋細胞遊走阻害剤、細胞外マトリックス調節物質、バチマスタット、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ハロフジノン、Ｃ−プロテイナーゼ阻害剤、プロブコール、およびＭａｐキナーゼ阻害物質阻害剤ＭＥＫ（５．０〜１０ｕｇ／ｍｌ）（米国市場にある、ステント上の現在の薬物に関する薬物の用量は、シロリムス１４０ｍｃｇ／ｃｍ^２、パクリタキセルの用量１ｍｃｇ／ｍｍ^２、エベロリムスの用量１００ｍｃｇ／ｃｍ^２、ゾタロリムス１０ｍｃｇ／１ｍｍステント長、バイオリムス１５．６ｍｃｇ／ｍｍ^２）を含む抗増殖剤および抗石灰化剤を含む。

弁尖上の炎症およびパンヌス形成を減少させるためのアトルバスタチンの投薬を試験するために、実験動物を成長させた。実験手順は以下の通りである。２．５〜３．０ｋｇの重さのオスのニュージーランドホワイトウサギを、対照（Ｎ＝１０）、または０．５％のコレステロール摂取群（Ｎ＝１０）、またはコレステロール摂取およびアトルバスタチン群（Ｎ＝１０）に振り分けた。すべての動物に１２週間の間自由に餌を与えた。対照のウサギには標準的な餌を与えた。コレステロール摂取動物は、０．５％（ｗ／ｗ）のコレステロールを補充された食事（Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ、Ｗｏｏｄｍｏｎｔ、ＩＮ）を与え、コレステロール摂取およびアトルバスタチン群には、スタチン処置アーム（ａｒｍ）^１に対して経口で一日にアトルバスタチン３．０ｍｇ／ｋｇを与えた。食事の開始前に、ウサギを、筋肉内ケタミン／キシラジン（４０／５ｍｇ／ｋｇ）を使用して、ウシ心膜生体補綴弁組織（Ｐｅｒｉｍｏｕｎｔ、Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｉｒｖｉｎｅ ＣＡ）の外科的移植に供した。この１２週間の期間の後に、筋肉内ケタミン／キシラジン（４０／５ｍｇ／ｋｇ）を使用して、ウサギを麻酔し、それから１ｍｌのＢｅｕｔｈａｎａｓｉａの心臓内投与で安楽死させた。皮下移植部位からの除去直後に、２４時間の間、４％の緩衝ホルマリン中で生体補綴弁を固定し、パラフィン中に包埋した。パラフィン包埋切片（６μｍ）を切断し、組織病理学検査のためにマッソントリクローム染色で染色した。

図１５は、ヒト投薬に相当する一日当たり８０ｍｇで抗炎症薬アトルバスチンを試験した結果を示し、アトルバスタチンで処置した弁上の幹細胞のＲＮＡ発現の減少パーセントと、幹細胞が媒介するパンヌス形成の減少とを示す。

図１５は、対照、コレステロール、およびコレステロール＋アトルバスタチンの実験アッセイに関するＲＮＡ遺伝子の発現を示す。対照およびアトルバスタチン群（ｐ＜０．０５）と比較して、コレステロール摂取動物の弁尖において、Ｓｏｘ９、骨芽細胞転写因子、サイクリン、およびｃＫｉｔの増加があった。表１は、実験モデル由来のＲＴＰＣＲデータである。コレステロール摂取において対照のアッセイと比較して血清コレステロールレベルが顕著に高かった（１８４６．０±５２５．３ｍｇ／ｄＬ対１８．０±７ｍｇ／ｄＬ、ｐ＜０．０５）。アトルバスタチン処置実験アームはコレステロールの食事だけのものよりも低いコレステロールレベルを示した（８２４．０±１５２．１ｍｇ／ｄｌ、ｐ＜０．０５）。コレステロール摂取において対照のアッセイと比較してｈｓＣＲＰ血清レベルの増加があり（１３．６±１９．７対０．２４±０．１、ｐ＜０．０５）、この血清レベルは、アトルバスタチンによって減少した（７．８±８．７、ｐ＜０．０５）。ヒトに対する一日当たり８０ｍｇと等価な用量のアトルバスタチンを用いて、および用いることなく、実験的な高コレステロール血症のウサギモデルでこれらのアッセイを試験した。先の実験は、一日当たり２０ｍｇおよび一日当たり４０ｍｇのアトルバスタチンでより低い用量範囲を試験するために行われ、より低い用量範囲では治療の恩恵がなかった。

図１６は、間質細胞の弁増殖を刺激する公知の成長因子である血小板由来成長因子と阻害物質阻害剤ＭＥＫ（ＰＤ０３２５９０１）とを用いた、細胞増殖の役割を試験するインビトロアッセイを示す。コラーゲナーゼ消化によって心臓の大動脈弁から間葉弁細胞を単離した。空気中で５％ＣＯ_２の加湿雰囲気において、３７℃で、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活化したウシ胎児血清を有する培地１９９で細胞を培養した。第３継代と第７継代との間で細胞を利用した。２４ウェルのプレートでコンフルエントになるまで間質細胞を成長させ、それから２４時間、無血清培地でのインキュベーションによって成長停止させた。試験材料をウェルに加えて１８時間の間インキュベーションした。試験材料は、（１０〜４０ｕｇ／ｍｌ）の濃度のＰＤＧＦ（ＰＤＧＦシグマ）と、ＭＥＫ阻害剤（ＰＤ０３２５９０１ Ｍｅｋ阻害剤）（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ）との組み合わせを含む。１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジンで４時間ウェルをパルスした。それから、新たに合成されたＤＮＡを、酸沈殿した細胞材料の中への放射活性を取りこむことによって同定する。４連ウェルですべてのサンプルをアッセイした。陽性の対照のウェルにＰＤＧＦ（１０ｕｇ／ｍｌ）シグマ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を与え、陰性の対照のウェルに、無血清培地を与えた。図１６のパネルＡは、血小板由来成長因子の用量応答処置で増殖する間葉幹細胞の結果であり、パネルＢは、（２．５ｕｇ／ｍｌから１０ｕｇ／ｍｌ）の用量範囲を有するＭＥＫ阻害剤の効果であり、（５ｕｇ／ｍｌから１０ｕｇ／ｍｌ）の用量範囲において阻害効果を有し、パネルＣは、ウエスタンブロット法によるｐ４２／４４タンパク質の発現であり、活性細胞の増殖を示す、ＰＤＧＦの存在下でのｐ４２／４４タンパク質の発現の増加と、より高い用量のＭＥＫで用量応答効果を有するＭＥＫ阻害剤を用いたｐ４２／４４発現の阻害とを示す。

薬物溶出ステントはまた、アスピリン８０ｍｇ／日と、経口Ｐ２Ｙ１２阻害剤である１）介入時に３００ｍｇ／日の負荷用量を有するクロピドグレル７５ｍｇ／日、または２）プラスグレル６０ｍｇ／日、次いで維持のために１０ｍｇ／日、または３）チカグレロル１８０ｍｇ／日の負荷用量および維持のために９０ｍｇＢＩＤを含む、将来の血栓形成を阻害するための二重抗血小板治療を組み込み得る。

抗炎症剤と抗増殖剤および抗石灰化剤とを組み合わせたものとしてのスタチンの役割に関する作用機序が、石灰化および幹細胞の付着の阻害を媒介する。アトルバスタチンにより、抗増殖剤と組み合わせて、弁において内皮一酸化窒素合成酵素を活性化させることによって弁のさらなる破壊を減少させるために、ｃｋｉｔ幹細胞の弁への付着が減少する。これらの組織において石灰化を阻害する２つのモデルにおいて、筋線維芽細胞の増殖と細胞外マトリックスの生成とにおいて９５％の減少があった。

Claims (1)

1. 本明細書に記載の発明。