JP2017141198A - 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 - Google Patents
局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017141198A JP2017141198A JP2016024201A JP2016024201A JP2017141198A JP 2017141198 A JP2017141198 A JP 2017141198A JP 2016024201 A JP2016024201 A JP 2016024201A JP 2016024201 A JP2016024201 A JP 2016024201A JP 2017141198 A JP2017141198 A JP 2017141198A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polyion complex
- oxyl
- group
- local anesthetic
- micelle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 22
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title description 2
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 49
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 22
- -1 cyclic nitroxide radical compound Chemical class 0.000 claims description 13
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 claims description 2
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229920000334 poly[3-(3'-N,N,N-triethylamino-1-propyloxy)-4-methylthiophene-2,5-diyl hydrochloride] polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1[O] XUXUHDYTLNCYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- ZRZHXNCATOYMJH-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-ethenylbenzene Chemical compound ClCC1=CC=C(C=C)C=C1 ZRZHXNCATOYMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920000682 polycarbomethylsilane Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000023137 Myotoxicity Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(bromomethyl)benzene Chemical group BrCC1=CC=C(CBr)C=C1 RBZMSGOBSOCYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005554 polynitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
生理活性ペプチド(インスリン、ウシ血清アルブミン、グルコースオキシダーゼ)を制御された様式で十数日にわたり放出できることを記載している。特許文献3は、炎症に伴い臓器癒着を起こすモデル動物において、該PICミセルそれ自体を投与することにより癒着を防止できることを記載している。
ポリイオンコンプレックスが式I
L1は、同一または異なる連結基を表し、
L2は、独立して、−C1-6アルキレン−NH−(C1-6アルキレン)q−であり、ここでqは0または1の整数であり、そして
Rは、独立して、各Rの総数mの少なくとも30%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Yは、独立して、H、C1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルチオカルボニルチオ、C1-6アルキルチオカルボニルチオ、C1-6アルキルオキシチオカルボニルチオまたはSHからなる群より選ばれ、
mは、独立して、3〜500の整数であり、そして
nは、5〜5,000の整数である
で表されるカチオン性トリブロックコポリマーを含み、かつ、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(スルホン酸)、ポリアニオン性多糖類からなる群より選ばれる1種またはそれ以上のポリアニオン性ポリマーを含み、
該ポリイオンコンプレックスがさらに第三級アミン系局所麻酔薬を含む、
組成物。
以下、本発明の各構成について、詳述する。
式Iで表されるトリブロックコポリマーにおけるL1は、該トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーとのPICを水性媒体中で溶解または分散した場合にミセルを形成することができるものであれば、如何なる連結基であってもよい。しかし、限定されるものでないが、各L1は、例えば、独立して、単結合、−S−(CH2)c−、−S−(CH2)cCO−、−(CH2)cS−、−CO(CH2)cS−、
式
式Iにおける、各mは、独立して、一般に3〜500、好ましくは、6〜400、より好ましくは9〜100の整数であり、そして
nは、好ましくは、5〜1000、より好ましくは8〜600、最も好ましくは12〜400の整数であることができる。
−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘキシル等の分岐もしくは直鎖の低級アルキル基を挙げることができ、C1-12アルキレンに該当する基は、限定されるものではないが具体的には、メチレン、1,2−プロパンジイル、1,3−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、等の対応するアルキルのジイル基を挙げることができる。
本発明で用いる、ポリアニオン性ポリマーは、水性媒体(生理的pHに緩衝化されていてもよい、水(純水もしくはイオン交換水))中で前記式I表されるトリブロックコポリマーと安定なPICを形成でき、かつ、安定なPICミセル溶液またはPICミセル分散液を形成できるものであれば、理論上、限定されるものでない。しかし、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(スルホン酸)、ポリアニオン性多糖類等からなる群から選ばれる1種またはそれ以上であり、ポリアニオン性多糖について、好ましいものとしては、カルボキシメチルデキストラン、カラギーナン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸、ヒアル酸、ヘパリンからなる群より選ばれるポリアニオン性多糖類を挙げることができる。特に、ポリ(アクリル酸)またはポリ(メタクリル酸)が好ましい。これらのポリアニオン性ポリマーの分子量は、ポリマーの種類によって最適値が異なり、所期の目的を達成するものであれば限定されるものでない。しかし、ポリアクリル酸の場合、Mnが、1000〜1000000、好ましくは、1000〜100000、より好ましくは、1000〜10000であり、ポリアニオン性多糖類、例えばコンドロイチン硫酸の場合、MnまたはMwが1000〜1000000、好ましくは1000〜100000であり、これらは市販のものを、必要に応じて精製して使用することができる。
トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーは、それらを含む組成物が、当該技術分野で常用されている水性溶液または水性媒体中でそれらの分子が会合してミセルを形成することにより、透明なポリイオンコンプレックスミセルとして存在し得る適当な割合で使用することが望ましい。このようなPICミセル溶液または分散液は、さらに本発明の目的に沿うためには、水性溶液中のイオン強度、pH、温度変化、特に、生体内環境下または生理学的条件下への変化により、不可逆的ゲルを形成することのできる割合でトリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーが含められる。このような変化は、例えば、イオン強度が、イオン濃度0(ゼロ)もしくは数十mMであり、室温(20℃〜30℃)から34℃〜37℃付近の温度に変化することが挙げられる。
第三級アミン系局所麻酔薬は、上述のPICと一緒になって、本発明所期の目的を達成できるものであれば限定されることなく、使用できる。しかし、具体的には、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン等の、所謂、エステル型局所麻酔薬、ならびに、リドカイン、ジブカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン等の、所謂、アミド型局所麻酔薬を例示できる。好ましいものとしては、アミド型局所麻酔薬である。
局所麻酔薬を含有するPICを含んでなる組成物は、PICフラワーミセルまたは組成物を含んでなる水性ミセル溶液として、当該技術分野で、それ自体公知の患者における疼痛の予防または消失に必要な部位に注入できる。注入には、注射、点滴、噴射、塗布が包含される。疼痛の予防または消失に必要な有効量は、本願のモデル動物を用いた試験例、または小実験等を参照に専門医により最適量が決定できる。このような組成物または組成物に含まれるPIC、特に、そのミセル溶液は、使用前に、必要に応じて、滅菌濾過、電子線照射等、により滅菌される。
Br−PEG−Brは、次の合成スキーム1に従い合成した。
PEG−CTAは、次の合成スキーム2に従って合成した。
二硫化炭素15.4mmolをTHF 10mLに加え、氷浴中で撹拌したのち、窒素雰囲気化で9.4mmol(3.2mL,3M)のグリニャール試薬をゆっくりと滴下して加え、一晩反応させることで調製した。
Br−PEG−Brの20gをナスフラスコに量りとり、真空化で110℃に熱し、一晩脱水した。脱水後、フラスコを65℃へ冷却し、窒素フロー化でTHF 100mLを加え、ポリマーを溶解させた。次に、調製したCTAをゆっくりと滴下し、40℃で24時間撹拌して反応を進行させた。反応終了後、IPAによる再沈殿を6回行い、デシケーターを用いた減圧乾燥により、目的物を薄赤色粉末として回収した(回収量:19.6g,収率:93.5%)。
PCMS−b−PEG−b−PCMSは、次の合成スキーム3に従い合成した。
PMNT−b−PEG−b−PMNTは、次の合成スキーム4に従い合成した。
PMNT−b−PEG−b−PMNTを0.1M HCl中に適当量溶かし、凍結乾燥機で一晩乾燥させた。乾燥後、アミノ基をプロトン化させたポリマーを粉末状態で回収した。プロトン化させたPMNT−b−PEG−b−PMNT及びポリ(アクリル酸)(PAAc;分子量5,000)それぞれを、5mg/mLとなるようにリン酸バッファー(pH6.1,50または100mM)に溶解させた。PAAc溶液にPMNT−b−PEG−b−PMNT溶液を撹拌させながら加えた。カチオン(NH2 +)/アニオン(COO-)比が1:1となるように調製した。
m、50mMで調製したミセルは平均粒径94−98nmの単峰性の粒子であることが確認された(図8,図9参照)。さらに、下記表1及び2を参照されたい。
作製した局所麻酔薬内包ポリイオンコンプレックスミセルを遠心チューブに入れ、遠心エバポレーターを用いて濃縮し、ミセル濃度、塩濃度、リドカイン濃度を調整した(最終ミセル濃度:30または60mg/mL、最終リン酸ナトリウム塩濃度:60mM、最終リドカイン濃度:6,18,30mg/mL)。
濃縮した局所麻酔薬内包ポリイオンコンプレックスミセル200μLを5mLエッペンドルフチューブ内に加え、37℃の水浴中に入れてゲル化させた(最終ミセル濃度:30または60mg/mL、最終リン酸ナトリウム塩濃度:600mM、最終リドカイン濃度
:6,30mgスラッシュ/mL)。続いて、ゲル化したサンプルの上に、上澄みとして37℃のPBS(−)を4.8mL加え、37℃に設定した恒温槽中で、速度100rpmで撹拌した。各時間(撹拌開始1,3,5,24,48,120,168時間後)毎に上澄みを3mL回収し、新たに上澄みとしてPBS(−)を3mL加え、再度撹拌を続けた。回収した上澄みは、液体クロマトグラフ質量分析装置を用いて分析し、上澄み中のリドカイン濃度を測定した。試験管内の実験では、封入された薬物が3−5日間にわたって徐放されていることを確認した。試験結果を図11に示す。
今回作製した局所麻酔薬封入インジェクタブルゲル(リドカイン濃度:18mg/mL)を0.15% λ−カラゲニン懸濁液(生理食塩水容量当たりの重量(w))を50μL投与して作製した炎症モデルマウスに対し皮下投与し、疼痛緩和効果の評価を行った。結果を図13(カラゲニンなしでサンプルを投与した場合の比較図)および図14(カラゲニンを投与した場合での比較図)に、それぞれ示す。有意差検定は一次元配置分析及びTukey法による事後比較により行った。
より優れた疼痛緩和効果を示す材料であることが示された。
Claims (5)
- ポリイオンコンプレックスを有効成分として含む局所疼痛制御用組成物であって、
ポリイオンコンプレックスが式I
L1は、同一または異なる連結基を表し、
L2は、独立して、−C1-6アルキレン−NH−(C1-6アルキレン)q−であり、ここでqは0または1の整数であり、そして
Rは、独立して、各Rの総数mの少なくとも30%が2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル−4−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリジン−1−オキシル−3−イル、2,2,5,5−テトラメチルピロリン−1−オキシル−3−イル及び2,4,4−トリメチル−1,3−オキサゾリジン−3−オキシル−2−イル、2,4,4−トリメチル−1,3−チアゾリジン−3−オキシル−2−イル及び2,4,4−トリメチル−イミダゾリンジン−3−オキシル−2−イルからなる群より選ばれる環状ニトロキシドラジカル化合物の残基を表し、存在する場合には、残りのRが水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、
Yは、独立して、H、C1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルチオカルボニルチオ、C1-6アルキルチオカルボニルチオ、C1-6アルキルオキシチオカルボニルチオまたはSHからなる群より選ばれ、
mは、独立して、3〜500の整数であり、そして
nは、5〜5,000の整数である
で表されるカチオン性トリブロックコポリマーを含み、かつ、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリ(スルホン酸)、ポリアニオン性多糖類からなる群より選ばれる1種またはそれ以上のポリアニオン性ポリマーを含み、
該ポリイオンコンプレックスがさらに第三級アミン系局所麻酔薬を含む、
組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、第三級アミン系局所麻酔薬がリドカイン、メビカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカインからなる群より選ばれる、組成物。
- ポリイオンコンプレックスが水性媒体中でポリイオンコンプレクスミセルの形態にある、請求項1または2に記載の組成物。
- ポリイオンコンプレクスミセルが動的光散乱測定した場合に平均粒径50nm〜200nmの値を有する、請求項3に記載の組成物。
- 請求項3または4に記載の組成物であって、該ポリイオンコンプレクスミセルが32〜34℃のゲル化温度を有する、組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016024201A JP6654057B2 (ja) | 2016-02-10 | 2016-02-10 | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016024201A JP6654057B2 (ja) | 2016-02-10 | 2016-02-10 | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017141198A true JP2017141198A (ja) | 2017-08-17 |
JP6654057B2 JP6654057B2 (ja) | 2020-02-26 |
Family
ID=59628862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016024201A Active JP6654057B2 (ja) | 2016-02-10 | 2016-02-10 | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6654057B2 (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511564A (ja) * | 2001-10-29 | 2005-04-28 | コロンビア・ラボラトリーズ・(バミューダ)・リミテッド | 骨盤痛および不妊症を処置するための膣投与される抗律動異常剤 |
JP2007525541A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-09-06 | アニカ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 組織増大のための架橋ヒアルロン酸組成物 |
WO2013111801A1 (ja) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | 国立大学法人筑波大学 | トリブロックコポリマー及びその使用 |
WO2014199982A1 (ja) * | 2013-06-11 | 2014-12-18 | 国立大学法人筑波大学 | ポリカチオン性トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーと生理活性ペプチドを含む組成物 |
-
2016
- 2016-02-10 JP JP2016024201A patent/JP6654057B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005511564A (ja) * | 2001-10-29 | 2005-04-28 | コロンビア・ラボラトリーズ・(バミューダ)・リミテッド | 骨盤痛および不妊症を処置するための膣投与される抗律動異常剤 |
JP2007525541A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-09-06 | アニカ セラピューティクス,インコーポレイテッド | 組織増大のための架橋ヒアルロン酸組成物 |
WO2013111801A1 (ja) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | 国立大学法人筑波大学 | トリブロックコポリマー及びその使用 |
WO2014199982A1 (ja) * | 2013-06-11 | 2014-12-18 | 国立大学法人筑波大学 | ポリカチオン性トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーと生理活性ペプチドを含む組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MACROMOLECULES, vol. 48, no. 9, JPN6019031232, 2015, pages 3088 - 3094, ISSN: 0004093942 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6654057B2 (ja) | 2020-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Lin et al. | An acid-labile block copolymer of PDMAEMA and PEG as potential carrier for intelligent gene delivery systems | |
ES2672153T3 (es) | Composiciones farmcéuticas que comprenden poli(beta-amino-ésteres) biodegradables | |
TWI314461B (en) | Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same | |
JP5037684B2 (ja) | ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途 | |
EP2672998B1 (en) | Injectable thermoresponsive polyelectrolytes | |
EP2547715A2 (en) | Cleavable modifications to reducible poly (amido ethylenimines)s to enhance nucleotide delivery | |
CA2902157A1 (en) | Nanoparticles for controlled release of anti-biofilm agents | |
KR20180097707A (ko) | 생분해성 양친매성 폴리머, 그것에 의해 제조되는 폴리머 베시클, 및 폐암표적 치료제의 제조에 있어서의 사용 | |
US20090012027A1 (en) | Biodegradable polyphosphoramidates for controlled release of bioactive substances | |
JP6496252B2 (ja) | ポリカチオン性トリブロックコポリマーとポリアニオン性ポリマーの組成物を含む癒着防止用製剤 | |
US10155009B2 (en) | Polyion complex of poly(L-arginine) segment-containing block copolymer and polyanionic polymer | |
EP3009140B1 (en) | Composition including polycationic triblock copolymer, polyanionic polymer, and biologically active peptide | |
JP5522361B2 (ja) | ガンの中性子捕捉療法を可能とする架橋型ホウ素内包ミセル | |
JP6654057B2 (ja) | 局所麻酔薬を含有するポリイオンコンプレックスを有効成分とする局所疼痛制御用組成物 | |
JP6253008B2 (ja) | 高分子化ホウ素化合物及びその使用 | |
Chan et al. | Regulation of particle morphology of pH-dependent poly (ε-caprolactone)-poly (γ-glutamic acid) micellar nanoparticles to combat breast cancer cells | |
KR100567397B1 (ko) | 온도 감응성과 생체 적합성을 갖는 양친성 고리형포스파젠 삼합체 및 그 제조 방법 | |
TW201737946A (zh) | 藥物複合化嵌段共聚合體、嵌段共聚合體及藥物複合化嵌段共聚合體之製造方法 | |
JP2017132746A (ja) | ポリイオンコンプレックスを有効成分とするドライアイ処置用組成物 | |
KR20170016822A (ko) | 소수성 약물 전달용 신규한 폴리머계 하이드로트로프 | |
JP2019123773A (ja) | 修飾されたスチレン−無水マレイン酸共重合体及びその使用 | |
KR102004034B1 (ko) | 엔도솜 분해능과 핵 내 전달능을 갖는 폴리(피리독살 5-인산)[poly(pyridoxal 5-phosphate)] 고분자, 이의 제조방법 및 용도 | |
Romanovska | Synthesis of amphiphilic antimicrobial polymer-antibiotic conjugates and particle networks | |
Vong et al. | Redox polyion complex micelle-based injectable hydrogel as local reactive oxygen species scavenging therapeutics | |
Babanejad | Developing Cryogel Composites to Combat Prescription Opioid Abuse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181115 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190814 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190902 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190902 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200115 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6654057 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |