JP2017132812A - マクロファージマンノース受容体を認識する新規多糖金属錯体化合物、及び、その医薬組成物 - Google Patents
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
【課題】煩雑な操作を必要とせず、簡便に製造可能であり、マスキング等の問題を解消し、マンノース受容体を有する細胞が集簇する臓器又は組織に対して正確な診断が可能な新規金属錯体化合物、及び、これを含有する医薬組成物を開発する。【解決手段】マンノースを成分として含む多糖化合物に、金属錯体を形成するためのリンカーが結合し、金属と金属錯体を形成している多糖金属錯体化合物、その溶媒和物、又は塩を製造し、マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変を高集積で正確に検出するための、新規金属錯体化合物、及び、それらの塩、並びに、それらを含有する医薬組成物を提供する。【選択図】図4
Description
本発明は、マンノース受容体に結合する多糖金属錯体化合物、及び、これを含有する医薬組成物に関する。
腫瘍の原発巣を摘出する手術の際、所属リンパ節に転移した腫瘍細胞が残存していると術後に再発する危険性がある。そこで、腫瘍原発巣とその周辺のリンパ管やリンパ節とを広範囲に摘出するリンパ節郭清が施されている。しかし、正常なリンパ節等の組織も摘出するため、患者に対する侵襲が大きい。
センチネルリンパ節は、見張りリンパ節とも呼ばれ、悪性腫瘍病巣などの局所から流れ出たリンパ液が最初に入り込むリンパ節であり、リンパ液を介し、ここに最初の微小転移が生ずるといわれている。そこで、ここに転移が無ければそれ以上のリンパ節の摘出を省略しようとするセンチネルリンパ節生検が行われている。
また、腫瘍原発巣摘出手術の際、患者への侵襲を小さくするために、センチネルリンパ節を特定し、そこに転移がなければ他のリンパ節を摘出せず腫瘍原発巣のみを摘出するという手術が行なわれるようになっている。
このセンチネルリンパ節の検出を目的として、リンパ節に常在するマクロファージを標的とする放射性医薬品であるテクネチウム−99m(99mTc)標識コロイド製剤が使用されている。しかし本薬剤は、投与部位に大部分の薬剤が滞留するため、マスキングにより投与部位の近傍に存在するセンチネルリンパ節の検出が困難である場合がある。この問題の解決を目的として、マクロファージのマンノース受容体に選択的に結合する薬剤の開発が進められている(非特許文献1)。
マンノースは、糖の一種であり、本来、哺乳動物の構成成分ではなく、微生物等の細胞膜等に存在する。マクロファージ、脾洞内皮や脾索の細網細胞や肝臓のクッパー細胞等の細網内皮系の細胞はマンノース受容体を有し、これらのマンノースを有する微生物を貪食し排除する。
そこで、前記マンノース受容体のリガンドを有する放射性医薬品として、デキストランに複数のマンノースを結合した99mTcで標識した薬剤(Lymphoseek)が開発され、現在、臨床試験が行われている(非特許文献2−3)。また、本発明者らは、高比放射能の99mTc標識マンノース結合デキストランを作製する方法を開発した(非特許文献4−5)。
Takagi K. et al., Nucl. Med. Biol. 31, 893-900, 2004
1494393016896_0, et al., J. Nucl. Med. 44, 1677-1681, 2003
1494393016896_1,et al., Nucl. Med. Biol. 36, 687-692, 2009
Morais M, et al., Mol. Pharmaceutics, 8, 609, 2011
Permettis I, et al., Mol. Pharmaceutics 9, 1681-1692, 2012
これらのデキストランを修飾したマンノース結合デキストランの合成は煩雑との問題が残されている。さらに、前記Lymphoseekは99mTcとの錯形成部位にジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を使用しているため、99mTc標識反応収率や標識体の比放射能に問題が観られる。また、投与部位にも多くの放射活性が依然として観察される。前記高比放射能99mTc標識方法は、Lymphoseekに比べて錯形成反応収率や比放射能を大きく改善したものの、本薬剤を用いた場合でも投与部位に多くの放射活性が観察され、これらの問題の解決が強く望まれている。
本発明者らは、鋭意研究した結果、比較的簡単に入手可能なマンナンを標識母体に用いることにより、センチネルリンパ節に対する集積効率の高い99mTc標識誘導体を初めて作製することに成功し、本発明を完成させた。
マンナンは、マンノースが多重縮合した多糖であり、光分解により低分子化が可能であることから、適切なサイズのマンナン誘導体を用いることで、マンノース結合デキストランで問題とされている投与部位からの緩徐な消失によるセンチネルリンパ節検出に対するマスキング問題等を解消すること、さらに、これらの特性に基づくセンチネルリンパ節の正確な診断を行うことが可能である。
具体的には、本発明は、マンノースを成分として含む多糖化合物に、金属錯体を形成するためのリンカーが結合し、該リンカーは配位子として金属に配位している多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩を提供する。
前記多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩は、マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、該配位子は放射性金属に配位する下記式1で表される、多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩の場合がある。
ただし、Mは金属、n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400−600、α=356−534、β=44−66、
γ=40−61である。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400−600、α=356−534、β=44−66、
γ=40−61である。
本発明の前記多糖金属錯体化合物において、前記スペーサー基はn−プロピル基であり、下記式2で表される場合がある。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400−600、α=356−534、β=44−66、
γ=40−61である。
本発明の前記多糖金属錯体化合物において、前記多糖化合物はマンナンである場合がある。
本発明の前記多糖金属錯体化合物において、前記金属が、放射性金属、放射線不透過性金属及び常磁性金属からなる群から選択される1種類又は2種類以上の金属の場合がある。
本発明の前記多糖金属錯体化合物において、前記放射性金属が、99mTc、186Re、188Re、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、90Y、88Y、86Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、及び225Acからなる群から選択される1種類又は2種類以上の金属の場合がある。
本発明の医薬組成物は、前記金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩を有効成分として含有する場合がある。
本発明の医薬組成物は、マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変を検出するために使用される場合がある。
前記マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変は、センチネルリンパ節、肝臓、脾臓、血管内腔の不安定プラークからなる群から選択される1種類又は2種類以上の場合がある。
本発明の医薬組成物は、センチネルリンパ節に対する検出剤の場合がある。
本発明の医薬組成物は、不安定プラークに対する検出剤の場合がある。
本発明の医薬組成物は、マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変を検出するために使用される肝脾シンチグラフィーの場合がある。
本発明は、マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、下記式3で表される、金属の担体化合物、その溶媒和物又は塩を提供する。
ただし、RはC1〜C5の直鎖又は分岐していてもよいアルキル基を表し、
n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
本発明の前記金属の担体化合物において、前記スペーサー基が、n−プロピル基であり、下記式4で表される場合がある。
ただし、n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。
本発明の医薬組成物は、前記金属に配位子として配位する担体化合物、その溶媒和物又は塩を含有する場合がある。
本発明の医薬組成物において、前記多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩が、マンノース受容体を有する細胞が集簇及び/又は存在する臓器、組織及び/又は病変の検出剤として使用される場合がある。
本発明の医薬組成物において、前記担体化合物、その溶媒和物又は塩は、センチネルリンパ節検出剤の金属担体として使用される場合がある。
本発明は、マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、該配位子は放射性金属に配位し、下記式5で表される多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩を被験体に投与するステップを含む、センチネルリンパ節の検出方法を提供する。
ただし、RはC1〜C5の直鎖又は分岐していてもよいアルキル基、Mは金属を表し、
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
本発明の前記センチネルリンパ節の検出方法において、前記スペーサー基はn−プロピル基であり、下記式6で表される多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩の場合がある。
ただし、Mは金属、n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
前記式1ないし式6で表される多糖金属錯体化合物において、好ましくは、n=500ないし550、α=445ないし490、β=55ないし60、γ=50ないし55の場合がある。
本発明の前記センチネルリンパ節の検出方法において、前記多糖化合物がマンナンの場合がある。
本発明の前記センチネルリンパ節の検出方法において、前記金属が、放射性金属、放射線不透過性金属及び常磁性金属からなる群から選択される1種類又は2種類以上の金属の場合がある。
本発明は、マンノースを成分として含む多糖化合物に、金属錯体を形成するためのリンカーが結合し、該リンカーは配位子として金属に配位している多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩の製造方法を提供する。
本発明の前記製造方法において、前記多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩は、前記マンノースにリンカーが結合している場合がある。
本発明の前記製造方法において、マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、該配位子は放射性金属に配位し、下記式7で表される場合がある。
ただし、RはC1〜C5の直鎖又は分岐していてもよいアルキル基、Mは金属を表し、
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
本発明の前記製造方法において、前記多糖化合物がマンナンの場合がある。
本発明の前記製造方法において、前記リンカーがシステインの場合がある。
本発明の前記製造方法において、前記スペーサー基はn−プロピル基であり、下記式8で表されることを特徴とする、請求項1に記載の多糖金属錯体化合物、その溶媒和物又は塩。
ただし、Mは金属、n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。
前記式7又は式8で表される多糖金属錯体化合物において、好ましくは、n=500ないし550、α=445ないし490、β=55ないし60、γ=50ないし55の場合がある。
本発明の前記製造方法において、前記金属が、放射性金属、放射線不透過性金属及び常磁性金属からなる群から選択される1種類又は2種類以上の金属の場合がある。
本発明により、従来の薬剤に比べてセンチネルリンパ節への高い集積を示す99mTc標識薬剤が簡便な操作で製造されることを認めた。
動脈硬化性病変では、内膜の肥厚による血管内腔の狭窄を認め、この内膜の肥厚した部分はプラークと呼ばれ、この中、不安定プラークは、血流のシアストレスなどにより血管より剥離し、塞栓となり、血流によって末梢組織に運ばれ、循環障害を惹起することにより、不整脈、心筋梗塞、及び、脳梗塞等の循環器系疾患の原因となる。プラークの内部にはコレステロールエステルからなる多くの針状の結晶物が観察され脂質コアと呼ばれ、脂質コアの周囲には多くの細胞浸潤や繊維成分が認められる。そして、 プラーク形成の初期段階として、内膜下へマクロファージの浸入がきわめて重要であり、血流中の単球が内皮細胞に接着した後に、内膜下に浸入し、マクロファージへと成熟・分化する。マクロファージは、過剰のLDLが存在すると、酸化などの変化を受けた変性LDLを取り込み、泡沫細胞となってコレステロールエステルを細胞内に蓄積する。そこで、 マクロファージが集簇する不安定プラークを検出することは、循環器系疾患の予防及び治療に重要である。
そこで、本発明は、センチネルリンパ節の検出のみならず、不安定プラークの検出や肝脾シンチグラフィーなど、マクロファージをはじめとした細網内皮系細胞を標的とする分子イメージング(核医学診断)へ応用できる。
さらに、本願発明の多糖金属錯体化合物の使用により、標的部位への集積率が向上し、その結果、患者への投与放射能量を低減でき、患者自身、その家族、及び医療従事者の放射線被曝の低減も可能となる。
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
本発明の金属の担体化合物及び多糖金属錯体化合物は、例えば、図1に示された合成経路で製造することができるが、これに限定されない。
本明細書において、「金属」とは、「金属原子」、「金属イオン」、「金属窒化物」、「金属酸化物」、「金属窒化酸化物」、これらの塩又は水和物などの、特に特定しない場合は、金属元素を含み、該金属元素が中心金属として錯体を形成する限り該金属のいずれの化学形であってもよい。
本発明に使用する前記マンナンの重合度は特に制限を受けないが、投与部位からのクリアランス特性、リンパ節への流入性及び滞留性から、好ましい重合度は、400から600である。
また、本発明において、マンナンと金属との錯体形成のためのリンカーを結合したマンナン誘導体として、マンノースの水酸基にアリルハライドでアリル基を結合したアリルマンナンを合成し、このアリルマンナンのアリル基に、さらに、システイン、又は、EDTA(1,2−エチレンジアミン−N, N,N'N'−四酢酸)、DTPA(ジエチレントリアミン-N,N,N’,N”,N”-五酢酸)、cyclohexyl−DTPA、DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)、及びNOTA(1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N',N''−三酢酸)からなる群から選択される1種以上のコンプレキサン型配位子を結合することができるが、特に、システインを結合した化合物が好ましい。アリルハライドとして、臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリルが好ましく、臭化アリルがもっとも好ましいが、これに限定されない。
本発明において、多糖金属錯体化合物は、前記金属が、放射性金属、放射線不透過性金属及び常磁性金属などの金属と、緩衝水溶液や生理食塩水などの溶媒中で混合させ、錯体を形成させることにより製造される。
本発明において、前記放射性金属として、これらに限定されないが、99mTc、186Re、188Re、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、90Y、88Y、86Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、及び225Acなどが挙げられる。好ましくは、99mTcであるが、これに限定されない。
本発明において、前記放射性金属は、他の金属をサロゲート金属として混合して使用される場合がある。放射性金属に99mTcを使用する場合には、サロゲート金属として、好ましくは、レニウム(Re)が挙げられるが、これに限定されない。
本発明において、前記X線不透過性金属として、ビスマス、タングステン、タンタル、ハフニウム、ランタン、ランタニド、バリウム、モリブデン、ニオブ、ジルコニウム及びストロンチウムが挙げられ、好ましくは、バリウムであるが、これに限定されない。
本発明において、前記常磁性金属として、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)及びエルビウム(III)が挙げられ、好ましくは、鉄(II)、鉄(III)、又は、ガドリニウム(III)であるが、これらに限定されない。
本発明において、前記製造方法により、これに限らないが、好ましくは、標識率92%以上の多糖金属錯体化合物を製造できる。
本発明の医薬組成物は、前記多糖金属錯体化合物に、さらに1種類又は2種類以上の薬学的に許容される添加剤を加えることにより製造できる。前記添加剤は、希釈剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、防腐剤と、安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限定されない。
前記担体化合物を、予め前記医薬品添加剤と混合し、滅菌された緩衝水溶液、生理食塩水、又は、純水に溶解後、凍結乾燥した状態で保存してもよい。
例えば、本発明のマンノースにスペーサー基を介してリンカーであるシステインを結合したマンノース誘導体である担体化合物(MSC)1.0mgに、添加物として、塩化スズ(II)二水和物0.075mg、L−システイン塩酸塩一水和物1.0mg、クエン酸ナトリウム水和物2.6mg、D−マンニトール20.0mgを加えた担体化合物を含有する組成物を製造する。この担体化合物を含有する組成物に、日局「過テクネチウム酸ナトリウム(99mTc)注射液」37〜222MBq(1〜3mL)を加えて振り混ぜ、滅菌フィルターでろ過することにより、多糖性金属錯体を含有する医薬組成物を製造できるが、これらに限定されない。
本発明の前記多糖金属錯体化合物を含有する医薬組成物は、これらに限定されないが、GMP基準に適合した製造所で製造され、医療機関へ供給されてもよく、又は、本発明の前記担体化合物をGMP基準に適合した製造所で製造し、医療機関へ供給後、医療機関で該担体化合物と金属とを混合することにより多糖金属錯体化合物を含有する医薬組成物を製造してもよい。
本発明において、前記多糖金属錯体化合物の金属が前記放射性金属の場合には、該多糖金属錯体化合物を含有する医薬組成物を生体内へ投与後、ガンマ線検出装置、シンチレーションカメラ、シンチレーションスキャナー、SPECT(シングルフォトンコンピュータ断層法)装置、SPECT/CT装置、PET(ポジトロンコンピュータ断層法)装置、PET/CT装置などにより多糖金属錯体化合物の生体内分布や蓄積部位を測定、検出又は診断できる。
本発明において、センチネルリンパ節の検出及びリンパシンチグラフィーは、例えば、成人には99mTcとして3.7〜222MBqを悪性腫瘍近傍の皮下又は皮内に適宜分割して投与し、1時間以降にガンマ線検出用のプローブで被検部を走査することにより、センチネルリンパ節を検出することができる。また、必要に応じシンチレーションカメラ等で被検部を撮像することによりリンパシンチグラムをとることができる。投与から検査実施までの時間を適宜増減することにより至適なリンパシンチグラムを得ることができるが、これに限定されない。
本発明において、肝脾シンチグラフィーは、例えば、成人には99mTcとして3.7〜222MBqを肘静脈に注射し、15〜30分後に、被検部をシンチレーションカメラ又はシンチレーションスキャナーで撮影又は走査することにより、肝脾シンチグラムを得ることができるが、これに限定されない。本願発明の医薬組成物の投与は年齢、体重により適宜増減する。
本発明において、前記多糖金属錯体化合物の金属が前記X線不透過性金属の場合には、該多糖金属錯体化合物を含有する医薬組成物を生体内へ投与後、X線撮影装置又はX線CT装置などにより、多糖金属錯体化合物の生体内分布や蓄積部位を測定、検出又は診断できる。
前記多糖金属錯体化合物の金属が前記常磁性金属の場合には、該多糖金属錯体化合物を含有する医薬組成物を生体内へ投与後、MRI装置などにより、多糖金属錯体化合物の生体内分布や蓄積部位を測定、検出又は診断できる。
本発明の医薬組成物が、診断用医薬組成物として使用される場合、その適用として、悪性黒色腫又は乳癌等におけるセンチネルリンパ節の同定と転移の検索による診断、肝脾シンチグラムにより肝腫瘍・肝膿瘍によるSOL(Space Occupying Lesion)の検出及び肝硬変・脾腫による形態変化の診断、並びに、不安定プラークなどの血管病変を有する動脈硬化症等の循環器系疾患の診断などに使用できるが、これらに限定されない。
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。
以下の実験は、千葉大学の動物倫理委員会によって承認された後に実施された(承認番号:第22−240号,承認日:平成23年3月15日,承認番号:第24−99号,承認日:平成24年3月7日)。
多糖金属錯体化合物の担体化合物の合成
材料及び方法
化合物1の合成
アリルマンナンの調製は、まず市販のマンナン(Sigma Aldrich社製、マンノース重合度500〜550(分子量分布 81000〜89000、平均分子量85000))100mgを水500μLに溶解し、2.5M水酸化ナトリウム250μL及び水素化ホウ素ナトリウムを2mgあるいは4mg加えた。続いて、反応液を50℃に加温し、臭化アリル(和光純薬社製、純度97.0%)30.5μL(A−1)、122μL(B−1)あるいは245μL(C−1)を加え温度50℃で3時間反応させた。反応pHは2.5M水酸化ナトリウム水溶液を適宜滴下することによりpH11.0を維持した。反応後、2.5M酢酸水溶液を加えて中和した後、水1mLを加えて希釈し、フィルター(ポア径;0.45μm)でろ過後、ろ液を限外濾過用遠心チューブAmicon(登録商標)Ultra 30K Membraneに付し、2,500×g、30分間の遠心分離を繰り返すことにより精製した。精製溶媒として10倍交換容量の水を用いた。その後、精製サンプルを凍結乾燥によって得た。
材料及び方法
化合物1の合成
アリルマンナンの調製は、まず市販のマンナン(Sigma Aldrich社製、マンノース重合度500〜550(分子量分布 81000〜89000、平均分子量85000))100mgを水500μLに溶解し、2.5M水酸化ナトリウム250μL及び水素化ホウ素ナトリウムを2mgあるいは4mg加えた。続いて、反応液を50℃に加温し、臭化アリル(和光純薬社製、純度97.0%)30.5μL(A−1)、122μL(B−1)あるいは245μL(C−1)を加え温度50℃で3時間反応させた。反応pHは2.5M水酸化ナトリウム水溶液を適宜滴下することによりpH11.0を維持した。反応後、2.5M酢酸水溶液を加えて中和した後、水1mLを加えて希釈し、フィルター(ポア径;0.45μm)でろ過後、ろ液を限外濾過用遠心チューブAmicon(登録商標)Ultra 30K Membraneに付し、2,500×g、30分間の遠心分離を繰り返すことにより精製した。精製溶媒として10倍交換容量の水を用いた。その後、精製サンプルを凍結乾燥によって得た。
結果
図1は、多糖金属錯体化合物の合成スキームの概略を表す。精製サンプルとして、無色個体の下記式9で表されるアリルマンナン(以下、化合物1と記載)61.0mg(A−1)、66.7mg(B−1)及び74.7mg(C−1)を得た。図2は、得られた化合物1のNMRスペクトルを示す。
図1は、多糖金属錯体化合物の合成スキームの概略を表す。精製サンプルとして、無色個体の下記式9で表されるアリルマンナン(以下、化合物1と記載)61.0mg(A−1)、66.7mg(B−1)及び74.7mg(C−1)を得た。図2は、得られた化合物1のNMRスペクトルを示す。
マンノースのアノメリックプロトンシグナルの積分値から求めたアリル基の導入率を表1に示す。
前記の反応において、マンナン量に対する臭化アリル量の割合に一致して、マンナンに対するアリル基の導入率は上昇し、C−1において、マンナンを構成するマンノースへのアリル基の導入率は57%に達した。
多糖金属錯体化合物の担体化合物の合成
材料及び方法
化合物2の合成
下記式10で表されるアリルマンナンとシステインの結合体MSC(以下、化合物2と記載)の調製は、まず、前記アリルマンナン(化合物1;A−1、B−1、C−1)50mgを水に溶解し、システイン35.8mgあるいは71.6mg及びペルオキソ二硫酸アンモニウム3mgあるいは6mgを加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。続いて反応溶液を室温に戻し、pHを4.0に調整した後、さらに24時間撹拌した。次いで、0.02M酢酸緩衝液(pH4.0)1mLを加え、フィルターろ過(ポア径;0.45μm)後、ろ液を限外濾過用遠心チューブAmicon(登録商標)Ultra 30K Membraneに付し、2,500×g、30分間の遠心分離を繰り返すことにより精製した。精製溶媒は0.02M酢酸緩衝液(pH4.0)、0.1M炭酸緩衝液(pH9.0)、次いで水をそれぞれ5倍交換容量ずつ用いた。その後、精製サンプルを凍結乾燥によって得た。
材料及び方法
化合物2の合成
下記式10で表されるアリルマンナンとシステインの結合体MSC(以下、化合物2と記載)の調製は、まず、前記アリルマンナン(化合物1;A−1、B−1、C−1)50mgを水に溶解し、システイン35.8mgあるいは71.6mg及びペルオキソ二硫酸アンモニウム3mgあるいは6mgを加え、窒素雰囲気下50℃で4時間撹拌した。続いて反応溶液を室温に戻し、pHを4.0に調整した後、さらに24時間撹拌した。次いで、0.02M酢酸緩衝液(pH4.0)1mLを加え、フィルターろ過(ポア径;0.45μm)後、ろ液を限外濾過用遠心チューブAmicon(登録商標)Ultra 30K Membraneに付し、2,500×g、30分間の遠心分離を繰り返すことにより精製した。精製溶媒は0.02M酢酸緩衝液(pH4.0)、0.1M炭酸緩衝液(pH9.0)、次いで水をそれぞれ5倍交換容量ずつ用いた。その後、精製サンプルを凍結乾燥によって得た。
結果
精製サンプルとして、無色個体の下記式10で表されるアリルマンナン(以下、化合物2と記載)30.8mg(A−2)、28.1mg(B−2)及び43.1mg(C−2)を得た。図3は、得られた化合物2のNMRスペクトルを示す。
精製サンプルとして、無色個体の下記式10で表されるアリルマンナン(以下、化合物2と記載)30.8mg(A−2)、28.1mg(B−2)及び43.1mg(C−2)を得た。図3は、得られた化合物2のNMRスペクトルを示す。
マンノースのアノメリックプロトンシグナルの積分値から求めたシステイニル基の導入率を表2に示す。
表1のマンノース当たりのシステイニル基の導入率は、表1に示したマンノース当たりのアリル基の導入率に一致し、上記反応系によりシステインによるキレーターの結合反応が定量的に進むことが示された。
放射性金属標識化合物の合成
材料及び方法
[99mTc(CO)3(OH2)3]+の製造方法
ボラノ炭酸ナトリウム(0.3mg)、四ホウ酸ナトリウム十水和物 (0.19mg)、酒石酸ナトリウム(0.48mg)、炭酸ナトリウム(5.7mg) を含む凍結乾燥キットを作製した。ジェネレータより溶出した99mTcO4 −の生理食塩水溶液(0.1mL)を加え100℃、30分間反応した。冷却後、1N塩酸水を用いてpHを7付近に調整した。
材料及び方法
[99mTc(CO)3(OH2)3]+の製造方法
ボラノ炭酸ナトリウム(0.3mg)、四ホウ酸ナトリウム十水和物 (0.19mg)、酒石酸ナトリウム(0.48mg)、炭酸ナトリウム(5.7mg) を含む凍結乾燥キットを作製した。ジェネレータより溶出した99mTcO4 −の生理食塩水溶液(0.1mL)を加え100℃、30分間反応した。冷却後、1N塩酸水を用いてpHを7付近に調整した。
化合物3の合成
前記で調製した化合物2(A−2、B−2及びC−2)を水に溶解し、[99mTc(CO)3(OH2)3]+を等量加え、混和した。その後、任意の温度、時間でインキュベートして下記式11で表される99mTc−MSC(化合物3)を得た。本錯体合成における生成物の確認は逆相クロマトグラフィーにより行った。試料の分離はShodex C18M 4D(4.6mm I.D. x 150mm)カラムを用いて、流速1.0mL/分で行った。溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/H2O(A相)と0.1% TFA/メタノール(B相)を用いて、0分から30分までA相95%、B相5%からA相0%、B相100%まで変化させる直線グラジエント法により流速1.0mL/分で送液した。
前記で調製した化合物2(A−2、B−2及びC−2)を水に溶解し、[99mTc(CO)3(OH2)3]+を等量加え、混和した。その後、任意の温度、時間でインキュベートして下記式11で表される99mTc−MSC(化合物3)を得た。本錯体合成における生成物の確認は逆相クロマトグラフィーにより行った。試料の分離はShodex C18M 4D(4.6mm I.D. x 150mm)カラムを用いて、流速1.0mL/分で行った。溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)/H2O(A相)と0.1% TFA/メタノール(B相)を用いて、0分から30分までA相95%、B相5%からA相0%、B相100%まで変化させる直線グラジエント法により流速1.0mL/分で送液した。
薄層クロマトグラフィー(TLC)による分析は、前記A−2の試料を99mTc標識し、以下に示す展開溶媒で、標識合成したサンプル、未反応の99mTcO4 −及び[99mTc(CO)3(OH2)3]+を分離して、放射活性を測定した。展開溶媒A:メチルエチルケトン(MEK)の場合、99mTcO4 −は溶媒先端(Rf=1)、サンプル及び[99mTc(CO)3(OH2)3]+は原点(Rf=0)に分離される。展開溶媒B:5% HCl 6N/メタノールの場合、99mTcO4 −及び[99mTc(CO)3(OH2)3]+は溶媒先端(Rf=1)、サンプルは原点(Rf=0)に分離される。化合物3の比放射能は925GBq(25Ci)/μmol、放射化学的純度は95%以上であった。
放射標識マンナンの安定性評価
99mTc−MSCをヒスチジン最終濃度が870μM、システイン最終濃度が490μMとなるようにPBSで20倍に希釈し、得られた溶液を37℃で1、3、6時間インキュベーションした。それぞれの時間に存在する未変化体の割合をTLCにより求めた。
99mTc−MSCをヒスチジン最終濃度が870μM、システイン最終濃度が490μMとなるようにPBSで20倍に希釈し、得られた溶液を37℃で1、3、6時間インキュベーションした。それぞれの時間に存在する未変化体の割合をTLCにより求めた。
99mTc−MSCの安定性の評価
ヒスチジン及びシステインは[99mTc(CO)3(OH2)3]+と安定な錯体を形成する。そこで、血漿中濃度のヒスチジン及びシステイン存在下での99mTc標識MSCの安定性を検討した。すなわち、99mTc−MSCを血漿中濃度の10倍量のヒスチジン(870μM)又はシステイン(490μM)を含むPBSで20倍に希釈し、得られた溶液を37℃で1、3、6時間インキュベーションした。その後、未変化体の割合をTLCを用いて算出した。
ヒスチジン及びシステインは[99mTc(CO)3(OH2)3]+と安定な錯体を形成する。そこで、血漿中濃度のヒスチジン及びシステイン存在下での99mTc標識MSCの安定性を検討した。すなわち、99mTc−MSCを血漿中濃度の10倍量のヒスチジン(870μM)又はシステイン(490μM)を含むPBSで20倍に希釈し、得られた溶液を37℃で1、3、6時間インキュベーションした。その後、未変化体の割合をTLCを用いて算出した。
結果
99mTc−MSCは6時間後までヒスチジン存在下では97.8%、システイン存在下では95.5%以上が安定な化学形で存在することが明らかとなった。
99mTc−MSCは6時間後までヒスチジン存在下では97.8%、システイン存在下では95.5%以上が安定な化学形で存在することが明らかとなった。
SPECT/CTイメージング
材料及び方法
SPECT/CTイメージングのため1x10−7MのMSCを含む99mTc−MSC溶液(50μCi/20μL)を調製した。6週齢ddY系雄性マウスの左後脚足裏よりサンプル20μLを皮下投与し、30秒間マッサージした。撮像の30分前から動物用イソフルランによる吸入麻酔を行なった。SPECT/CT装置により、撮像の15分前から、5穴多孔ピンホールコリメータを用いて、360度収集/60フレーム/1フレーム30秒の条件で30分間撮像した。撮像は、99mTc−MSC溶液投与1、3時間後に行った。
材料及び方法
SPECT/CTイメージングのため1x10−7MのMSCを含む99mTc−MSC溶液(50μCi/20μL)を調製した。6週齢ddY系雄性マウスの左後脚足裏よりサンプル20μLを皮下投与し、30秒間マッサージした。撮像の30分前から動物用イソフルランによる吸入麻酔を行なった。SPECT/CT装置により、撮像の15分前から、5穴多孔ピンホールコリメータを用いて、360度収集/60フレーム/1フレーム30秒の条件で30分間撮像した。撮像は、99mTc−MSC溶液投与1、3時間後に行った。
結果
結果を図4に示す。投与後1時間で、投与部位に残存する99mTc−MSC溶液でマスキングされることなく、センチネルリンパ節に投与量の14.9%との高い集積効率を認めた。
結果を図4に示す。投与後1時間で、投与部位に残存する99mTc−MSC溶液でマスキングされることなく、センチネルリンパ節に投与量の14.9%との高い集積効率を認めた。
マウスfootpad投与時体内動態の検討
材料及び方法
1x10−7MのMSCを含む99mTc−MSC溶液(0.8−6.4μCi/20μL)を、それぞれ一群4−7匹で、6週齢ddY系雄性マウス (日本SLC株式会社、静岡)の左後脚の足蹠(footpad)に20μL皮下投与し、30秒間マッサージした。投与1、3、6、24時間後に、前記マウスは麻酔され、断頭により屠殺し、採血した。各臓器(肝、脾、腎、膵、心、肺、胃、腸、投与部位、センチネルリンパ節(SLN)である膝窩リンパ節、第2リンパ節(2nd LN)である鼠頸リンパ節、及び第3リンパ節(3rd LN)である腸骨リンパ節を摘出し、重量及び放射活性を測定した。リンパ節を可視的に同定するため、採血の10から15分前、2%パテントブルー水溶液20μLを同じ部位に投与し、30秒間マッサージを行った。
材料及び方法
1x10−7MのMSCを含む99mTc−MSC溶液(0.8−6.4μCi/20μL)を、それぞれ一群4−7匹で、6週齢ddY系雄性マウス (日本SLC株式会社、静岡)の左後脚の足蹠(footpad)に20μL皮下投与し、30秒間マッサージした。投与1、3、6、24時間後に、前記マウスは麻酔され、断頭により屠殺し、採血した。各臓器(肝、脾、腎、膵、心、肺、胃、腸、投与部位、センチネルリンパ節(SLN)である膝窩リンパ節、第2リンパ節(2nd LN)である鼠頸リンパ節、及び第3リンパ節(3rd LN)である腸骨リンパ節を摘出し、重量及び放射活性を測定した。リンパ節を可視的に同定するため、採血の10から15分前、2%パテントブルー水溶液20μLを同じ部位に投与し、30秒間マッサージを行った。
結果
結果を図5に示す。投与後1、3、及び6時間のいずれにおいても、投与部位を除いて、センチネルリンパ節に最も高い比率で放射活性が集積し、その他第2リンパ節、第3リンパ節及び肝臓にわずかに放射活性を認めた。
結果を図5に示す。投与後1、3、及び6時間のいずれにおいても、投与部位を除いて、センチネルリンパ節に最も高い比率で放射活性が集積し、その他第2リンパ節、第3リンパ節及び肝臓にわずかに放射活性を認めた。
総括
多糖にデキストランを、配位子にピラゾールジアミンを使用したマンノーシルデキストラン誘導体のテクネチウム−99m錯体を投与した場合の生体内分布の評価結果が報告されている。本報告では、投与後1時間と3時間の平均値は、各々、センチネルリンパ節:6.71%、5.98%、第2リンパ節:2.59%、1.41%、投与部位:83.85%、79.50%であった(Morais M, et al., Mol. Pharmaceutics, 8, 609, 2011)。また、このデキストラン誘導体でリンカーにシステインを使用したマンノーシル誘導体では、投与後1時間のセンチネルリンパ節への集積効率は、約8%と報告されている(Permettis I, et al、 Mol. Pharmaceutics 9, 1681-1692, 2012)。今回の実験で得られた結果より、本願発明のマンノースを母核とする多糖金属錯体化合物は、投与後、デキストラン誘導体と比較し、著明に高い割合でのセンチネルリンパ節への集積が示された。さらに、本結果により第2リンパ節への漏出が少なく、また、より長期間センチネルリンパ節に滞留し、より長期間の検出時間を確保できることが示された。
多糖にデキストランを、配位子にピラゾールジアミンを使用したマンノーシルデキストラン誘導体のテクネチウム−99m錯体を投与した場合の生体内分布の評価結果が報告されている。本報告では、投与後1時間と3時間の平均値は、各々、センチネルリンパ節:6.71%、5.98%、第2リンパ節:2.59%、1.41%、投与部位:83.85%、79.50%であった(Morais M, et al., Mol. Pharmaceutics, 8, 609, 2011)。また、このデキストラン誘導体でリンカーにシステインを使用したマンノーシル誘導体では、投与後1時間のセンチネルリンパ節への集積効率は、約8%と報告されている(Permettis I, et al、 Mol. Pharmaceutics 9, 1681-1692, 2012)。今回の実験で得られた結果より、本願発明のマンノースを母核とする多糖金属錯体化合物は、投与後、デキストラン誘導体と比較し、著明に高い割合でのセンチネルリンパ節への集積が示された。さらに、本結果により第2リンパ節への漏出が少なく、また、より長期間センチネルリンパ節に滞留し、より長期間の検出時間を確保できることが示された。
以上の結果より、マンナンを母核とし、99mTcを放射性金属として配意した本発明の多糖金属錯体化合物が、2ステップの簡便な方法で製造され、投与部位にマスキングされることなく、センチネルリンパ節を検出又はイメージングできることが示された。
すなわち、センチネルリンパ節の検出や肝脾シンチグラフィーにおいて、本発明のマンノースを有する多糖類の放射性金属錯体化合物の使用により、センチネルリンパ節等の診断部位への放射能の集積性が向上する。その結果、標的臓器や組織に対して高感度で正確な検出が可能となり、診断精度が向上するのみならず、被験者への投与放射能量を低下させることも可能であり、被験者、その家族、及び、医療従事者の放射線被曝量の低減効果も可能である。
Claims (7)
- マンノースを主成分とする多糖化合物にアルキル基をスペーサー基として結合し、さらに、該スペーサー基にL−システイニル基を配位子として結合し、下記式3で表される、金属の担体化合物、その溶媒和物又は塩を含有することを特徴とする、医薬組成物。
n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。 - センチネルリンパ節検出剤の製造のための下記式3で表される金属の担体化合物、その溶媒和物又は塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
n、α、及びβは整数を表し、
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。 - 前記担体化合物において、前記スペーサー基が、n−プロピル基であり、下記式4で表されることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
n=α+βであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66である。 - 前記担体化合物が、金属との混和による糖金属錯体化合物の錯体合成用であることを特徴とする、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記糖金属錯体化合物が下記式1で表されることを特徴とする、請求項4に記載の医薬組成物。
n、α、β、γ、及びδは整数を表し、
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。 - 前記糖金属錯体化合物が下記式2で表されることを特徴とする、請求項4又は5に記載の医薬組成物。
n=α+β、β=γ+δであり、
n=400ないし600、α=356ないし534、β=44ないし66、
γ=40ないし61である。 - 前記金属が、99mTc、186Re、188Re、51Cr、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、47Sc、90Y、88Y、86Y、97Ru、103Ru、105Rh、109Pd、111In、117mSn、141Ce、140La、149Pm、153Sm、161Tb、165Dy、166Dy、166Ho、167Tm、168Yb、175Yb、177Lu、198Au、199Au、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、及び225Acからなる群から選択される1種類又は2種類以上の放射性金属であることを特徴とする、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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