TW201536332A - 單光子發射型電腦斷層顯像放射性核種標記的ｒｇｄ環肽三聚體、其製備方法及偵測腫瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於一種腫瘤顯像藥劑的化學結構及製備方法，特別是關於一項SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體藥物：99mTc-4P-RGD3，此腫瘤顯像藥物以配體方式與整合素αvβ3受體結合，而達到腫瘤部位顯像的用途。實施步驟包括：將HYNIC-OSu與4P-RGD3進行連接步驟以獲得配體HYNIC-4P-RGD3、利用配體中的HYNIC和99mTc螯合作用步驟製成99mTc-4P-RGD3腫瘤顯像藥物、通過動物體內分布研究及腫瘤顯像步驟證實較高的腫瘤攝取及更低的全身正常臟器背景攝取，可提高全身腫瘤圖像的清晰度，通過藥物代謝實驗步驟顯示99mTc-4P-RGD3經過動物體內代謝後仍可由原型方式排出體外。經本發明所采用的技術手段所製備的鎝標記整合素αvβ3腫瘤顯像藥劑(99mTc-4P-RGD3)，解決了其他RGD藥物在動物體內所產生的高背景攝取問題，使適用於SPECT顯像的RGD藥物更適用於全身腫瘤的評估。

Description

單光子發射型電腦斷層顯像放射性核種標記的RGD環肽三聚體、其製備方法及偵測腫瘤的方法
本發明是關於單光子發射型電腦斷層顯像(single photon emission computed tomography，SPECT)中的一種放射性腫瘤顯像藥劑及其製備方法，特別是關於一項SPECT放射性核種標記的RGD(精胺酸-甘胺酸-天冬胺酸，Arg-Gly-Asp)環肽三聚體藥物：99mTc-4P-RGD3，此藥物通過靜脈注射後可經由腫瘤內的整合素(integrin)αvβ3表達，以配體方式與整合素αvβ3受體互相結合，而達到腫瘤部位顯像的目的。
根據衛生福利部國民健康署公布的癌症登記報告，2011年癌症新發人數為92,682人，較2010年增加2,033人，每10萬人中有399人診斷出癌症，即每251位國人就有1人罹癌。癌症時鐘再度快轉，每5分鐘40秒有1人罹癌，因此台灣在癌癥的診斷及預防方面急需成本較低廉和製備較簡便的腫瘤診斷藥物。
目前臨床上常規使用氟-18(18F)標記的去氧葡萄糖(fludeoxyglucose,18F-FDG)顯像劑於評價腫瘤的糖代謝情況，可對腫 瘤的惡性程度進行分層，對於腫瘤的診斷和療效評估具有重要的臨床價值，然而該顯像劑為氟-18標記的藥物，其製備過程較複雜且成本較高，同時需要使用昂貴的正電子發射型電腦斷層顯像(positron emission tomography,PET)或正電子發射型電腦斷層顯像/X光電腦斷層成像(PET/Computed Tomography,PET/CT)儀器才可進行顯像，因此造成診斷費用昂貴，臨床應用上難以普及，特別是在無PET或PET/CT儀器的醫院，皆無法使用，因此PET或PET/CT的腫瘤檢查，無法取得廣泛推廣。
目前研究上，以PET核種標記的RGD(通稱PET RGD)，雖然可以提供臨床上研究使用，但由於放射藥物製備的產率低(~40%)，品質控制過程複雜，導致藥物製備價格比18F-FDG更昂貴，加上同樣需要昂貴的PET儀器進行顯像，因此日後更難以推向臨床常規使用。
SPECT核素所標記的RGD環肽體和18F-FDG與PET RGD相比，同樣可用於腫瘤的評估，其製備過程較簡便，且可以通過較低廉的SPECT或單光子發射型電腦斷層顯像/X光電腦斷層成像(SPECT/CT)儀器進行顯像，因此具有成本較低廉和技術簡便的特點，在未來的臨床應用拓展中，更具有優勢。特別是由鎝(99mTc)標記RGD環肽體顯像可對於腫瘤內的整合素αvβ3的高低程度進行評估，有別於18F-FDG的模式，在腫瘤生物學行為表達的多樣性層面中，對腫瘤惡性程度可提供另一種重要的診斷價值。
整合素αvβ3是目前研究最多的整合素分子，在膠質瘤 (glioma)、肺腫瘤(lung tumor)、甲狀腺瘤(thyroid tumor)、肝腫瘤(hepatic tumor)、畸胎瘤(teratoma)或乳房瘤(breast tumor)等多種實體腫瘤細胞表面和腫瘤新生血管均有豐富的表達，在成熟血管內皮細胞和絕大多數正常組織表達缺乏或幾乎不表達。新生血管和淋巴管的形成在腫瘤發生、發展和轉移中發揮著重要的作用，腫瘤新生血管形成促進腫瘤生長和轉移，淋巴道形成與腫瘤轉移直接相關。αvβ3受體介導腫瘤細胞粘附和移行，在腫瘤新生血管生成和淋巴道轉移發揮重要的作用。αvβ3的表達水平與惡性腫瘤的浸潤轉移能力等惡性表型有關，也可以作為評價腫瘤惡性預後的指標。
整合素是一組跨膜糖蛋白，有一個α亞單位和β亞單位通過非共價鍵組成的異二聚體，也是細胞外基質蛋白的受體，與細胞外基質蛋白(如纖維結合蛋白、玻璃結合蛋白、層粘蛋白和膠原等)的受體識別序列RGD特異結合。整合素調控新生血管和淋巴道的形成，諸多研究表明，整合素調控金屬基質蛋白酶等蛋白水解酶，直接參與細胞外基質的降解，促使腫瘤轉移；整合素的豐富表達是促成腫瘤細胞和血管內皮細胞遷移和侵襲的重要分子，可直接介導腫瘤細胞與基質蛋白的粘附結合；並參與調控細胞內的細胞骨架構成及細胞增殖。
現有的研究結果認為鎝標記RGD環肽二聚體(99mTc-3P-RGD2)及鎝標記RGD半乳糖二聚體(99mTc-Galacto-RGD2)顯像劑與惡性腫瘤的integrin αvβ3表達具有高親和力，以SPECT或SPECT/CT成像，可成為腫瘤診斷的經濟型藥劑，但此兩項藥劑在動 物體內的非靶點(non-target)器官攝取值較高，特別是腹部的器官形成較高的放射性背景值，可干擾了腹部器官的腫瘤部位成像效果。
目前文獻[如下2-4]顯示，RGD環肽多聚體放射性藥物對於腫瘤靶點的結合親和性(target binding affinity)會依RGD環肽數目增加而增加(RGD8>RGD4>RGD2)，但是RGD環肽數目增加亦同時帶來影像問題，主要是增加組織器官背景的攝取，反而使得腫瘤的target-background-ratio(TBR)降低，因而影響影像品質。
2. 64Cu-labeled tetrameric and octameric RGD peptides for small-animal PET of tumor αvβ3 integrin expression. Li ZB, Cai W, Cao Q, Chen K, Wu Z, He L, Chen X. J Nucl Med. 2007 Jul;48(7):1162-71.
3. 68Ga-labeled multimeric RGD peptides for microPET imaging of integrin αvβ3 expression. Li ZB, Chen K, Chen X. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008 Jun;35(6):1100-8.
4. Micro-PET imaging of αvβ3-integrin expression with 18F-labeled dimeric RGD peptide. Chen X, Tohme M, Park R, Hou Y, Bading JR, Conti PS. Mol Imaging. 2004 Apr;3(2):96-104.
本發明所使用的技術方法提供一種針對整合素αvβ3表達而顯像的SPECT放射性核種標記放射性RGD環肽三聚體(X-4P-RGD3)，通過新型的環肽三聚體配體結構，在動物實驗中發現藥物在腫瘤靶點的攝取比現有其他鎝標記RGD藥物較高，且在全身臟器的放射性背景值比現有其他鎝標記RGD藥物更低，因此在動物體內可產生更清晰的全身腫瘤標靶圖像，供腫瘤評估或診斷使用。此外，本發明SPECT放射性RGD環肽三聚體中的放射性核種可藉由代謝方式排出生物體外。
本發明的主要技術方案如下：將HYNIC-OSu與4P-RGD3進 行連接，通過製備程序而獲得配體HYNIC-4P-RGD3，並利用配體中的HYNIC和SPECT放射性核種(99mTc)的螯合作用，而製成RGD環肽三聚體的整合素αvβ3腫瘤顯像藥物：99mTc-4P-RGD3。
1. 圖1顯示本發明實施中標記前體化合物HYNIC-4P-RGD3的合成路線示意圖及化學結構。
2. 圖2顯示本發明實施中99mTc標記的腫瘤顯像藥物99mTc-4P-RGD3合成路線示意圖及化學結構。
3. 圖3顯示本發明實施中99mTc-4P-RGD3的放射性HPLC圖譜。
4. 圖4顯示本發明實施中99mTc-4P-RGD3(n=7)、99mTc-3P-RGD2(n=6)及99mTc-半乳糖-RGD2(n=8)在全身器官中，於60分鐘後的生物分布數據比較結果。
5. 圖5顯示本發明實施中負U87MG膠質瘤裸鼠於注射99mTc-半乳糖-RGD2、99mTc-3P-RGD2及99mTc-4P-RGD3(約37MBq)後的3D及橫切面SPECT/CT顯像結果。
6. 圖6顯示99mTc-4P-RGD3注射前在生理鹽水的放射性HPLC圖譜，注射後30分鐘尿液樣本的放射性HPLC圖譜，以及注射120分鐘後尿液樣本及糞便樣本的放射性HPLC圖譜。
SPECT放射性核種標記放射性RGD環肽三聚體(99mTc-4P-RGD3)的製備方法：
一. 材料和儀器：使用已經純化的化學試劑均向美國的Sigma/Aldrich公司購買(St.Louis，MO)。RGD環肽三聚體(4P-RGD3，化學結構如圖1)是向美國的Peptides International,Inc公司專門訂製(Louisville,KY)。HYNIC-OSu(Succinimidyl 6-hydrazinonicotinate)是根據文獻[如下1]所記載的方法進行配製。
1. Harris, T. D.; Sworin, M.; Williams, N.; Rajopadhye, M.; Damphousse, P. R.; Glowacka, D.; Poirier, M. J.; Yu, K. Synthesis of stable hydrazones of a hydrazinonicotinyl-modified peptide for the preparation of 99mTc-labeled radiopharmaceuticals. Bioconjugate Chem. 1998, 10, 808-814.
MALDI(matrix-assisted laser desorption ionization)質譜數據通過Applied Biosystems Voyager DE PRO質譜儀(Framingham,MA)進行採集。Na99mTcO4通過販賣藥商(Lantheus Medical Imaging or Global Medical Solutions)取得。
二. HPLC(高效液相色譜)純化：
1. 方法1：半製備性高效液相色譜(semi-preparative HPLC)純化所使用的配備為含紫外光檢測器(波長=254nm)的LabAlliance高效液相色譜分析系統和Zorbax C18半製備色譜柱(9.4nm×250mm，100Å孔徑大小，Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。梯度洗脫條件如下：流速為2.5mL/分鐘，起始流動相為90%的溶液A(0.1%TFA(三氟乙酸)的水溶液)和10%的溶液B(0.1%TFA的乙腈溶液)0-5分鐘時線性改變成80%的溶液A和20%的溶液B，5-20分鐘時線性改變成50%的溶液A和50%的溶液B。
2. 方法2：放射性高效液相色譜(radio-HPLC)純化使用LabAlliance HPLC系統，此系統配備Ram IN/US探測器(Tampa,FL)和Zorbax C18 圓柱(4.6mm×250mm，300Å孔徑大小；Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。梯度洗脫條件如下：流速為1mL/分鐘，從0至5分鐘起始流動相為90%的溶液A(25mM的醋酸銨溶液)和10%溶液B(乙腈溶液)，在5至20分鐘接著用梯度流動相將溶液B的比例從10%線性提高到60%。
三. HYNIC-4P-RGD3標記物前體化合物的製備：將13.5mg HYNIC-OSu(30.0μmol)和9.0mg 4P-RGD3(3.0μmol)溶解在2.0mL的二甲基甲醯胺(DMF)中。滴加過量的二異丙基乙胺(DIEA)(5滴)後，在室溫下將混合物持續攪拌直至反應完成(約24小時)。向該混合物中加入2.0mL水並使用純TFA將pH值調整到3-4範圍。該產物經由HPLC分離純化(HPLC方法1)，收集保留時間約18分鐘的組分。收集液體經冷凍乾燥後得到目標產物為6.5mg(約50%)的HYNIC-4P-RGD3白色粉末，化學結構如圖1，(MALDI-MS)：m/z[C148H227N35O48S]的分子量=3295.8240。
四. 99mTc-4P-RGD3的製備：將含有20-25μg的HYNIC-4P-RGD3凍乾小瓶注入5mg TPPTS、6.5mg甘胺酸、40mg甘露糖醇、38.5mg琥珀酸二鈉六水合物、12.7mg的琥珀酸溶液及1.0-1.5ml的Na99mTcO4溶液(具1,110-1,850MBq活度的生理鹽水)。將上述反應液的小瓶在沸水浴中加熱10-20分鐘，然後將靜置在室溫下約5分鐘，可得99mTc-4P-RGD3溶液樣品(化學結構如圖2)，以radio-HPLC方法(HPLC方法2)分析其放射化學純度。從99mTc-4P-RGD3的放射性HPLC圖譜(圖3)可見99mTc-4P-RGD3具備高 放射化學純度的特性(純度>90%)，因此可用於生物分布和腫瘤顯像等相關研究。
五. 生物分布及腫瘤顯像研究的99mTc-4P-RGD3劑量製備：生物分布研究的99mTc-4P-RGD3劑量製備是將99mTc-4P-RGD3溶液加入生理鹽水調整至10-30mCi/ml的活性濃度。對於腫瘤顯像的劑量製備是將99mTc-4P-RGD3溶液加入生理鹽水至約10mCi/mL的活性濃度。實驗時每隻動物的注射劑量約0.1mL的溶液。
六. 動物模型：生物分布和腫瘤顯像研究是根據符合美國國家衛生研究院動物實驗的指導方針進行(出自於1985年修訂，NIH出版號86-23，實驗動物護理)。U87MG細胞購置於美國ATCC公司(Manassas,VA)，細胞培養條件如下：以含有10%胎牛血清和1%青黴素和鏈黴素的DMEM培養基(非必需胺基酸丙酮酸鈉)，在含有5% CO2的條件下37℃培養，當細胞生長至90%融合狀態時開始持續倍數增長，細胞生長為單層、多層或分割層。使用4-5周的雌性無胸腺nu/nu裸鼠，在無菌條件下將5×106腫瘤細胞加入0.1mL的生理鹽水種植在其肩背部皮下。細胞種植約4周後，腫瘤體積生長至0.1-0.5g時用於進行生物分布和顯像的研究。
七. 生物分布研究：將7隻隨機選擇的負U87MG膠質瘤無胸腺裸鼠(20-25g)，每一隻裸鼠以尾靜脈注射約3μCi的99mTc-4P-RGD3，在60鐘後分別以大量的戊巴比妥鈉(約200mg/kg)將動物處死，並且從小鼠心臟中取得血液 樣本，收集腫瘤和正常器官(腦，眼睛，心臟，脾，肺，肝，腎，肌肉和腸)及腫瘤的組織，再用鹽水洗滌，用吸水薄紙吸乾、用Perkin Elmer Wizard 1480 γ計數器(Shelton，CT)計算重量，器官攝取計算為每克組織注射劑量百分數(%ID/g)。下列表格直接比較99mTc-4P-RGD3及現有已被開發藥物99mTc-Galacto-RGD2與99mTc-3P-RGD2在負U87MG膠質瘤無胸腺裸鼠體內注射後60分鐘的生物分布結果。
八. 圖4繪出99mTc-4P-RGD3(n=7)、99mTc-3P-RGD2(n=6)和99mTc-Galacto-RGD2(n=8)在全身器官注射後60分鐘的生物分布數據比較結果。注射後60分鐘，99mTc-4P-RGD3(7.34±1.66% ID/g)的腫瘤攝取與99mTc-3P-RGD2(7.24±0.95% ID/g)和99mTc-Galacto-RGD2(6.86±1.33% ID/g)非常相似，然而 99mTc-4P-RGD3在全身正常器官：如腸、肝、肺、肌肉、脾臟、腎臟中的攝取背景值顯著降低，因此99mTc-4P-RGD3可產生比99mTc-3P-RGD2和99mTc-Galacto-RGD2更高的全身腫瘤圖像品質，對於全身腫瘤的診斷應用可提供更高的優勢。
九. 圖5顯示負U87MG膠質瘤裸鼠於注射99mTc-半乳糖-RGD2、99mTc-3P-RGD2及99mTc-4P-RGD3(約37MBq)後的3D及橫切面SPECT/CT顯像結果。於99mTc-4P-RGD3注射後發現動物腹部的放射性累積為最小(特別是在腸道內)，其腫瘤攝取在SPECT量化的基礎上測量約7.34ID/g，SPECT/CT圖像顯示腫瘤和背景區具有極佳的對比度，因此腫瘤部位清晰可見。與99mTc-3P-RGD2與99mTc-Galacto-RGD2影像比對，發現99mTc-4P-RGD3影像並未有明顯的組織器官背景攝取。通過SPECT/CT影像數據可清楚地表明99mTc-4P-RGD3是一種極優的放射性全身腫瘤顯像藥劑。
十. 選用正常小鼠(n=2)來顯示99mTc-4P-RGD3在體內的穩定性進行代謝研究，每隻動物注射99mTc-4P-RGD3約10MBq，分別在30分鐘和120分鐘手動擠壓膀胱，收集尿液樣本，與等體積的50%乙腈水溶液混合，將混合物經8,000rpm離心，收集上層清液並用0.20μm的Millex-LG過濾器進行過濾，濾液以HPLC進行分析。採集注射後120分鐘的糞便樣本，使用20%乙腈水溶液進行均一化處理，將所得到混合物渦旋約5分鐘，同樣經8,000rpm離心，收集上層清液並用0.20μm的Millex-LG過濾器進行過濾，濾液以HPLC進行分析。尿液樣本和糞便樣本的放射性的回收百分率>95%(按γ計數計算)。
十一. 圖6顯示了典型的99mTc-4P-RGD3代謝結果，分別為99mTc-4P-RGD3注射前在生理鹽水中(A)，以及注射後30分鐘收集的尿液樣本(B)和注射後120分鐘收集的尿液樣本(C)和糞便樣本(D)的HPLC圖譜，結果發現超過2小時的研究期間內，沒有在尿液樣本和糞便樣本中檢測到99mTc-4P-RGD3的代謝產物，結果顯示99mTc-4P-RGD3經過動物體內代謝後仍可由99mTc-4P-RGD3的原型方式排出體外。

Claims (8)

  1. 一種單光子發射型電腦斷層顯像(SPECT)放射性核種(X)標記的RGD環肽三聚體(X-4P-RGD3)，其主要特征是採用RGD的環肽三聚體結構和SPECT放射性核種結合。
  2. 如請求項1所述的SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體，是通過聚乙二醇及功能螯合劑HYNIC與RGD環肽三聚體連接，並與放射性核種X螯合。
  3. 如請求項1所述的SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體，該SPECT放射性核種(X)是選自於99mTc,67Ga,123I,131I,111In,153Gd,81mKr或188Re。
  4. 如請求項3所述的SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體，該SPECT放射性核種是99mTc。
  5. 一種如請求項1所述的SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體的製備方法，包含如下步驟：a. 標記物前體化合物HYNIC-4P-RGD3的製備將HYNIC-OSu和4P-RGD3混合反應，產物經分離純化後得到目標產物標記物前體化合物HYNIC-4P-RGD3；b. X-4P-RGD3的製備將標記物前體化合物HYNIC-4P-RGD3及含SPECT放射性核種之前驅物反應，可得X-4P-RGD3。
  6. 如請求項5所述的製備方法，該步驟a是在鹼性有機溶液中進行反應，再進行酸化而得到HYNIC-4P-RGD3。
  7. 一種以SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體偵測腫瘤的方法，包 含：將請求項1所述的SPECT放射性核種標記的RGD環肽三聚體透過靜脈注射入活體內，再利用SPECT或SPECT/CT進行腫瘤之活體顯像，以追蹤該腫瘤在活體內的位置與活度。
  8. 如請求項7所述的偵測腫瘤的方法，其中，該腫瘤是選自於膠質瘤(glioma)、肺腫瘤(lung tumor)、甲狀腺瘤(thyroid tumor)、肝腫瘤(hepatic tumor)、畸胎瘤(teratoma)或乳房瘤(breast tumor)。
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