JP2017127497A - 外科用シーラント - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
(1)イミノ基を介して、疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体を含む第1剤であって、該ゼラチン誘導体は
(a)重量平均分子量が10,000〜50,000であり、
(b)該疎水性基が炭素数6〜18のアルキル基であり、且つ
(c)該ゼラチン誘導体中のイミノ基/アミノ基(モル比)が1/99〜30/70である、
第1剤、及び
(2)該ゼラチン誘導体の架橋剤を含む第2剤
からなる外科用シーラント。
【選択図】なし
Description
(1)イミノ基を介して、疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体を含む第1剤であって、該ゼラチン誘導体は
(a)重量平均分子量が10,000〜50,000であり、
(b)該疎水性基が炭素数6〜18のアルキル基であり、且つ
(c)該ゼラチン誘導体中のイミノ基/アミノ基(モル比)が1/99〜30/70である、
第1剤、及び
(2)該ゼラチン誘導体の架橋剤を含む第2剤
からなる外科用シーラント。
本発明の外科用シーラントにおいて、第1剤はゼラチン誘導体を含む。該ゼラチン誘導体はイミノ基、即ち、−NH−、を介して結合された疎水性基を有し、下記式(1)で示される構造を有する。
〜NH−CR1R2 (1)
上式において、「〜」はゼラチン残基であり、R1は疎水性基であり、R2は水素原子又は疎水性基である。Nは、ゼラチン中の主としてリジン(Lys)のε−アミノ基由来である。好ましくは、R2が水素原子である。該式(1)のNH構造は、例えばFT‐IRスペクトルにおいて3300cm−1付近のバンドにより検出することができる。図1は、後述する実施例1及び2のゼラチン誘導体のFT−IRスペクトルを、原料ゼラチンのそれと比較して示すものである。疎水性基の量が増えるにつれ、3300cm−1付近のN−Hの振動及び2900cm−1付近のC−Hの振動が強くなっていることが分かる。
本発明において、第2剤はゼラチン誘導体の架橋剤であり、水、血液等の体液に不溶性の構造体を形成する。該架橋剤としては、ゼラチン中のアミノ基、主として側鎖の第一級アミノ基、と反応性の官能基を分子中に少なくとも2つ以上有するものの少なくとも一種が使用される。架橋剤の例としては、ゲニピン、N−ヒドロキシスクシンイミドもしくはN−ヒドロキシスルホスクシンイミドで活性化された多塩基酸、アルデヒド化合物、酸無水物、及びジイソチオシアンネートが挙げられる。
(nはMnが約20,000となる数);
さらに、下記式で表されるペンタエリスリトール‐ポリエチレングリコールエーテル テトラスクシンイミジル グルタレート(4S−PEG):
(nはMnが約10,000となる数);
が挙げられる。
上記第1剤及び/又は第2剤は、各種添加剤を本発明の目的を阻害しない量でさらに含んでよい。該添加剤としては、着色料、pH調整剤、粘度調整剤、保存剤等が挙げられる。好ましくは、シーラントの適用箇所が分かり易いように、第1剤あるいは2剤水溶液中に着色料、例えばブリリアントブルーを添加する。添加量は、例えば10〜100μg/mLであってよい。
本発明のシーラントは、第1剤と第2剤を個別に調製することによって得ることができる。
[第1剤の調製法]
(1)原料ゼラチン水性溶液の調製
出発材料のゼラチンを5〜50wt/v%となる量で、40〜90℃で加熱して水性溶媒に溶解する。該水性溶媒としては、水と水溶性有機溶媒との混合物を用いる。該水溶性有機溶媒としては、炭素数1〜3のアルコール、エステル等を用いることができ、好ましくはエタノールが使用される。
工程(1)で得られたゼラチン水溶液に、導入する疎水性基を有する誘導体化薬剤を添加し、所定時間撹拌して反応させる。該誘導体化薬剤としては、上記疎水基を有するアルデヒドもしくはケトン、例えばドデカナール、テトラデカナール、デシルエチルケトンが使用される。反応温度は30〜80℃、反応時間は0.5〜12時間であり、通常、撹拌するだけでゼラチンのアミノ基にシッフ塩基(〜N=CR1R2)を介してアルキル基が結合されたゼラチンを得ることができる。アルデヒドの使用量は、所望の誘導化率に相当する化学量論量に対して1〜4倍とする。より好ましくは、1〜2倍とする。
工程(2)で得られた反応溶液に、大過剰の貧溶媒、例えば冷エタノールを加えて、ゼラチン誘導体を沈殿させる。該沈殿を濾別した後、エタノール等で洗浄して、最終生成物を得る。
工程(3)で得られたゼラチン誘導体を、ホウ酸緩衝液等の水性溶媒に上述の範囲となる量で溶解することが好ましい。所望により、誘導体化されていないゼラチン、その他添加剤を添加してよい。得られた第1剤を、例えばポリプロピレン等のプラスチック製ディスペンサ等の所定の容器に充填する。好ましくは、外科用シーラントを患部に適用する際に使用する、先端部で両剤を混合することができるダブルシリンジ型ディスペンサ等の一方に第1剤の水溶液を充填する。
第2剤として例示した上記各架橋剤は、公知の方法で合成してもよいし、市販されているものを使用してもよい。該架橋剤と、それを溶解するための、例えばPBS等の水性溶媒を別々の容器、例えば架橋剤をガラス製のバイアルに、水性溶媒をプラスチックボトルに入れて供する。
次いで、ディスペンサに充填された水溶液の形態の第1剤、バイアルに充填された粉末形態の架橋剤、及びボトルに充填された該架橋剤を溶解するための水性溶媒を夫々放射線滅菌する。該放射線としては、電子線、ガンマ線、制動放射線が挙げられ、電子線滅菌が好ましい。吸収線量としては、従来広く用いられている(第十四改正日本薬局方、第二部、参考情報、第1235頁、右欄、2.2 放射線法)25kGyか、それ以上であればよく、好ましくは25kGy〜45kGyである。
本発明の外科用シーラントは、皮膚、血管、腱、神経、腸、及びリンパ管等の管状組織、肝臓、膵臓、及び心臓などの臓器の断裂部分に適用することができる。なかでも、湿潤組織、例えば、血管、肺等に好適に適用される。外科用シーラントの適用方法としては、上述のとおり第2剤を、好ましくは使用直前に水溶液とする。その際の架橋剤の濃度は、既に述べたとおりである。得られた第2剤水溶液を、既に第1剤水溶液が充填されているダブルシリンジ型ディスペンサの空いている方のシリンジに充填して適用し、又は、ダブルシリンジを備えるエアアシストスプレーで噴霧して患部に施与する。
[基礎実験1:ゼラチン分子量の耐電子線滅菌性への影響]
原料ゼラチンの分子量の違いによる耐電子線滅菌性の違いを、種々の重量平均分子量(Mw)のタラ由来のゼラチン(新田ゼラチン(株)製)を用いて調べた。タラ由来のゼラチンを20w/v%となる量で0.1Mホウ酸緩衝液(pH9)に、80℃で20分間加熱して溶解した。得られた溶液を、10〜40kGyの吸収線量で電子線滅菌した。結果を図2に示す。同図から、Mw60,000未満であれば電子線による変性がなく、Mw38,000以下であれば十分な耐電子線滅菌性があることが分かった。
<第1剤の調製>
タラ由来のゼラチン(Mw13,000、新田ゼラチン(株)製)を水350mLに溶解し、得られた水溶液にエタノール 140mLを加えて50℃にて撹拌した。ゼラチンのアミノ基に対して、表1に記載の誘導化率に相当する化学量論量の1.5当量のドデカナールを5mLエタノールに溶解して、ゼラチン溶液に混合し、次いでドデカナールの約1.5当量の2-ピコリンボランを加えて、18時間撹拌した。反応溶液の10倍体積量の冷エタノール中に該反応溶液を滴下して、生成されたゼラチン誘導体を再沈殿させ、吸引ろ過を行った。得られた沈殿物の約5倍体積量の冷エタノール中に該沈殿物を入れ、1時間撹拌しながら洗浄後吸引ろ過を行った。この洗浄を3回行った後、2日間真空乾燥して、ドデシル基が導入された白色のゼラチン誘導体1を、収率は約82%で得た。誘導化率は、塩酸による滴定法により確認した。
第2剤として、ペンタエリスリトール‐ポリエチレングリコールエーテル テトラスクシンイミジル グルタレート(4S−PEG、Sigma−Aldrich社製)を用いた。下記各評価の直前に、ブリリアントブルーを100μg/mL含むpH4のリン酸緩衝液に、実施例1及び2では第1剤の残存アミノ基に対して4S-PEGのスクシンイミドエステル基の当量比(モル比)が0.75となるように、他の実施例では0.5となるように調製した量を溶解し、得られた水溶液を第1剤と同様のシリンジに収納して第2剤とした。
<膨潤性>
第1剤と第2剤を夫々200μlずつ、厚さ1mmのシリコーンゴムをスペーサーとする2枚のガラス板間に流し込み、板状のシーラント硬化物を作成した。得られたシーラント硬化物を直径15mmのポンチでくりぬくことにより、厚さ1.0mm、直径15mmの円形シーラント膜を調製した。シーラント膜を37℃の生理食塩水中に浸漬し、経過時間によるシーラント膜の重量の変化から膨潤性を調べた。なお、本評価においては上記試験片を作成するために第1剤はpH8の0.1MPBS溶液とし、及び(架橋剤中のスクシンイミドエステル基の当量/ゼラチン誘導体中のアミノ基の当量)比は、実施例1,2において0.75、実施例3〜5において0.5及び実施例6、7において0.5とした。また、比較例として、誘導体化していないゼラチンを用いた。
実施例4及び実施例6で調製したゼラチン誘導体を夫々15wt/v(%)でpH9の0.1Mホウ酸緩衝液に溶解して、2.5mLのポリプロピレン製ディスポーザブルシリンジに充填した。これらに電子線を照射し、吸収線量を20〜60kGyで変化させたときのゲル化による流動性の変化によって劣化の程度を調べた。図7に電子線照射後の試料の写真を、図8に各吸収線量での照射後の試料の粘度を示す。図8において、「EB−」は電子線照射前を、「EB+」は電子線照射後を示す。
実施例4及び6の、初期及び吸収線量40kGyでの電子線滅菌後の双方について、ASTM(F2392−04)に従い、図9に示す装置を用いて、ブタ大動脈(φ30mm)を基材として用いた破裂強度測定を行うことによって、シーリング強度(耐圧強度)を測定した。第1剤と第2剤をそれぞれ200μlずつ混合し(架橋剤中のスクシンイミドエステル基の当量/ゼラチン誘導体中のアミノ基の当量=0.5)、前記ブタ大動脈に塗布することで、厚さ1.0mm、直径15mmのシーラントを調製した。塗布後、5.0g/mm2の荷重により10分間の圧着を行った後、37℃の生理食塩水を2ml/分で流し、破裂したときの圧力の測定を行った。
比較例として、市販のフィブリンシーラント(ボルヒール:化学及び血清療法研究所製)を用いた。結果を図10に示す。
Claims (5)
- (1)イミノ基を介して、疎水性基が結合されてなるゼラチン誘導体を含む第1剤であって、該ゼラチン誘導体は
(a)重量平均分子量が10,000〜50,000であり、
(b)該疎水性基が炭素数6〜18のアルキル基であり、且つ
(c)該ゼラチン誘導体中のイミノ基/アミノ基(モル比)が1/99〜30/70である、
第1剤、及び
(2)該ゼラチン誘導体の架橋剤を含む第2剤
からなる外科用シーラント。 - 該ゼラチンが、冷水魚由来のゼラチンである、請求項1記載の外科用シーラント。
- 該冷水魚がタラである、請求項2記載の外科用シーラント。
- 該架橋剤が、少なくとも2つの活性化されたエステル基を有する、ポリエチレングリコールエーテル多塩基酸エステルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の外科用シーラント。
- (該架橋剤の官能基の当量/該ゼラチン誘導体のアミノ基の当量)が0.2〜2となる量で使用される、求項1〜4のいずれか1項記載の外科用シーラント。
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