JP2017122123A - 生物学的治療薬およびグアニジンまたはグアニジン誘導体を含む水性医薬組成物、並びに該組成物を含む注射剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】組成物は、組成物の粘性を上げる傾向がある生物学的治療薬(たとえば、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体)、並びに組成物の粘性を低下する傾向があるグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえば、L−アルギニン)を含む。組成物は、トレハロースなどの安定剤をさらに含むことができる。また、組成物は、表面活性物質を含むことができる。
【選択図】なし
Description
本出願は、2012年5月25日に出願された米国仮特許出願第61/651,588号に基づく優先権を主張する。
本発明は、注射、特に硝子体内注射に適した水性医薬組成物、特に水性眼用組成物に関し、該組成物は、生物学的治療薬(たとえば、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体)、並びにグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体(たとえば、L−アルギニン)を含む。
医薬品工業は、多様な病気の治療のために長年の間、生物学的治療薬(たとえば、モノクローナル抗体などの生物製剤)を含む組成物を開発してきた。そのような生物製剤は、比較的大きな分子である傾向があり、経口送達および非経口送達のいくつかの形態に非常に適している。しかし、生物製剤は、注射、特に硝子体内注射による送達にとって欠点を提示し得る。それらのサイズのため、生物製剤は、水性組成物に含まれるときに、多くの場合それらの組成物にかなりの粘性を与える。ついで、そのような組成物は、注射装置(たとえば、注射器)を介して投与するのが困難となり得る。しかし、疾患または病気の部位における生物製剤の注射は、非常に望ましい。
MD; Adam S. Hassan, MD; Bo Lei, MD; Paul A. Sieving, MD, Phd; Victor M. Elner MD, PhD, Arch Ophthalmol.2000;118:659−663;およびRetinal Toxicity of Recombinant Tissue Pasminogen Activator in the Rabbit, Mark W. Johnson, MD; Karl R. Olsen, MD; Eleut Hernandez; W. David Irvine, MD; Robert N. Johnson, MD, Arch Ophthalmol.1990;108(2):259−263を参照されたい。結果的に、医薬品団体、特に目の団体は、粘性を低下させるための眼科用組成におけるアルギニン、特にL−アルギニンなどの化合物の使用を回避してきた。
しかし、予想外に、本発明の組成物の発明者らは、化合物の群および特にアルギニンを、モノクローナル抗体、特にIgG1/ラムダアイソタイプモノクローナル抗体などの特定の生物製剤を含む水性組成物の粘性を低下させるために比較的低濃度で使用することができることを発見した。さらに、網膜またはその他の眼組織を害することなく注射およびさらに硝子体内注射のために適するほど十分に粘性を低下することができることが見いだされた。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしになることは決してない。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エーテル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および、
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらにより好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOH、NH2CH2CH2SO3Hまたはこれらの組み合わせである。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらにより好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOHである。
本明細書に記載する注射剤を提供するステップ;
生物学的標的の生物組織を針で穿刺するステップ;および、
生物学的標的に組成物を注射するステップ、
を含む。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
注射のために適した水性組成物であって:
生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治療薬の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも10cpである粘性を有する溶液を生じる、生物学的治療薬と;
グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は、以下の式を有し:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしであることは決してなく;および、
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、100mMを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体;並びに、
水;
を含み、
前記組成物は、10センチポアズを超えない粘性を有する、水性組成物。
(項目2)
前記組成物は、硝子体内注射のために適した水性眼用組成物である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
さらに安定剤を含む、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記安定剤は、トレハロースである、項目3に記載の組成物。
(項目5)
さらに表面活性物質を含む、項目1に記載の組成物。
(項目6)
前記組成物の粘性は、7センチポアズを超えない、項目1に記載の組成物。
(項目7)
前記生物学的治療薬は、抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目8)
前記生物学的治療薬は、IgG1/ラムダアイソタイプ抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目9)
前記生物学的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体である、項目1に記載の組成物。
(項目10)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および、
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エーテル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む、項目1に記載の組成物。
(項目11)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式中:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む、項目1に記載の組成物。
(項目12)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、グアニジン誘導体のみを含み、式中:
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基およびさらにより好ましくはC2−C4アルキルであり;および、
R2は、NH2COOHである、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、アルギニン、特にL−アルギニンである、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記組成物は、100mg/mlの濃度にて生物学的治療薬を含むとき、生物学的治療薬を含まない実質的に同一の組成物の粘性より少なくとも3センチポアズ大きい粘性を示す、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含むとき、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘性より少なくとも7cp低い粘性を示す、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記生物学的治療薬は、少なくとも25,000ダルトンであるが、500,000を超えない分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記生物学的治療薬は、少なくとも75,000ダルトンであるが、125,000を超えない分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目18)
水性眼用組成物を含む注射剤であって、前記注射剤は:
注射装置であって、注射装置は、封じ込めスペースを規定するチャンバーおよびトンネルを規定する針を含み、および前記トンネルは、前記封じ込めスペースと液体連通しており、および前記針は、少なくとも25ゲージを有する、注射装置と;
前記チャンバーの前記封じ込めスペースに配置された水性眼用組成物であって、前記水性眼用組成物は:
i.生物学的治療薬であって、前記生物学的治療薬は、水中に100mMの生物学的治療薬の濃度を有する溶液を形成するために使用したときに、少なくとも10cpである粘性を有する溶液を生じ、および前記生物学的治療薬は、C5タンパク質に特異的に結合する単離されたモノクローナル抗体である、生物学的治療薬と;
ii.グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体であって、前記グアニジン誘導体は、以下の式を有し:
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および/または、
R2は、なしまたはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしであることは決してなく;および、
前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、少なくとも25mMであるが、100mMを超えない濃度にて組成物において存在する、グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体;並びに、
iii.水;
を含む、組成物を含み、
前記組成物の粘性は、7センチポアズを超えることはなく、および前記組成物は、100mg/mlの濃度にて生物学的治療薬を含むときに、前記生物学的治療薬を含まない実質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも7cp大きい粘性を示し、および前記組成物は、50mMの濃度にてグアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含むときに、前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体を含まない実質的に同一の組成物の粘性よりも少なくとも7cp低い粘性を示し、および前記生物学的治療薬は、少なくとも50,000ダルトンであるが、200,000ダルトンを超えない分子量を有し、および前記封じ込めスペースにおける前記組成物は、少なくとも少なくとも16mlであるが、24mlを超えない容積を有する、注射剤。
(項目19)
前記生物学的治療薬は、IgG1/ラムダアイソタイプ抗体であり、および前記グアニジンおよび/またはグアニジン誘導体は、L−アルギニンである、項目18に記載の注射剤。
(項目20)
水性医薬組成物を注射する方法であって、前記方法は:
項目19の注射剤を提供することと;
針で生物学的標的の生物組織を穿刺することであって、前記生物学的標的は、硝子体を有する目であり、前記生物組織は、角膜、強膜、結膜またはこれらの組み合わせであり、前記生物学的標的は、目である、穿刺すること;および
前記組成物を前記硝子体に注射すること、
を含む、方法。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および/または、
R2は、なし、またはグアニジニウム基が組成物の粘性を低下させる能力を有意に減少させない任意の化学基であり;および、
R1およびR2は、同時になしとなることは決してない。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および、
R2は、アミン基、アミノ基、アミド基、メトキシ基、アルコキシ基、エステル、エーテル、カルボン酸またはこれらの組み合わせを含む。
R1は、なし、CH3、CnH2n+1、CnH2nまたはCnH2n−1(n=1−10)であり;および、
R2は、アミン基およびカルボン酸基を含む。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらにより好ましくはC2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOH、NH2CH2CH2SO3Hまたはこれらの組み合わせである。
R1は、C1−C9アルキル基、より好ましくはC1−C5アルキル基、およびさらにより好ましくは、C2−C4アルキル基であり;および、
R2は、NH2COOHである。
種々のさらなる成分を本発明の組成物に含めることができる。本発明の組成物は、典型的には水性であり、および典型的には相当量(たとえば、少なくとも60または90w/v%)の水を含む。
上の表1は、本発明に従った1つの例示的なエマルジョンのための製剤である。
(実施例2)
下の表5は、粘性を減少させるための従来技術において使用されてきた他の化学的実体の能力と比較した、グアニジンおよびグアニジン誘導体が生物製剤の粘性を減少させる能力を示す比較データを示す。
4週間のニュージランドホワイト種ウサギへの硝子体内投与の後のアルギニン含有製剤緩衝液の毒性を決定するために試験を行った。50μl容積で、およびアルギニンの濃度を変更して、3つの緩衝液を、週単位の基準で3週間(すなわち、3用量)硝子体内に注射して、毒性について評価した。3つの緩衝液は、以下の通りだった:(1)10mM ヒスチジン、170mM、トレハロース、0.01% ポリソルベート20、pH 5.5;(2)50mM アルギニン、10mM、ヒスチジン、120mM トレハロース、0.01% ポリソルベート20、pH 5.5;および(3)150mM アルギニン、10mM ヒスチジン、0.01% ポリソルベート)。150mM アルギニンを含む緩衝液は、6匹の動物のうち4匹において両側または一方のいずれかの網膜の変性/萎縮を示した。最小限の変化が、限局的から多発性の光受容体層の喪失によって特徴づけられたが、さらに深刻な場合には、その他の層も影響を受け、網膜の萎縮を生じた。50mMアルギニンを含む緩衝液の硝子体内投与は、非常によく寛容され、眼毒性の徴候を示さなかった。
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