JP2017119712A - 核酸ベースの化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】核酸ベースの化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、肝炎感染、特にB型肝炎ウイルス感染を処置し得る化合物を提供する。本発明者らは、現在、ウイルス感染の処置のために特に有用な化合物および組成物を見出している。本発明の好ましい化合物は、B型肝炎ウイルスに対する有意な活性を示し得る。本発明の化合物は、核酸ベースの低分子であり、少なくとも2つのヌクレオシド単位を含み、そして代表的には約2個、3個、4個、5個または6個以下のヌクレオチドを含み、好ましくは約2個、3個または4個以下のヌクレオチド単位を含み、なおより好ましくは合計で2個または3個のヌクレオシド単位を含む。【選択図】なし
Description
本願は、米国仮出願番号60/291,471(2001年5月16日出願)の利益を主張する。
(1.発明の分野)
本発明は、核酸ベースの化合物に関する。本発明の化合物は、B型肝炎ウイルスに対する処置を含む、種々の治療適用のために有用である。
本発明は、核酸ベースの化合物に関する。本発明の化合物は、B型肝炎ウイルスに対する処置を含む、種々の治療適用のために有用である。
(2.背景)
B型肝炎ウイルス(HBV)は、Hepadnavirus科に属する小型のエンベロープDNAウイルスである。このウイルスは、世界的に、慢性肝臓疾患および肝細胞癌腫の主要な原因である(Hoofnagle(1990)N.Eng.J.Med.、323:337−339)。HBVは、急性肝炎および慢性肝炎、ならびに肝細胞癌腫に関連し、そして後天性免疫不全症候群の発症における補因子で有り得る(Dinestagら、Harrison’s Principles of Internal Medicine、第13版(Isselbacherら、編)McGrw−Hill、NY、NY(1993)1458−1483頁)。少なくとも4億人が、現在HVBに感染している。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、Hepadnavirus科に属する小型のエンベロープDNAウイルスである。このウイルスは、世界的に、慢性肝臓疾患および肝細胞癌腫の主要な原因である(Hoofnagle(1990)N.Eng.J.Med.、323:337−339)。HBVは、急性肝炎および慢性肝炎、ならびに肝細胞癌腫に関連し、そして後天性免疫不全症候群の発症における補因子で有り得る(Dinestagら、Harrison’s Principles of Internal Medicine、第13版(Isselbacherら、編)McGrw−Hill、NY、NY(1993)1458−1483頁)。少なくとも4億人が、現在HVBに感染している。
しかし、現在の臨床薬剤は、HBV感染の有効な治療も治癒も提供していない。インターフェロンを用いる抗ウイルス治療が、慢性肝炎のために使用されてきたが、これは部分的にしか成功しておらず、このような治療からの合併症が存在する。グルココルチコイドでの短期間の治療は、インターフェロンと組み合わせて有利であり得るが、長期の処置は、毒物学的問題によって限定されている(Dinestagら、前出)。
従って、ウイルス感染の処置のための新規薬剤を得ることが所望される。B型肝炎ウイルス感染の処置のための新規薬剤を得ることが特に所望される。
本発明者らは、現在、ウイルス感染の処置のために特に有用な化合物および組成物を見出している。本発明の好ましい化合物は、B型肝炎ウイルスに対する有意な活性を有し得る。
本発明の化合物は、核酸ベースの低分子であり、少なくとも2つのヌクレオシド単位を含み、そして代表的には約2個、3個、4個、5個または6個以下のヌクレオチドを含み、好ましくは約2個、3個または4個以下のヌクレオチド単位を含み、なおより好ましくは合計で2個または3個のヌクレオシド単位を含む。本発明の化合物は、「天然の」核酸からの1つ以上の改変を含む少なくとも1つのヌクレオシド単位を含む。本発明の好ましい化合物としては、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合および/またはホスホロアミデートヌクレオチド間結合を有する化合物が挙げられる。
本発明の例示的な好ましい化合物は、以下の化合物1、2および3:
本発明はまた、1種以上の本発明の化合物の使用を包含する治療方法を含む。本発明の方法は、HBV関連の傷害または疾患の処置および予防(予防的治療)を含む、HBV感染の処置を含む。
本発明の好ましい方法は、ウイルス感染した細胞(特にヒト細胞)、特にHBVに関連した細胞に、治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明の方法はまた、哺乳動物(特に、ヒトのような霊長類)に、有効量の1種以上の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はさらに、1種以上の本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
本明細書中で特定された化合物1〜62の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
前記化合物が、以下の化合物1:
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物が、以下の化合物2:
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の化合物3:
またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
本明細書中で特定された化合物1〜62の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が改変されている、化合物。
(項目6)
少なくとも1つの改変が、ヌクレオチド間結合において生じる、項目5に記載の化合物。(項目7)
前記改変が、アルキルホスホネート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホノチオエート結合、ホスホロアミデート結合、カルバメート結合、カルボネート結合、リン酸トリエステル結合、アセトアミデート結合、カルボキシメチルエステル結合およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのヌクレオチド間結合を含む、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記改変が、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目6に記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1つの2’−O−メチルヌクレオチドを含む、項目5に記載の化合物。
(項目10)
少なくとも1つのイノシンヌクレオチドを含む、項目5に記載の化合物。
(項目11)
少なくとも1つのモノヌクレオチドの糖部分に対する少なくとも1つの改変を含む、項目5に記載の化合物。
(項目12)
少なくとも1つのモノヌクレオチドの塩基部分に対する少なくとも1つの改変を含む、項目5に記載の化合物。
(項目13)
5’末端にてキャップを含む、項目5に記載の化合物。
(項目14)
3’末端にてキャップを含む、項目5に記載の化合物。
(項目15)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目16)
HBVを処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を、HBVを含む細胞に投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
以下の化合物1、2もしくは3:
のうち1つ、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が前記細胞に投与される、項目16に記載の方法。
(項目18)
ウイルス感染に罹患しているかまたはウイルス感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
肝炎感染に罹患しているかまたは肝炎感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目20)
HBV感染に罹患しているかまたはHBV感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
以下の化合物1、2もしくは3:
のうち1つ、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が前記細胞に投与される、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記被験体が、薬物耐性ウイルス感染に罹患しているかまたは薬物耐性ウイルス感染の疑いがある、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記化合物1、2もしくは3のうち少なくとも2種の化合物が、調整された投与レジメンに従って前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目24)
3CTが、化合物1〜62のうち1種以上との結合体で前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目25)
前記細胞または被験体が、ヒトである、項目16に記載の方法。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
本明細書中で特定された化合物1〜62の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
前記化合物が、以下の化合物1:
(項目3)
前記化合物が、以下の化合物2:
(項目4)
前記化合物が、以下の化合物3:
(項目5)
本明細書中で特定された化合物1〜62の群から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物が改変されている、化合物。
(項目6)
少なくとも1つの改変が、ヌクレオチド間結合において生じる、項目5に記載の化合物。(項目7)
前記改変が、アルキルホスホネート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホノチオエート結合、ホスホロアミデート結合、カルバメート結合、カルボネート結合、リン酸トリエステル結合、アセトアミデート結合、カルボキシメチルエステル結合およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1つのヌクレオチド間結合を含む、項目6に記載の化合物。
(項目8)
前記改変が、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目6に記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1つの2’−O−メチルヌクレオチドを含む、項目5に記載の化合物。
(項目10)
少なくとも1つのイノシンヌクレオチドを含む、項目5に記載の化合物。
(項目11)
少なくとも1つのモノヌクレオチドの糖部分に対する少なくとも1つの改変を含む、項目5に記載の化合物。
(項目12)
少なくとも1つのモノヌクレオチドの塩基部分に対する少なくとも1つの改変を含む、項目5に記載の化合物。
(項目13)
5’末端にてキャップを含む、項目5に記載の化合物。
(項目14)
3’末端にてキャップを含む、項目5に記載の化合物。
(項目15)
項目1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目16)
HBVを処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を、HBVを含む細胞に投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
以下の化合物1、2もしくは3:
(項目18)
ウイルス感染に罹患しているかまたはウイルス感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
肝炎感染に罹患しているかまたは肝炎感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目20)
HBV感染に罹患しているかまたはHBV感染の疑いがある被験体を処置するための方法であって、該方法は、有効量の項目1に記載の化合物または組成物を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
以下の化合物1、2もしくは3:
(項目22)
前記被験体が、薬物耐性ウイルス感染に罹患しているかまたは薬物耐性ウイルス感染の疑いがある、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記化合物1、2もしくは3のうち少なくとも2種の化合物が、調整された投与レジメンに従って前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目24)
3CTが、化合物1〜62のうち1種以上との結合体で前記被験体に投与される、項目16に記載の方法。
(項目25)
前記細胞または被験体が、ヒトである、項目16に記載の方法。
本発明の他の局面を、以下に開示する。
(発明の詳細な説明)
上で議論したように、本発明者らは、有意な抗HBV活性を示し得る新規の合成オリゴヌクレオチド(少なくとも2個のヌクレオチド単位)を発見した。
上で議論したように、本発明者らは、有意な抗HBV活性を示し得る新規の合成オリゴヌクレオチド(少なくとも2個のヌクレオチド単位)を発見した。
本発明の化合物は、G、C、TおよびUなどに基づく、「天然の」核酸(すなわち、天然のヌクレオチド間結合)からの1つ以上の改変を含む。改変としては、例えば、ヌクレオチド間結合、塩基部分または糖部分などの改変が挙げられる。
本発明の化合物は、ヌクレオチド間結合によって連結された2つ以上のデオキシリボヌクレオチドモノマーおよび/またはリボヌクレオチドモノマーを安定に含む。本発明の化合物は、デオキシリボヌクレオチドから完全に構築され得るか、リボヌクレオチドから完全に構築され得るか、またはデオキシリボヌクレオチドとリボヌクレオチドとの組み合わせから構築され得る。これには、ハイブリッド化合物および逆ハイブリッド化合物が挙げられる。ハイブリッド化合物は、リボヌクレオチドの隣接領域(例えば、1個、2個また
は3個の単位)間に挿入されたデオキシリボヌクレオチドのコア領域(例えば、1個、2個または3個の単位)を含む。逆ハイブリッドは、デオキシリボヌクレオチドの隣接領域(例えば、1個、2個または3個の単位)間に挿入されたリボヌクレオチドのコア領域(例えば、1個、2個または3個の単位)を含む。
は3個の単位)間に挿入されたデオキシリボヌクレオチドのコア領域(例えば、1個、2個または3個の単位)を含む。逆ハイブリッドは、デオキシリボヌクレオチドの隣接領域(例えば、1個、2個または3個の単位)間に挿入されたリボヌクレオチドのコア領域(例えば、1個、2個または3個の単位)を含む。
本発明の化合物のヌクレオチド単位は、モノヌクレオチドペントース環の5’基と隣接モノヌクレオチドの3’基との間の、標準的なホスホジエステルヌクレオチド間結合によって連結され得る。このような結合はまた、異なる連結部位(5’から5’、3’から3’、2’から5’、および2’から2’、またはこれらの任意の組み合わせ)を使用して確立され得る。ホスホジエステル結合に加えて、モノヌクレオチドは、アルキルホスホネート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホノチオエート結合、ホスホロアミデート結合、カルバメート結合、カルボネート結合、リン酸トリエステル結合、アセトアミデート結合、もしくはカルボキシメチルエステル結合またはこれらの任意の組み合わせによって連結され得る。上で議論されるように、本発明の好ましい化合物は、少なくとも1つのホスホロチオエート結合および/またはホスホロアミデート結合を含む。
本発明の化合物は、全てのモノヌクレオチド単位(例えば、合計2個、3個、4個、5個または6個の単位)が、同じ型のヌクレオチド間結合または異なるヌクレオチド間結合の組み合わせ(キメラオリゴヌクレオチドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドを含む)によって連結されるように、構築され得る。本発明のキメラ化合物は、メチルホスホネート隣接領域またはホスホロアミデート隣接領域間に挿入されたホスホロチオエートコア領域を有する。本発明の逆キメラ化合物は、ホスホロチオエート隣接領域間に挿入された非イオン性コア領域(例えば、アルキルホスホネートおよび/またはホスホラミデートおよび/またはホスホトリエステルヌクレオチド間結合)を有する。
本発明の化合物はまた、アデニン、シトシン、グアニン、イノシン、チミジンまたはウラシルのモノヌクレオチドから構築され得る。本発明の好ましい化合物は、モノヌクレオチドの塩基部分および/または糖部分に対する改変を含むモノヌクレオチド単位から構築され得る。塩基または糖に対する改変としては、アルキル、炭環式アリール、1〜3個の別個の環もしくは縮合環および1〜3個のN原子、O原子またはS原子を有するヘテロ芳香族基またはヘテロ脂環式基、あるいはヘテロ環式構造の、共有結合した置換基が挙げられる。
アルキル基は、好ましくは、1〜約18個の炭素原子、より好ましくは1〜約12個の炭素原子、そして最も好ましくは1〜約6個の炭素原子を含む。アルキル基の特定の例としては、例えば、以下が挙げられる:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど。アラルキル基としては、6個以上の炭素を有する炭環式アリール基によって置換された上記で列挙したアルキル基(例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシルなど)が挙げられる。
シクロアルキル基は、好ましくは、3〜約8個の環炭素原子を有する(例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、1,4−メチレンシクロヘキサン、アダマンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1−シクロヘキシルエチルまたは2−シクロヘキシルエチルおよび1−シクロヘキシルプロピル、2−シクロヘキシルプロピルまたは3−シクロヘキシルプロピルなど)。
例示的なヘテロ芳香族基およびへテロ脂環式基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イン
ドリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルが挙げられる。
ドリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルが挙げられる。
糖基への好ましい改変としては、1〜6個の飽和もしくは不飽和の炭素原子を含む−O−低級アルキル基または2〜6個の炭素原子を有する−O−アリール基もしくは−O−アリル基で置換された2’−O−が挙げられるが、これらに限定されないリボース部分の2’位への改変が挙げられ、ここで、このような−O−アルキル基、−O−アリール基、−O−アリル基は、置換されていなくても、(例えば、ハロゲン基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、カルバルコキシル(carbalkoxyl)基またはアミノ基で)置換されていても良く、あるいは、ここで、2’−O−基は、アミノ基またはハロゲン基によって置換される。これらの置換基は、リボースの場合、ネイティブな2’−ヒドロキシル基、またはデオキシリボースの場合、2’−H−を除外することは意図されない。
改変されたヌクレオチド単位を有する本発明の好ましい化合物としては、2’−O−メチルリボヌクレオチド(2’−OMe)および5−メチル化デオキシシトシン(5−Me−dC)が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物は、オリゴヌクレオチドの3’末端に少なくとも1個、好ましくは1〜5個の2’−O−メチルリボヌクレオチドを含む。さらに、本発明の化合物は、さらに、5’末端に少なくとも1個、好ましくは1〜5個の2’−O−メチルリボヌクレオチドを含む。
本発明の化合物のモノヌクレオチド単位の糖基は、天然であっても改変(例えば、合成)されていてもよく、そして開鎖または環状形態であり得る。糖基は、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖から構成され得、ここで、各単糖単位は、ポリヒドロキシ基またはポリヒドロキシ基およびアミノ基を含有する3〜約8個炭素、好ましくは3〜約6個の炭素を含む。非限定的な例として、グリセロール、リボース、フルクトース、グルコース、グリコサミン、マンノース、ガラクトース、マルトース、セルビオース、ショ糖、デンプン、アミロース、アミノペクチン、グリコーゲンおよびセルロースが挙げられる。ヒドロキシル基およびアミノ基は、遊離基としてかあるいは、例えば、水素および/またはハロゲンを含む保護基として存在する。好ましい保護基としては、アセトニド基、t−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。単糖の糖基は、L型配座またはD型配座であり得、そして環状の単糖単位は、α配座またはβ配座の5〜6員環を含み得る。二糖類は、2つの同一な単糖単位または2つの非同類の単糖単位から構成され得る。多糖は、2〜10の単糖から構成され得、そしてホモポリマー、ヘテロポリマーまたは環状多糖であり得る。多糖は、ホモグリカンまたはヘテログリカンであり得、そして分枝または非分枝のポリマー鎖であり得る。
二糖、オリゴ糖および多糖は、1⇒4結合、1⇒6結合または1⇒4結合および1⇒6結合の混合物から構成され得る。糖部分は、炭水化物のヒドロキシル基またはアミノ基の任意の基を介してリンカー基に付着し得る。
他の改変としては、本発明の化合物の内側または末端の改変が挙げられ、ヌクレオシド間リン酸結合における分子(例えば、コレステリル、コレステロール、または2つのアミノ基間に様々な数の炭素残基を有するジアミン化合物)の付加、ならびに末端リボース、ジオキシリボースおよびリン酸基の改変(これは、切断するか、反対側の鎖に架橋するか、または酵素もしくはウイルスゲノムに結合する他のタンパク質に結合する)が挙げられる。非ヌクレオシドリンカーを含む、さらなるリンカーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:種々の長さのポリエチレングリコール(例えば、トリエチレングリコール、モノエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール(Maら(1993)Nucleic Acids Res.21:2585−2589;Benselerら、
(1993)J.Am.Chem.Soc.115:8483−8484)、ヘキシルアミンおよびスチルベン(Letsingerら、(1995)J.Am.Chem.Soc.117:7323−7328)、あるいは他の任意の市販のリンカー(アベイシック(abasic)リンカーを含む)または市販の非対称リンカーおよび対称リンカー(CloneTech,Palo Alto,California)(例えば、Glen Reseach Product Catalog、Sterling,VA)。
(1993)J.Am.Chem.Soc.115:8483−8484)、ヘキシルアミンおよびスチルベン(Letsingerら、(1995)J.Am.Chem.Soc.117:7323−7328)、あるいは他の任意の市販のリンカー(アベイシック(abasic)リンカーを含む)または市販の非対称リンカーおよび対称リンカー(CloneTech,Palo Alto,California)(例えば、Glen Reseach Product Catalog、Sterling,VA)。
オリゴヌクレオチドの3’末端でリボースがキャップされる、本発明のさらなる化合物は、NaIO4酸化/還元アミノ化に供され得る。アミノ化としては、以下の部分が挙げられるか、これらに限定されない:スペルミン、スペルミジン、Tris(2−アミノエチル)アミン(TAEA)、DOPE、長鎖アルキルアミン、クラウンエーテル(crownether)、補酵素A、NAD、糖、ペプチド、デンドリマー。
本発明の化合物はまた、その3’末端および/または5’末端で、大部分の置換によってキャップされ得るか、あるいは1ヌクレオチドあたり1つまたは両方の非架橋酸素に置換基を有し得る。このような改変は、ヌクレオシド間連結のいくつかまたは全て、ならびにオリゴヌクレオチドの一方の末端または両末端で、ならびに/あるいは分子の内部であり得る(Agrawalら、(1992)Trends Biotechnol.10:152−158に総説される)。キャップ種のいくつかの非限定的な例としては、3’−O−メチル、5’−O−メチル、2’−O−メチル、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
本発明の特に好ましい化合物としては、以下の化合物1〜62が挙げられる。
42)に記載される合成方法もまた、使用され得る。他の型の改変ヌクレオチド間連結を有するオリゴヌクレオチドは、既知の方法(例えば、Goodchild(1990)Bioconjugate Chem.2:165−187;Agrawalら、(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)85:7079−7083;Uhlmannら、(1990)Chem.Rev.90:534−583;およびAgrawalら、(1992)Trends Biotechnol.10:152−158を参照のこと)に従って、調製され得る。
上で議論されるように、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物を、好ましくは、薬学的に受容可能なキャリアと一緒に含有する、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態は、治療量の脂質キャリアを包含する。
上で議論されるように、本発明の化合物は、種々の治療用途、特に、哺乳動物細胞(特に、ヒト細胞)におけるウイルス感染に対する処置に使用するのに適している。本発明の化合物は、肝炎ウイルスの制御または予防のため、特に、ヒト細胞におけるB型肝炎ウイルス感染の制御または予防のために、特に使用される。
本発明の化合物はまた、現在の治療に対して耐性である、薬物耐性ウイルス系統(B型肝炎ウイルス系統を含む)に対する処置に有用である。
本発明の好ましい治療方法は、本発明の1つ以上の化合物を含有する治療量の薬学的組成物を細胞に投与することにより、B型肝炎ウイルスの感染を阻害するかさもなくばB型肝炎ウイルスの感染に対して処置する工程を包含する。同様の局面において、本発明の化合物は、B型肝炎ウイルスの感染を処置するために使用され得、これは、感染した細胞または動物(特に、霊長類(例えば、ヒト))に対して、本発明の少なくとも1つの化合物を含有する治療量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、ジデオキシヌクレオシド(例えば、3TC)のような逆トランスクリプターゼインヒビターなどの他の医薬と組み合わせて、治療において使用され得る。
本発明の複数の異なる化合物を、協調的(coordinated)治療レジメンの部分として被験体に投与することもまた好ましい。化合物1、2および3のうちの少なくとも2つ以上(好ましくは、3つすべて)を、協調的投与レジメンの部分として患者に投与する場合が特に好ましい。
このような組み合わせ治療(すなわち、本発明の化合物と、異なる薬剤(例えば、3Tc)または本発明のさらなる化合物のいずれかとの組み合わせ治療)は、同一の薬学的処方物の投与により達成されても、もしくは異なる薬学的処方物の投与により達成されても、または異なる薬剤の連続的投与により達成されてもよい。しかし、一般的には、患者に対して複数の異なる薬剤を実質的に同時に、例えば、これらの化合物を含む単位薬学的組成物において、が好ましい。
本発明の化合物の投与は、経口、局所的(経皮、口腔内または舌下(sublingal)を含む)、経鼻、および非経口(腹腔内、皮下、静脈内、皮内または筋内での注射を含む)を含む種々の適切な経路によってなされ得る。経口または非経口が、一般的に好ましい。好ましい投与方法および投薬量が、例えば、レシピエントの状態および年齢に応じて変動し得ることもまた理解される。
本発明の化合物は、別の抗ウイルス薬剤または抗癌剤のような他の薬学的に活性な医薬と組み合わせて、治療において使用され得る。さらに、本発明の1つ以上の化合物のみが
投与され得るが、それらの化合物はまた、従来の賦形剤(すなわち、非経口、経口または他の所望される投与のために適切であり、かつ、この活性化合物と有害に反応せず、かつ、そのレシピエントに対して有害ではない、薬学的に受容可能な有機性または無機性のキャリア物質)との混合物において、薬学的組成物の部分として存在し得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン(viscous paraffin)、香油、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル(petroethral fatty acid ester)、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は滅菌され得、そして所望される場合には、この活性化合物と有害に反応しない補助剤(例えば、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、香味料および/または芳香性物質など)と混合され得る。
投与され得るが、それらの化合物はまた、従来の賦形剤(すなわち、非経口、経口または他の所望される投与のために適切であり、かつ、この活性化合物と有害に反応せず、かつ、そのレシピエントに対して有害ではない、薬学的に受容可能な有機性または無機性のキャリア物質)との混合物において、薬学的組成物の部分として存在し得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン(viscous paraffin)、香油、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル(petroethral fatty acid ester)、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は滅菌され得、そして所望される場合には、この活性化合物と有害に反応しない補助剤(例えば、滑沢剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、香味料および/または芳香性物質など)と混合され得る。
非経口適用のためには、溶液、好ましくは、油性溶液または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルジョンまたは移植片(坐剤を含む)が特に適切である。アンプルは、都合の良い単位投薬剤(unit dosage)である。
腸内適用のためには、タルクおよび/または糖質キャリア結合体などを有する、錠剤、糖剤またはカプセル剤が特に適切であり、このキャリアは、好ましくは、ラクトースおよび/またはコーンスターチおよび/またはポテトスターチである。シロップ剤、エリキシル剤などが使用され得、ここでは甘味を有するビヒクルが使用される。徐放性組成物が処方され得、これには、例えば、マイクロカプセル化、多重コーティングなどによって示差的に分解し得るコーティングで活性成分を保護するものが挙げられる。
本発明の治療用化合物はまた、リポソーム中に取り込まれ得る。この取り込みは、公知のリポソーム調製手順(例えば、音波破砕および押出し)に従って、実施され得る。リポソーム調製の適切な従来方法はまた、例えば、A.D.Banghamら、J.Mol.Biol.23:238−252(1965);F.Olsonら、Biochim.Biophys.Acta,557:9−23(1979);F.Szokaら、Proc.Nat.Acad.Sci.,75:4194−4198(1978);S.Kimら、Biochim.Biophys.Acta,728:339−348(1983);およびMayerら、Biochim.Biophys.Acta,858:161−168(1986)において開示されている。
所定の治療において使用される活性化合物の実際の好ましい量は、利用される特定の化合物、処方される特定の組成物、適用の様式、特定の投与部位などに従って変動することが理解される。所定の投与プロトコルのために最適な投与速度は、従来の投薬(dosage)決定試験を使用して、当業者により容易に確認され得る。
本明細書中で言及されたすべての文書が、本明細書中で参考として援用される。
本発明をさらに、以下の実施例によって例示する。これらの実施例は、本発明の理解を補助するために提供され、そして本発明の制限として解釈されるべきではない。
(実施例1:本発明の化合物の合成)
本発明の化合物を、ABI 394 DNA/RNA合成装置(Perkin−Elmer、Foster City、CA)、Pharmacia Gene Assembler Plus(Pharmacia、Uppsala、Sweden)またはGene Assembler Special(Pharmacia、Uppsala、Sw
eden)のいずれかにおいて、その製造業者による標準的プロトコルおよびカスタム方法を用いて、標準的なホスホルアミダイト化学(Beaucage(1993)Meth.Mol.Biol.20:33−61)を使用して合成し得る。
本発明の化合物を、ABI 394 DNA/RNA合成装置(Perkin−Elmer、Foster City、CA)、Pharmacia Gene Assembler Plus(Pharmacia、Uppsala、Sweden)またはGene Assembler Special(Pharmacia、Uppsala、Sw
eden)のいずれかにおいて、その製造業者による標準的プロトコルおよびカスタム方法を用いて、標準的なホスホルアミダイト化学(Beaucage(1993)Meth.Mol.Biol.20:33−61)を使用して合成し得る。
(実施例2:生物学的試験)
感染したHBV感染ヒト細胞(2.2.15細胞)を、本発明の化合物で(インビトロにおいて)試験した。この細胞により産生される細胞外(ビリオン)HBV DNAレベルの有意な低下(コントロールと比較して1/2倍より大きな低下)が、上記の化合物(化合物1、2および3を含む)について観察された。
感染したHBV感染ヒト細胞(2.2.15細胞)を、本発明の化合物で(インビトロにおいて)試験した。この細胞により産生される細胞外(ビリオン)HBV DNAレベルの有意な低下(コントロールと比較して1/2倍より大きな低下)が、上記の化合物(化合物1、2および3を含む)について観察された。
本発明を、その好ましい実施形態を参照して詳細に記載した。しかし、本開示を考慮したうえで、当業者が、添付の特許請求の範囲に示される本発明の意図および範囲内において改変および改善をなし得ることが理解される。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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