JP2017114902A - 水性点眼液 - Google Patents
水性点眼液 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017114902A JP2017114902A JP2017037141A JP2017037141A JP2017114902A JP 2017114902 A JP2017114902 A JP 2017114902A JP 2017037141 A JP2017037141 A JP 2017037141A JP 2017037141 A JP2017037141 A JP 2017037141A JP 2017114902 A JP2017114902 A JP 2017114902A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ophthalmic solution
- chlorhexidine
- concentration
- contact lens
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title abstract description 49
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229950003529 diquafosol Drugs 0.000 claims abstract description 59
- NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N P(1),P(4)-bis(uridin-5'-yl) tetraphosphate Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O NMLMACJWHPHKGR-NCOIDOBVSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 190
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 179
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 59
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 49
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 38
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 38
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 claims description 26
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 claims description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 abstract description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 66
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- -1 Diquafosol salt Chemical class 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J tetrasodium;[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O)C=CC(=O)NC1=O OWTGMPPCCUSXIP-FNXFGIETSA-J 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 9
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 9
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 9
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 4
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 2
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 2,2':6',2''-terpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 DRGAZIDRYFYHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067776 Ocular pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002696 Polyoxyl 40 castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001331447 Santia Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FENRSEGZMITUEF-ATTCVCFYSA-E [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(=O)([O-])O[C@@H]1[C@@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H]1OP(=O)([O-])[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(=O)([O-])O[C@@H]1[C@@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H]1OP(=O)([O-])[O-] FENRSEGZMITUEF-ATTCVCFYSA-E 0.000 description 1
- YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H [oxido-[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl]oxyphosphoryl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O YDHWWBZFRZWVHO-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L dipotassium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057277 disodium edetate hydrate Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011033 potassium malate Nutrition 0.000 description 1
- SVICABYXKQIXBM-UHFFFAOYSA-L potassium malate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O SVICABYXKQIXBM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019828 potassium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- JZRVQGVITBCZDB-UHFFFAOYSA-M potassium;3,4-dihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(O)CC(O)=O JZRVQGVITBCZDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003227 purinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L sodium malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940083982 sodium phytate Drugs 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOJOZCIMYABYPO-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].OC(=O)C(O)CC([O-])=O DOJOZCIMYABYPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015870 tripotassium citrate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
(1)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液。
(2)クロルヘキシジン類が、クロルヘキシジングルコン酸塩である、(1)に記載の水性点眼液。
(3)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.0005〜0.05%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(4)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.001〜0.005%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(5)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.001%(w/v)超乃至0.005%(w/v)以下である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(6)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.0015〜0.005%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(7)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.002〜0.005%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(8)点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が、3%(w/v)である、(1)〜(7)のいずれかに記載の水性点眼液。
(9)さらに、キレート剤を含有する、(1)〜(8)のいずれかに記載の水性点眼液。
(10)キレート剤がエデト酸またはその塩である、(9)に記載の水性点眼液。
(11)ソフトコンタクトレンズ用である、(1)〜(10)のいずれかに記載の水性点眼液。
(12)ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、(11)に記載の水性点眼液。
(13)(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液による、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法。
(14)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する、ドライアイの予防および/または治療用の水性点眼液。
(15)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液のドライアイの予防および/または治療における使用。
(16)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液を投与することを含む、ドライアイを予防および/または治療する方法。
(17)ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療のための、(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液。
(18)ソフトコンタクトレンズ装用眼における、涙液層の安定性を向上させるための、(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液。
(19)ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感または眼不快感の予防または治療のための、(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液。
(20)ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、(17)〜(19)のいずれかに記載の水性点眼液。
(21)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液の調製において、0.0001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を用いることにより、該水性点眼液中のクロルヘキシジン類の残存率の低下を抑制する方法。
(22)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液中のクロルヘキシジン類を安定化する方法であって、該クロルヘキシジン類の濃度が0.001%(w/v)超乃至0.1%(w/v)以下である、方法。
表1に示す処方の点眼液1〜6について、保存効力試験を行った。
点眼液1:
表1に示す処方に従って、点眼液1を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、塩化ナトリウム(0.39g)、塩化カリウム(0.15g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、ポリソルベート80(0.0005g)およびクロルヘキシジングルコン酸塩(0.002g)を水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2とした。
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液2〜6の各点眼液を調製した。
保存効力試験は、第十六改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
試験結果を表2に示す。
上記の結果から、本点眼液は、優れた保存効力を有することが示された。
点眼液4を使用して、ソフトコンタクトレンズに及ぼす影響について検討した。
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
表3に示すFDAによるコンタクトレンズ分類のうち、グループIVに該当するコンタクトレンズ(2weekアキュビュー(登録商標))を点眼液4に24時間浸漬し、前後でのコンタクトレンズの直径、ベースカーブの変化量を算出し、以下の表4に示す判定基準を満たすか否か検討した。また、試験終了後の各コンタクトレンズの性状を観察した。なお、当該判定基準は、厚生労働省告示第349号 視力補正用コンタクトレンズ基準(平成13年10月5日)に基づき設定した。
結果を表5に示す。
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。
本点眼液が角膜上皮細胞に及ぼす影響を検討するため、角膜上皮細胞による細胞障害性試験を行った。
表6に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液7、8、9、10を調製した。
SV40不死化ヒト角膜上皮細胞(HCE−T:理化学研究所、バイオリソースセンター、Cell No.:RCB2280)を96ウエルプレートに播種(1×104細胞/ウエル)し、10%FBS含有D−MEM/F12培地で1日培養した。翌日、培地を点眼液7、点眼液8、点眼液9または点眼液10に交換した後、前記角膜上皮細胞を15分間培養した。Cell Proliferation Assay Kit)(Promega社製、カタログ番号:G3580)を用いて、生細胞活性(490nmの吸光度に相当する)を測定した。
試験結果を図1に示す。
本点眼液は、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことから、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、ジクアホソル点眼液のNIBUTを検討した。
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
ソフトコンタクトレンズ(製品名:メニコンソフトMA(登録商標))を装用したカニクイザルの眼に、点眼液4(20μL/眼)を点眼する前、および点眼15、30、45、60分後のNIBUTをドライアイ観察装置(DR−1、コーワ)で測定した。対照薬として人工涙液(製品名:ソフトサンティア(登録商標))を用いた(N=10〜11眼)。
試験結果を図2に示す。図2から明らかなように、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼液4を点眼すると、点眼60分後までの全測定ポイントで、点眼前と比較して顕著なNIBUTの上昇が認められた。一方、人工涙液点眼ではNIBUTの上昇が認められなかった。
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。本点眼液のこのような効果は、一般にドライアイ治療に用いられる人工涙液と比較しても、顕著なものであった。よって、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、ジクアホソル点眼液のNIBUTを検討した。
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
ソフトコンタクトレンズ(製品名:メニコンソフトMA(登録商標))を装用したカニクイザルの眼に、点眼液4(20μL/眼)を点眼する前、および点眼5、15、30、45、60分後のNIBUTをドライアイ観察装置(DR−1、コーワ)で測定した。対照薬として人工涙液(製品名:ソフトサンティア(登録商標))、ヒアルロン酸ナトリウム(製品名:ヒアレイン(登録商標)ミニ点眼液0.1%)を用いた(N=11眼)。
試験結果を図3に示す。図3から明らかなように、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼液4を点眼すると、点眼60分後までの全測定ポイントで、点眼前と比較して顕著なNIBUTの上昇が認められた。一方、人工涙液点眼ではNIBUTの上昇が認められなかった。また、ヒアルロン酸ナトリウム点眼では点眼5分後NIBUTの上昇が認められたものの、その上昇作用は点眼液4より低く、点眼15分後以降はNIBUTの上昇が認められなかった。
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。本点眼液のこのような効果は、一般にドライアイ治療に用いられる人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼液と比較しても、顕著なものであった。よって、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、本点眼液とBAK含有点眼液(ジクアホソルナトリウムおよびBAKを含有する点眼液)のNIBUTを比較検討した。
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
また、比較例として、点眼液4のクロルヘキシジングルコン酸塩の代わりにBAKを含有する点眼液11を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、塩化ナトリウム(0.41g)、塩化カリウム(0.15g)およびBAK(0.0075g)を水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5とした。点眼液4と点眼液11は、共に同一濃度の有効成分(ジクアホソルナトリウム)を含有する点眼液である。また、点眼液4と点眼液11は、共に日本薬局方の保存効力試験基準に適合し、同等の保存効力を有する点眼液である。
ソフトコンタクトレンズ(製品名:メニコンソフトMA(登録商標))を装用したカニクイザルの眼に、点眼液4、点眼液11(20μL/眼)を点眼する前、および点眼30分後のNIBUTをドライアイ観察装置(DR−1、コーワ)で測定した(N=11眼)。
試験結果を表7に示す。
上記の結果から、本点眼液はBAK含有点眼液よりもソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。
クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度が、ジクアホソル点眼液調製後におけるクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率に与える影響を検討した。
点眼液12:
表8に示す処方に従って、点眼液12を調製した。具体的には、以下のように調製した。
1)0.5%(w/v)クロルヘキシジングルコン酸塩溶液を調製した。
2)0.4%(w/v)リン酸水素ナトリウム水和物、0.78%(w/v)塩化ナトリウム、0.3%(w/v)塩化カリウムおよび0.02%(w/v)エデト酸ナトリウム水和物を含有する水溶液(2倍濃厚液)を調製した。
3)水に1)で調製した溶液を加え、さらに2)で調製した溶液を加えた。
4)マグネチックスターラ―を用いて撹拌後、ジクアホソルナトリウム、さらにpH調節剤(水酸化ナトリウムまたは塩酸)を加え、pHを7.5に調節した。
4)表8に示す濃度になるように水で全量を調整した。
5)0.22μmフィルターを用いてろ過し、点眼液12を調製した。
点眼液13、点眼液14:
点眼液12と同様に点眼液13、点眼液14を調製した。
上記点眼液12〜14中のクロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を測定し、その残存率を算出した。
試験結果を表9に示す。
表9に示すように、0.01%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた点眼液14では、点眼液調製後、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率が低下することが明らかになった。一方、0.0025%(w/v)、0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた点眼液12および点眼液13では、点眼液調製後においても高いクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率を維持した。以上より、クロルヘキシジングルコン酸塩を含有するジクアホソル点眼液の調製には、0.005%(w/v)以下の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いることが好ましいことが示された。
ジクアホソル点眼液におけるクロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性を検討した。
試験例7と同様に、表10に示す処方に従って、点眼液15〜17を調製した。
点眼液15〜17を40℃/20%RHで、それぞれ6か月まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。
試験結果を表11に示す。
0.0025%(w/v)、0.01%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する点眼液16、点眼液17は、0.001%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する点眼液15よりも、40℃/20%RHで、6か月間高いクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率を維持し、優れた長期安定性を有することが示された。すなわち、ジクアホソル点眼液中のクロルヘキシジングルコン酸塩を安定化するには、該クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度が0.001%(w/v)超であることが好ましいことが示された。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
クロルヘキシジングルコン酸塩 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
クロルヘキシジングルコン酸塩 0.0001〜0.1g
ポリソルベート80 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
Claims (19)
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液。
- クロルヘキシジン類が、クロルヘキシジングルコン酸塩である、請求項1に記載の水性点眼液。
- 点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.0005〜0.05%(w/v)である、請求項1または2に記載の水性点眼液。
- 点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.001〜0.005%(w/v)である、請求項1または2に記載の水性点眼液。
- 点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.001%(w/v)超乃至0.005%(w/v)以下である、請求項1または2に記載の水性点眼液。
- 点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.0015〜0.005%(w/v)である、請求項1または2に記載の水性点眼液。
- 点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.002〜0.005%(w/v)である、請求項1または2に記載の水性点眼液。
- 点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が、3%(w/v)である、請求項1〜7のいずれかに記載の水性点眼液。
- さらに、キレート剤を含有する、請求項1〜8のいずれかに記載の水性点眼液。
- キレート剤がエデト酸またはその塩である、請求項9に記載の水性点眼液。
- ソフトコンタクトレンズ用である、請求項1〜10のいずれかに記載の水性点眼液。
- ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、請求項11に記載の水性点眼液。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の水性点眼液による、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法。
- ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療のための、請求項1〜12のいずれかに記載の水性点眼液。
- ソフトコンタクトレンズ装用眼における、涙液層の安定性を向上させるための、請求項1〜12のいずれかに記載の水性点眼液。
- ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感または眼不快感の予防または治療のための、請求項1〜12のいずれかに記載の水性点眼液。
- ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、請求項14〜16のいずれかに記載の水性点眼液。
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液の調製において、0.0001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を用いることにより、該水性点眼液中のクロルヘキシジン類の残存率の低下を抑制する方法。
- 0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液中のクロルヘキシジン類を安定化する方法であって、該クロルヘキシジン類の濃度が0.001%(w/v)超乃至0.1%(w/v)以下である、方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015114595 | 2015-06-05 | ||
JP2015114595 | 2015-06-05 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016111473A Division JP6104433B2 (ja) | 2014-12-25 | 2016-06-03 | 水性点眼液 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021000409A Division JP7128305B2 (ja) | 2015-06-05 | 2021-01-05 | 水性点眼液 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017114902A true JP2017114902A (ja) | 2017-06-29 |
JP6875884B2 JP6875884B2 (ja) | 2021-05-26 |
Family
ID=57440469
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016111473A Active JP6104433B2 (ja) | 2014-12-25 | 2016-06-03 | 水性点眼液 |
JP2017037141A Active JP6875884B2 (ja) | 2015-06-05 | 2017-02-28 | 水性点眼液 |
JP2021000409A Active JP7128305B2 (ja) | 2015-06-05 | 2021-01-05 | 水性点眼液 |
JP2022130505A Pending JP2022166224A (ja) | 2015-06-05 | 2022-08-18 | 水性点眼液 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016111473A Active JP6104433B2 (ja) | 2014-12-25 | 2016-06-03 | 水性点眼液 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021000409A Active JP7128305B2 (ja) | 2015-06-05 | 2021-01-05 | 水性点眼液 |
JP2022130505A Pending JP2022166224A (ja) | 2015-06-05 | 2022-08-18 | 水性点眼液 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (4) | JP6104433B2 (ja) |
TW (2) | TWI711453B (ja) |
WO (1) | WO2016195073A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019112030A1 (ja) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | 千寿製薬株式会社 | 水溶性高分子を含む水性液剤 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019026992A1 (ja) * | 2017-08-03 | 2019-02-07 | 参天製薬株式会社 | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 |
CN114761022B (zh) * | 2019-11-29 | 2024-02-13 | 千寿制药株式会社 | 药物组合物 |
CA3176584A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Silver salt-containing ophthalmic aqueous composition filled in resin container |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09301858A (ja) * | 1996-05-13 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤 |
JPH1160505A (ja) * | 1997-05-20 | 1999-03-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 防腐組成物 |
JP2009073788A (ja) * | 2007-09-21 | 2009-04-09 | Teika Seiyaku Kk | イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物 |
JP2011051982A (ja) * | 2009-08-07 | 2011-03-17 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 |
JP2012062269A (ja) * | 2010-09-15 | 2012-03-29 | Teika Seiyaku Kk | 角膜上皮障害治療用点眼剤 |
JP2013227291A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-11-07 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジクアホソル含有点眼液 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH115744A (ja) * | 1997-06-16 | 1999-01-12 | Toa Yakuhin Kk | ヒアルロン酸含有の外用水溶液製剤 |
JP2005263792A (ja) * | 2004-02-19 | 2005-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 澄明なラタノプロスト点眼液 |
SG11201705138QA (en) * | 2014-12-25 | 2017-07-28 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Aqueous ophthalmic solution |
-
2016
- 2016-06-03 JP JP2016111473A patent/JP6104433B2/ja active Active
- 2016-06-03 TW TW105117568A patent/TWI711453B/zh active
- 2016-06-03 WO PCT/JP2016/066591 patent/WO2016195073A1/ja active Application Filing
- 2016-06-03 TW TW109122007A patent/TWI743858B/zh active
-
2017
- 2017-02-28 JP JP2017037141A patent/JP6875884B2/ja active Active
-
2021
- 2021-01-05 JP JP2021000409A patent/JP7128305B2/ja active Active
-
2022
- 2022-08-18 JP JP2022130505A patent/JP2022166224A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09301858A (ja) * | 1996-05-13 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤 |
JPH1160505A (ja) * | 1997-05-20 | 1999-03-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 防腐組成物 |
JP2009073788A (ja) * | 2007-09-21 | 2009-04-09 | Teika Seiyaku Kk | イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物 |
JP2011051982A (ja) * | 2009-08-07 | 2011-03-17 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 |
JP2012062269A (ja) * | 2010-09-15 | 2012-03-29 | Teika Seiyaku Kk | 角膜上皮障害治療用点眼剤 |
JP2013227291A (ja) * | 2012-03-26 | 2013-11-07 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ジクアホソル含有点眼液 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BURSTEIN,N.L.: "The effects of topical drugs and preservatives on the tears and corneal epithelium in dry eye", TRANSACTIONS OF THE OPHTHALMOLOGICAL SOCIETIES OF THE UNITED KINGDOM, vol. Vol.104, Pt 4, JPN6016005534, 1985, pages 402 - 409, ISSN: 0004257530 * |
改訂 医薬品添加物ハンドブック HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS FIFTH EDITION, JPN6016050131, 28 February 2007 (2007-02-28), pages 283 - 289, ISSN: 0004360392 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019112030A1 (ja) * | 2017-12-08 | 2019-06-13 | 千寿製薬株式会社 | 水溶性高分子を含む水性液剤 |
JP2019104727A (ja) * | 2017-12-08 | 2019-06-27 | 千寿製薬株式会社 | 水溶性高分子を含む水性液剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017002036A (ja) | 2017-01-05 |
TWI711453B (zh) | 2020-12-01 |
JP6104433B2 (ja) | 2017-03-29 |
JP2021075534A (ja) | 2021-05-20 |
WO2016195073A1 (ja) | 2016-12-08 |
TWI743858B (zh) | 2021-10-21 |
JP6875884B2 (ja) | 2021-05-26 |
TW201701881A (zh) | 2017-01-16 |
JP7128305B2 (ja) | 2022-08-30 |
JP2022166224A (ja) | 2022-11-01 |
TW202038974A (zh) | 2020-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7128243B2 (ja) | 水性点眼液 | |
JP7128305B2 (ja) | 水性点眼液 | |
US20200254000A1 (en) | Therapeutic agent for dry eye characterized by being applied to eye of dry eye patient wearing soft contact lens | |
JP6267003B2 (ja) | ジクアホソルまたはその塩およびレバミピドまたはその塩を組み合わせたことを特徴とする涙液分泌促進剤 | |
JP7419600B2 (ja) | ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液 | |
JP7230169B2 (ja) | ジクアホソルまたはその塩、銀塩およびイオン性等張化剤を含有する水性点眼液 | |
JP7089131B1 (ja) | 塩化ポリドロニウムを含有する水性点眼液 | |
JP2022186865A (ja) | アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170302 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200428 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200625 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201006 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210105 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210105 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20210119 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210218 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210413 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210423 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6875884 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE Ref document number: 6875884 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |