JP7419600B2

JP7419600B2 - ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液

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Publication number: JP7419600B2
Application number: JP2023177307A
Authority: JP
Inventors: 雄介桃川; 洋子遠藤
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-11-18
Filing date: 2023-10-13
Publication date: 2024-01-22
Anticipated expiration: 2041-11-17
Also published as: JPWO2022107791A1; JP2023037015A; WO2022107791A1; JP2023171646A

Description

本発明は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液（以下、ジクアホソル点眼液ともいう）であって、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液に関する。

ジクアホソルはＰ^１，Ｐ^４－ジ（ウリジン－５’）四リン酸またはＵｐ_４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、特許第３６５２７０７号公報（特許文献１）に開示されているように、涙液分泌促進作用を有することが知られている。また、Ｃｏｒｎｅａ，２３（８），７８４－７９２（２００４）（非特許文献１）には、ジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液を点眼投与することにより、ドライアイ患者の角膜上皮障害が改善したことが記載されている。実際、我が国においては、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）。

他方、一般に、点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。

しかしながら、いかなる防腐剤であっても点眼液に好適に使用できるわけではなく、例えば、主薬と防腐剤との組み合わせによっては、配合変化（沈殿・懸濁）を起こしてしまい取扱いが困難になることがある。例えば、特許文献２には、ジクアホソル点眼液に、防腐剤として汎用されている塩化ベンザルコニウム（以下、ＢＡＫともいう）を配合すると容易に配合変化を起こして白濁を生じてしまうことが記載されている。

特許文献２では、通常用いられる塩化ベンザルコニウム（化学式［Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２Ｒ］Ｃｌ中のアルキル基ＲがＣ_８～Ｃ_１８の混合物である）に代えて、アルキル基Ｒの炭素数が１２の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ－Ｃ_１２）を特に選択して使用することで、上記配合変化を回避している。しかしながら、ＢＡＫを含有する点眼液は、角膜に障害がある人やドライアイ症状等を示す涙液の動態が正常でない人が点眼すると、角膜に障害をきたすことが知られていることから、点眼液の防腐剤として、ＢＡＫ以外の化合物の利用も望まれている。

特許第３６５２７０７号公報特開２００３－１６０４９１号公報

Ｃｏｒｎｅａ，２３（８），７８４－７９２（２００４）

したがって、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を調製することのできる、さらなるジクアホソルと防腐剤との組合せを探索することは興味深い課題である。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ジクアホソル点眼液に、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を用いた場合、適量の配合により、点眼液は澄明なまま十分な保存効力を付与できることを見出した。すなわち、本発明者らは、ジクアホソル点眼液を調製するにあたり、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を用いることで、十分な保存効力を有し、かつ澄明な点眼液を得ることができることを見出して、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液。
（２）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００２％（ｗ／ｖ）超である、（１）に記載の水性点眼液。
（３）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（４）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、（１）～（３）のいずれかに記載の水性点眼液。
（５）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００４～０．０００８％（ｗ／ｖ）である、（１）～（３）のいずれかに記載の水性点眼液。
（６）ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩が、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩である、（１）～（５）のいずれかに記載の水性点眼液。
（７）ジクアホソルまたはその塩の濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）である、（１）～（６）のいずれかに記載の水性点眼液。
（８）ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、（１）～（６）のいずれかに記載の水性点眼液。
（９）水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、（１）～（８）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１０）ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、（１）～（９）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、方法。
（１２）防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法。

なお、前記（１）～（１２）の各構成は、任意に２つ以上を選択して組み合わせることができる。

本発明によれば、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を得ることができる。

以下に、本発明に関してさらに詳しく説明する。

本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒（基剤）とする点眼液を意味する。

本明細書において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性点眼液１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。

ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。

「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。

本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。

ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。

本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。

ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１－５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。

本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有する。

本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、例えば、０．１～１０％（ｗ／ｖ）であり、１～１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。

本発明の水性点眼液は、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩が配合される。ポリヘキサメチレンビグアナイドは、ポリヘキサニドやポリヘキサメチレンビグアニジンとも称されるグアニジン誘導体であり、ＰＨＭＢとも略される。ポリヘキサメチレンビグアナイドは、ヘキサメチレンビグアナイドのポリマーとして公知の化合物であるが、本発明において使用されるポリヘキサメチレンビグアナイドにおけるポリマーの平均重合度および末端基に特に制限はなく、水性点眼液に一般に使用されるポリヘキサメチレンビグアナイドを使用できる。ここで、具体的なポリマーの重合度としては、例えば、２～５０、好ましくは５～２０のものが例示され、具体的なポリマーの末端基としては、例えば、式：－ＮＨ_２で表される基、式：－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ_２で表される基、式：－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ_２で表される基、式：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＮで表される基、式：－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＮで表される基、式：－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ－ＣＮで表される基、式：－ＮＨ－ＣＲ（＝Ｏ）で表される基、式：－（ＣＨ_２）_３－ＮＨ－ＣＲ（＝Ｏ）で表される基、式：－（ＣＨ_２）_６－ＮＨ－ＣＲ（＝Ｏ）で表される基等が例示される（なお、上記式中、Ｒは直鎖若しくは分岐アルキル基、又はポリエチレンオキシド基を示す。また、Ｒとしてのアルキル基の炭素数は、特に制限されるものではないが、一例として１～１００、好ましくは１～５０が挙げられる。また、Ｒとしてのポリエチレンオキシド基の分子量は、特に制限されるものではないが、一例として５０～１００００、好ましくは１００～２０００が挙げられる）。

ポリヘキサメチレンビグアナイドの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩］等の各種の塩が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは無機酸塩および／または有機酸塩、より好ましくは無機酸塩、更に好ましくは塩酸塩が挙げられる。これらのポリヘキサメチレンビグアナイドの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩は、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。

本発明の水性点眼液において、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度は、例えば、０．００１６％（ｗ／ｖ）未満で使用でき、好ましくは、０．０００８％（ｗ／ｖ）以下、０．０００８％（ｗ／ｖ）未満で使用でき、より好ましくは、０．０００７％（ｗ／ｖ）以下、０．０００７％（ｗ／ｖ）未満、０．０００６％（ｗ／ｖ）以下、０．０００６％（ｗ／ｖ）未満、０．０００５％（ｗ／ｖ）以下、０．０００５％（ｗ／ｖ）未満で使用できる。また、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度の下限は、例えば０．０００２％（ｗ／ｖ）超で使用でき、好ましくは０．０００３％（ｗ／ｖ）以上、０．０００３％（ｗ／ｖ）超で使用できる。０．０００４％（ｗ／ｖ）以上でも好ましく使用できる。また、上記いずれの上限および下限をそれぞれ独立に選択し組み合わせて範囲とすることができる。具体的に、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度の範囲としては、例えば、０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．００１６％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．０００８％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．０００４～０．０００８％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。

本点眼液には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができ、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン、マンニトールなどの等張化剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。

なお、界面活性剤も、上記添加剤と同様、点眼液に添加することもできる。しかしながら、本発明の点眼液に界面活性剤を添加すると保存効力が低下することから、本発明の点眼液は、界面活性剤を含有しないことが好ましい。このような界面活性剤としては、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を例示することができる。具体的に、非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等を例示でき、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等を例示でき、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等を例示でき、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等を例示することができる。これらの中でも、ポリソルベート８０は本点眼液に添加しないことが好ましい。

本点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常ｐＨ４～８の範囲内が好ましく、ｐＨ６～８の範囲がより好ましく、ｐＨ７付近が特に好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を添加することができる。

本点眼液は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、「ドライアイの予防および／または治療」に使用することができる。

ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）はドライアイに含まれる。また、本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。

ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。

ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：ＧｒａｆｔＶｅｒｓｕｓＨｏｓｔＤｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（－ａｓｓｉｓｔｅｄ）ｉｎＳｉｔｕＫｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ作業などがその原因であると報告されている。

本発明において、「ドライアイの予防および／または治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を予防および／または治療もしくは改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の予防および／または治療もしくは改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの予防および／または治療もしくは改善も含まれる。また、「ドライアイの予防および／または治療」には、ソフトコンタクトレンズ装用眼における涙液層の安定性の向上によってドライアイ症状を予防および／または治療もしくは改善せしめることも含まれる。なお、ドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善には、ドライアイ患者がソフトコンタクトレンズ装用することで悪化するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善、ソフトコンタクトレンズ装用そのものにより発生するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善をも意味する。

本点眼液の用法は、剤形、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１日１～１０回、好ましくは１日２～８回、より好ましくは１日３～６回に分けて眼局所に投与することができる。

本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。

本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。

本発明の一態様は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、方法である。本発明の方法は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与するにあたり、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液に保存効力を付与する方法にも適用される。

本発明の一態様は、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法である。本発明の製造方法は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造にあたり、防腐剤としてポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を配合することを特徴とする。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の製造方法にも適用される。

以下に、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

［試験例１］
表１に示す処方のジクアホソル点眼液を調製し、各点眼液について保存効力試験を行った。また、調製直後の各点眼液の外観について、目視による確認および吸光度の測定によって評価した。

（試料調製）
当該技術分野における通常の方法に従って、表１に示す処方の点眼液１を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物０．２ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３９ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩０．０００１ｇを滅菌精製水に溶解して全量１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を適宜添加して点眼液１を調製した。点眼液２～５も同様に調製した。表１において各成分の値の単位は、「％（ｗ／ｖ）」である。なお、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩は、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の市販品を使用した。

（試験方法）
保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、ＥｓｈｅｒｉｃｈｉａＣｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０^５～１０^６ｃｆｕ／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０^７～１０^８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０^５～１０^６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、点眼液１～５の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０～２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。

吸光度測定は、紫外可視分光光度計を用い、各種点眼液の６６０ｎｍの波長における吸光度（ＯＤ６６０）を測定することで行った。

（試験結果）
試験の合否判定は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値を算出し、その値が細菌種（Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たすときに適合とした。なお、常用対数値が、例えば、「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを意味する。

保存効力試験の合否判定結果及び６６０ｎｍの波長における吸光度（ＯＤ６６０）を表２に示す。

表２に示されるとおり、点眼液３、４および５は、保存効力試験基準に適合した。また、点眼液１～４は、吸光度が約０．０３以下であり、外観も無色澄明であった。一方で、点眼液５は、吸光度が０．０７７６と増大しており、わずかに白濁が認められた。以上より、十分な保存効力を有するためにはポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度は０．０００２％（ｗ／ｖ）超であり、澄明なジクアホソル点眼液を得るためには、ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度は０．００１６％（ｗ／ｖ）未満であることが好ましいことが示された。

［試験例２］
表３に示す処方のジクアホソル点眼液を調製し、各点眼液について、試験例１と同様にして保存効力試験を行った。また、調製直後の各点眼液の外観について、目視による確認および吸光度の測定によって評価した。

（試料調製）
試験例１と同様にして、表３に示す処方の点眼液６および７を調製した。なお、点眼液６および７の処方は、さらに界面活性剤であるポリソルベート８０を含有する以外は、それぞれ点眼液４および５と同様である。

（試験結果）
試験例１と同様にして保存効力試験および吸光度測定を行った。試験結果を表４に示す。

表４に示されるとおり、点眼液６および７は、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩をそれぞれ点眼液４および５と同じ濃度で含有するにもかかわらず、日本薬局方の保存効力試験基準に適合しなかった。また、点眼液６は、吸光度が約０．０３以下であり、外観も無色澄明であった。一方で、点眼液７は、吸光度が０．０７３１と増大しており、わずかに白濁が認められた。試験例１および２の結果を比較すると、界面活性剤であるポリソルベート８０を添加しても吸光度に変化が認められなかったことからポリソルベート８０は白濁の発生抑制に影響しないことが示された。さらに、点眼液６および７が保存効力試験基準に適合しなかったことから保存効力の観点からはポリソルベートを含まないことが好ましいことが示された。

［製剤例］
以下に製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。

（製剤例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム０．０１～１ｇ
塩化カリウム０．０１～１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物０．０００１～０．１ｇ
ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤適量
滅菌精製水適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム０．０１～１ｇ
塩化カリウム０．０１～１ｇ
ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤適量
滅菌精製水適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物０．１～０．５ｇ
塩化ナトリウム０．０１～１ｇ
ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤適量
滅菌精製水適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

（製剤例４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物０．１～０．５ｇ
塩化カリウム０．０１～１ｇ
ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩０．００００１～０．０１ｇ
ｐＨ調節剤適量
滅菌精製水適量
滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。

本発明は、十分な保存効力を有し、かつ澄明なジクアホソル点眼液を得ることができて有用である。

Claims

３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩および０．０００２％（ｗ／ｖ）超０．００１６％（ｗ／ｖ）未満の濃度のポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩を含有する水性点眼液であって、ポリソルベートを含有しない水性点眼液。
ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００４％（ｗ／ｖ）以上０．００１６％（ｗ／ｖ）未満である、請求項１に記載の水性点眼液。
ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩の濃度が０．０００４～０．０００８％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の水性点眼液。
ポリヘキサメチレンビグアナイドまたはその塩が、ポリヘキサメチレンビグアナイド塩酸塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の水性点眼液。
水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、請求項１～４のいずれか一項に記載の水性点眼液。
ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項１～５のいずれか一項に記載の水性点眼液。