JP2017109988A - メディトープ(Meditope)のためのモノクローナル抗体フレームワーク結合インターフェース、メディトープ送達系、およびその使用法 - Google Patents
メディトープ(Meditope)のためのモノクローナル抗体フレームワーク結合インターフェース、メディトープ送達系、およびその使用法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は米国特許仮出願第61/391,558号(2010年10月8日出願)(参照によりその全体
が本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
癌は、活発に免疫系を抑制することによって免疫監視を回避する。このような免疫抑制に対抗することを目的とする方法の一つは、腫瘍細胞によって特異的に発現または過剰発現される抗原のエピトープを用いるワクチン接種によるものである。例えば、シグナル伝達経路を阻害する、増殖因子を抑制する、および/または免疫応答を誘導するモノクローナル抗体(mAb)は、癌および他の疾病を治療するために臨床導入され、成果を上げてき
た。その好適な特性および臨床における成果のため、mAbは、これまでも、また現在も、
タンパク質工学において重点的な取り組み課題となっている。これらの取り組みにより、改善された標的化のための二重特異性mAb;向上された腫瘍浸潤性および血液クリアラン
スのための1本鎖Fab可変領域フラグメント(scFv)、ダイアボディ(diabody)、および
ミニボディ(minibody);そして、(変異またはグリコシル化による)免疫刺激の変更または薬物動態学的/薬力学的特性の改善を目的とした改変型Fcが開発されてきた。同様に、mAbを再設計し、送達改善のために小分子の部位特異的コンジュゲートを可能にするこ
と(例えばThioMAB)、または、その抗原に不可逆的に結合させること(例えば無限(infinite)親和性mAb)が行われてきた。また、生体活性ペプチドおよび他の生物製剤(例えばCovXbody)の循環および提示を向上するためのmAbも開発されてきた。ヘテロ多量体scFv、または、アビジンに融合したscFvもしくはmAbも、事前標的化療法および腫瘍イメージングの検出限界向上のために開発されてきた。
な副作用または放射性核種がコンジュゲートしたmAbの長時間循環に付随する損傷のよう
な問題点から、その有効性(向上された標的化および相乗効果など)を改善する余地がかなり残されている。従って、抗体および小分子の治療有効性の向上は、癌および他の疾病の治療に有用かつ必要である。
抗体結合ペプチドである、C-QFDLSTRRLK-C(cQFD;SEQ ID NO:1)およびC-QYNLSSRALK-C(cQYN;SEQ ID NO:2)は、新規のmAb結合特性を有することが明らかにされた。特に、cQFDおよびcQYN(別名「メディトープ(meditope)」)は、抗EGFR mAbであるセツキシマブ
のFabフレームワーク領域に結合し、抗原が結合する相補性決定領域(CDR)には結合しないことが明らかにされた。そのFabフレームワーク上の結合領域は、他のフレームワーク
結合抗原(例えばスーパー抗原、黄色ブドウ球菌プロテインA(SpA)(Grailleら, 2000
)およびペプトストレプトコッカス・マグヌス(Peptostreptococcusmagnus)プロテインL(PpL)(Grailleら, 2001))とは異なっており、これまで知られていなかった。従っ
て、第1の態様は、配列CQFDLSTRRLKC(SEQ ID NO:1)またはCQYNLSSRALKC(SEQ ID NO:2
)を有する環状メディトープに結合する、ユニークなマウス-ヒト抗体またはその機能性
フラグメントのフレームワーク領域を含有するフレームワーク結合インターフェースである。
するMDA-MB-468細胞へのセツキシマブの結合能の相違は、無視できる程度のものであることが明らかになった。従って、メディトープ結合は、抗原結合に影響しない。更に、メディトープを蛍光基とコンジュゲートさせたところ、セツキシマブで前処理したMDA-MB-468細胞には結合するが、マウス抗EGFR抗体(M425)で前処理したMDA-MB-468細胞には結合しないことが明らかとなった(図29)。総合すると、これらのデータからFabフレームワ
ーク内のメディトープ結合インターフェースが明確となり、メディトープ結合は抗原結合を阻害しない(例えばアロステリック調節剤として作用しない)ことが明らかとなる。
ができる。更なる態様では、本明細書に記載するメディトープを使用して、治療物質、例えばモノクローナル抗体またはその機能性フラグメント、または他の物質、例えば小分子の有効性に作用を及ぼすことができる。更に別の態様では、タグまたは検出可能標識をメディトープに結合させることによって、診断または治療に使用するために特定のタイプの細胞または組織を同定することができる。
位のシステインと共有結合を形成する。メディトープを任意の物質、分子、または化合物にコンジュゲートさせる。それらは治療用分子、例えば診断用小分子、例えばマーカーであることができる。「Cysメディトープ」は、コンジュゲートをIgGへ誘導し、共有結合を介して結合する。
治療剤またはイメージング剤を標的組織に選択的に送達させる抗体送達システム、およびそれらの使用法を本明細書で提供する。抗体送達システムは、抗体フレームワーク結合インターフェース(「フレームワーク結合インターフェース」または「結合インターフェース」)が抗体結合分子(または「メディトープ」)に結合して抗体-メディトープ複合
体を形成したものを含んでもよい。抗体-メディトープ複合体は、下記に詳述する方法に
使用するための1つまたはそれ以上の更なる抗体-メディトープ複合体、治療剤、イメー
ジング剤、またはそれらを組み合わせたものに更にコンジュゲートしていてもよい。
ク領域で形成される。本明細書で使用する「抗体またはその機能性フラグメント」とは、特定の抗原またはエピトープに特異的に結合する、またはそれらと免疫学的に反応する免疫グロブリン分子をいい、それらにはポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方が包含される。「抗体」という用語は、遺伝子操作または他の改変を行った免疫グロブリン、例えばイントラボディ(intrabody)、ペプチボディ(peptibody)、キメラ抗体、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、メディトープ使用可能抗体、およびヘテロコンジュゲート抗体(例えば二重特異性抗体、ディアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)、テ
トラボディ(tetrabody)、タンデムdi-scFv、タンデムtri-scFv)を包含する。「機能性抗体フラグメント」という用語は抗体の抗原結合フラグメントを包含し、それらには、限定される訳ではないが以下がある:抗原結合(Fab)フラグメント、F(ab')2フラグメント、Fab'フラグメント、Fvフラグメント、組換えIgG(rIgG)フラグメント、1本鎖可変フ
ラグメント(scFv)、および単一ドメイン抗体(例えばsdAb、sdFv、ナノボディ(nanobody))フラグメント。
導入したシステインに結合することができる(例えばThioMAb)。これによって、メディ
トープを任意の診断および/または治療ための物質、分子、または化合物にコンジュゲートする。例えば、物質は診断用小分子、例えばマーカーであってもよい。「Cysメディト
ープ」は、コンジュゲートをIgGへ誘導し、共有結合を介して結合する。あるいはまた、
メディトープはFabのメディトープ結合部位に導入された1つまたはそれ以上の非天然アミノ酸にコンジュゲートすることができる。非天然アミノ酸と共に形成することができる結合の例として以下がある:(i)p-アセチルフェニルアラニン、m-アセチルフェニルアラニン、p-(3-オキソブタノイル)-1-フェニルアラニン、およびp-(2-アミノ-3-ヒドロキシエチル)フェニルアラニンの導入による安定なヒドラゾン結合およびオキシム結合、(ii)フェニルセレニジルアラニン(phenylselenidylalanine)の導入による反応性チオール、(iii)p-ベンゾイル-1-フェニルアラニンの導入によるベンゾフェノン含有UV
架橋、(iv)p-イソプロピルチオカルボニルまたはp-エチルチオカルボニルフェニルアラニンの導入による反応性アミン、(v)p-プロパルギルオキシフェニルアラニンまたはp-アジドフェニルアラニンの導入によるアジド-アルキン・ヒュスゲン環化付加、または
当該分野で公知の任意の他の好適な非天然アミノ酸。ある態様では、メディトープがFab
に導入された非天然アミノ酸(例えばp-アセチルフェニルアラニン)に反応基を誘導してもよい。
、メディトープ使用可能mAbを作製することができる。メディトープ結合部位を他のmAbに移植できるため、この結合インターフェースは、EGFRを標的とする場合のセツキシマブと
だけでなく、任意のモノクローナル抗体と共に使用することができる、汎用性の高いプラットフォーム技術である。「メディトープ使用可能な(meditope-enabled)」抗体、モノクローナル抗体、または治療用抗体とは、そのフレームワーク結合インターフェースでメディトープと結合することができる任意の抗体(例えばセツキシマブ)をいう。従って、プラットフォームは、治療用抗体を用いて治療または標的化しうる任意の癌、疾病、または他の症状の治療、診断、またはイメージングへの使用まで拡大することができ、それらの癌、疾病、または症状には、限定される訳ではないが以下がある:白血病およびリンパ腫(例えばアレムツズマブ、ベクツムマブ(bectumumab)、ゲムツズマブ、FBTA05、イブリツモマブ・チウキセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、乳癌(例えばトラスツズマブ、アデカツムマブ(adecatumumab)、エトルマキソマブ(etrumaxomab)を用いて治療またはイメージングできる
もの)、前立腺癌(例えばアデカツムマブ、カプロマブペンデチド(capromabpendetide
)、エタラシズマブ(etaracizumab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、結腸直腸癌(例えばラベツズマブ(labetuzumab)、パニツムマブ、ペンテト酸アルツムマ
ブ(altumumabpentetate)、ボツムマブ(votumumab)を用いて治療またはイメージング
できるもの)、消化管癌(例えばアルシツムマブ(arcitumumab)、カツマキソマブ(catumaxomab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、卵巣癌(例えばアバゴボマブ(abagovomab)、カツマキソマブ、エタラシズマブ、イゴボマブ(igovomab)、オレゴモマブ(oregovomab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、肺癌(例えばアナツムマブマフェナトックス(anatumumabmafenatox)を用いて治療またはイメージングでき
るもの)、膵臓癌(例えばクリバツズマブテトラキセタン(clivatuzumabtetraxetan)を用いて治療またはイメージングできるもの)、腎臓癌(例えばギレンツシキマブ(girentuximab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、黒色腫(例えばエタラシズマブ、イピリムマブ、TRBS07を用いて治療またはイメージングできるもの)、神経膠腫(例えばニモツズマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、骨転移(例えばデノスマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、頭頸部癌(例えばザルツムマブ(zalutumumab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、心血管疾患(例えばアブシキ
シマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、自己免疫疾患(例えばアダリムマブ、インフリキシマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、リウマチ性関節炎(例えばアトリズマブ(atlizumab)、ゴリムマブ、インフリキシマブを用いて治療また
はイメージングできるもの)、移植拒絶反応(例えばバシリキシマブ、ダクリズマブ、ムロモナブ-CD3を用いて治療またはイメージングできるもの)、クローン病(例えばセルトリズマブ、フォントリズマブ、ナタリズマブ、インフリキシマブ、ビジリズマブ(visilizumab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、ヘモグロビン尿症(例えばエク
リズマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、乾癬(例えばエファリズムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、多発性硬化症(例えばナタリズマブ、ウステキヌマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、喘息(例えばベンラリズマブ(benralizumab)、メポリズマブ、オマリズマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、呼吸器合胞体ウイルス(例えばパリビズマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、黄斑変性症(例えばラニビズマブを用いて治療またはイメージングできるもの)、虫垂炎(例えばファノレソマブ(fanolesomab)を用いて治療またはイメージングできるもの)、および、抗体で標的化(targeting)または治療しうる他の任意の病態。上記の抗体および関連する疾病または障害は単なる実例であり、プラットフォームを制限するものではない。
FDおよびcQYNペプチドは、下記の回折データおよび生物物理学データが示すように、セツキシマブのFab領域の(CDR領域ではなく)フレームワーク領域に結合する。この結合部位は、他のフレームワーク結合抗原(例えばスーパー抗原、黄色ブドウ球菌プロテインA(SpA)およびペプトストレプトコッカス・マグヌス・プロテインL(PpL))の結合部位とは異なる(図7)。更に、プロテインAおよびプロテインLは、患者中に存在するIgGと結合
する。従って、相互作用は特異的である。
分子、アプタマー、核酸分子、ペプチボディ、および任意の他の物質で、メディトープと同じ結合インターフェースに結合できるものが包含される。本明細書に記載するフレームワーク結合インターフェースは、抗原エピトープに結合するCDRとは別のもので、離れた位置にある(図4)。更に、生化学アッセイおよび細胞に基づくアッセイでは、cQFDおよびcQYN環状ペプチドは予めEGFRに結合させたマウスキメラ化セツキシマブと結合できることが明らかになっている(図4)。
とセツキシマブFabの間の数種の相互作用は、このマウス-ヒト・キメラIgGフレームワー
ク残基に特異的であることが、本明細書に記載する原子モデルから明らかになっている。更に、メディトープはヒトIgGフレームワーク(例えばトラスツズマブ)には結合せず、
この相互作用はこのマウスキメラ抗体に特異的であって、他のマウスキメラ(例えばリツキシマブ)には特異的でないことを示している(図29)。これは、セツキシマブ・フレームワークが高度に特異的であることを立証するものである。セツキシマブ-環状ペプチ
ド構造上に複数のヒトおよびマウスFabを重ね合わせることにより、このペプチドとマウ
ス-ヒト・キメラFab間の鍵となる相互作用は、ヒトのみ、およびマウスのみのIgG構造に
は存在しないことが明らかとなる。環状ペプチド内の主要な残基に点変異を施与するとFabへの結合親和性は低下し、このことは高度な特異性および構造モデルを裏付けている(
データ未掲載)。従って、相互作用はこの特異的マウス-ヒト・キメラFabの中央空洞部に特異的であると考えられる。これに対し、PpLおよびSpAはマウス特異的ではない。PpLは
マウスIgGカッパ軽鎖の〜66%、ヒトIgGカッパ軽鎖の〜50%に結合し、SpAはマウス
重鎖可変領域の12%、ヒト重鎖可変領域の50%に結合する(Grailleら,2002)。
比較することにより、インターフェースが異なる特性を有する傾向にあることが明らかになっている(Collisら, 2003)。小分子は小さなポケットにはめ込まれ;ペプチドは並列して(linear grove)フィットし;タンパク質は広い表面と接触する傾向がある。従って、セツキシマブ-EGFRとの場合と同様のタンパク質-抗体相互作用を再現できるペプチドは、一般に、広い接触表面があり、折りたたまれていないドメインを有するタンパク質抗原のものである。例えば、トラスツズマブはタンパク質抗原(立体構造エピトープ)を認識
するが、主として、多くの幾何学的に拘束されたループと接触する(Duら, 2007;Choら,
2003)。このタイプの生物学的認識は、ペプチド模倣物との適合性がより高い。
補として同定された。ファージディスプレー・ライブラリーが、確立された治療用抗体の相補性決定領域(CDR)に結合するペプチドを同定するために使用されてきたが、これは
、ペプチドが抗原エピトープを模倣して、その抗原への免疫応答を人工的に惹起するという推測に基づいている(Riemerら, 2004;Riemerら., 2005;Liら, 2006)。これらのペ
プチド模倣物(別名ミモトープまたは抗イディオタイプ)を化学的に合成し、起こりうる生物学的汚染を回避し、コストを低減することができる。しかしながら、この意図に基づくワクチンで得られるのは部分的な応答であり、多くの場合、その後、腫瘍抗原への免疫応答は消失せず、疾病が再発する(Sharavら, 2007)。
らのメディトープがワクチン用の特異的セツキシマブ様抗体の免疫原候補となる可能性は低い。Reimerらの知見によれば、KLHを結合させたメディトープで免疫化したマウスから
回収した血清から、A431細胞に結合してその増殖を阻害する抗体が産生されたが(Riemerら, 2005)、本明細書に記載する研究は、アジュバントに結合した複数コピーのメディトープによって、ワクチンがマウスIgGとの無差別架橋剤となる(スーパー抗原と類似する
)ことを示している。この態様を裏付けるものとして、BLASTにおいて、類似した生殖細
胞系またはB細胞由来フレームワーク配列がマウス軽鎖、並びにマウスおよびヒトの重鎖
に見られる。従って、メディトープ・ペプチドをアジュバントに連結させた場合、保存されたフレームワーク領域を有するB細胞集団を活性化し、ワクチンに必要とされる特異的
免疫応答ではなく、全身免疫応答を惹起しうる。報告されているELISA競合アッセイでは
、EGFRの特異的結合部位も、ポリクローナル血清がEGFR上のセツキシマブ・エピトープにどの程度特異的であるかも明らかにされていない(例えば報告は、血清由来IgGが未標識
セツキシマブによって阻害されるか否かを示していない)。回折解析および生化学的試験は、ヒトにおけるワクチンとしてのcQYNまたはcQFDメディトープの使用を支持していない。
ドcQFDおよびcQYNの他に、ある態様ではcQFDおよびcQYNの1つまたはそれ以上の改変体が
含まれる。
スキャホールドにコンジュゲートさせることにより、全体の親和性、および腫瘍関連抗原に結合したメディトープ使用可能mAbへの多価メディトープの標的化が有意に向上されう
る。高親和性を有するメディトープ改変体の作製に使用することができるcQFDおよびcQYNメディトープへの改変には、当該分野で公知の任意のペプチド改変法が包含される。各アミノ酸位置は、変性アミノ酸に変更するか、または化学的にフラグメントにコンジュゲートさせてもよい。
グ剤、治療的有効量の治療的有効薬剤もしくは化合物、またはその両方にコンジュゲート
させ、メディトープまたはその改変体が治療的に有効な化合物を有する1つまたはそれ以
上のメディトープ使用可能抗体に結合することによって疾病または病態を治療、予防、診断、またはモニタリングできるようにすることができる。そのような高親和性かつ/またはメディトープ使用可能mAbに結合した多価メディトープのコンジュゲーションにより、
非常に汎用性の高いプラットフォーム技術が得られ、それによって、疾病の治療および検出のためのmAbに基づく治療法およびイメージング法が著しく向上される(図8参照)。
整合性がある。FACS分析によれば、4価メディトープはEGFR陽性細胞におけるセツキシマブの結合親和性も向上する。
体エンドサイトーシスの改変、および/またはADCC/CDCを介する免疫応答の向上を行うことができる(図8)。モノクローナル抗体(mAb)は2量体Fcに結合した2つのFabドメインをコードする。そのため、これらの2価IgGは抗原を発現する細胞に高密度で結合する
。同じ抗原上の独自のエピトープに結合する第2のmAbにより、受容体のクラスター形成
および、より効果的な腫瘍細胞の死滅が可能となることが明らかになっている。このクラスター形成は、多価メディトープの使用によって再現できる。多価メディトープを使用すれば第2のmAbを同定する必要がなく、その開発に伴う多額の費用が回避される。
同様に選択性を向上し、腫瘍検出を改善しつつ、それらの非ヒト構築物に内在する免疫原性の可能性を回避することができる。
トープ複合体、メディトープ使用可能抗体と共投与される多価連結剤、またはそれらを組み合わせたものを、1つまたはそれ以上のイメージング剤にコンジュゲートさせることができる。ある観点では、イメージング剤には、限定される訳ではないが、蛍光、発光、または磁性のタンパク質、ペプチド、またはそれらの誘導体(例えば遺伝子操作した改変体)がある。mRNA要素によって発現させることができる蛍光タンパク質には緑色蛍光タンパク質(GFP)、改良型GFP(EGFP)、赤色蛍光タンパク質、青色蛍光タンパク質、黄色蛍光
タンパク質、シアン蛍光タンパク質、サファイア蛍光タンパク質、およびサンゴ蛍光タンパク質がある。mRNA要素によって発現させることができる発光タンパク質には、ルシフェラーゼ、エクオリン、およびそれらの誘導体がある。多数の蛍光および発光色素およびタンパク質が当該分野で知られている(例えば以下参照:米国特許出願第2004/0067503号;Valeur, B., "Molecular Fluorescence: Principles and Applications," John Wiley and Sons, 2002;Handbook of Fluorescent Probes and Research Products, Molecular Probes社, 増補第9版, 2002;およびThe Handbook--A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies, Invitrogen社,第10版(Invitrogen社ウェブサイトで入手可)(
いずれも、参照により、本明細書に完全に記載されているのと同様に本明細書に組み込まれる))。
トープ複合体、メディトープ使用可能抗体と共投与される多価連結剤、またはそれらを組み合わせたものを、非タンパク質イメージング剤または送達媒体、例えばナノ粒子、放射性物質(例えば放射性同位体、放射性核種、放射能標識、または放射性トレーサ)、色素、造影剤、蛍光化合物もしくは分子、生物発光化合物もしくは分子、酵素、および増強剤(例えば常磁性イオン)に更にコンジュゲートまたは結合させることができる。更に、留意すべきことに、一部のナノ粒子、例えば量子ドットおよび金属ナノ粒子(後述)も、イメージング剤または治療剤として使用するのに好適であり得る(例えば高温度療法および光線力学療法を使用して、また、蛍光および/もしくはMRI造影剤によるイメージング剤
)。
発光性化合物と併用して検出可能シグナルを生成させてもよい。
、161Tb、166Dy、166Ho、169Er、175Lu、177Lu、186Re、188Re、189Re、194Ir、198Au、199Au、211At、211Pb、212Bi、212Pb、213Bi、223Ra、および225Acがある。本開示の態様
において更なるイメージング剤として使用することができる常磁性イオンには、限定される訳ではないが、遷移イオンおよびランタニド金属(例えば、原子番号21-29、42、43、44、または57-71の金属)がある。これらの金属には、Cr、V、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、およびLuイオンがある。
)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、DOTA、NOTA、NETA、ポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビスチオセミカルバゾン、ポリオキシムなどの基がある。キレートのPSMA抗体または機能性抗体フラグメントへの結合は、通常、免疫反応性の喪失を最小限に抑え、凝集および/または内部架橋を最小限に抑えて分子との結合形成を可能とするような基によってなされる。同じキレートが、非放射性金属(例えばマンガン、鉄、およびガドリニウム)と複合体を形成する場合、本明細書に記載する抗体およびキャリアと併用すると、MRIに有用である。大環状キレート(例えばNOTA、DOTA、およびTETA)は、種
々の金属および放射性金属と併用すると有益であり、それらにはそれぞれ、限定される訳ではないが、ガリウム、イットリウム、および銅の放射性核種がある。核種を安定に結合することを目的とする、大環状ポリエーテルのような他の環状キレート(例えばRAIT用の223Ra複合体)を使用してもよい。ある態様では、キレート部分を用いてPETイメージング剤(例えばAI-18F複合体)を標的分子に結合させ、PET分析に使用してもよい。
を組み合わせたものを、1つまたはそれ以上の治療剤にコンジュゲートさせてもよい。
それらを組み合わせたものにコンジュゲートさせることができる治療剤の例には、限定される訳ではないが、薬物、化学療法剤、治療用抗体および抗体フラグメント、毒物、放射性同位体、酵素(例えば腫瘍部位でプロドラッグを開裂して細胞傷害性物質とする酵素)、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫調節剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、RNAi分子(例えばsiRNAまたはshRNA)、キレート剤、ホウ素化合物、光反応性物質、および色素がある。また治療剤には、金属、金属合金、金属間化合物、またはコアシェルのナノ粒子をキレート剤に結合させたものがあり、これは放射線増感剤として作用し、標的細胞の放射線治療に対する感受性を健常細胞に比較してより高くする。更に、治療剤にはMRI造影剤用
の常磁性ナノ粒子(例えばマグネタイトまたはFe3O4)があり、これを他のタイプの療法
(例えば光線力学療法および高温度療法)およびイメージング(例えば蛍光イメージング(AuおよびCdSe))と併用してもよい。
チノイン酸、2-クロロデオキシアデノシン、5-アザシチジン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アクチノマイシン-D、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミフォスチン、アナグレリド、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、三酸化ヒ素、アムサクリン、アミノカンプトテシン、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バチルス・カルメット・ゲラン(bacillus calmette-guerin、BCG)、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子、カペシタビン、カネルチニブ、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルチゾン、シクロホスファミド、シタラビン、ダルベポエチン・アルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン・ディフティトックス、デキサメタゾン、デキサゾン、デキスラゾキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダカルバジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキシフルリジン、エニルウラシル、エピルビシン、エポエチン・アルファ、エルロチニブ、エベロリムス、エキセメスタン、エストラムスチン、エトポシド、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フルベストラント、フラボピリドール、フロクス
ウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヘキサメチルメラミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、インターフェロン・アルファ、インターロイキン2、インターロイ
キン11、イソトレチノイン、イクサベピロン、イダルビシン、イマチニブメシレート、イホスファミド、イリノテカン、ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、リポソーマルAra-C、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、
メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニルタミド、オクトレオ
チド、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペメトレキセド、パニツムマブ、ペグインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグ-L-アスパラギナーゼ、ペントスタチン、プリカマイシン、プレドニゾロン、
プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ロミプロスチム、ラリトレキセド(ralitrexed)、サパシタビン、サルグラモスチム、サトラプラチン、ソラフェニブ、スニチニブ、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テガフール、テガフール・ウラシル、テムシロリムス、テモゾロミド、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリメトレキサート、バルルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、またはゾレドロン酸。
が可能となり、その複合体を1つまたはそれ以上のメディトープ使用可能抗体、治療剤、イメージング剤、またはそれらを組み合わせたものに更にコンジュゲートさせることができる。従って、一式のメディトープまたは高親和性メディトープ改変体(それぞれ独自の細胞傷害性物質またはイメージング剤にコンジュゲートされている)によって、所望のメディトープ・コンジュゲートおよびメディトープ使用可能mAbを共投与して治療を行うこ
とが可能となる。メディトープ・コンジュゲートは、化学修飾による特異性の低下またはペイロードの遊離のようなマイナス面を有する現行の抗体-薬剤コンジュゲートより優れ
ている。
マブが適応となるEGFR陽性癌、例えば結腸直腸癌、扁平上皮癌、頭頸部癌の治療および診断に有用な手段となる。更に、フレームワーク結合インターフェースを他の治療用抗体上に移植することにより、このプラットフォーム技術を、いくつかの他の癌、疾病、および他の病態(例えば前述のもの)の治療法および診断法に用いることができる。
親和性を向上することができる。(親マウス425抗体を介する、または抗IgGIgMを用いる
)IgGの架橋により、シグナリング、受容体エンドサイトーシスおよびリサイクリング、
そして細胞死に有意な影響が与えられる。従って、多価ペプチドは治療用モノクローナル抗体と相乗的に作用し、その治療効果を向上しうる。
てシステイン-システイン相互作用を形成してもよい。あるいはまた、メディトープは非
天然アミノ酸(例えばp-アセチルフェニルアラニン)でFabに結合してもよい。Cysメディトープを任意の物質にコンジュゲートさせ、そのコンジュゲートをIgGに結合させてもよ
い。
のタイプの細胞または細胞集団に対して治療を行うための方法に使用することができる。それらの治療法には、治療的有効量の医薬組成物を疾病または病態に罹患した被験体に好適な投与経路で投与するものがある。医薬組成物は、メディトープ使用可能抗体と組み合わせたメディトープまたはメディトープ改変体、メディトープ使用可能抗体と組み合わせた多価メディトープまたはメディトープ連結体、メディトープ使用可能治療用抗体またはその機能性フラグメントがある。
、90Y、99mTc、125I、131I、177Lu、166Ho、および153Sm)、金属または磁気標識(例え
ば金、鉄、ガドリニウム)、ビオチン、キレート剤(例えば1,4,7,10-テトラアザシクロ
ドデカン-N,N',N'',N'''-四酢酸(「DOTA」))、または任意の上記物質がある。ある態
様では、本明細書に記載する方法で使用するイメージング剤はDOTAである。
れる。以下に詳述するように、この選択性の向上はscFvおよび他のミニボディを使用すると失われ、親和性の向上では創出できないものである。第2に、標識された多価メディトープ連結体の体積は腎臓での濾過閾値未満(60kD未満、おそらくは-10kDという低さ)で
あり、このため容易に体外に排出される。一方、治療用抗体IgGをイメージング剤または
他の治療剤で直接標識することは、それが体内で長時間にわたって循環されるため、回避される。従って、腫瘍または他の疾病臓器のイメージングは、多くの場合、選択性のより低いscFvを使用して行われる。
験体に投与して、癌、自己免疫疾患、または他の症状の治療を行うことができる。2つまたはそれ以上の治療分子には、それに限定される訳ではないが、腫瘍または疾病特異的受容体(例えば前述のもの)を標的とする機能性抗体フラグメント(例えばF(ab')2またはFabフラグメント)、ペプチド、または他の小分子がある。治療分子は、2つまたはそれ以上の同じ治療分子であるか、または、同じ腫瘍もしくは疾病罹患組織を標的とする2つまたはそれ以上の異なる分子であってもよい。
んでもよい。例えば、メディトープをリンカーとして使用して、特異的に設計したCovX抗体の結合インターフェースまたは結合部位に2つまたはそれ以上の治療分子を結合させてもよい。CovX特異的リンカーの機能を果たすメディトープに結合する小分子、ペプチド、またはscFvは、そのフレームワーク結合インターフェース(CovX抗体の活性結合部位である)によって認識される。これらの成分が合わさって得られる2価CovX-BodyTMは、小分
子、ペプチド、またはscFvの生体作用を有しつつ、抗体の延長された半減期も保持する。
メインの配向性、構造的揺らぎに直接影響を与える)によるものであり、そしておそらくは、リンカー設計が十分でないことによるものである。
に暴露されることがない(例えば、抗原とならない)。更に、抗原性予測アルゴリズムを用いて、点変異を有するヒト配列が抗原性を有さないと考えられることを示してもよい。
で置換され、軽鎖フレームワークPhe83がIle(F83I)またはVal(F83V)で置換され、軽
鎖フレームワークThr85がAsp(T85D)またはAsn(T85N)で置換される。このヒト・モノ
クローナル抗体内にあるFab空洞部へのメディトープ部位の移植(または「マウス化(murinization)」もしは「マウス様化(mousification)」)を用いて、メディトープ結合の
ためのユニークなハンドルを作製し、前述の技術と共に使用してもよい。更に、ファーマコフォア結合モデルを作製することによって更なる点変異を作製し、メディトープの親和性を更に向上してもよい。
定およびキャラクタライズされ、Fabの抗原への結合を妨害しない、またはEGFR結合のア
ロステリックなアンタゴニストとして作用しないことが明らかとなる。更に、2つのペプチドはセツキシマブCDRに結合せず、抗原(EGFR)を模倣しない。
合物の送達または輸送に関与するものをいう。例えばキャリアは、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、もしくはカプセル化材料、またはそれらを組み合わせたものであってもよい。キャリアの各成分は、製剤中の他の成分と適合性を有するという点で「医薬的に許容され」なければならない。また、遭遇しうるいずれの組織、器官、または身体部分との接触にも好適でなければならない。すなわち、その治療効果を過度に上回る毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題のリスクを伴ってはならない。
てもよい。
候補をメディトープまたはメディトープと同様のフレームワーク結合機能性を有する小分子であると同定する。更に、新規のフレームワーク結合インターフェースをスクリーニングする方法も提供し、これについては以下の実施例で更に記述する。
試料と方法
試料。セツキシマブの抗原結合フラグメント[F(ab)'](または「Fab」)を得るため
、IgGを固定化パパイン(Pierce社)で消化し、その後、プロテインAによる逆相精製およびSuperdex75カラム(GE Healthcare社)によるサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を
行った。セツキシマブの1本鎖結合フラグメント(scFvC225)を、軽鎖および重鎖の間に20アミノ酸長のリンカーを挿入して合成した。scFvC225および可溶性上皮細胞増殖因子受
容体ドメインIII(sEGFRdIII)をSf9細胞で発現させ、過去の報告(Donaldsonら, 2009)に従って精製した。
Chemistry Core Facility)で合成、酸化、および精製した。
トープと1:10(モル比)で混合し、Qiagen社JCSG Core Suites(IIV)を使用し、20℃に
おいてスクリーニングを行った。2.2A以上の回折を示す共結晶が、100mMリン酸ナトリウ
ム/クエン酸(pH4.5)、2.5Mリン酸ナトリウム/カリウム、および1.6%(w/v)メソ・
エリスリトール中で形成された。結晶を14%(w/v)メソ・エリスリトールを通してウィッキングし、液体窒素中で急速冷凍した。結晶化試験と初期スクリーニングはシティ・オブ・ホープのX線施設で実施した。Stanford Synchrotron Radiation Labで回折データを得
た(ビームライン9.1および11.1)。リガンド非結合型セツキシマブ(pdb:1YY8-A鎖およ
びB鎖)(Liら, 2005)で、Phaserプログラム(McCoyら, 2007)を使用し、分子置換法によって初期位相を求めた。2つのFabを非対称単位に配置したところ、Mathews係数は3.26、溶媒含有率は62.4%であった。Zスコア(平均値に対する解の標準偏差)は、ローテショナル・サーチでは27および25、トランスレーショナル・サーチでは38および71であった。第3のFabフラグメントは配置することができなかった(非対称単位セル中のFabを3分子とすると、溶媒43%で適正なMathews係数(2.18)となる)。Coot(Emsleyら, 2004)お
よびPhenix(Adamsら, 2002)を用いて複数回反復し、手動でメディトープを密度に組み
込んだ。
セツキシマブ上のメディトープ結合部位を同定するために、Fabフラグメントを作製お
よび精製し、cQFDメディトープと1:10の割合で混合し、市販の因子(factorials)を用いて結晶形成のスクリーニングを行った。20℃で1-3日後に結晶が形成された。これらの結
晶の初期回折解析から、ユニット・セルは、既にProtein Data Bankに登録されているセ
ツキシマブFab(1YY8.pdb)(Liら, 2005)と同様であることが明らかとなり、結晶パッ
キング(例えば、CDRが除去された)から、ペプチドがCDRループに存在しないことが示唆された。しかしながら、分子置換によって構造が解明され、実験で得られたマップの解析から、メディトープと一致するモデリングされていない電子密度が同定された。初期Fo-Fcマップは、Fabフラグメントの中央部分が可能性のある結合部位であることを明示している(図1)。Fabモデルだけを用いる初期ラウンドの精密化の後、メディトープと一致す
るひと続きのモデリングされていない密度が観察された。メディトープを密度に組み込み、それに伴ってRおよびRFreeは低下した。Phenix(Adamsら, 2002)を用いた精密化の際
に、水分子を付加した。回折データおよび精密化統計値を、以下の表3に示す。
る
試料と方法
上記実施例1に記載するものに加え、以下の 試料および方法を使用した。
メディトープおよび点変異。上記のように、CQFDLSTRRLKC(cQFD;SEQ ID NO:1)およ
びCQYNLSSRALKC(cQYN;SEQ ID NO:2)の合成、酸化、および精製をシティ・オブ・ホー
プ 合成化学/高分子化学コア施設で行った。アラニン点変異をcQFDメディトープ中の残基3(Phe3をAlaに)、残基5(Leu5をAlaに)、残基8(Arg8をAlaに)、および残基1
0(Leu10をAlaに)に作製し、SMT3のC末端にこのペプチドをコードさせ、細菌を用いて
生成した(Mossessovaら, 2000)。ユビキチン様プロテアーゼ(Ulp1)をサンプルに添加してペプチドを遊離させた後、表面プラズモン共鳴(SPR)分析を行った。
分析を、過去の報告(Donaldsonら, 2009;Liら, 2005)に従って実施した。簡潔に記載
すると、scFvC225またはFabC225を、アミン化学を用いてCM5チップ上に固定化した。ペプチドまたはsEGFRdIIIの親和性を20℃において平衡法によって測定し、式RU=[Rmax*[L]]/[[L]*Kd]+Roffsetに適用した。Superdex 200 10/30カラム(GE Healthcare社)を用いてSECを行った。タンパク質を混合し、室温で20分間インキュベートし、4℃でカラムに適用した。
本明細書で同定されたメディトープおよびFab間の結合部位のインターフェースは、IgGの4つのドメイン全てで形成される(例えば重鎖および軽鎖の可変ドメインおよび定常ド
メイン)。PISAサーバーを用いて、cQFDまたはcQYNメディトープ-Fabインターフェースの埋没した表面領域は、それぞれ904(±28)A2および787(±42)A2であり、軽鎖および重鎖に等しく分布していた。図2および4に、メディトープと接触するFabの残基およびル
ープを示す。
ね合わせることにより、cQFDメディトープのArg9はマウス軽鎖可変領域が形成するユニークな空洞に結合することが判明した。特に、マウス軽鎖可変領域のAsp85、Ile83、およびThr40は、cQFDメディトープのArg9残基への結合に重要である(図2B)。マウス・フレームワーク中のAsp85は、cQFDメディトープのArg9のグアニジニウム基と塩橋を形成する(dNE---OD1=2.8A & dNH1/2---OD2=3.0A)。また、Asp85のカルボキシル基はcQFDメディトープのLeu10のバックボーンアミドと水素結合を形成する(dOD2---HN=2.7A)。更に、軽鎖
のThr40の水素基はメディトープArg9のグアニジニウム基と水素結合を形成する(dOG1---NH1=3.1A)。ヒトFab中のPhe83のフェニル環およびPro40のピロリジン環は、Arg9の側鎖
を立体的に遮蔽する。
らかとなったが、これだけでなく、cQYNメディトープがcQFDメディトープ中のArg9と同じ位置にアラニンをコードしており、従って、ヒトFabに結合する可能性があることが明ら
かになった。ファージライブラリーをhu14.18抗体で前処理したにも拘わらず、なぜcQYN
メディトープが選択されたのかを解明するために、cQFDおよびcQYNメディトープ間の相違およびそれらのセツキシマブFabとの相互作用を測定した。cQFDおよびcQYN構造からの重
鎖および軽鎖FabのCa原子の重ね合わせにより、各メディトープのPhe/Tyr3、Leu5、およ
びLeu10残基の疎水性側鎖がほぼ同じ場所に位置することが明らかである(図2B)。しかしながら、cQFDおよびcQYNペプチドのバックボーン・トレースはかなり逸脱する。特に、cQFDメディトープのArg8側鎖構造は伸長されており、Fab重鎖のGln111のバックボーン・
カルボニルと強力なバックボーン水素結合を形成している(dNH---0=C=2.8A)。一方、cQYNペプチドのTyr3のヒドロキシル基は立体的にArg8側鎖に干渉し(図2B)、cQYNメディトープのArg8と重鎖のAsn111間の相互作用を阻害する。この知見と一致して、cQYN複合体中の両Arg8側鎖は、電子密度マップ中で不明瞭であり、少なくとも2つの異なる回転体をとる(非対称単位中に2つのFab-メディトープ複合体が存在する)。この変化に伴って、バ
ックボーン水素結合パターンのシフトが観察された。cQFDメディトープ中のThr7のアミドカルボニルは、セツキシマブFab軽鎖中のアミドAsn41と水素結合を形成する(dNH---OC=2.7A)。この水素結合は、cQYNペプチドではAsn41バックボーンのアミドでArg8バックボーンのカルボニルにシフトする(dC=0---HN=3.0A)。
びcQFD中のArg9が結合するFab軽鎖中の箇所における配列の相違(例えばいずれのメディ
トープもAsp85とLeu10のアミド間の水素結合が喪失している)は、マウスキメラに結合するように選択されたメディトープが、ヒトFabフレームワークと実質的により弱い相互作
用を有し、選択の際の洗浄で除去されたことを示唆している。
メディトープ-Fabインターフェースの位置に基づいて、メディトープがリガンド非結合型構造および/またはリガンド結合型構造に対するIgGドメインの相対配向を妨害するか
否かを確認した。まず、両メディトープ複合体の非対称単位セル内の軽鎖および重鎖を比較した後、各鎖をリガンド非結合型構造およびEGFRリガンド結合型構造と比較した。いずれのメディトープに結合した軽鎖の可変ドメインも、本質的にセツキシマブのリガンド非結合型構造と同一であった(r.m.s.d.平均:cQFD,0.231±0.014A;cQYN,0.18±0.01A)。しかしながら、重鎖の可変ドメインは、有意に高い相違性を示した(r.m.s.d.平均:cQFD,0.85±0.01A;cQYN,0.88±0.01A)。留意すべきことに、この相違は主に、フレームワーク・ループ2(残基39-46)の位置に起因するものであり、これは、このループ中の残基
を欠失させてr.m.s.d.を再計算すると、かなり低い値となるためである(cQFD,0.18±0.01A;cQYN,0.31±0.01A)(図6)。更に、このループはFab C225-EGFR共結晶構造中では
移動され、その相対B-factor値は、これがフレキシブルであることを示している(図6)。最後に、メディトープの存在は、EGFR結合型または非結合型構造関してCDR構造に有意
な変化を与えない。EGFRリガンド結合型構造の重鎖CDRループ3中のTyr101のバックボー
ンは、いずれのメディトープに結合したFab構造と比較しても反転しているが、この反転
は、リガンド非結合型セツキシマブFab構造でも観察される(Liら, 2005)。
cQFDメディトープ-Fab複合体の構造、並びに、cQYNおよびcQFDの配列同一性に基づき、いくつかの点変異をcQFDメディトープ中に作製し(Phe3→Ala、Leu5→Ala、Arg8→Ala、
およびLeu10→Ala)、メディトープの全体的な結合親和性に対するこれらの残基の役割をキャラクタライズした。結合親和性を評価するために、標準的なアミン化学を用いてFab
フラグメントをCM5チップに結合させた。次に、合成cQFDおよびcQYNメディトープのセツ
キシマブFabに対する親和性を測定した。cQFDメディトープは950±30nMの親和性でFabに
結合し、cQYNメディトープの結合親和性は3.5±0.1μΜであった(n=3)。結合反応速度
も測定した(図3)。二分子相互作用とした場合の結合定数は、cQFDおよびcQYNでそれぞれ4.2(±0.1)x104M-1s-1および1.8(±0.1)x104M-1s-1であった。解離定数は、cQFDおよびcQYNでそれぞれ2.5(±0.1)x10-2s-1および8.6(±0.1)x10-2s-1であった。それらの測定値に基づくKD値(cQFDで430(±30)nM、およびcQYNで3.5(±0.1)μΜ)は、平衡測定とほぼ
一致する。
に生成した野生型cQFDメディトープは合成したcQFDと同様、770nMの親和性で結合したが
、Phe3→Ala、Leu5→Ala、およびArg8→Ala変異は、Fabに対する親和性を著しく低下させた(表4)。特に、Arg8→Ala変異では、結合親和性が140倍低下した。
試料と方法
上記実施例1および2に記載するものに加え、以下の試料および方法を使用した。
試薬。セツキシマブの1本鎖結合フラグメント(scFvC225)を、軽鎖および重鎖の間に20アミノ酸長のリンカーを挿入して合成した。ScFvC225および可溶性上皮細胞増殖因子受容体ドメインIII(sEGFRdIII)をSf9細胞中で発現させ、過去の報告(Donaldsonら, 2009)に従って精製した。
びCQYNLSSRALKC(cQYN;SEQ ID NO:2)の合成、酸化、および精製をシティ・オブ・ホー
プ 合成化学/高分子化学コア施設で行った。アラニン点変異をcQFDメディトープ中の残基3(Phe3をAlaに)、残基5(Leu5をAlaに)、残基8(Arg8をAlaに)、および残基1
0(Leu10をAlaに)に作製し、SMT3のC末端にこのペプチドをコードさせ、細菌を用いて
生成した(Mossessovaら, 2000)。ユビキチン様プロテアーゼ(Ulp1)をサンプルに添加してペプチドを遊離させた後、表面プラズモン共鳴(SPR)分析を行った。
回折データは、これらのペプチドがワクチンとして有効であるという仮説と矛盾する。特に、原子モデルは、メディトープがCDRに直接結合しておらず、そのため、抗原エピト
ープを模倣しないことを示している。しかしながら、cQYNメディトープを接種したマウスから採取した血清は、細胞増殖を阻害した(Riemerら, 2005)。従って、メディトープが抗原結合を遮蔽するか否かを試験するために、セツキシマブFabをEGFRドメインIIIおよびcQFDと共にインキュベートし、SEC分析カラムに施与した。13.9mLにピークが観察され、
このピークの非還元SDS-PAGEにより、3つの成分全ての存在が確認された(図4B)。個
々の成分は15.2mL(Fab C225)、15.6mL(sEGFRdIII)、および16.3mL(SMT-CQFDLSTRRLKC;SEQ ID NO:1)に溶出された。
合ポケットが除去されており、CDRは最低限の影響しか受けていない。SPRは、EGFRドメイ
ンIIIおよびcQFDメディトープがCM5チップに連結されたセツキシマブFabに結合すること
を示している(図4B参照)。更に、EGFRドメインIIIは、第2のCM5チップに連結したscFvに、親和性をほとんど喪失せずに結合した。しかしながら、Fab結合に比較して、cQFDメ
ディトープは、100μMという高濃度でもscFvを飽和しなかった。これは、メディトープのCDRへの親和性が(あったとしても)最低限であることを示しており、結晶学的解析と一
致している。
FabはメディトープおよびEGFRドメインIIIへ同時に結合できるが、メディトープが完全長IgGとしてのセツキシマブのEGFR発現細胞への結合に影響を与えるか否かを確認した。
これを試験するために、FACS分析を用いて、メディトープ濃度の関数として、IgGのMDA MB-468細胞(EGFRを過剰発現する)への結合を追跡した。細胞を、漸増濃度のcQFDメディ
トープ存在下でセツキシマブと共にインキュベートした。60μMを超えるメディトープ濃
度でも、セツキシマブの細胞への結合に有意な変化は見られなかった(図5)。この知見は上記のSEC分析と一致しており、メディトープが抗原結合のアロステリック調節剤とし
て作用しないことを示している。
(Grailleら, 2000;Grailleら, 2001;Grailleら, 2002;Youngら, 1984)。
ープは合成が容易であり、一般的な固相(例えば磁性ビーズ)に容易に付加することができる。第2に、メディトープの親和性は点変異によって容易に調節されるため、精製工程の微調整が可能であり、激しい条件(例えば、抗体の溶出に一般的に使用される低pH)が回避される。最後に、本明細書に記載するように、メディトープを2価または多価とし(例えば後述の実施例4に記載するように)、これを使用して無傷のマウスまたはマウス化ヒトIgGを抽出することができる。また、ペプチドの使用には、プロテインAまたはプロテインLを使用する現行の精製法に優る利点がある(例えば、プロテインAまたはプロテインLの生成に伴う高コスト、ライフサイクルが限られていること、および外来の生体物質(
例えば細菌性病原体)導入の可能性)。
メディトープを、マウスキメラ化またはマウス化ヒトmAbの軽鎖または重鎖N末端に、フレキシブルなリンカーを介して連結することができる(図11)。mAbIgGのN末端は抗原
結合部位と並列しており、フレキシブル・リンカーを介するN末端からの伸長によって抗
原結合は立体的に妨害される。リンカー内に腫瘍特異的プロテアーゼ部位(例えばMMP9、MMP14、前立腺特異的抗原(PSA)セリンプロテアーゼ、または他の好適な部位)をコードさせることにより、分子内「遮蔽された」IgG構築物の立体的な制約が腫瘍部位切断され
、抗体結合が可能となる。この設計原理では、分子内「遮蔽された」IgGの正常組織への
結合が阻害され、オフターゲット結合による有害な副作用が回避される。セツキシマブ上のアビジン-ペプチド遮蔽のオフレート測定を図12に示す。この図は、多価メディトー
プが1価メディトープより高い親和性で結合するが、遮蔽はしないことを示している。
同じ抗原(例えばEGFR)上の独自のエピトープを認識する複数のモノクローナル(mAb
)を組み合わせることにより、細胞死が促進され、腫瘍増殖が阻害されることが明らかに
なっている。この細胞死促進の正確なメカニズムは議論されているところであるが(免疫応答vs受容体の抑制的制御vsリガンド拮抗の促進)、過去の研究から、いずれのmAbも、
細胞死を促進するためには多価(例えば完全長IgGまたはF(ab)'2)である必要があることが示唆されている。そのように、多価メディトープを、後述のように第2の抗体として代用してもよい。従って、本明細書に記載するメディトープをスキャホールドに連結させ、選択性および結合親和性を向上するための多価メディトープ作製してもよい。
である)。しかしながら、そのような増加が見られるのは稀であり、これは主に、2価/3価/多価受容体の幾何学的構造による。受容体の幾何学的構造によってリンカーは厳しい制約を受けるが、これによって、標的化送達の重要なゴールである特異性が保証される。
込むように結合(latch-on)させ、「デイジーチェーン」様アレイを形成させるべきである(図8)。2価メディトープとIgGの分子内結合が可能であるが、IgGのC2対称性により、それらの相互作用ではリンカーに厳しい幾何学的制約が与えられる。3価またはそれ以上のスキャホールドにより、1つより多い抗体が「デイジーチェーン」を成すことが保証される。第3のメディトープ・アームを包含させることにより、3価メディトープの抗原結合抗体への初期接触のライフタイムが延長される。同様に、これにより、近接する抗原結合抗体に更なるアームが結合する可能性が上昇し、複合体全体が安定化される。
FITC標識した2価メディトープの合成を、(化合物2)を用い、「クリック」ケミストリーに基づいて行った(図13)。テンプレート4および5(図13)を使用することにより、それぞれから2価および3価メディトープの形成が可能となる。この合成はすばらしい進歩である。なぜなら、この発見は多価メディトープ調製のために開発された化学を表すものであり、最適な結合のために種々の長さのポリエチレングリコール(PEG)(ま
たは他の)リンカーの検討に重点的に取り組むことができる。合成法はまた、放射性核種イメージングのためのDOTA導入にも適している。例えば30AのPEG2価アームが、FITC標識された2価メディトープ(すなわち化合物13)の合成で導入された(図13)。IgG内
でのCDR領域間の距離は〜130Aである。このように、PEGリンカーの長さは体系的に多様であり、この方法は確かに最適である。市販のPEGの末端から末端までの距離は90Aであり(Pierce社)、IgGの距離より長い。
それぞれの多価メディトープのキャラクタリゼーションをSPRおよびITCによって行い、多価スキャホールドへのコンジュゲーションがメディトープ-IgG相互作用に影響しないことを確認した。しかながらこれらの測定は、IgGが腫瘍表面に結合しないため、多価性の
測定における有効性に限界がある。これに代わって、FACS分析および細胞生存率アッセイを使用して、多価メディトープの影響をEGFRを過剰発現する細胞上で直接定量してもよい。
1nMから100nM)のセツキシマブと共にインキュベートした。次に、セツキシマブ処理した細胞を漸増濃度(0.1nMから1μM)の標識された多価メディトープと共にインキュベート
し(図17;メディトープ-Fc)、CyAn FACSソーターを用いて結合特性を分析した。1価メディトープで観察されたよりかなり低い濃度でのシフト(図17)および/またはシフトする細胞のパーセンテージの増加が観察される。多価メディトープで期待されるこれ以外の効果を更に確認するために、標識されていない1価メディトープを用いて、抗原が結合したセツキシマブを巡って、標識された多価メディトープと競合させてもよい。
定量してもよい。活性を示す多価メディトープは、ウエスタンブロット分析を行い、EGFR並びにEGFRシグナリング経路の一部であるAKTおよびMAPのリン酸化状態を追跡してもよい。その後、これらのデータをセツキシマブ単独処理細胞およびチロシンキナーゼ阻害剤処理細胞(AG1478)からのデータと比較する。総合すると、これによって細胞死が多価メディトープ濃度の関数として増加すると考えられる。
セツキシマブと併用した場合の単量体メディトープまたは2価メディトープ-Fcの細胞
死誘導に対する効果を、MTTアッセイを用いて評価した。4000個のMDA-MB-468細胞を80μlの培養液中、96ウェルプレートの各ウェルに播種した。10μlの1μMセツキシマブを10μlの0.1、1、または10μMのメディトープまたはメディトープ-Fcと共に添加し、最終濃度を0.1μMセツキシマブ、および、0.01、0.1、および1μMメディトープまたはメディトープ-Fcとする。また、コントロールとして各成分を単独でPBSと共に添加した。48時間のイン
キュベーション後、10μlのMTT試薬を添加し、更に4時間インキュベートした。その後、
培養液上清を除去し、100μlのMTT結晶溶解液を添加し、プレートを630nmで測定した。メディトープまたはメディトープ-Fc単独では細胞増殖は有意に変更されなかったが、メデ
ィトープ-Fcだけがセツキシマブとの併用で細胞増殖を阻害した(単量体メディトープは
阻害しなかった)(図28A)。
ブ+M425のいずれかによる腫瘍細胞増殖阻害効果を比較した。4000個のMDA-MB-468細胞を80μlの培養液中、96ウェルプレートの各ウェルに播種した。10μlの1μMセツキシマブを10μlの2、4、または8μMのメディトープFcまたはM425と共に添加し、最終濃度を0.1μM
セツキシマブ、および、0.2、0.4、または0.8μMメディトープ-FcまたはM425とする。コ
ントロールとしてセツキシマブをPBSと共に添加した。48時間のインキュベーション後、10μlのMTT試薬を添加し、更に4時間インキュベートした。その後、培養液上清を除去し、100μlのMTT結晶溶解液を添加し、プレートを630nmで測定した。メディトープ-Fcはセツ
キシマブの細胞死滅能の向上を示したが、M425ほどの有効性はなかった(図28B)。
り柔軟性の低いスキャホールドを作製してもよい。
および構造をそれぞれ図15および16に示す。Fc領域の「2量体化」リガンドへの使用
は十分確立されている(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18215087)。この例では
グリシンおよびセリンから成る17アミノ酸長のリンカーを選択したが、任意の好適な長さのリンカーを使用してもよい。多価性による結合の向上を証明するために、0.5x106個
のMDA-MB-468細胞を10nMのセツキシマブで、室温において30分間標識し、洗浄した後、0.1、0.3、1、および3μMの2価メディトープ-Fcまたは単量体メディトープと共に室温で30分間インキュベートし、洗浄し、FACS分析を行った。図17に示すように、FACS分析は、メディトープ-Fc(化学量論的に補正)がセツキシマブで前処理した細胞に有意に高い
親和性で結合することを示している。更に出願人は、この相互作用がメディトープ使用可能mAb(セツキシマブ)に特異的であることを証明する。このデータは、メディトープ-Fcとメディトープ使用可能mAbの組み合わせが相乗的であり、第2の抗体を代替できること
を示している。
するか、またはPEGのような有機ポリマーを介して結合する)、それ自身と、および/ま
たはDNAもしくはPNAと2本鎖を形成することができる有機ポリマー。例えば図13では、3価のメディトープの合成に成功した。図14は、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識したメディトープダイマー7のキャラクタリゼーションを示す。
に挿入してもよい)。また、リンカーの「柔軟性を低下」させ、旋回範囲を制限してFc-
メディトープの親和性および特異性を向上してもよい。例えば、コイルドコイルドメインをメディトープおよびFc間に配してもよい(図18)。あるいはまた、不活性なタンパク質ドメイン(例えば免疫グロブリン折りたたみ構造)をリンカーの代わりに用いてもよい。複数の免疫グロブリン折りたたみ構造を、メディトープおよびFcドメイン間に配することができる。ある態様では、リンカーの組成は、抗原性の可能性を軽減するために、ヒト由来のものであってもよい。
メディトープ部位の内表面に並ぶ残基を体系的または無作為的に変更し(縮重ライブラリーおよび選択)、メディトープまたはメディトープ類似体の特異性を向上および/または変更することができる(改変方法については、例えばSheedyら 2007およびAkamatsuら 2007(参照により本明細書に組み込まれる)参照)。これらの位置を非天然アミノ酸、天然アミノ酸、またはその両方で置換し、メディトープ相互作用の親和性を向上することができる。近年、二重特異性抗体を作製するための非天然アミノ酸の抗体への導入が報告された(Hutchinsら 2001)。
の原子から8A以内にある)残基で、体系的または無作為的に変更して水素結合、イオン相互作用、静電相互作用、または立体相互作用を介するメディトープ親和性を向上することができるものとして、1つまたはそれ以上の軽鎖残基(例えば、軽鎖のP8、V9、I10、S14、E17、Q38、R39、T40、N41、G42、S43、P44、D82、I83、A84、D85、Y86、Y87、G99、A100、G101、T102、K103、L104、E105、K107、R142、S162、V163、T164、E165、Q166、D167
、S168、もしくはY173;または重鎖のQ6、P9、R38、Q39、S40、P41、G42、K43、G44、L45、S87、D89、T90、A91、I92、Y93、Y94、W109、G110、Q111、G112、T113、L114、V115、T116、Y151、E154、P155、V156、T171、F172、P173、A174、V175、Y182、S183、もしくはL184)、またはそれらを組み合わせたものがある。更に、メディトープ結合領域中の他の
残基を変異させ、メディトープ群がこれと水和し、高親和性で結合できるようにしてもよい。例えば、軽鎖のTyr87残基、重鎖のTyr94残基、またはその両方を使用して、メディトープ類似体由来のアルデヒドまたはホウ素含有化合物と水和させてもよい。
リーをDNAレベルで構築してもよい。最も有用な組み合わせを選択し、詳細にキャラクタ
ライズし、それを用いて更なる改変を行う。
製し、これらの部位に20個の天然型アミノ酸全てをコードさせる。更に、GPIドメインをIgG重鎖のC末端に付加してもよい。標準的な方法によってライブラリーをトランスフェク
トし、独自のIgGを発現させてもよい。抗原結合が影響されないようにするため、蛍光標
識した抗原(例えばHer2、EGFR、IGFR、CLTA-4など)に結合する細胞をFACSでソーティングしてもよい(図20)。その後、抗原に結合した細胞を、特定のメディトープ、メディトープ類似体、または他の目的分子(例えばDOTA)への結合について選択する。細胞をソーティングした後、PCRを用いてメディトープ/類似体/小分子結合を可能とする、また
は促進する変異を同定する。これを複数回反復し、結合を「発展/最適化」することができる。
ある態様では、メディトープ結合部位を既存の抗体および全ての今後開発される抗体、例えばIgG1-4(λおよびκアイソフォーム)、IgE、IgA1、IgA2、IgD、およびIgM上に、
他のIgG(例えばヒト、マウス、またはニワトリ)の残基の変異を介して作製することが
できる。
スであり、Fab定常領域(CH1)がヒトである。更に、このFabは成熟して(既知のIgGの配列アラインメントに基づいて)マウスまたはヒトキメラIgGには見られない残基の組み合
わせを各IgGドメイン内に生ずる。これを明らかにするために、元のメディトープが完全
長ヒト血清IgGまたは完全長マウス血清IgGに結合しないことを実証した。そのため、メディトープ結合部位を任意のフレームワーク(ヒトIgGを含む)上にマッピング(または遺
伝子操作もしくは変異)し、メディトープ結合を可能にすることができる。現行のメディ
トープ使用可能モノクローナル抗体の抗原特異性を、既存のモノクローナル抗体のCDRを
移植するによって改変してもよい(図21)。
ワーク中の残基(トラスツズマブ-1N8Z.pdb)を、セツキシマブ中の対応する残基に変異
した。標準的な方法を用いて重鎖および軽鎖を合成し、標準的な哺乳動物発現ベクターにサブクローニングし、標準的な方法を用いて変異型IgGを精製し、Her2およびメディトー
プ結合についてキャラクタライズした。図23Aおよび23Cは、それぞれ重鎖(SEQ ID NO:5)および軽鎖(SEQ ID NO:8)の核酸配列を示す;図23Bおよび23Dに、軽鎖(SEQ ID NO:6)および重鎖(SEQ ID NO:9)の対応するアミノ酸配列をメディトープ使用可能トラスツズマブの野生型配列(SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:10)と比較して示す。
た。抗体結合およびメディトープ結合のFACS分析を行った。「メディトープ移植」の重要な要素として、メディトープ使用可能トラスツズマブはSKBR3で発現されたHer2に結合す
ることがFACSのデータから明らかである(例えば、抗原特異性を喪失させずにメディトープ部位を抗体上に移植できる)(図22A)。また、FACSデータから、メディトープ-Fcはメディトープ使用可能トラスツズマブに結合するが、野生型トラスツズマブには結合しないことが明らかである(図22B)。
トープに結合することは明らかである。
えばリツキシマブ)にはない)。別の態様では、他の抗体のCDRループをセツキシマブ・
フレームワーク上に移植し、トラスツズマブのCDRループをセツキシマブ・フレームワー
ク上に移植することによってメディトープ結合を提供することができる。mAbのCDRループの「境界線」は一般に配列ホモロジー構造法によって明確に定義されているが、トラスツズマブの結晶構造をセツキシマブ上に重ね合わせ、各残基の位置を確認して、CDRループ
のコンフォメーションへの二次的影響を有しうるCDRループ外の相違の可能性を検討した
。得られた軽鎖および重鎖のアミノ酸配列(例えばセツキシマブ上のトラスツズマブCDR
ループ)をDNA配列に翻訳し、それぞれをコードする遺伝子を合成した。その後、遺伝子
を残りのIgG DNA配列中にインフレームでサブクローニングし、DNAシーケンシングによって確認し、個々の発現ベクターに配した。得られた発現ベクターをNS0細胞に形質転換し
、重鎖および軽鎖を共発現させた。発現された完全長のCDR移植IgGが分泌されるので、遠
心分離によって上清を得、濃縮し、プロテインAカラムを通過させた。低pH溶液を用いてIgGを溶出し、直ちに中和した。還元条件下で完全長CDR移植IgGのSDS-PAGE(ポリアクリルアミドゲル電気泳動)を行ったところ、軽鎖および重鎖の質量と一致する明白な2つのタ
ンパク質バンドが観察された。バンドの位置は野生型セツキシマブと同様の位置に泳動した。
メディトープ-FcがトラスツズマブCDRを移植したメディトープ使用可能mAbに結合し、野
生型トラスツズマブには結合しないことを示すために、Her2を過剰発現するSKBR3細胞(0.5x106)を標識した野生型トラスツズマブまたはメディトープ使用可能mAbと共に30分間
インキュベートした。未結合の抗体を洗浄し、細胞をメディトープ-Fc構築物と共に30分
間インキュベートした。抗体結合およびメディトープ結合をFACSで分析した。「CDR移植
」の重要な要素として、トラスツズマブCDRを移植したメディトープ使用可能mAbはSKBR3
細胞で発現されたHer2に結合することがFACSのデータから明らかである(例えば、CDRル
ープをセツキシマブ・フレームワーク領域上に移植し、Her2に結合させることができる)(図24A)。また、FACSデータから、メディトープ-FcはトラスツズマブのCDRを移植し
たメディトープ使用可能mAbに結合するが、野生型トラスツズマブには結合しないことが
明らかである(図24B)。
トープ使用可能トラスツズマブで前処理した細胞はメディトープに結合することを明らかに示している。Her2CDRを移植したメディトープ結合mAbの配列を図25A(重鎖;SEQ ID NO:11-12)および図25B(軽鎖;SEQ ID NO:13-14)に示す。
よび構造アラインメント(メディトープ結合部位近傍のIgE上の残基)を示す(図26)
。
メディトープの組成を変更して、pHの関数として結合親和性に影響を与えることができる。図27に示すように、3つの異なるメディトープ改変体の結合親和性を、バッファーpHの関数として測定した。QYDメディトープ改変体は、低pHで著しい親和性の低下を示す。QYN改変体中のアスパラギン酸をアスパラギンに置換すると、pH依存性はフラットとなる
。同様に、QFD改変体の親和性は、pHが高くなるにつれ、わずかに上昇する。総合すると
、これらの実験は、メディトープ-mAb相互作用の親和性はpHに合わせて調整できることを示している。
下記および明細書に引用されるすべての参考文献は、すべてが本明細書に記載されているように、その全体が参照として組み込まれる。
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Claims (43)
- 配列CQFDLSTRRLKC(SEQ ID NO:1)、CQYNLSSRALKC(SEQ ID NO:2)、またはその改変体を有するメディトープに結合するマウス-ヒト・キメラ抗体またはその機能性フラグメント
のフレームワーク領域を含有するフレームワーク結合インターフェース。 - メディトープは環状である、請求項1記載のフレームワーク結合インターフェース。
- メディトープは直鎖状である、請求項1記載のフレームワーク結合インターフェース。
- 結合インターフェースはマウス-ヒト・キメラ抗体またはその機能性フラグメントのFab軽鎖およびFab重鎖の間に位置する、請求項1記載のフレームワーク結合インターフェース
。 - フレームワーク領域はFab部分から構成される、請求項1記載のフレームワーク結合イン
ターフェース。 - 抗体はセツキシマブまたはその機能性フラグメントである、請求項1記載のフレームワーク結合インターフェース。
- 長鎖リンカー、多価スキャホールド、小化学スキャホールド、ビオチン-ストレプトアビ
ジン、またはIgG Fcドメインのいずれか1つを用いて結合している2つまたはそれ以上のメディトープを含有する多価メディトープ連結体。 - 2つまたはそれ以上のメディトープはCQFDLSTRRLKC(SEQ ID NO:1)、CQYNLSSRALKC(SEQ
ID NO:2)、またはその改変体から選択される、請求項7記載の多価メディトープ連結体。 - 多価メディトープ連結体は2価、3価、または4価のメディトープ連結体である、請求項7記載の多価メディトープ連結体。
- 多価メディトープ連結体は2つまたはそれ以上のメディトープ使用可能治療用抗体またはその機能性フラグメントを連結するために使用される、請求項7記載の多価メディトープ連結体。
- 多価メディトープ連結体はメディトープ使用可能モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントの結合安定性および/または有効性を向上する、請求項7記載の多価メディトープ連結体。
- メディトープ使用可能モノクローナル抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、ペンテト酸アルツムマブ、アナツムマブマフェナトックス、アルシツムマブ、バシリキシマブ、ベクツムマブベンラリズマブ、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エタラシズマブエトルマキソマブファノレソマブ、FBTA05、フォントリズマブ、ゲムツズマブ、ギレンツシキマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、メポリズマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オレゴモマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、チウキセタン、トシツモマブ、トラスツズマブ、TRBS07、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、またはそれらの機能性フラ
グメントから選択されるメディトープ使用可能治療用抗体である、請求項11記載の多価メディトープ連結体。 - イメージング剤、治療剤、またはその両方を更に含有する、請求項7記載の多価メディトープ連結体。
- イメージング剤、治療剤、またはその両方が金属イオンに結合した金属キレート剤である、請求項13記載の多価メディトープ連結体。
- 1つまたはそれ以上の治療物質、イメージング物質、またはそれらを組み合わせたものと共にメディトープを含有する組成物。
- メディトープは配列CQFDLSTRRLKC(SEQ ID NO:1)またはCQYNLSSRALKC(SEQ ID NO:2)を含有する、請求項15記載の組成物。
- 治療物質は1つまたはそれ以上の小分子、化学療法剤、治療用抗体もしくはその機能性フラグメント、毒物、放射性同位体、酵素、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫調節剤、オリゴヌクレオチド、ナノ粒子、RNAi分子、キレート剤、ホウ素化合物、光反応性物質、色素、またはそれらを組み合わせたものである、請求項15記載の組成物。
- イメージング物質は1つまたはそれ以上の蛍光もしくは発光物質、酵素、造影剤、放射性物質、またはナノ粒子である、請求項15記載の組成物。
- 治療物質はCovX-BodyTMを伴う、請求項15記載の組成物。
- 治療用ヒトまたはヒト化抗体を改変する方法であって、Fab中央空洞部分のヒト・フレー
ムワーク領域内に位置する1つまたはそれ以上のヒト・フレームワーク残基を、配列CQFDLSTRRLKC(SEQ ID NO:1)、CQYNLSSRALKC(SEQ ID NO:2)、またはその改変体を有するメディトープが1つまたはそれ以上のヒト・フレームワーク残基に結合するように、対応する1つまたはそれ以上のマウス残基で置換することを含む、上記方法。 - 1つまたはそれ以上の置換は、軽鎖のP8、V9、I10、S14、E17、Q38、R39、T40、N41、G42、S43、P44、D82、I83、A84、D85、Y86、Y87、G99、A100、G101、T102、K103、L104、E105、K107、R142、S162、V163、T164、E165、Q166、D167、S168、もしくはY173位;または
重鎖のQ6、P9、R38、Q39、S40、P41、G42、K43、G44、L45、S87、D89、T90、A91、I92、Y93、Y94、W109、G110、Q111、G112、T113、L114、V115、T116、Y151、E154、P155、V156
、T171、F172、P173、A174、V175、Y182、S183、もしくはL184位のフレームワーク残基である、請求項20記載の方法。 - 1つまたはそれ以上の置換は、セツキシマブ軽鎖のS9I、S10L、K39R、P40T、P40S、G41N
、K42G、A43S、F83I、F83V、T85N、T85D、もしくはQ100A;または重鎖のA36SもしくはV89Iである、請求項20記載の方法。 - 置換によって、治療用ヒト抗体またはその機能性フラグメントの結合および/または治療効果を向上させる多価メディトープ連結体の結合が可能となる、請求項20記載の方法。
- フレームワークへの結合は、メディトープとフレームワークとの間に少なくとも1つのジスルフィド結合または少なくとも1つの非天然アミノ酸との結合を伴う、請求項20記載の方法。
- 配列CQFDLSTRRLKC(SEQ ID NO:1)、CQYNLSSRALKC(SEQ ID NO:2)、またはその改変体を有するメディトープに結合するキメラ化マウス抗体またはその機能性フラグメントのフレームワーク結合インターフェースを有する治療用抗体を含有するメディトープ使用可能モノクローナル抗体。
- 結合インターフェースはキメラ化マウス抗体またはその機能性フラグメントのFab軽鎖とFab重鎖との間に位置する、請求項25記載のメディトープ使用可能モノクローナル抗体。
- フレームワーク領域はFab部分から構成される、請求項25記載のメディトープ使用可能
モノクローナル抗体。 - 抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、ペンテト酸アルツムマブ、アナツムマブマフェナトックス、アルシツムマブ、バシリキシマブ、ベクツムマブ、ベンラリズマブ、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セルトリズマブ、クリバツズマブテトラキセタン、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エタラシズマブ、エトルマキソマブ、ファノレソマブ、FBTA05、フォントリズマブ、ゲムツズマブ、ギレンツシキマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、メポリズマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オレゴモマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、チウキセタン、トシツモマブ、トラスツズマブ、TRBS07、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、またはそれらの機能性フラグメントである、請求項25記載のメディトープ使用可能モノクローナル抗体。
- モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントの精製法であって、
メディトープまたはメディトープ改変体を固相に結合させ;
結合したメディトープまたはメディトープ改変体を、モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントを含有するかまたは含有する疑いのある溶液と接触させて、モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントをメディトープに結合させる
ことを含む、上記方法。 - モノクローナル抗体は、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、ペンテト酸アルツムマブ、アナツムマブマフェナトックス、アルシツムマブ、バシリキシマブ、ベクツムマブ、ベンラリズマブ、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エタラシズマブ、エトルマキソマブ、ファノレソマブ、FBTA05、フォントリズマブ、ゲムツズマブ、ギレンツシキマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、メポリズマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オレゴモマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、チウキセタン、トシツモマブ、トラスツズマブ、TRBS07、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、またはそれらの機能性フラグメントから選択されるメディトープ使用可能治療用抗体である、請求項29記載の方法。
- 疾病または病態の治療、イメージング、または診断の方法であって、治療的有効量の医薬組成物を被験体に投与することを含み、医薬組成物は、抗体-メディトープ複合体;モノ
クローナル抗体またはその機能性フラグメントと組み合わせた多価連結剤;またはそれらを組み合わせたものを含有する、上記方法。 - 抗体-メディトープ複合体;モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントと組み合
わせた多価連結剤;またはそれらを組み合わせたものは、疾病もしくは病態の診断もしくはイメージングのための1つもしくはそれ以上の診断剤もしくはイメージング剤、疾病を治療するための1つもしくはそれ以上の治療剤、またはそれらを組み合わせたものにコンジュゲートされている、請求項31記載の方法。 - 治療剤は、1つまたはそれ以上の小分子、化学療法剤、治療用抗体もしくは機能性フラグメント、毒物、放射性同位体、酵素、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫調節剤、オリゴヌクレオチド、ナノ粒子、RNAi分子、キレート剤、ホウ素化合物、光反応性物質、色素、またはそれらを組み合わせたものである、請求項32記載の方法。
- 診断剤またはイメージング剤は、1つまたはそれ以上の蛍光もしくは発光物質、酵素、造影剤、放射性物質、またはナノ粒子である、請求項32記載の方法。
- 抗体-メディトープ複合体;モノクローナル抗体もしくはその機能性フラグメントと組み
合わせた多価連結剤;またはそれらを組み合わせたものは、治療用抗体単独での治療、診断、またはイメージングの有効性を向上する、請求項31記載の方法。 - 抗体-メディトープ複合体は、メディトープおよびメディトープ使用可能モノクローナル
抗体を含有し、メディトープ使用可能モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントは、アバゴボマブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、ペンテト酸アルツムマブ、アナツムマブマフェナトックス、アルシツムマブ、バシリキシマブ、ベクツムマブ、ベンラリズマブ、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セルトリズマブ、セツキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エタラシズマブ、エトルマキソマブ、ファノレソマブ、FBTA05、フォントリズマブ、ゲムツズマブ、ギレンツシキマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、メポリズマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オレゴモマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、チウキセタン、トシツモマブ、トラスツズマブ、TRBS07、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、またはそれらの機能性フラグメントから選択される治療用抗体である、請求項31記載の方法。 - 多価連結剤は、治療的有効量のセツキシマブを被験体に投与した後、または治療的有効量のセツキシマブを被験体に投与するのと同時に投与される、請求項31記載の方法。
- 腫瘍バイオマーカーを過剰発現する細胞を標的化する方法であって、治療的有効量のメディトープ使用可能モノクローナル抗体またはその機能性フラグメントを、メディトープ、メディトープ改変体、または多価連結剤と組み合わせて、バイオマーカーを過剰発現する、または過剰発現する疑いのある細胞集団に投与することを含む、上記方法。
- 腫瘍バイオマーカーはEGFRであり、メディトープ使用可能モノクローナル抗体はセツキシマブである、請求項38記載の方法。
- メディトープ改変体の結合親和性を改変する方法であって、メディトープ改変体を1つまたはそれ以上の位置で改変して、低pHレベルでのメディトープの結合親和性を増加または低下させることを含む、上記方法。
- リソソーム薬剤送達を行うために、メディトープ改変体は低pHレベルにおいて低下した結合親和性を有する、請求項40記載の方法。
- 腫瘍細胞への特異的結合を行うために、メディトープ改変体は低pHおよび低酸素環境において増加した結合親和性を有する、請求項40記載の方法。
- メディトープまたはメディトープと同様のフレームワーク結合機能性を有する小分子をスクリーニングする方法であって、
推定されるメディトープまたは小分子のライブラリーをメディトープ使用可能抗体と接触させ;
推定されるメディトープまたは小分子がメディトープ使用可能抗体にフレームワーク結合インターフェースで結合するか否かを測定し;
1つまたはそれ以上の候補となるメディトープまたはメディトープと同様のフレームワーク結合機能性を有する小分子を同定し;
1つまたはそれ以上の候補の結合親和性を測定し;そして、
結合解離定数が少なくとも0.70μMである場合に、1つまたはそれ以上の候補をメディ
トープまたはメディトープと同様のフレームワーク結合機能性を有する小分子であると同定する
ことを含む、上記方法。
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