JP2017105842A - 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 - Google Patents
免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017105842A JP2017105842A JP2017048255A JP2017048255A JP2017105842A JP 2017105842 A JP2017105842 A JP 2017105842A JP 2017048255 A JP2017048255 A JP 2017048255A JP 2017048255 A JP2017048255 A JP 2017048255A JP 2017105842 A JP2017105842 A JP 2017105842A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optionally substituted
- lipid
- alkyl
- peg
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は2009年5月5日に出願された米国特許仮出願第61/175,777号;2009年8月14日に出願された米国特許仮出願第61/234,045号;2009年9月15日に出願された米国特許仮出願第61/242,761号;2009年10月15日に出願された米国特許仮出願第61/251,991号;および2009年11月6日に出願された米国特許仮出願第61/258,848号の恩典を主張する。これらの先行出願の各々は、すべての目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で記載される研究は、少なくとも一部、国立アレルギー感染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)により認可番号HHSN266200600012Cの下で与えられた米国政府からの資金を用いて実施された。そのため、政府は本発明に一定の権利を有し得る。
本発明は、免疫細胞への核酸ベース薬の送達の分野に関する。
siRNAおよびmiRNAコンストラクトは標的タンパク質に対して誘導される任意のヌクレオチド配列を用いて合成することができるので、RNAiの治療用途は著しく広範囲である。今日まで、siRNAコンストラクトは、インビトロおよびインビボモデルの両方において標的タンパク質を特異的に下方制御する能力を示している。さらに、siRNAコンストラクトは現在、臨床研究において評価されている。
(i)式(I)の構造を有する脂質、その塩または異性体
cyは任意に置換された環状、任意に置換された複素環式もしくは複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して各出現に対し任意に置換されたC10〜C30アルキル、任意に置換されたC10〜C30アルケニル、任意に置換されたC10〜C30アルキニル、任意に置換されたC10〜C30アシルまたは−リンカー−リガンドであり;
XおよびYはそれぞれ独立してOもしくはS、アルキルまたはN(Q);であり、および
QはH、アルキル、アシル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキルまたはω−チオホスホアルキルである);
(ii)式(II)の構造を有する脂質
(iii)下記構造を有する脂質
ただし、少なくとも1つのRは
ここで、R100は、各出現に対し、独立してH、R103、
ここでR103は、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R102は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R103は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
Yは、各出現に対し、独立してO、NR104、またはSであり;
R104は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換される)、ならびに
(iv)下記構造を有する脂質:
R1およびR2はそれぞれ独立して各出現に対し任意に置換されたC10〜C30アルキル、任意に置換されたC10〜C30アルコキシ、任意に置換されたC10〜C30アルケニル、任意に置換されたC10〜C30アルケニルオキシ、任意に置換されたC10〜C30アルキニル、任意に置換されたC10〜C30アルキニルオキシ、または任意に置換されたC10〜C30アシルであり;
Eは−O−、−S−、−N(Q)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−、−OC(O)N(Q)−、S(O)、−N(Q)S(O)2N(Q)−、−S(O)2−、−N(Q)S(O)2−、−SS−、−0−N=、=N−0−、−C(O)−N(Q)−N=、−N(Q)−N=、−N(Q)−O−、−C(O)S−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクリレンであり;および
QはH、アルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキルまたはω−チオホスホアルキルであり;
R3はH、任意に置換されたC1〜C10アルキル、任意に置換されたC2〜C10アルケニル、任意に置換されたC2〜C10アルキニル、任意に置換されたアルキル複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたアルキルホスフェート、任意に置換されたホスホアルキル、任意に置換されたアルキルホスホロチオエート、任意に置換されたホスホロチオアルキル、任意に置換されたアルキルホスホロジチオエート、任意に置換されたホスホロジチオアルキル、任意に置換されたアルキルホスホネート、任意に置換されたホスホノアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたジ(アルキル)アミノ、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアルキルアミノアルキル、任意に置換されたジ(アルキル)アミノアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたポリエチレングリコール(PEG、分子量100〜40K)、任意に置換されたmPEG(分子量120〜40K)、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、またはリンカー−リガンドである)。
a.腹膜B細胞、T細胞、マクロファージ、または樹状細胞における核酸ベース薬の優先送達または遺伝子サイレンシング;
b.骨髄Bおよび/またはT細胞への最小送達または遺伝子サイレンシング;
c.骨髄マクロファージまたは樹状細胞における優先送達または遺伝子サイレンシング;
d.脾臓B細胞またはマクロファージにおける優先送達または遺伝子サイレンシング;
e.パイエル板の細胞における最小送達または遺伝子サイレンシング;または
f.肝細胞への最小送達。
本明細書で開示される組成物、すなわち、脂質製剤(脂質含有製剤とも呼ばれる)と複合体化された核酸ベース薬を含む組成物は、核酸ベース薬を免疫細胞、例えば対象内の免疫細胞に送達するのに好適である。送達方法は、薬剤、例えば、dsRNAを含む組成物を動物に投与すること、任意で、免疫細胞において標的遺伝子の発現を評価することを含む。典型的には、核酸ベース薬および脂質製剤を含む組成物は免疫細胞に、核酸が脂質製剤と複合体化されていない場合よりも大きな程度まで取り込まれる。例えば、薬剤の免疫細胞への取り込みは、薬剤が脂質製剤と複合体化されていない場合よりも少なくとも10%以上(例えば、少なくとも20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%以上)である。
R1およびR2はそれぞれ独立して各出現に対し任意に置換されたC10〜C30アルキル、任意に置換されたC10〜C30アルケニル、任意に置換されたC10〜C30アルキニル、任意に置換されたC10〜C30アシルまたは−リンカー−リガンドであり;
XおよびYはそれぞれ独立してOもしくはS、アルキルまたはN(Q)であり;
QはH、アルキル、アシル、アルキルアミノまたはアルキルホスフェートであり;および
RAおよびRBはそれぞれ独立してH、R3、−Z’−R3、−(A2)j−Z’−R3、アシル、スルホネートまたは
Q1は独立して各出現に対しOまたはSであり;
Q2は独立して各出現に対しO、S、N(Q)、アルキルまたはアルコキシであり;
QはH、アルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキルまたはω−チオホスホアルキルであり;
A1、A4、およびA5はそれぞれ独立してO、S、CH2、CHFまたはCF2であり;
Z’はO、S、N(Q)またはアルキルであり;
iおよびjは独立して0〜10であり;ならびに
R3はH、任意に置換されたC1〜C10アルキル、任意に置換されたC2〜C10アルケニル、任意に置換されたC2〜C10アルケニル、アルキル複素環、アルキルホスフェート、アルキルホスホロチオエート、アルキルホスホネート、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキル、ω−チオホスホアルキル、ポリエチレングリコール(PEG、分子量100〜40K)、mPEG(分子量120〜40K)、ヘテロアリール、複素環またはリンカー−リガンドである。
各XaおよびXbは、各出現に対し、独立してC1〜6アルキレンであり;
nは0、1、2、3、4、または5であり;
Aは各出現に対しNR2または1〜3つのRで任意に置換された環状部分であり;
BはNRまたは1〜2つのRで任意に置換された環状部分であり;
各Rは独立してH、アルキル、
ただし、少なくとも1つのRは
R1は、各出現に対し、独立してH、R3、
R2は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R3は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基(例えば、親水性置換基)で任意に置換され;
Yは、各出現に対し、独立してO、NR4、またはSであり;
R4は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換される。
各XaおよびXbは、各出現に対し、独立してC1〜6アルキレンであり;
nは0、1、2、3、4、または5であり;
各Rは独立してH、アルキル、
あるいは2つのRはそれらに結合している窒素と一緒になり環を形成し;
ただし、少なくとも1つのRは
R1は、各出現に対し、独立してH、R3、
式中、R3は1つ以上の置換基で任意に置換され;
R2は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R3は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基(例えば、親水性置換基)で任意に置換され;
Yは、各出現に対し、独立してO、NR4、またはSであり;
R4は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換される。
ただし、少なくとも1つのRは
式中、R1は、各出現に対し、独立してH、R3、
式中、R3は1つ以上の置換基で任意に置換され;
R2は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R3は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
Yは、各出現に対し、独立してO、NR4、またはSであり;
R4は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換される。
ただし、少なくとも1つのRは
式中、R1は、各出現に対し、独立してH、R3、
式中、R3は1つ以上の置換基で任意に置換され;
R2は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R3は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
Yは、各出現に対し、独立してO、NR4、またはSであり;
R4は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
ならびに、下記式(V)もしくは式(VI)の化合物、または下記式(V)および式(VI)の混合物を含む組成物である。
R1およびR2はそれぞれ独立して各出現に対し任意に置換されたC10〜C30アルキル、任意に置換されたC10〜C30アルコキシ、任意に置換されたC10〜C30アルケニル、任意に置換されたC10〜C30アルケニルオキシ、任意に置換されたC10〜C30アルキニル、任意に置換されたC10〜C30アルキニルオキシ、または任意に置換されたC10〜C30アシルであり;
Eは−O−、−S−、−N(Q)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−、−OC(O)N(Q)−、S(O)、−N(Q)S(O)2N(Q)−、−S(O)2−、−N(Q)S(O)2−、−SS−、−0−N=、=N−0−、−C(O)−N(Q)−N=、−N(Q)−N=、−N(Q)−O−、−C(O)S−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクリレンであり;および
QはH、アルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキルまたはω−チオホスホアルキルであり;
R3はH、任意に置換されたC1〜C10アルキル、任意に置換されたC2〜C10アルケニル、任意に置換されたC2〜C10アルキニル、任意に置換されたアルキル複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたアルキルホスフェート、任意に置換されたホスホアルキル、任意に置換されたアルキルホスホロチオエート、任意に置換されたホスホロチオアルキル、任意に置換されたアルキルホスホロジチオエート、任意に置換されたホスホロジチオアルキル、任意に置換されたアルキルホスホネート、任意に置換されたホスホノアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたジ(アルキル)アミノ、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアルキルアミノアルキル、任意に置換されたジ(アルキル)アミノアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたポリエチレングリコール(PEG、分子量100〜40K)、任意に置換されたmPEG(分子量120〜40K)、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、またはリンカー−リガンドである。
R1およびR2はどちらもリノレイルであり、EはC(O)Oであり、R3はジメチルアミノプロピルである。
本明細書で記載される組成物、例えば、脂質含有製剤と複合体化される核酸ベース薬は、増強された免疫細胞への取り込みにより特徴づけられる。このように、核酸ベース薬(例えば、dsRNA)の標的遺伝子は、典型的には免疫細胞で発現される遺伝子である。例えば、標的遺伝子はCD33、CD4、CD25、CD8、CD29、CD11(例えば、CD11a、b、およびc)、CD19、CD40、CD31、CD45、CD38、CD116、CD28、NK1.1、TCR−β、GR−I、CD69、CD122、IL−2、またはIL−6とすることができる。
本明細書で記載される組成物、例えば、本明細書で記載される脂質−製剤化組成物において使用するのに好適な核酸ベース薬としては、一本鎖DNAもしくはRNA、または二本鎖DNAもしくはRNA、またはDNA−RNAハイブリッドが挙げられる。例えば、二本鎖DNAは構造遺伝子、調節および終結領域を含む遺伝子、または自己複製系例えばウイルスまたはプラスミドDNAとすることができる。二本鎖RNAは、例えばdsRNAまたは別のRNA干渉試薬とすることができる。一本鎖核酸は、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロRNA、または三本鎖形成オリゴヌクレオチドとすることができる。免疫賦活性オリゴヌクレオチドまたは三本鎖形成オリゴヌクレオチドもまた、免疫細胞へのターゲティングを増強するのに有用な組成物において使用するのに好適である。これらの薬剤はまた、下でより詳細に記載される。
ある実施形態では、本明細書で特色とされる組成物は、脂質粒子と複合体化された核酸ベース薬を含む。特定の実施形態では、核酸は、脂質粒子中に完全にカプセル化される。本明細書では「核酸」という用語は任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含むことを意味する。50までのヌクレオチドを含む断片は一般に、オリゴヌクレオチドと呼ばれ、より長い断片はポリヌクレオチドと呼ばれる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは20〜50ヌクレオチドの長さである。
例えば、脂質含有製剤と複合体化された核酸ベース薬を有する、本明細書で特徴づけられる組成物は、薬剤を免疫細胞に、例えば、インビトロまたはインビボで送達させるのに使用される。細胞に導入するための典型的な核酸はdsRNA、免疫刺激オリゴヌクレオチド、プラスミド、アンチセンスおよびリボザイムである。これらの方法は、本明細書で特徴づけられる粒子または組成物を細胞と、細胞内送達が起こるのに十分な時間の間、接触させることにより実施することができる。
特定の実施形態において、免疫細胞を標的とするための組成物中で使用される核酸系薬剤をRNA干渉(RNAi)分子と会合させる。関心のある遺伝子又はポリヌクレオチドの発現を妨害するために、RNAi分子を用いたRNA干渉法を使用し得る。この5年間、低分子干渉RNA(siRNA又はdsRNA)は、次世代の標的化オリゴヌクレオチド薬として開発されてきており、アンチセンスODN及びリボザイムに基本的に取って代わるようになってきた。dsRNAは、30ヌクレオチド長未満、通常は19から24ヌクレオチド長、例えば、19から21ヌクレオチド長の相補性領域を通常は有するRNA2本鎖である。いくつかの実施形態において、dsRNAは約10から約15塩基対であり、他の実施形態において、dsRNAは約25から約30塩基対長である。別の実施形態において、dsRNAは少なくとも15塩基対長である。1つの実施形態において、dsRNAのセンス及びアンチセンス鎖の一方又は両方が約10から15ヌクレオチド長であり、その他の実施形態において、この鎖の一方又は両方が約25から約30ヌクレオチド長である。1つの実施形態において、このdsRNAの一方又は両方が19から24ヌクレオチド長、例えば、19から21ヌクレオチド長である。dsRNAは、RNAi誘導サイレンシング複合体(RNAi−induced silencing complex、RISC)として知られる細胞質多タンパク質複合体と会合し得る。dsRNAが結合したRISCは相同mRNA転写産物の分解に介在し、従ってタンパク質発現を極めて特異的にノックダウンするためにdsRNAを設計することができる。他のアンチセンス技術とは異なり、dsRNAは、非コードRNAを通じて遺伝子発現を調節するために進化した自然の機構を通じて機能する。これは一般に、それらの活性がインビトロ及びインビボでアンチセンスODN又はリボザイムの何れよりも強力である理由と考えられる。例えばde Fougerolles、A.ら、Nature Reviews 6:443−453(2007)に記載のように、現在のところ、臨床的に意義のある標的を標的とするdsRNAを含む様々なRNAi試薬が医薬として開発中である。
マイクロRNA(miRNA)は、植物及び動物のゲノム中のDNAから転写されるがタンパク質には翻訳されない、非常に保存性が高い低分子RNA分子の1クラスである。プロセシングを受けたmiRNAは、RNA誘導サイレンシング複合体(RISC)に組み込まれ、発生、細胞増殖、アポトーシス及び分化のキーとなる制御因子として同定されている、1本鎖の〜17から25ヌクレオチド(nt)RNA分子である。これらは、特異的mRNAの3’−非翻訳領域に結合することによって、遺伝子発現の制御に関与すると考えられている。RISCは、翻訳阻害、転写産物切断又はその両者を通じて、遺伝子発現の下方制御に介在する。RISCは、多岐にわたる真核生物の核における転写抑制にも関わる。
1つの実施形態において、核酸は、標的ポリヌクレオチドに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。「アンチセンスオリゴヌクレオチド」又は単に「アンチセンス」という用語は、標的とするポリヌクレオチド配列に相補的なオリゴヌクレオチドを含むものとする。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、選択された配列に相補的なDNA又はRNAの1本鎖である。アンチセンスRNAの場合、これらは、相補的RNA鎖に結合することによって、その相補的RNA鎖の翻訳を妨害する。特異的で相補的な(コード又は非コード)RNAを標的とするためにアンチセンスDNAを使用することができる。結合が起こる場合、酵素RNase HによってこのDNA/RNAハイブリッドが分解され得る。特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約10から約50ヌクレオチド、例えば約15から約30ヌクレオチドを含有する。この用語は、所望の標的遺伝子に対して正確には相補的ではないものであり得るアンチセンスオリゴヌクレオチドも包含する。従って、本発明は、非標的特異的活性がアンチセンスで見いだされる例又は標的配列との1以上のミスマッチを含有するアンチセンス配列が特定の使用に典型的である例において使用することができる。
別の実施形態によると、核酸−脂質粒子がリボザイムと会合している。リボザイムは、エンドヌクレアーゼ活性を保持する特異的触媒ドメインを有するRNA−タンパク質複合体である(Kim及びCech、Proc Natl Acad Sci USA.1987 Dec;84(24):8788−92;Forster及びSymons、Cell.1987 Apr 24;49(2):211−20)。例えば、多数のリボザイムが、非常に特異的に(オリゴヌクレオチド基質において、いくつかのリン酸エステルのうち1個しか切断されないことが多い。)リン酸エステル転移反応を加速する(Cechら、Cell.1981 Dec;27(3Pt2):487−96;Michel及びWesthof、J MoI Biol.1990 Dec 5;216(3):585−610;Reinhold−Hurek及びShub、Nature.1992 May 14;357(6374):173−6)。この特異性は、化学反応前に基質が特異的塩基対形成相互作用を介してリボザイムの内部ガイド配列(「IGS」)に結合するという要件に起因している。
1990年代に、DNAに基づくアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ODN)及びリボザイム(RNA)によって、薬物設計及び開発に対する大胆な新しい枠組みがもたらされたが、エンドヌクレアーゼ及びエキソヌクレアーゼ活性ならびに細胞内送達がうまくいかないことにより、インビボでそれらを使用することができない。オリゴヌクレオチド(オリゴ)薬物がヌクレアーゼ酵素により認識されるのを防いだがそれらの作用機構を阻害しなかった化学修飾へと幅広く研究を行った後、分解に関する問題は効果的に克服された。この研究は大きな成功を収め、インビボにおいては、未修飾分子の場合、未変化状態であるのが数分であるのに対して、今日開発中のアンチセンスODN薬物は、数日間未変化状態であり続ける(Kurreck、J.2003.Antisense technologies.Improvement through novel chemical modifications.Eur J Biochem 270:1628−44)。しかし、細胞内送達及び作用機構の問題があるために、現在のところ、アンチセンスODN及びリボザイムを臨床用の製品とする上で制限がある。
本発明において有用なアンチセンス、dsRNA及びその他のオリゴヌクレオチドとしては、以下に限定されないが、修飾を受けた骨格又は非天然ヌクレオシド間結合を含有するオリゴヌクレオチドが挙げられる。修飾を受けた骨格を有するオリゴヌクレオチドとしては、骨格中にリン原子を保持するもの及び骨格中にリン原子を有さないものが挙げられる。ヌクレオシド間骨格にリン原子を持たない修飾オリゴヌクレオチドも、オリゴヌクレオシドであるとみなすことができる。修飾オリゴヌクレオチド骨格としては、例えば、ホスホロチオアート、キラルホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチル及びその他のアルキルホスホネート(3’−アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含む。)、ホスフィネート、ホスホロアミダート(3’−アミノホスホロアミダート及びアミノアルキルホスホロアミダートを含む。)、チオノホスホロアミダート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ホスホロセレナート、メチルホスホネート又はO−ホスホトリエステル結合及び通常の3’−5’結合を有するボラノリン酸、これらの2’−5’連結類似体及びヌクレオシド単位の連続的な対が3’−5’から5’−3’又は2’−5’から5’−2に連結されている、逆の極性を有するものが挙げられる。
塩基修飾は骨格及び糖に対する修飾ほど一般的ではない。0.3−6で示される修飾は全て、ヌクレアーゼに対してdsRNAを安定化し、活性には殆ど影響がないと思われる(Zhangら、Curr.Top.Med.Chem.6:893−900、2006)。
糖類における修飾の殆どは、好都合な反応部位を与えるRNA糖環の2’−OHで起こる(Manoharan、Curr.Opin.Chem.Biol.8:570−9、2004号;Zhangら、Curr.Top.Med.Chem.6:893−900、2006)。2’−F及び2’−OME(0.7及び8)は一般的なものであり、両者とも安定性を向上させ、2’−OME修飾は鎖あたり4ヌクレオチド未満に制限される限り、活性を低下させることはない(Holenら、Nucleic Acids Res.31:2401−7、2003)。2’−O−MOE(0.9)は、修飾塩基がその分子の中央領域に限定される場合、dsRNAにおいて最も有効である(Prakashら、J.Med.Chem 48:4247−53、2005)。活性の喪失なくdsRNAを安定させることが分かっているその他の修飾は0.10−14で示す。
ある化合物の位置全てが均一に修飾される必要はなく、実際に、1つの化合物に又はオリゴヌクレオチド内の1つのヌクレオシドにさえも、上述の修飾の複数が組み込まれ得る。あるいくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドはキメラオリゴヌクレオチドである。「キメラオリゴヌクレオチド」又は「キメラ」とは、本発明の内容においては、2以上の化学的に別個の領域を含有し、それぞれが少なくとも1ヌクレオチドで構成されるオリゴヌクレオチドである。これらのオリゴヌクレオチドは通常、1以上の有益な特性(例えば、ヌクレアーゼ耐性向上、細胞への取り込み促進、RNA標的に対する結合親和性向上など)を付与する修飾ヌクレオチドの少なくとも1つの領域及びRNase H切断に対する基質である領域を含有する。
脂質粒子中で本薬剤及び/又はアミノ脂質を製剤処方することができる。脂質粒子としては、以下に限定されないがリポソームが挙げられる。本明細書中で使用される場合、リポソームは、内部の水性部分を取り囲む脂質含有膜を有する構造である。リポソームは、1以上の脂質膜を有し得る。本発明は、ユニラメラ(unilamellar)と呼ばれる単層リポソーム及びマルチラメラ(multilamellar)と呼ばれる多層リポソームの両方を企図する。核酸と複合体化される場合、脂質粒子は、例えばFelgner、Scientific Americanに記載のようなDNA層間に挟まれた陽イオン性脂質二重層から構成されるリポプレックスでもあり得る。
便宜上、明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲中で使用される一定の用語及び句の意味を以下で与える。本明細書の他の部分での用語の使用と、この節で与えられるその定義との間に明らかな乖離がある場合、この節中の定義が優先される。
((対照細胞中のmRNA)−(処理済み細胞中のmRNA))/(対照細胞中のmRNA)・100%として表される。
例えば核酸系薬剤、例えば脂質製剤と複合体化されたdsRNAを含む、本明細書中で提供される組成物は、医薬組成物を提供するための医薬的に許容可能な担体も含み得る。本医薬組成物は、遺伝子の発現又は活性に関連する疾患又は障害を治療するために有用である。このような医薬組成物は送達方式に基づき製剤化される。一例は、非経口送達を介した全身投与のために製剤化される組成物である。
次の実施例は、説明のために提供されるものであり、主張する発明を限定するものではない。
LNP01と複合体化されたCD45siRNAは、チオグリコール酸活性化マクロファージにおいてCD45遺伝子発現を抑制した。
LNP01中のAlexa488−標識siRNAが免疫細胞により取り込まれた。
マウスにLNP01中の5mg/kgのAlexa488−siRNAを注射し、2時間後に屠殺した。脾臓、肝臓及び骨髄からの白血球をフローサイトメトリーによって分析した。CD5+、CD11−であるものとしてT細胞を同定し、B細胞をCD19+、IgM/IgDであるものとして同定し、骨髄細胞をCD5−、CD11b+、CD11c−として同定し;CD5−、CD11b+、CD11c+として樹状細胞を特定した。骨髄CD11b+細胞には、マクロファージ及び顆粒球が含まれる。この結果から、B細胞、骨髄細胞及び樹状細胞によってAlexa488−siRNAが取り込まれたことが示唆された。B細胞はT細胞よりも効率的にsiRNAに結合した(図2)。
全身送達されたLNP01配合siRNAを用いて、肝臓マクロファージにおいてサイレンシングは観察されなかった。
Balb/cマウス(1群あたりn=4)に、ICAM2(AD3176)又は第VII因子(AD−1661)LNP01配合siRNAを静脈注射により7.5mg/kgで投与した。第1、3及び4日にマウスにi.v.注射し、次いで第6日に屠殺した。脾臓及び肝臓マクロファージにおけるICAM2発現及び血清第VII因子の発現をFACS分析により測定した。この結果から、血清第VII因子発現が第VII因子siRNAによって阻害されたが、肝臓及び脾臓マクロファージにおけるICAM2発現は抑制されなかった(図3A及び3B)ことが示唆された。この結果から、マクロファージがsiRNAを吸収したが、標的遺伝子サイレンシングがなかったことが示唆された。
SNALP(安定な核酸脂質粒子)リポソーム製剤はsiRNAを白血球に標的指向化した。
SNALPリポソーム中のリポソーム中に配合されたCy3−標識siRNA(Tekmira Pharmaceuticals(British Columbia、Canada))は、以前ラットにおけるDMA及びDAP製剤によって、マクロファージに富む領域への局在を示した。従って、マクロファージにおける遺伝子サイレンシングについてこれらのsiRNAを試験した。
DLinDMA:DSPC:Chol:PEG−DMG(40:10:40:10モル比)
DLinDAP:DSPC:Chol:PEG−DMG(40:10:40:10モル比)
DODMA:DSPC:Chol:PEG−DMG(25:20:45:10モル比)
DLinDMA:Chol:PEG−DMG(50:40:10モル比)。
脾臓LNP−SNALP局在から白血球取り込みが示唆される。
Cy3−SNALP−CD45をマウスに静脈内及び腹腔内投与した。1.5時間後、siRNAの取り込み先は、主にマクロファージ、繊維芽細胞、赤血球及び白血球を含有する脾臓の血管に富む組織である「赤脾髄」であった。4時間後、このsiRNAは依然として主に赤脾髄に局在していたが、主にリンパ球が存在する脾臓の境界域に移動し始めていた。10時間後、siRNA取り込み先は主に、(i)Bリンパ球を含有する胚中心及び(ii)境界域を含むリンパ系組織である、白髄であった。24時間後、siRNA取り込みは、主に白髄及び胚中心で観察された。
LNP08(XTC)配合CD45siRNAはマウス腹腔の白血球においてCD45発現を抑制した。
ナイーブC57BL/6マウス(n=3)に3mg/kgでCD45siRNA又はLuc siRNAの何れかを含有するLNP08製剤を静脈内又は腹腔内注射により注入した。注射から3日後、脾臓、骨髄、腹腔、パイエル板及び肝臓からの白血球の分析を行った。細胞表面マーカーCD45、GR−1、CD11b(Mac1)、CD11c、CD45、NK1.1、CD19及びTCR−βの組み合わせに対する抗体を用いて白血球を染色した。
LNP09配合siRNAは脾臓、血液及び腹腔の白血球での遺伝子発現を抑制した。
先行実験から、投与後72時間までに、脂質配合dsRNAによってサイレンシングを示す殆どのマクロファージが腹腔に局在するようになることが示された。従って、脂質配合dsRNAが腹腔の細胞に対して標的指向化されるのか又は他所に局在化した細胞が最初にdsRNAを取り込み、次いでその細胞が腹腔に移動するのか否かという疑問を解明するために、さらなる実験を計画した。
脂質T配合CD45siRNAはマウス腹腔の白血球においてCD45発現を抑制した。
ナイーブC57BL/6マウス(n=3)に、CD45siRNA(AD3215)又はLuc siRNAの何れかを含有する脂質製剤を3mg/kgでi.v.又はi.p.注射により注入した。この製剤は、次のモル%で脂質T、DSPC、コレステロール及びPEGを含んでいた:
免疫細胞標的指向化促進のための脂質A含有製剤の最適化
免疫細胞への薬剤送達性が向上したリポソーム製剤を特定するために、siRNAによる免疫細胞における第VII因子(FVII)、肝臓−特異的遺伝子及びCD45(EC3.1.34)を標的とするsiRNAを含有する様々な脂質粒子を製剤処方した。CD45siRNA又はLuc/第VII因子(9:1)siRNAの何れかを含有する、様々な量の脂質A、DSPC、コレステロール及びPEG−脂質(PEG−ジミリストイルグリセロール(PEG−DMG)であるC14−PEG又はPEG−ジスチリルグリセロール(PEG−DSG)であるC18−PEGの何れかであり;双方の場合とも、PEG部分の平均分子量が約2,000である。)を含む全部で8種類の製剤を、3mg/kgの量でナイーブC57BL/6マウスにi.v.投与することによって試験した(N=3)。脂質Aを含有するベース製剤は肝臓サイレンシングに対して白血球サイレンシングよりも10倍活性が高いので、第VII因子siRNAの使用量はより少量であった。siRNAの総用量をCD45siRNA製剤の場合と同等とするために、Luc siRNAを第VII因子製剤に添加した。注射から3日後、白血球を腹腔から回収し、第VII因子を血清から定量した。マクロファージ特異的マーカーとしてCD45、GR−1、CD11b(Mac1)及び樹状細胞(DC)マーカーとしてCD11cを含む表面マーカーの組み合わせに対する抗体で白血球を染色した。
様々なサイズのリポソームの調製
様々な粒径のリポソーム製剤が特異的免疫細胞標的指向化において有効であるかを調べるために、様々なサイズのリポソーム粒子を調製するための新しい方法を開発した。次の手順は、リポソーム粒子が、融合を妨害する薬剤(例えばPEG−脂質)の非存在下で、ある一定の条件下で融合反応を起こし得るという考え方に基づくものであった。このような融合反応の進行を慎重に監視することによって、大きなサイズのリポソームを再現性よく調製することができる。
免疫細胞標的指向化促進のための脂質粒径の最適化
様々な粒径を有するリポソーム製剤の、免疫細胞を選択的に標的とする能力を試験するために、PEG−C14(PEG−DMG)又はPEG−C18(PEG−DSG)の何れかを使用して、基本的に上述の実施例9に記載のような方法を用いて第VII因子(FVII)、肝臓特異的遺伝子又は免疫細胞に存在するCD45(EC3.1.34)を標的とするsiRNAを含有する様々な脂質粒子を製剤処方した。全部で8対の脂質粒子を調製した。これらの脂質粒子は、脂質製剤における組成物の性質及び/又は量又は粒径の何れかが異なる。3mg/kgの量でナイーブC57BL/6マウスにi.v.投与することによって、CD45siRNA又はLuc/第VII因子(9:1)siRNAの何れかを含有する脂質粒子を試験した(N=3)。siRNA3215、1955及び1661は、それぞれCD45、ルシフェラーゼ(Luc)及び第VII因子を標的とする。脂質Aを含有するベース製剤は肝臓サイレンシングに対して、白血球サイレンシングに対する場合よりも10倍活性が高いので、第VII因子siRNAの使用量はより少量であった。siRNAの総用量をCD45siRNA製剤の場合と同等にするために、Luc siRNAを第VII因子製剤に添加した。
リポソーム製剤は、インビトロで初代マクロファージにおいて用量依存的に遺伝子発現を抑制する。
LNP−01は、インビトロで用量依存的に初代マクロファージにおいてCD45サイレンシングを示した(図25A)。IC50値を測定したところ、約100nMとなった。インビトロでのLNP08製剤を用いた初代マクロファージにおけるCD45サイレンシングも用量依存的であった(図25B)。LNP08製剤を用いた場合のIC50値を測定したところ、約5nMとなった。
脂質M配合siRNA(MC3を配合)は、脂質A(XTC)配合siRNAよりも勾配が緩い用量反応を示し、IC50が低かった。
用量反応実験の結果を図27A−Cで示す。脂質M配合siRNAを用いた場合、脂質A(XTC)配合siRNAの場合よりも勾配が緩い用量反応が観察された。脂質M配合siRNAもIC50がより低く、サイレンシングの最大値が低かった。マクロファージ及び樹状細胞への脂質M配合siRNAの取り込みを示すFACS分析を図27A及び27Bで示す。サイレンシングのデータを図27Cに示す。サイレンシングは用量依存的であった。3mg/kgの用量以下では樹状細胞においてサイレンシングは殆ど観察されなかった。
反復投与計画によりサイレンシングが促進された。
サイレンシングが向上され得るかどうかか、及び腹腔以外の場所において、より効率的に白血球に到達させられ得るかを調べるために、次のプロトコールに従いLNP−siRNAの複数回投与を行った。ナイーブC57BL/6マウスに、3日間連続して又は1回、脂質A(XTC)又は脂質M(MC3)含有製剤を1mg/kgでi.v.注射した(n=2)。最後の注射から3日後、腹腔、脾臓、骨髄、肝臓及び血液から白血球及びリンパ球を分析した。結果を図28Aから28Dで示す。
Claims (1)
- ステロール;中性脂質;PEGまたはPEG修飾脂質;および下記からなる群より選択されるカチオン性脂質を含む製剤と複合体化された核酸ベース薬を提供することを含む、核酸ベース薬を免疫細胞に送達する方法:
(i)式(I)の構造を有するカチオン性脂質、その塩または異性体
cyは任意に置換された環状、任意に置換された複素環式もしくは複素環、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して各出現に対し任意に置換されたC10〜C30アルキル、任意に置換されたC10〜C30アルケニル、任意に置換されたC10〜C30アルキニル、任意に置換されたC10〜C30アシルまたは−リンカー−リガンドであり;
XおよびYはそれぞれ独立してOもしくはS、アルキルまたはN(Q)であり;および
QはH、アルキル、アシル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキルまたはω−チオホスホアルキルである);
(ii)式(II)の構造を有するカチオン性脂質
(iii)下記構造を有するカチオン性脂質
ただし、少なくとも1つのRは
ここで、R100は、各出現に対し、独立してH、R103、
ここでR103は、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R102は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
R103は、各出現に対し、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換され;
Yは、各出現に対し、独立してO、NR104、またはSであり;
R104は、各出現に対し、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルであり;それらはそれぞれ、1つ以上の置換基で任意に置換される)、ならびに
(iv)下記構造を有するカチオン性脂質:
R1およびR2はそれぞれ独立して、各出現に対し、任意に置換されたC10〜C30アルキル、任意に置換されたC10〜C30アルコキシ、任意に置換されたC10〜C30アルケニル、任意に置換されたC10〜C30アルケニルオキシ、任意に置換されたC10〜C30アルキニル、任意に置換されたC10〜C30アルキニルオキシ、または任意に置換されたC10〜C30アシルであり;
Eは−O−、−S−、−N(Q)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(Q)C(O)−、−C(O)N(Q)−、−N(Q)C(O)O−、−OC(O)N(Q)−、S(O)、−N(Q)S(O)2N(Q)−、−S(O)2−、−N(Q)S(O)2−、−SS−、−0−N=、=N−0−、−C(O)−N(Q)−N=、−N(Q)−N=、−N(Q)−O−、−C(O)S−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、またはヘテロシクリレンであり;および
QはH、アルキル、ω−アミノアルキル、ω−(置換)アミノアルキル、ω−ホスホアルキルまたはω−チオホスホアルキルであり;および
R3はH、任意に置換されたC1〜C10アルキル、任意に置換されたC2〜C10アルケニル、任意に置換されたC2〜C10アルキニル、任意に置換されたアルキル複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたアルキルホスフェート、任意に置換されたホスホアルキル、任意に置換されたアルキルホスホロチオエート、任意に置換されたホスホロチオアルキル、任意に置換されたアルキルホスホロジチオエート、任意に置換されたホスホロジチオアルキル、任意に置換されたアルキルホスホネート、任意に置換されたホスホノアルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたジ(アルキル)アミノ、任意に置換されたアミノアルキル、任意に置換されたアルキルアミノアルキル、任意に置換されたジ(アルキル)アミノアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたポリエチレングリコール(PEG、分子量100〜40K)、任意に置換されたmPEG(分子量120〜40K)、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、またはリンカー−リガンドである)。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17577709P | 2009-05-05 | 2009-05-05 | |
US61/175,777 | 2009-05-05 | ||
US23404509P | 2009-08-14 | 2009-08-14 | |
US61/234,045 | 2009-08-14 | ||
US24276109P | 2009-09-15 | 2009-09-15 | |
US61/242,761 | 2009-09-15 | ||
US25199109P | 2009-10-15 | 2009-10-15 | |
US61/251,991 | 2009-10-15 | ||
US25884809P | 2009-11-06 | 2009-11-06 | |
US61/258,848 | 2009-11-06 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015203615A Division JP6113809B2 (ja) | 2009-05-05 | 2015-10-15 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018142235A Division JP2018168197A (ja) | 2009-05-05 | 2018-07-30 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017105842A true JP2017105842A (ja) | 2017-06-15 |
JP6382380B2 JP6382380B2 (ja) | 2018-08-29 |
Family
ID=43050437
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012509952A Expired - Fee Related JP5889783B2 (ja) | 2009-05-05 | 2010-05-05 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2015203615A Expired - Fee Related JP6113809B2 (ja) | 2009-05-05 | 2015-10-15 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2017048255A Expired - Fee Related JP6382380B2 (ja) | 2009-05-05 | 2017-03-14 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2018142235A Pending JP2018168197A (ja) | 2009-05-05 | 2018-07-30 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2019209596A Active JP6932760B2 (ja) | 2009-05-05 | 2019-11-20 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2021133425A Pending JP2021181490A (ja) | 2009-05-05 | 2021-08-18 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012509952A Expired - Fee Related JP5889783B2 (ja) | 2009-05-05 | 2010-05-05 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2015203615A Expired - Fee Related JP6113809B2 (ja) | 2009-05-05 | 2015-10-15 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018142235A Pending JP2018168197A (ja) | 2009-05-05 | 2018-07-30 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2019209596A Active JP6932760B2 (ja) | 2009-05-05 | 2019-11-20 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
JP2021133425A Pending JP2021181490A (ja) | 2009-05-05 | 2021-08-18 | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100285112A1 (ja) |
EP (3) | EP2416652B1 (ja) |
JP (6) | JP5889783B2 (ja) |
AU (5) | AU2010245933B2 (ja) |
CA (2) | CA3045126A1 (ja) |
WO (1) | WO2010129687A1 (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009086558A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
US9139554B2 (en) | 2008-10-09 | 2015-09-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
SI3431076T1 (sl) | 2009-06-10 | 2022-04-29 | Arbutus Biopharma Corporation | Izboljšana lipidna formulacija |
WO2011088309A1 (en) | 2010-01-14 | 2011-07-21 | Regulus Therapeutics Inc. | Microrna compositions and methods |
CA2799091A1 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods of use thereof |
ES2770335T3 (es) | 2010-07-06 | 2020-07-01 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Administración de ARN para desencadenar múltiples vías inmunológicas |
PL2590626T3 (pl) | 2010-07-06 | 2016-04-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomy z lipidami o korzystnej wartości pka do dostarczania rna |
WO2012006369A2 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Immunisation of large mammals with low doses of rna |
LT3981427T (lt) | 2010-08-31 | 2022-08-10 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Pegilintos liposomos, skirtos imunogeną koduojančios rnr pristatymui |
MX363307B (es) | 2010-10-11 | 2019-03-20 | Novartis Ag Star | Plataformas para suministro de antigenos. |
CA2840989A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
US20130123781A1 (en) * | 2011-08-24 | 2013-05-16 | California Institute Of Technology | Targeting microbubbles |
CA2856742A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
EP2791160B1 (en) * | 2011-12-16 | 2022-03-02 | ModernaTX, Inc. | Modified mrna compositions |
US9738593B2 (en) | 2014-06-25 | 2017-08-22 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
CN107406396B (zh) * | 2015-01-30 | 2021-02-26 | 日油株式会社 | 阳离子性脂质 |
US10526287B2 (en) | 2015-04-23 | 2020-01-07 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | LSD1 inhibitors and uses thereof |
US10646432B2 (en) | 2015-06-18 | 2020-05-12 | California Institute Of Technology | Synthesis and application of microbubble-forming compounds |
IL283545B2 (en) | 2015-06-29 | 2023-09-01 | Acuitas Therapeutics Inc | Lipids and nanoparticulate lipid formulations for delivery of nucleic acids |
PL3368507T3 (pl) | 2015-10-28 | 2023-03-27 | Acuitas Therapeutics Inc. | Nowe preparaty lipidów i nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych |
TWI773666B (zh) * | 2016-03-30 | 2022-08-11 | 美商英特利亞醫療公司 | Crispr/cas 組分之脂質奈米粒子調配物 |
WO2018081343A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Lsd1 inhibitors and medical uses thereof |
WO2018089540A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
US11969506B2 (en) | 2017-03-15 | 2024-04-30 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
ES2911186T3 (es) * | 2017-03-15 | 2022-05-18 | Modernatx Inc | Formas cristalinas de aminolípidos |
US11357856B2 (en) | 2017-04-13 | 2022-06-14 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for delivery of active agents |
CA3061612A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
CA3073020A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
US11542225B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-01-03 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
US11524932B2 (en) | 2017-08-17 | 2022-12-13 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
CA3089117A1 (en) * | 2018-01-30 | 2019-08-08 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for delivery of agents to immune cells |
CA3103528A1 (en) * | 2018-06-19 | 2019-12-26 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Lipid nanoparticle compositions for delivery of mrna and long nucleic acids |
JP7425066B2 (ja) | 2018-09-04 | 2024-01-30 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム | 核酸を臓器特異的送達するための組成物および方法 |
US11453639B2 (en) | 2019-01-11 | 2022-09-27 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents |
AR120080A1 (es) | 2019-09-19 | 2022-02-02 | Modernatx Inc | Compuestos lipídicos de cola ramificada y composiciones para la administración intracelular de agentes terapéuticos |
US10953023B1 (en) | 2020-01-28 | 2021-03-23 | Applaud Medical, Inc. | Phospholipid compounds and formulations |
JP2023535365A (ja) | 2020-07-16 | 2023-08-17 | アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子に使用するためのカチオン性脂質 |
WO2022053130A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Sid Alex Group, S.R.O. | Antago-mir-155 for treatment of v-src, c-src-tyrosine kinase-induced cancers |
CA3226019A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
WO2023015200A1 (en) * | 2021-08-04 | 2023-02-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Amniotic fluid stabilized compositions and methods for in utero delivery of therapeutic agents |
CN115724806A (zh) * | 2021-08-25 | 2023-03-03 | 广州谷森制药有限公司 | 新型阳离子脂质化合物(二) |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
WO2023232976A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
Family Cites Families (157)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
US3993754A (en) | 1974-10-09 | 1976-11-23 | The United States Of America As Represented By The United States Energy Research And Development Administration | Liposome-encapsulated actinomycin for cancer chemotherapy |
US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
CH624011A5 (ja) | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4522808A (en) | 1980-08-15 | 1985-06-11 | Societe Anonyme Dite: L'oreal | Anti-sunburn compositions containing 2-phenyl-indole derivatives |
US4469863A (en) | 1980-11-12 | 1984-09-04 | Ts O Paul O P | Nonionic nucleic acid alkyl and aryl phosphonates and processes for manufacture and use thereof |
US5023243A (en) | 1981-10-23 | 1991-06-11 | Molecular Biosystems, Inc. | Oligonucleotide therapeutic agent and method of making same |
US4522803A (en) | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
US4476301A (en) | 1982-04-29 | 1984-10-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Oligonucleotides, a process for preparing the same and their application as mediators of the action of interferon |
US4603044A (en) | 1983-01-06 | 1986-07-29 | Technology Unlimited, Inc. | Hepatocyte Directed Vesicle delivery system |
US4588578A (en) | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
US5118800A (en) | 1983-12-20 | 1992-06-02 | California Institute Of Technology | Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide |
US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
US5550111A (en) | 1984-07-11 | 1996-08-27 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Dual action 2',5'-oligoadenylate antiviral derivatives and uses thereof |
FR2567892B1 (fr) | 1984-07-19 | 1989-02-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons |
US5367066A (en) | 1984-10-16 | 1994-11-22 | Chiron Corporation | Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites |
FR2575751B1 (fr) | 1985-01-08 | 1987-04-03 | Pasteur Institut | Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques |
US5034506A (en) | 1985-03-15 | 1991-07-23 | Anti-Gene Development Group | Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages |
US5166315A (en) | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US5185444A (en) | 1985-03-15 | 1993-02-09 | Anti-Gene Deveopment Group | Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages |
US5235033A (en) | 1985-03-15 | 1993-08-10 | Anti-Gene Development Group | Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof |
US5405938A (en) | 1989-12-20 | 1995-04-11 | Anti-Gene Development Group | Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US5453566A (en) | 1986-03-28 | 1995-09-26 | Calgene, Inc. | Antisense regulation of gene expression in plant/cells |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US5276019A (en) | 1987-03-25 | 1994-01-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
US5264423A (en) | 1987-03-25 | 1993-11-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for replication of retroviruses and for the expression of oncogene products |
AU598946B2 (en) | 1987-06-24 | 1990-07-05 | Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine | Nucleoside derivatives |
US5188897A (en) | 1987-10-22 | 1993-02-23 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Encapsulated 2',5'-phosphorothioate oligoadenylates |
US4924624A (en) | 1987-10-22 | 1990-05-15 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2,',5'-phosphorothioate oligoadenylates and plant antiviral uses thereof |
JPH03503894A (ja) | 1988-03-25 | 1991-08-29 | ユニバーシィティ オブ バージニア アランミ パテンツ ファウンデイション | オリゴヌクレオチド n‐アルキルホスホラミデート |
US5278302A (en) | 1988-05-26 | 1994-01-11 | University Patents, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioates |
US5216141A (en) | 1988-06-06 | 1993-06-01 | Benner Steven A | Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages |
US5175273A (en) | 1988-07-01 | 1992-12-29 | Genentech, Inc. | Nucleic acid intercalating agents |
CA1340323C (en) | 1988-09-20 | 1999-01-19 | Arnold E. Hampel | Rna catalyst for cleaving specific rna sequences |
GB8822492D0 (en) | 1988-09-24 | 1988-10-26 | Considine J | Apparatus for removing tumours from hollow organs of body |
US4927637A (en) | 1989-01-17 | 1990-05-22 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US4957773A (en) | 1989-02-13 | 1990-09-18 | Syracuse University | Deposition of boron-containing films from decaborane |
US5032401A (en) | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
US5134066A (en) | 1989-08-29 | 1992-07-28 | Monsanto Company | Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs |
WO1991003162A1 (en) | 1989-08-31 | 1991-03-21 | City Of Hope | Chimeric dna-rna catalytic sequences |
US5591722A (en) | 1989-09-15 | 1997-01-07 | Southern Research Institute | 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity |
US5286634A (en) | 1989-09-28 | 1994-02-15 | Stadler Joan K | Synergistic method for host cell transformation |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5399676A (en) | 1989-10-23 | 1995-03-21 | Gilead Sciences | Oligonucleotides with inverted polarity |
US5264562A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
EP0942000B1 (en) | 1989-10-24 | 2004-06-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 2'-Modified oligonucleotides |
US5264564A (en) | 1989-10-24 | 1993-11-23 | Gilead Sciences | Oligonucleotide analogs with novel linkages |
US5177198A (en) | 1989-11-30 | 1993-01-05 | University Of N.C. At Chapel Hill | Process for preparing oligoribonucleoside and oligodeoxyribonucleoside boranophosphates |
US5130302A (en) | 1989-12-20 | 1992-07-14 | Boron Bilogicals, Inc. | Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same |
US5587361A (en) | 1991-10-15 | 1996-12-24 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity |
US5681941A (en) | 1990-01-11 | 1997-10-28 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purines and oligonucleotide cross-linking |
US5459255A (en) | 1990-01-11 | 1995-10-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | N-2 substituted purines |
US5670633A (en) | 1990-01-11 | 1997-09-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression |
US5646265A (en) | 1990-01-11 | 1997-07-08 | Isis Pharmceuticals, Inc. | Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites |
US5321131A (en) | 1990-03-08 | 1994-06-14 | Hybridon, Inc. | Site-specific functionalization of oligodeoxynucleotides for non-radioactive labelling |
US5470967A (en) | 1990-04-10 | 1995-11-28 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages |
GB9009980D0 (en) | 1990-05-03 | 1990-06-27 | Amersham Int Plc | Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides |
EP0455905B1 (en) | 1990-05-11 | 1998-06-17 | Microprobe Corporation | Dipsticks for nucleic acid hybridization assays and methods for covalently immobilizing oligonucleotides |
US6365730B1 (en) | 1990-06-19 | 2002-04-02 | Gene Shears Pty. Limited | DNA-Armed ribozymes and minizymes |
US5610289A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogues |
US5489677A (en) | 1990-07-27 | 1996-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms |
US5541307A (en) | 1990-07-27 | 1996-07-30 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof |
US5677437A (en) | 1990-07-27 | 1997-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
BR9106702A (pt) | 1990-07-27 | 1993-06-08 | Isis Pharmaceuticals Inc | Analogo de oligonucleotideos e processos para modular a producao de uma proteina por um organismo e para tratar um organismo |
US5623070A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic oligonucleoside linkages |
US5608046A (en) | 1990-07-27 | 1997-03-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds |
US5618704A (en) | 1990-07-27 | 1997-04-08 | Isis Pharmacueticals, Inc. | Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling |
US5602240A (en) | 1990-07-27 | 1997-02-11 | Ciba Geigy Ag. | Backbone modified oligonucleotide analogs |
IL99066A (en) | 1990-08-03 | 1996-01-31 | Sterling Winthrop Inc | Nuclease-resistant compounds containing oligonucleotide sequences having either or both of the ends, and preparations containing them |
US5789573A (en) | 1990-08-14 | 1998-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2 |
US5177196A (en) | 1990-08-16 | 1993-01-05 | Microprobe Corporation | Oligo (α-arabinofuranosyl nucleotides) and α-arabinofuranosyl precursors thereof |
US5214134A (en) | 1990-09-12 | 1993-05-25 | Sterling Winthrop Inc. | Process of linking nucleosides with a siloxane bridge |
US5561225A (en) | 1990-09-19 | 1996-10-01 | Southern Research Institute | Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages |
JPH06505704A (ja) | 1990-09-20 | 1994-06-30 | ギリアド サイエンシズ,インコーポレイテッド | 改変ヌクレオシド間結合 |
US5432272A (en) | 1990-10-09 | 1995-07-11 | Benner; Steven A. | Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases |
JP3257675B2 (ja) | 1990-10-12 | 2002-02-18 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デル ビッセンシャフテン エー.ファウ. | 修飾リボザイム |
US5110455A (en) | 1990-12-13 | 1992-05-05 | Cyprus Minerals Company | Method for achieving enhanced copper flotation concentrate grade by oxidation and flotation |
US5714331A (en) | 1991-05-24 | 1998-02-03 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility |
US5539082A (en) | 1993-04-26 | 1996-07-23 | Nielsen; Peter E. | Peptide nucleic acids |
US5719262A (en) | 1993-11-22 | 1998-02-17 | Buchardt, Deceased; Ole | Peptide nucleic acids having amino acid side chains |
DE4216134A1 (de) | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Europ Lab Molekularbiolog | Synthetische katalytische oligonukleotidstrukturen |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
DE59208572D1 (de) | 1991-10-17 | 1997-07-10 | Ciba Geigy Ag | Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte |
US5594121A (en) | 1991-11-07 | 1997-01-14 | Gilead Sciences, Inc. | Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines |
US5484908A (en) | 1991-11-26 | 1996-01-16 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines |
US5359044A (en) | 1991-12-13 | 1994-10-25 | Isis Pharmaceuticals | Cyclobutyl oligonucleotide surrogates |
US5652094A (en) | 1992-01-31 | 1997-07-29 | University Of Montreal | Nucleozymes |
FR2687679B1 (fr) | 1992-02-05 | 1994-10-28 | Centre Nat Rech Scient | Oligothionucleotides. |
US5633360A (en) | 1992-04-14 | 1997-05-27 | Gilead Sciences, Inc. | Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation |
WO1993023569A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for inhibiting viral replication |
US5434257A (en) | 1992-06-01 | 1995-07-18 | Gilead Sciences, Inc. | Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages |
EP0577558A2 (de) | 1992-07-01 | 1994-01-05 | Ciba-Geigy Ag | Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte |
WO1994002595A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for treatment of animal diseases |
IL108367A0 (en) | 1993-01-27 | 1994-04-12 | Hektoen Inst For Medical Resea | Antisense polynzcleotide inhibition of human growth factor-sensitive cancer cells |
US5476925A (en) | 1993-02-01 | 1995-12-19 | Northwestern University | Oligodeoxyribonucleotides including 3'-aminonucleoside-phosphoramidate linkages and terminal 3'-amino groups |
GB9304618D0 (en) | 1993-03-06 | 1993-04-21 | Ciba Geigy Ag | Chemical compounds |
ATE155467T1 (de) | 1993-03-30 | 1997-08-15 | Sanofi Sa | Acyclische nucleosid analoge und sie enthaltende oligonucleotidsequenzen |
AU6412794A (en) | 1993-03-31 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages |
DE4311944A1 (de) | 1993-04-10 | 1994-10-13 | Degussa | Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen |
US5502177A (en) | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
US5457187A (en) | 1993-12-08 | 1995-10-10 | Board Of Regents University Of Nebraska | Oligonucleotides containing 5-fluorouracil |
US5446137B1 (en) | 1993-12-09 | 1998-10-06 | Behringwerke Ag | Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides |
US5519134A (en) | 1994-01-11 | 1996-05-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidine-containing monomers and oligomers |
US5591317A (en) | 1994-02-16 | 1997-01-07 | Pitts, Jr.; M. Michael | Electrostatic device for water treatment |
US5631359A (en) | 1994-10-11 | 1997-05-20 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Hairpin ribozymes |
US5596091A (en) | 1994-03-18 | 1997-01-21 | The Regents Of The University Of California | Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides |
US5651981A (en) * | 1994-03-29 | 1997-07-29 | Northwestern University | Cationic phospholipids for transfection |
US5627053A (en) | 1994-03-29 | 1997-05-06 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid |
US5625050A (en) | 1994-03-31 | 1997-04-29 | Amgen Inc. | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics |
US5525711A (en) | 1994-05-18 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes |
US5534499A (en) | 1994-05-19 | 1996-07-09 | The University Of British Columbia | Lipophilic drug derivatives for use in liposomes |
US5597909A (en) | 1994-08-25 | 1997-01-28 | Chiron Corporation | Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
AU3559695A (en) | 1994-09-30 | 1996-04-26 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Glycosylated protein-liposome conjugates and methods for their preparation |
US5885613A (en) | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5783683A (en) | 1995-01-10 | 1998-07-21 | Genta Inc. | Antisense oligonucleotides which reduce expression of the FGFRI gene |
US5747470A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Gen-Probe Incorporated | Method for inhibiting cellular proliferation using antisense oligonucleotides to gp130 mRNA |
CA2217550A1 (en) * | 1996-10-22 | 1998-04-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cationic lipids for gene therapy |
US5739119A (en) | 1996-11-15 | 1998-04-14 | Galli; Rachel L. | Antisense oligonucleotides specific for the muscarinic type 2 acetylcholine receptor MRNA |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US6120751A (en) * | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
DE69841002D1 (de) * | 1997-05-14 | 2009-09-03 | Univ British Columbia | Hochwirksame verkapselung von nukleinsäuren in lipidvesikeln |
US6320017B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
AU756196B2 (en) | 1998-11-13 | 2003-01-09 | Optime Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for liposome production |
US6656498B1 (en) * | 1998-11-25 | 2003-12-02 | Vanderbilt University | Cationic liposomes for gene transfer |
PL354879A1 (en) | 1999-08-27 | 2004-03-08 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Compositions for stimulating cytokine secretion and inducing an immune response |
US20040197390A1 (en) * | 2001-05-29 | 2004-10-07 | Shi-Kun Huang | Neutral-cationic lipid for systemic delivery of factor VIII gene |
ATE398175T1 (de) | 2000-12-08 | 2008-07-15 | Coley Pharmaceuticals Gmbh | Cpg-artige nukleinsäuren und verfahren zu ihrer verwendung |
DE10124387A1 (de) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Basf Ag | Hydrophob modifizierte Polyethylenimine und Polyvinylamine zur Antiknitterausrüstung von cellulosehaltigen Textilien |
US7601367B2 (en) * | 2002-05-28 | 2009-10-13 | Mirus Bio Llc | Compositions and processes using siRNA, amphipathic compounds and polycations |
JP2005529959A (ja) * | 2002-06-14 | 2005-10-06 | マイラス コーポレイション | 細胞へのポリヌクレオチドの伝達をするための新規な方法 |
US8025587B2 (en) | 2008-05-16 | 2011-09-27 | Taylor Made Golf Company, Inc. | Golf club |
EP2567693B1 (en) | 2003-07-16 | 2015-10-21 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Lipid encapsulated interfering RNA |
US7745651B2 (en) * | 2004-06-07 | 2010-06-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods of use |
US7799565B2 (en) * | 2004-06-07 | 2010-09-21 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering RNA |
US7740861B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
AU2006274413B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Arbutus Biopharma Corporation | Systems and methods for manufacturing liposomes |
US8101741B2 (en) | 2005-11-02 | 2012-01-24 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Modified siRNA molecules and uses thereof |
EP2056880A4 (en) * | 2006-08-16 | 2010-10-13 | Protiva Biotherapeutics Inc | NUCLEIC ACID MODULATION OF IMMUNE STIMULATION FACILITATED BY A RECIPTOR SIMILAR TO THE TOLL RECEIVER |
MX2009003548A (es) | 2006-10-03 | 2009-04-15 | Alnylam Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen lipidos. |
WO2009086558A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
US20110097720A1 (en) * | 2008-01-02 | 2011-04-28 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Screening method for selected amino lipid-containing compositions |
WO2010036962A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene |
US9139554B2 (en) * | 2008-10-09 | 2015-09-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids |
MX2011004859A (es) * | 2008-11-07 | 2011-08-03 | Massachusetts Inst Technology | Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos. |
EP3238738B1 (en) * | 2008-11-10 | 2020-09-23 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
CN104922699B (zh) * | 2009-03-12 | 2020-07-24 | 阿尔尼拉姆医药品有限公司 | 脂质配制的组合物以及用于抑制Eg5和VEGF基因表达的方法 |
SI3431076T1 (sl) * | 2009-06-10 | 2022-04-29 | Arbutus Biopharma Corporation | Izboljšana lipidna formulacija |
EP2810643A3 (en) * | 2009-08-14 | 2015-03-11 | Alnylam Pharmaceuticals Inc. | Lipid formulated compositions and mehods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus |
KR20140092296A (ko) | 2011-08-25 | 2014-07-23 | 디비 이큅먼트 에이에스 | 강화 측벽과 가변 길이를 구비하는 액세서리 가방 |
US9283422B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-03-15 | Spx Fitness, Inc. | Pilates machine tension device support system |
US9082624B2 (en) | 2013-01-02 | 2015-07-14 | International Business Machines Corporation | Signal path of a multiple-patterned semiconductor device |
US9256515B2 (en) | 2013-08-21 | 2016-02-09 | Vmware, Inc. | Stack trace compression |
US10867398B2 (en) | 2017-11-21 | 2020-12-15 | Reliance Core Consulting LLC | Methods, systems, apparatuses and devices for facilitating motion analysis in an environment |
-
2010
- 2010-05-05 EP EP10772775.2A patent/EP2416652B1/en not_active Not-in-force
- 2010-05-05 WO PCT/US2010/033747 patent/WO2010129687A1/en active Application Filing
- 2010-05-05 CA CA3045126A patent/CA3045126A1/en active Pending
- 2010-05-05 CA CA2760706A patent/CA2760706C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-05 JP JP2012509952A patent/JP5889783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-05 US US12/774,330 patent/US20100285112A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-05 EP EP20150010.5A patent/EP3698631A3/en active Pending
- 2010-05-05 EP EP18203606.1A patent/EP3504967A1/en not_active Withdrawn
- 2010-05-05 AU AU2010245933A patent/AU2010245933B2/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-10-15 JP JP2015203615A patent/JP6113809B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-09-08 AU AU2016225873A patent/AU2016225873A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-14 JP JP2017048255A patent/JP6382380B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-02-08 AU AU2018200923A patent/AU2018200923A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-20 US US15/900,618 patent/US20180369271A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-30 JP JP2018142235A patent/JP2018168197A/ja active Pending
-
2019
- 2019-10-16 AU AU2019250141A patent/AU2019250141A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-20 JP JP2019209596A patent/JP6932760B2/ja active Active
-
2021
- 2021-04-29 US US17/244,445 patent/US20220079970A1/en not_active Abandoned
- 2021-08-18 JP JP2021133425A patent/JP2021181490A/ja active Pending
-
2022
- 2022-02-10 AU AU2022200873A patent/AU2022200873A1/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
K.HONG, ET AL., FEBS LETTERS, vol. Vol.400, JPN6013056244, 1997, pages 233 - 237 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2016014068A (ja) | 2016-01-28 |
EP2416652A1 (en) | 2012-02-15 |
JP2021181490A (ja) | 2021-11-25 |
AU2018200923A1 (en) | 2018-03-01 |
JP2018168197A (ja) | 2018-11-01 |
JP5889783B2 (ja) | 2016-03-22 |
EP3698631A2 (en) | 2020-08-26 |
CA2760706C (en) | 2019-08-06 |
EP3504967A1 (en) | 2019-07-03 |
AU2019250141A1 (en) | 2019-10-31 |
JP2012526134A (ja) | 2012-10-25 |
JP2020023585A (ja) | 2020-02-13 |
AU2010245933A1 (en) | 2011-11-24 |
EP2416652A4 (en) | 2013-07-03 |
JP6382380B2 (ja) | 2018-08-29 |
CA3045126A1 (en) | 2010-11-11 |
EP2416652B1 (en) | 2018-11-07 |
WO2010129687A1 (en) | 2010-11-11 |
US20180369271A1 (en) | 2018-12-27 |
CA2760706A1 (en) | 2010-11-11 |
US20220079970A1 (en) | 2022-03-17 |
AU2022200873A1 (en) | 2022-03-03 |
AU2010245933B2 (en) | 2016-06-16 |
US20100285112A1 (en) | 2010-11-11 |
JP6932760B2 (ja) | 2021-09-08 |
EP3698631A3 (en) | 2020-11-25 |
JP6113809B2 (ja) | 2017-04-12 |
AU2016225873A1 (en) | 2016-09-29 |
EP3504967A8 (en) | 2019-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6382380B2 (ja) | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 | |
JP6466512B2 (ja) | 脂質組成物 | |
AU2018264026B2 (en) | Lipid compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170316 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180604 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180702 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180801 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6382380 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |