JP2017077476A

JP2017077476A - クレアチニン吸着ファイバー及びクレアチニン吸着ファイバーの製造方法

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Publication number: JP2017077476A
Application number: JP2016218324A
Authority: JP
Inventors: 充宏荏原; Mitsuhiro Ebara; 亘希滑川; Koki NAMEKAWA; 隆夫青柳; Takao Aoyanagi
Original assignee: National Institute for Materials Science
Current assignee: National Institute for Materials Science
Priority date: 2013-08-26
Filing date: 2016-11-08
Publication date: 2017-04-27
Anticipated expiration: 2034-08-25
Also published as: JPWO2015029936A1; EP3025737B1; EP3025737A4; US20160199789A1; JP6045007B2; US10232321B2; JP6252923B2; WO2015029936A1; EP3025737A1

Abstract

【課題】尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーを容易に、短時間で製造する。【解決手段】水に不溶なポリマーからなり、ＳｉＯ２及びＡｌ２Ｏ３を含む粒子１０２が取り込まれているナノファイバー１０１であり、粒子にクレアチニンの少なくとも一部を保持可能な大きさの細孔が設けられているクレアチニン吸着ファイバーとする。【選択図】図２Ｃ

Description

本発明は、クレアチニン吸着ファイバー及びクレアチニン吸着ファイバーの製造方法に関する。本願は、２０１３年８月２６日に、日本に出願された特願２０１３−１７４６３６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

２０１１年現在、日本国内で、慢性の腎不全患者は３０万人を超えている（非特許文献１）。そのうち腎移植を受けことができる患者は全体の数％未満にすぎず、ほとんどの腎不全患者は血液透析を始めとする血液浄化法により延命している。

血液透析は、患者一人あたり１２０Ｌ以上の大量の水や、装置を稼働可能とする電気を必要とする。このため、血液透析は、水道・電気のインフラの完備が必要とされる。
さらに、透析患者にとって、血液透析に係る通院回数（週３回）や処置時間（１回４時間）等の負担は非常に重く、交通インフラが万全でないと、上記の通院回数・処置時間で通院できず、透析治療を行うことができないという問題が発生する。また、ライフラインが寸断された緊急時にも、同様の問題が発生する。

腎不全患者に対する上記透析治療が十分でないと、急性尿毒症を発症させる。急性尿毒症は体内からの尿毒素や過剰水分を速やかに除去することにより、応急処置できる。しかし、急性尿毒症に対するこれまでの治療法は、拡散・濾過を主な原理とするため、インフラ等が万全でない環境下においては、応急処置が困難であった。

また、直接血液灌流法や血漿吸着で用いられる吸着カラムは、選択的に病因物質を除去でき、置換液や透析液が不要である。しかし、吸着カラムは、血液への刺激が大きく抗凝固剤が避けられないという問題があった。
これらの問題は、透析患者の生活の質（クオリティ・オブ・ライフ：ｑｕａｌｉｔｙｏｆｌｉｆｅ：ＱＯＬ）を大きく低下させている。

このような状況を踏まえ、インフラ等が万全でない環境下においても使用可能な、血液適合性に優れた新規医用材料の開発が望まれている。

なお、ＥＶＡＬファイバーが血液適合性（血液細胞非活性化（非特許文献２）、凝固系非活性化（非特許文献３））に優れていることは報告がある。
また、尿毒素は１００種類程度存在するが、これらの尿毒素のうちクレアチニンは、通常の人間の血液中には１００μＭ未満の濃度である。しかし、透析患者の場合、クレアチニンの血液中濃度は１２００μＭ程度となる場合があり、特に、クレアチニンを速やかに除去することが必要とされている（非特許文献４）。

中井滋他：日本透析医学会雑誌２０１３、４６、１ＢｏｎｏｍｉｎｉＭ．ｅｔａｌ，Ｎｅｐｈｒｏｎ、１９９７７５，４０２ＰｅｒｔｏｓａＧ．ｅｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００５，１６，２４７７−２４８６ＡＮＨＯＬＤＥＲＲ．ｅｔａｌ，ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌ．６３（２００３），ｐｐ．１９３４−１９４３

本発明は、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れた血液浄化用膜、血液浄化用膜の製造方法及び透析装置を提供することを課題とする。

本発明の第１の態様によれば、クレアチニン吸着ファイバーは、水に不溶なポリマーからなり、ＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含む粒子が取り込まれているナノファイバーであり、前記粒子にクレアチニンの少なくとも一部を保持可能な大きさの細孔が設けられている。

本発明の第２の態様によれば、前記第１の態様に係るクレアチニン吸着ファイバーにおいて、前記粒子のＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３モル比が１８以上２４０以下であってもよい。

本発明の第３の態様によれば、前記第１又は第２の態様に係るクレアチニン吸着ファイバーにおいて、前記粒子がゼオライト又はゼオライト複合体であってもよい。

本発明の第４の態様によれば、前記第１から第３のいずれかの態様に係るクレアチニン吸着ファイバーにおいて、前記粒子が最大径５μｍ以下の粒子であってもよい。

本発明の第５の態様によれば、前記第１から第４のいずれかの態様に係るクレアチニン吸着ファイバーにおいて、前記ポリマーがエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＡＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の群から選択されるいずれかであってもよい。

本発明の第６の態様によれば、前記第１から第５のいずれかの態様に係るクレアチニン吸着ファイバーにおいて、前記ナノファイバーの径が１００ｎｍ以上１０００ｎｍ以下であってもよい。

本発明の第７の態様によれば、クレアチニン吸着ファイバーの製造方法は、親水性ポリマーと、ＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含み、クレアチニンの少なくとも一部を保持可能な細孔が設けられた粒子とを溶媒に分散させて、粒子と親水性ポリマーとの分散液を調製する工程と、エレクトロスピニング法により前記分散液から紡糸して前記第１から第６のいずれかの態様のクレアチニン吸着ファイバーを得る工程とを設けた。

上記血液浄化用膜によれば、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記血液浄化用膜の製造方法によれば、尿毒素を速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーを容易に、短時間で製造することができる。

上記透析装置によれば、前記複数の細筒内に血液を流通させることにより、尿毒素を速やかに吸着させ、大量の水を必要とせず、体内から尿毒素を除去することができる。そのため、インフラが整備されていない過疎地や、ライフラインが寸断された非常時においても、急性尿毒症の応急処置に利用できる。
上記透析装置によれば、更に、水を筒の内表面と細筒の外表面との隙間に流通させ、複数の細筒内に血液を流通させることにより、尿毒素を速やかに吸着させて、体内から尿毒素を除去することができる。そのため、上記透析装置は急性尿毒症の処置に利用できる。

上記透析装置は、尿毒素を速やかに吸着し、大量の水を必要とせず、体内から尿毒素を除去することができる。そのため、上記透析装置は、インフラが整備されていない過疎地や、ライフラインが寸断された非常時においても、急性尿毒症の応急処置に利用できる。

本発明の第１の実施形態に係る透析装置の一例を示す概略図である。図１のＡ−Ａ’線における断面図である。図２ＡにおけるＢ部の拡大図である。図２ＢにおけるＣ部の拡大図である。ゼオライト（Ｂｅｔａ−ｔｙｐｅ）であるＨＳＺ−９４０ＨＯＡの部分構造拡大図である。クレアチニンの一部を孔内に安定保持する状態の一例を示す図である。エレクトロスピニング法により、本発明の実施形態に係る血液浄化用膜を製造する方法の一例を示す概略図である。本願の第１の実施形態に係る透析装置の使用形態の一例を示す模式図である。図６に示す使用形態における透析装置１１の中心部分の斜視透過図である。図７ＡのＤ部の軸線方向に沿う断面の拡大図である。本発明の第２の実施形態に係る透析装置を示す概略図である。図８のＨ−Ｈ’線における断面図である。図８ＡにおけるＩ部の拡大図である。本発明の第３の実施形態に係る透析装置の概略を示す正面図である。図１０ＡのＪ−Ｊ’線における断面の拡大図である。８種のゼオライト粒子（試験例１−１〜１−８）のクレアチニン吸着性評価結果を示すグラフである。分散液の条件と生成ファイバー径との関係を示すグラフである。実施例１−１のファイバー（膜）のＳＥＭ像である。比較例１−３のファイバー（膜）のＳＥＭ像である。実施例１のファイバー（膜）と比較例１−３のファイバー（膜）のクレアチニン吸着性評価結果を示すグラフである。クレアチニンの吸着性評価結果を示すグラフである。

本発明者は、上記事情を鑑みて、孔径がクレアチニンの大きさに適合し、かつ、ＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３モル比が１８以上２４０以下であるゼオライトが、細孔内にクレアチニンを選択的に吸着可能であること、平均径８００ｎｍ程度の、血液適合性に優れるＥＶＡＬファイバーがモルフォロジと機械的強度の点で最適であることを見出した。そして、ＥＶＡＬファイバーに上記ゼオライトを固定した複合膜が、大量の水を必要とせず、体内から尿毒素を除去することができることを見出した。さらに、インフラが整備されていない過疎地や、ライフラインが寸断された非常時においても、クレアチニンを吸着除去して、急性尿毒症の応急処置に利用できる新規医用材料になりえる可能性があることを見出して、本発明を完成した。本発明は、以下の構成を有する。

（第１の実施形態）
以下、添付図面を参照しながら、本発明の第１の実施形態である血液浄化用膜、その製造方法及び透析装置について説明する。

＜透析装置＞
まず、第１の実施形態に係る透析装置（ダイアライザー）について説明する。
図１は、第１の実施形態に係る透析装置の一例を示す概略図である。図２Ａは、図１のＡ面（Ａ−Ａ’線）における断面図である。図２Ｂは、図２ＡにおけるＢ部の拡大図である。図２Ｃは、図２ＢにおけるＣ部の拡大図である。

図１に示すように、透析装置１１は、筒３１と、複数の細筒３２と、第１蓋部１８と、第２蓋部１９とを有して概略構成されている。複数の細筒３２は、筒３１内に軸方向を揃えて充填されている。第１蓋部１８は、筒３１の第一端側を閉じる。第２蓋部１９は、筒３１の第二端（他端）側を閉じる。

第１蓋部１８には第１の管接合部２４Ｂが設けられている。第２蓋部１９には第２の管接合部２５Ｂが設けられている。
また、筒３１の第二端側には第３の管接合部３３Ｂが設けられ、筒３１の第一端側に第４の管接合部３４Ｂが設けられている。

第１の管接合部２４Ｂの開口２４Ｂｃが、複数の細筒（透析膜）３２内のみを通じて、第２の管接合部２５Ｂの開口２５Ｂｃに連通されている（図示略）。
また、第３の管接合部３３Ｂの第３開口３３Ｂｃが、筒３１の内表面３１ｂと複数の細筒３２の外表面３２ａとの隙間３０のみを通じて、第４の管接合部３４Ｂの開口３４Ｂｃに連通されている（図示略）。

本実施形態では、図２Ａに示すように、細筒３２は、１本の筒３１中に３８本入れられている。しかし、細筒３２の本数はこれに限られるものではなく、１本の筒３１中に１０〜１０００００本入れられる。通常、細筒３２の径によるが、１本の筒３１中に入れられる細筒３２の数は１００００本程度とされる。

本実施形態では、図２Ｂに示すように、細筒３２は、外表面３２ａと、筒内表面３２ｂとを有する筒であって、軸方向に垂直な方向で、断面視略円形状の外形を有する。しかし、細筒３２の外形はこれに限られるものでなく、多角形状としてもよい。
図２Ｂに示すように、細筒３２は、本実施形態に係る血液浄化用膜１００により形成されている。

血液浄化用膜１００を所定の大きさに切り取り、ロール状に巻いて、重ね合わせた部分を接着して、細筒を形成することにより、血液浄化用膜１００からなる細筒３２を形成できる。
血液浄化用膜１００を略円柱状に形成してから、中心部の円柱部分を軸方向にくり抜くことによっても、血液浄化用膜１００からなる細筒３２を形成できる。
この他、紡糸工程において、円柱型部材にファイバーを巻き付けるように集積してから、前記円柱型部材を取り除いても、血液浄化用膜１００からなる細筒３２を形成できる。

＜血液浄化用膜＞
本実施形態に係る血液浄化用膜１００は、本実施形態における血液浄化用ファイバーが凝集・集積されて構成される。本実施形態に係る血液浄化用膜１００は、血液中の尿毒素であるクレアチニンを吸着させて、血液を浄化可能な血液浄化用膜である。

クレアチニンは、次式（１）に示す構造の尿毒素であり、Ｘ＝０．７１ｎｍ、Ｙ＝０．８０ｎｍ、Ｚ＝０．３０ｎｍの大きさの直方体であって、クレアチニンを囲む最小の直方体で囲むことのできる大きさを有する。通常の人間の血液中のクレアチニン濃度は１００μＭ未満の濃度であるが、透析患者の場合、血液中のクレアチニン濃度は１２００μＭ程度となる場合がある。

図２Ｃに示すように、本実施形態に係る血液浄化用膜１００は、ファイバー１０１と、ファイバー１０１に付着した粒子１０２とからなる。

ファイバー１０１は、水に不溶なポリマーからなる。
ファイバー１０１は、例えば、水に不溶な親水性ポリマーからなる。親水性ポリマーの材料としては、次式（２）に示すエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＡＬ）のほか、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等を挙げることができ、架橋等の不溶化処理をすることで用いられる。特に、ＥＶＡＬは不溶化処理が不要なため、親水性ポリマーの材料として好適に用いられる。

ファイバー１０１の径ｄは、１００ｎｍ以上１０００ｎｍ以下であることが好ましい。これにより、膜を形成したときに、微細な孔が多数存在するメッシュ状の膜を形成することができ、血液中の尿毒素を速やかに膜中に移動させ、膜中の任意の場所に存在する粒子１０２の細孔１０２ａに尿毒素を捕獲させることができる。

粒子１０２は、ＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含んでおり、尿毒素であるクレアチニンの少なくとも一部を取り込み可能な細孔１０２ａが設けられている。
粒子１０２の細孔１０２ａの大きさは、尿毒素であるクレアチニンを囲む最小の直方体の最小面の面積の１．３９倍以上２．１４倍以下であることが好ましい。これにより、クレアチニンの少なくとも一部を細孔１０２ａ内に安定して取り込むことができる。

粒子１０２の親疎水性（ＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３モル比）が１８以上２４０以下であることが好ましい。これにより、細孔１０２ａ内に一部を取り込んだクレアチニンを安定して保持することができる。

粒子１０２の径ｎは最大径５μｍ以下であることが好ましい。これにより、ファイバー１０１に粒子１０２を均一に分散させた血液浄化用膜１００を製造できる。

粒子１０２の材料としては、ゼオライト又はゼオライト複合体を挙げることができる。ゼオライト複合体としては、ゼオライトと金属有機構造体の複合体を挙げることができる。金属有機構造体としては、金属種はいずれの金属でも用いることができる。有機リンカーをクレアチニンの径とほぼ同等のものを用いて構造体を合成することで、クレアチニンの少なくとも一部を孔内に取り込むことができる金属有機構造体を合成できる。具体的には、２，６−Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄなどが好適である。
図３は、ベータタイプゼオライトＨＳＺ−９４０ＨＯＡの部分構造拡大図である。
図３に示すように、ベータタイプゼオライトは、０．６６ｎｍ×０．６７ｎｍの開口面積の細孔１０２ａを有する。細孔１０２ａの大きさ（ｎｍ^２）／クレアチニンを囲む直方体の最小面積（ｎｍ^２）＝２．０７（ｎｍ^２）なので、粒子１０２の細孔１０２ａの大きさは、尿毒素であるクレアチニンを囲む最小の直方体の最小面の面積の１．３９倍以上２．１４倍以下である。これにより、ベータタイプゼオライトは、細孔１０２ａ内にクレアチニンの少なくとも一部を取り込むことができる。

また、ＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３モル比が１８以上２４０以下を満たす組成のベータタイプゼオライトが、適度な親疎水性を示し、その細孔１０２ａ内にクレアチニンの少なくとも一部を強固に吸着することができるので好ましい。

図４は、クレアチニンの一部を細孔１０２ａ内に安定保持する状態の一例を示す図である。粒子１０２は、親水性ポリマーに固定することが好ましい。これにより、血液浄化用膜１００を、血液適合性に優れ、粒子１０２を安定して保持した膜とすることができる。
以上の構成により、粒子１０２は、クレアチニンの少なくとも一部を細孔１０２ａ内に取り込み可能に構成され、取り込んだ部分を安定して保持することができる。

＜血液浄化用膜の製造方法＞
本実施形態に係る血液浄化用ファイバーの製造方法は、分散液調製工程Ｓ１と、製膜工程Ｓ２とを有する。
分散液調製工程Ｓ１は、親水性ポリマーと、尿毒素を取り込む細孔１０２ａを有する粒子１０２と、を溶媒に分散させて、粒子１０２とポリマーの分散液を調製する工程である。
溶媒としては、親水性ポリマーを安定に溶解できるものであれば良く、具体的には、ヘキサフルオロイソプロパノールや、イソプロパノールと水の混合溶媒などを用いることができる。溶媒と水との混合比は、例えば、１０：９０〜９０：１０（ｖ／ｖ）とする。溶媒は、中でも常温で使用できるヘキサフルオロイソプロパノールが好ましい。
粒子濃度は、分散液中に均一に分散できればよく、具体的には、粒子濃度は０．１ｗｔ％〜１０ｗｔ％が好ましい。溶媒に分散させる粒子は、超音波照射を行うことにより、さらに均一に分散できる。
高分子濃度は、後述のエレクトロスピニング法で紡糸できる濃度であればよく、例えば１ｗｔ％〜１５ｗｔ％の範囲で調整できる。中でも高分子濃度が、５ｗｔ％〜８ｗｔ％の分散液は、平均径がナノメートル・オーダーのファイバーを紡糸することができるために好適に用いられる。

血液浄化用膜製造工程Ｓ２は、エレクトロスピニング法により、分散液から紡糸して、糸を凝集させることにより、血液浄化用膜を製造する工程である。
図５は、エレクトロスピニング法により、本実施形態に係る血液浄化用膜を製造する方法の一例を示す概略図である。
図５に示すように、分散液６３を充填した注射器６１の先端６１Ａから金属板６２の間に電界を印加した状態で、注射器６１の先端６１Ａから金属板６２に向けて分散液６３を放出し、血液浄化用膜１００を製造する。

＜透析装置（ダイアライザー）の使用形態＞
図６は、本実施形態に係る透析装置の使用形態の一例を示す模式図である。
図６に示すように、本実施形態に係る透析装置１１は、第１の管接合部２４Ｂに接続された管２４が動脈に接続されており、第２の管接合部２５Ｂに接続された管２５が静脈に接続されており、第３の管接合部３３Ｂに接続された管３３から水が供給され、第４の管接合部３４Ｂに接続された管３４から透析液が排出されて、概略構成されている。

管２４には、動脈圧測定機器２１、血液ポンプ２２、抗凝血剤添加装置２３が接続されて、血液４１が供給される。
管２５には、超音波空気検出器２７、静脈圧測定機器２６が接続されて、血液４２が排出される。
管３３には、ヒーター３７、濃縮ポンプ３６が接続され、水４３が供給される。
管３４には、透析液ポンプ３８が接続され、透析液４４が排出部３９に排出される。

＜透析原理＞
図７Ａは、上記使用形態における透析装置１１の中心部分の斜視透過図である。図７Ｂは、図７ＡのＤ部の軸線方向に沿う断面の拡大図である。
図７Ａに示すように、透析装置１１の中心部分を、一方の側から、血液４１が供給され、血液４２が排出される。血液が供給される方向と異なる他方の側から、水４３が供給され、筒３１の内表面３１ｂと複数の細筒３２との隙間３０のみを通じて、水４４が排出される。

この際、図７Ｂに示すように、水の通過する部分と、血液が通過する部分の間は、細筒３２の血液浄化用膜１００で隔離されている。
図７ＢのＥ部に示すように、血液浄化用膜１００は、尿毒素であるクレアチニン５１を血液中から水に排出可能である。また、図７ＢのＦ部に示すように、血液浄化用膜１００は、尿毒素であるクレアチニン５１を、膜内の粒子で捕獲可能に構成されている。一方、図７ＢのＧ部に示すように、血液浄化用膜１００は、赤血球５２を通過させない。
これらにより、血液４１から尿毒素であるクレアチニンを除去して、血液浄化して、血液４２を排出することができる。

（第２の実施形態）
＜透析装置＞
次に、本発明の第２の実施形態に係る透析装置について説明する。
図８は、本実施形態に係る透析装置を示す概略図である。図９Ａは、図８のＨ−Ｈ’線における断面図である。図９Ｂは、図９ＡにおけるＩ部の拡大図である。
図８に示すように、透析装置１２は、筒１３１と、複数の細筒１３２と、第１蓋部と、第２蓋部１１９とを有して概略構成されている。複数の細筒１３２は、筒１３１内に軸方向を揃えて充填されている。第１蓋部１１８は、筒１３１の第一端側を閉じる第２蓋部１１９は、筒１３１の第二端（他端）側を閉じる。

第１蓋部１１８には第１の管接合部１２４Ｂが設けられ、第２蓋部１１９には第２の管接合部１２５Ｂが設けられている。

第１の管接合部１２４Ｂの第１開口１２４Ｂｃが、複数の細筒１３２内のみを通じて、第２の管接合部１２５Ｂの第２開口１２５Ｂｃに連通されている（図示略）。
また、筒１３１の内表面と複数の細筒１３２の外表面との隙間１３０が設けられている。

本実施形態では、図９Ａに示すように、細筒１３２は、１本の筒１３１中に３８本入れられている。しかし、筒１３１に挿入される細筒１３２の本数はこれに限られるものではない。

図９Ｂに示すように、細筒１３２は、外表面１３２ａと、内表面１３２ｂとを有する筒である。しかし、細筒１３２の形状はこれに限られるものでなく、多角形状としてもよい。
図９Ｂに示すように、細筒１３２は、本実施形態に係る血液浄化用膜１００により形成されており、第１の実施形態に比べて、その膜厚が厚く形成されている。これにより、尿毒素を膜中の粒子すべて捕獲でき、水を流さずに使用できる。

（第３の実施形態）
＜透析装置＞
次に、本発明の第３の実施形態に係る透析装置について説明する。
図１０Ａは、本実施形態に係る透析装置１３を示す正面概略図である。図１０Ｂは、図１０ＡのＪ−Ｊ’線における断面拡大図である。
図１０Ａに示すように、透析装置１３は、筒２３１と、複数の細筒状部２３２と、第１蓋部２１８と、第２蓋部２１９とを有して概略構成されている。複数の細筒状部２３２は、筒２３１内に軸方向を揃えて充填されている。第１蓋部２１８は、筒２３１の第一端側を閉じる。第２蓋部２１９は、筒２３１の第二端（他端）側を閉じる。

第１蓋部２１８には第１の管接合部２２４Ｂが設けられ、第２蓋部２１９には第２の管接合部２２５Ｂが設けられている。
第１の管接合部２２４Ｂの開口２２４Ｂｃが、複数の細筒状部２３２内のみを通じて、第２の管接合部２２５Ｂの開口２２５Ｂｃに連通されている（図示略）。
図１０Ｂに示すように、細筒状部２３２は孔だけで構成され、細筒状部２３２の内表面２３２ｂと筒２３１の内表面２３１ｂとの間は血液浄化用膜１００で充填されている。
これにより、尿毒素を膜中の粒子においてすべて捕獲でき、水を流さずに使用できる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、血液中の尿毒素であるクレアチニンを吸着させて、血液を浄化可能な血液浄化用膜であって、ファイバーと、前記ファイバーに付着した粒子とからなり、前記ファイバーが水に不溶なポリマーからなり、前記粒子がＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含んでおり、前記粒子に前記尿毒素の少なくとも一部を取り込み可能な細孔を有する構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、前記粒子のＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３比が１８以上２４０以下である構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、前記粒子がゼオライト又はゼオライト複合体である構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、前記粒子が最大径５μｍ以下の粒子である構成なので、ファイバーに均一に分散でき、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、前記親水性ポリマーがエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＡＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の群から選択されるいずれかである構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、前記ファイバーの径が１００ｎｍ以上１０００ｎｍ以下である構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、厚みが１０ｎｍ以上である構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜は、前記粒子がポリマーに固定されている構成なので、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーとすることができる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜の製造方法は、親水性ポリマーと、前記粒子がＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含み、尿毒素であるクレアチニンの少なくとも一部を取り込み可能な細孔が設けられた粒子とを、溶媒に分散させて、粒子と親水性ポリマーの分散液を調製する工程と、エレクトロスピニング法により、前記分散液から紡糸して、糸を凝集させることにより、血液中の尿毒素であるクレアチニンを吸着させて、血液を浄化可能な血液浄化用膜であって、ファイバーと、前記ファイバーに付着した粒子とからなり、前記ファイバーが水に不溶なポリマーからなり、前記粒子がＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含んでおり、前記粒子に前記尿毒素の少なくとも一部を取り込み可能な細孔が設けられている血液浄化用膜を製造する工程と、を有する構成なので、尿毒素を速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたファイバーを容易に、短時間で製造することができる。

上記実施形態に係る透析装置は、筒と、前記筒内に軸方向を揃えて充填された複数の細筒と、前記筒の一端側を閉じる蓋部と、前記筒の他端側を閉じる別の蓋部と、前記蓋部に設けられた第１の管接合部と、前記別の蓋部に設けられた第２の管接合部と、を有し、前記第１の管接合部の開口が、前記複数の細筒内のみを通じて、前記第２の管接合部の開口に連通されている透析装置であって、前記細筒が先に記載の血液浄化用膜により形成されている構成なので、複数の細筒内に血液を流通させることにより、尿毒素を速やかに吸着し、大量の水を必要とせず、体内から尿毒素を除去することができる。そのため、インフラが整備されていない過疎地や、ライフラインが寸断された非常時においても、急性尿毒症の応急処置に利用できる。

上記実施形態である透析装置は、更に、前記筒に設けられた第３の管接合部と、前記筒に設けられた第４の管接合部と、を有し、前記第３の管接合部の開口が、前記筒の内表面と前記複数の細筒の外表面との隙間のみを通じて、前記第４の管接合部の開口に連通されている構成なので、水を筒の内表面と細筒の外表面との隙間に流通させ、複数の細筒内に血液を流通させることにより、尿毒素を速やかに吸着し、体内から尿毒素を除去することができ、急性尿毒症の処置に利用できる。

上記実施形態に係る透析装置は、筒と、前記筒内に軸方向を揃えて形成された複数の細筒状部と、前記筒の一端側を閉じる蓋部と、前記筒の他端側を閉じる別の蓋部と、前記蓋部に設けられた第１の管接合部と、前記別の蓋部に設けられた第２の管接合部と、を有し、前記第１の管接合部の開口が、前記複数の細筒状部内のみを通じて、前記第２の管接合部の開口に連通されている透析装置であって、前記筒と前記複数の細筒状部との間に先に記載の血液浄化用膜が充填されている構成なので、尿毒素を速やかに吸着し、大量の水を必要とせず、体内から尿毒素を除去することができる。そのため、インフラが整備されていない過疎地や、ライフラインが寸断された非常時においても、急性尿毒症の応急処置に利用できる。

上記実施形態に係る血液浄化用膜、血液浄化用膜の製造方法及び透析装置は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で、種々変更して実施することができる。本実施形態の具体例を以下の実施例で示す。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（試験例１）
＜８種のゼオライトの毒素吸着性評価＞
まず、８種のゼオライト粒子を用意した（東ソー（株）製）。ゼオライトの物性値は、メーカーのホームページのほか、ゼオライト学会のホームページなどで公表されている。
次に、尿毒素として、タンパク質代謝産物のクレアチニン（Ｍｗ＝１１３、ｘ＝０．７１ｎｍ，ｙ＝０．８１ｎｍ，ｚ＝０．３０ｎｍ、和光純薬工業(株)製）を用意した。次に、クレアチニンを水に溶解して、１９１μＭのクレアチニン水溶液を調製した。

次に、８種のゼオライト粒子をクレアチニン水溶液５ｍｌに５時間浸漬して８種の評価溶液を調製した。
次に、ＵＶ−ＶＩＳ分光装置により、８種の評価溶液の２３３ｎｍのピーク波長の光吸収強度の変化を測定した。これにより、８種のゼオライト粒子（試験例１−１〜１−８）のクレアチニン吸着性評価を行った。
図１１は、８種のゼオライト粒子（試験例１−１〜１−８）のクレアチニン吸着性評価結果を示すグラフである。表１は、その条件、結果を示す表である。

クレアチニン（０．７１×０．８０×０．３０ｎｍ）とほぼ同等の細孔を有するＺＳＭ−５（ＨＳＺ−８４０ＨＯＡ）およびベータ型ゼオライト（細孔０．６６×０．６７ｎｍ、ＨＳＺ−９４０ＨＯＡ、東ソー(株)製）がクレアチニンを最も吸着した（２２０μｍｏｌ／ｇ）。
この結果から、ゼオライトのクレアチニン吸着特性は、ゼオライトの細孔径と親疎水性（ＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３モル比）に依存することが判明した。
より詳しくは、ゼオライトの細孔の大きさが、クレアチニンを囲む最小の直方体の最小面の面積の１．３９倍以上２．１４倍以下であり、かつ、ゼオライトのＳｉＯ_２／Ａｌ_２Ｏ_３モル比が１８以上２４０以下であるときに、クレアチニン吸着量が１３０（μｍｏｌ／ｇ）以上と高くなることが判明した。

（試験例２）
＜ファイバー調製＞
まず、ファイバーのベースとなる高分子として、親水性でありながら水に不溶であり、製膜後の架橋が不要であり、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）（ＥＶＡＬ−Ｅ１０５Ｂ、エチレン比率４４％、(株)クラレ製）を用意した。このエチレンビニルアルコール共重合体は、血液適合性（血液細胞非活化、凝固系非活性化）に優れ、かつ医療用途に実績がある。

次に、ＥＶＡＬを所定の濃度で溶媒に溶かしてから、超音波混合することにより、紡糸用溶液を調製した。
溶媒としては、イソプロパノールと水の混合溶液又はヘキサフルオロイソプパノール（ＨＦＩＰ）を用いた。ＨＦＩＰは常温で調整し、イソプロパノールと水の混合溶液は、体積比７０：３０、７０℃で調製した。
高分子濃度は、５ｗｔ％、６ｗｔ％、７ｗｔ％、８．５ｗｔ％、１０ｗｔ％のいずれかとした。

次に、電界紡糸法を用いて、紡糸用溶液からファイバーを紡糸した。
電界紡糸時のパラメータである溶媒の種類、高分子濃度、電圧、噴出速度を調節した。電圧は２５ｋＶとし、噴出速度は１ｍｌ／ｈとした。
その結果、様々な直径（４００〜１０００ｎｍ）のＥＶＡＬファイバー（試験例２−１〜２−７）を紡糸できた。図１２は、分散液の条件（グラフ横軸）と生成ファイバー径（グラフ縦軸）との関係を示すグラフである。表２は、実験条件及び結果を示す表である。なお、ファイバーの平均径の値に、ビーズの大きさは含まれない。

ファイバーのモルフォロジについてはＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）画像により評価した。試験例２−１、２−２はファイバーの他、ビーズが観察された。試験例２−５は、ファイバー径のばらつきが大きく、再現よく製膜できなかった。試験例２−２、２−３、２−４、２−６、２−７は再現よくファイバーを製膜できた。また、試験例２−２、２−５は膜が破れやすく、取り扱いが困難であった。
モルフォロジと作製した膜の取り扱いやすさ、製膜条件の観点から評価すると、ＥＶＯＨ／ＨＦＩＰ７ｗｔ％の条件で作成したファイバーが、平均径が小さく再現よく製膜できるため、最適なものであった。

（実施例１−１）
＜ゼオライト粒子含有ファイバー複合膜の調製＞
まず、ゼオライト粒子ＨＳＺ−９４０ＨＯＡ（東ソー(株)製）を用意した。
次に、ファイバーのベースとなる高分子として、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）（ＥＶＡＬ−Ｅ１０５Ｂ、エチレン比率４４％、(株)クラレ製）を用意した。
次に、ＥＶＡＬとＨＳＺ−９４０ＨＯＡをヘキサフルオロイソプパノールに高分子濃度７ｗｔ％、ゼオライト濃度０．７ｗｔ％の割合で超音波混合することにより、分散溶液を調製した。

次に、電界紡糸法を用いて、分散溶液からゼオライト粒子含有ファイバーを紡糸した。
電界紡糸時のパラメータは、電圧２５ｋＶ、噴出速度１ｍｌ／ｈとした。

（実施例１−２）
＜ゼオライト粒子含有ファイバーの調製＞
高分子濃度７ｗｔ％、ゼオライト濃度０．３５ｗｔ％の割合で分散溶液を調整した他は実施例１と同様にして、実施例１−２のファイバーの作成を試みた。粒子含有ファイバーを作成することができた。

以上のように、紡糸時の高分子溶液（ＥＶＯＨ／ＨＦＩＰ７ｗｔ％）に０．３〜０．７ｗｔ％（ファイバーに対して１０ｗｔ％）までのゼオライトを超音波混合した場合には、ゼオライトを内に取り込んだファイバーを再現よく紡糸できた。ファイバー内のゼオライト含有率を示差熱・熱量同時測定器を用いて測定した。

（比較例１−１）
＜ゼオライト粒子含有ファイバーの調製＞
高分子濃度７ｗｔ％、ゼオライト濃度１．４ｗｔ％の割合で分散溶液を調整した他は実施例１と同様にして、比較例１−１のファイバーの作成を試みた。
粒子含有ファイバーを作成することができたが、ファイバー内のゼオライト含有量は実施例１−１とほぼ同等であった。

（比較例１−２）
＜ゼオライト粒子含有ファイバーの調製＞
高分子濃度７ｗｔ％、ゼオライト濃度２．１ｗｔ％の割合で分散溶液を調整した他は実施例１と同様にして、比較例１−２のファイバーの作成を試みた。
しかし、粒子含有ファイバーを作成することはできなかった。

以上のように、配合比が３０ｗｔ％以上では、ファイバーを得ることができなかった。
これは平均粒径が２．４μｍのゼオライト粒子を用いたために、一定濃度以上のゼオライトを配合すると紡糸時に凝集体が大きくなったためと考えられる。

（比較例１−３）
＜ゼオライト粒子含有ファイバーの調製＞
ゼオライト粒子を混合しなかった他は実施例１と同様にして、比較例１−３のファイバーの作成を試みた。ファイバーを作成できた。
上記実施例及び比較例の実験条件及び結果を表３に示す。

図１３は、実施例１−１のファイバーのＳＥＭ像である。図１３に示すように、ゼオライト粒子を内に取り込んだファイバーが紡糸された。なお、ＥＤＸｍａｐｐｉｎｇの結果から凝集体（約５μｍ×１０μｍ）がゼオライトであることを確認した。

図１４は、比較例１−３のファイバーのＳＥＭ像である。７ｗｔ％の高分子濃度の分散液を用い、エレクトロスピニング法により、ＥＶＡＬファイバーからなる膜を形成できた。

＜尿毒素吸着性評価＞
まず、尿毒素として、タンパク質代謝産物のクレアチニン（Ｍｗ＝１１３、ｘ＝０．７１ｎｍ，ｙ＝０．８１ｎｍ，ｚ＝０．３０ｎｍ）を用意した。
次に、クレアチニンを水に溶解して、１９０μＭのクレアチニン水溶液を調製した。このクレアチニン水溶液を用いて、ファイバーのクレアチニン吸着除去特性を水溶液系で評価した。

次に、ファイバーをクレアチニン水溶液５ｍｌに５時間浸漬してから、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により２３３ｎｍのピーク波長の光吸収強度の変化を測定して、ファイバーのクレアチニン吸着性評価を行った。

図１５は、実施例１−１のファイバー（膜）と比較例１−３のファイバー（膜）のクレアチニン吸着性評価結果を示すグラフである。実施例１−１のファイバー（膜）では、クレアチニンを１２μｍｏｌ／ｇ（ｆｉｂｅｒ）除去できた。一方、比較例１−３のファイバー（膜）では、クレアチニンを除去できなかった。

図１６は、試料１〜３のクレアチニン吸着量（質量）を比較したグラフである。試料１はクレアチニンと水との混合液（クレアチニン含有量１９０マイクロモル）、試料２は、試料１にウマの血清を含有させた溶液（クレアチニン含有量１２０マイクロモル）、試料３は、試料１にウシ胎児の血清を含有させた溶液（クレアチニン含有量１１０マイクロモル）を用意した。ゼオライト粒子を２０％含有するファイバーを用いた血液浄化用膜に試料１〜３をそれぞれ透過させ、図１６に示すように、ウマの血清やウシ胎児の血清を含有する条件下ではクレアチニン吸着量は減るものの、ある程度クレアチニンを吸着できることが分かった。

以上、この発明の実施形態を、図面を参照して詳述してきたが、具体的な構成はこの実施形態に限られるものではなく、この発明の要旨を逸脱しない範囲の設計等も含まれる。

上記血液浄化用膜、血液浄化用膜の製造方法及び透析装置は、尿毒素であるクレアチニンを速やかに吸着し、かつ血液適合性に優れたものであり、大量の水を必要とせずに体内から尿毒素を除去することができる。したがって、インフラが整備されていない過疎地や、ライフラインが寸断された非常時においても、クレアチニンを吸着除去して、急性尿毒症の応急処置に利用できる新規医用材料になりえ、新規医用材料製造産業、透析装置産業において利用可能性がある。

１１、１２、１３透析装置
１８、１１８、２１８第１蓋部
１９、１１９，２１９第２蓋部
２４Ｂ、１２４Ｂ、２２４Ｂ第１の管接合部
２４Ｂｃ、１２４Ｂｃ、２２４Ｂｃ第１の管接合部の開口
２５Ｂ、１２５Ｂ第２の管接合部
２５Ｂｃ、１２５Ｂｃ、２２５Ｂｃ第２の管接合部の開口
３０、１３０隙間
３１、１３１、２３１筒
３１ｂ、１３１ｂ、２３１ｂ内表面
３２、１３２細筒
３２ａ、１３２ａ外表面
３３Ｂ第３の管接合部
３４Ｂ第４の管接合部
３３Ｂｃ第３の管接合部の開口
３４Ｂｃ第４の管接合部の開口
１００血液浄化用膜
１０１ファイバー
１０２粒子
１０２ａ細孔
２３２細筒状部（細筒）

Claims

水に不溶なポリマーからなり、ＳｉＯ_２及びＡｌ_２Ｏ_３を含む粒子が取り込まれているナノファイバーであり、
前記粒子にクレアチニンの少なくとも一部を保持可能な大きさの細孔が設けられているクレアチニン吸着ファイバー。
前記粒子のＳｉ０_２／Ａｌ_２０_３モル比が１８以上２４０以下である、請求項１に記載のクレアチニン吸着ファイバー。
前記粒子がゼオライト又はゼオライト複合体である、請求項１または２に記載のクレアチニン吸着ファイバー。
前記粒子が最大径５μｍ以下の粒子である、請求項１〜３の何れか１項に記載のクレアチニン吸着ファイバー。
前記ポリマーがエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＡＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ＰＨＥＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群から選択されるいずれかである、請求項１〜４の何れか１項に記載のクレアチニン吸着ファイバー。
前記ナノファイパーの径が１００ｎｍ以上１０００ｎｍ以下である、請求項１〜５の何れか１項に記載のクレアチニン吸着ファイバー。
親水性ポリマーと、Ｓｉ０_２及びＡ１_２０_３を含み、クレアチニンの少なくとも一部を保持可能な細孔が設けられた粒子とを溶媒に分散させて、粒子と親水性ポリマーとの分散液を調製する工程と、
エレクトロスピニング法により前記分散液から紡糸して請求項１〜６の何れか１項に記載のクレアチニン吸着ファイバーを得る工程とを設けた、クレアチニン吸着ファイバーの製造方法。