JP2017071655A - α−グルコシルヘスペリジンの結晶とその用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 (ア)α−グルコシルヘスペリジン純度が95%以上の原料α−グルコシルヘスペリジンをアルコール濃度が30乃至40(v/v)%の炭素数1乃至4の低級アルコール水溶液中に溶解させる工程;(イ)得られたα−グルコシルヘスペリジン溶液の温度を降下させ、過飽和状態にする工程;(ウ)過飽和状態にしたα−グルコシルヘスペリジン溶液を、一定温度に保持してα−グルコシルヘスペリジン結晶を析出させる工程;(エ)析出したα−グルコシルヘスペリジン結晶を採取する工程を含む製造方法を提供することよって上記課題を解決する。
【選択図】 図2
Description
本発明は、α−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶、詳細には、後述する空間群、格子定数、及び晶系を有し、さらには酸素原子及び炭素原子が後記表3及び表4に示される原子座標を有するα−グルコシルヘスペリジンの結晶に係るものである。本発明のα−グルコシルヘスペリジンの新規な結晶は、X線結晶構造解析により、その結晶構造を解析するに十分な性状を有してなるα−グルコシルヘスペリジンからなり、好適には、単結晶の形態にある。
(1)固体(結晶)中で同一の分子が、ある一定の規則性をもって3次元的に配列したものであり、二つ以上の単結晶が接着した双晶や微細な単結晶が相互に固着してなる多結晶を実質的に含まないこと;
(2)結晶の形及び大きさが適当であること;例えば、少なくとも1辺が約0.1〜約0.5mmに成長した角型柱状、板状、又は針状の結晶であって、望ましくは3辺とも同様に成長した角型柱状、板状の結晶又は幅、厚みが約0.02mm以上の結晶が好ましい。さらに望ましくは、0.1×0.1×0.1mm乃至0.3×0.3×0.3mm程度のサイズの結晶が好ましい。
(3)化学的安定性、力学的安定性、物理学的安定性を有すること;
という特性を備えた結晶を意味する。
HPLC装置:『LC−20AD』(株式会社島津製作所製)
デガッサー:『DGU−20A3』(株式会社島津製作所製)
カラム:『CAPCELL PAK C18 UG 120』(株式会社資生堂製)
サンプル注入量:10μl
溶離液:水/アセトニトリル/酢酸(80/20/0.01(容積比))
流 速:0.7ml/分
温 度:40℃
検 出:UV検出器『SPD−20A』(株式会社島津製作所製)
測定波長:280nm
データ処理装置:『クロマトパックC−R7A』(株式会社島津製作所製)
(2)ヘスペリジン含量:HPLCにて分析し、試薬ヘスペリジン(和光純薬工業株式会社販売)を標準物質としてピーク面積に基づき定量する。
(3)7−グルコシルヘスペレチン:HPLCにて分析し、試薬ヘスペリジン(和光純薬工業株式会社販売)を標準物質としてピーク面積に基づき定量し、分子量換算して算出する。
(4)その他の配糖体:HPLCにて分析し、試薬ヘスペリジン(和光純薬工業株式会社販売)を標準物質としてピーク面積に基づき定量する。
(1)本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶に単色化されたX線を照射し、X線の回折パターンを得る工程;
(2)当該X線の回折パターンからX線回折強度データを得る工程;
(3)直接法(プログラム「SIR92」、エー・アルトマレ(A.Altomare)ら、ジャーナル・オブ・アプライド・クリスタログラフィー(J.Appl.Cryst.)、第27巻、435頁、(1994年))により、初期構造(電子密度図)を得る工程;
(4)α−グルコシルヘスペリジンの化学構造に基づき、電子密度図に炭素原子、酸素原子、水素原子をそれぞれ割り付け、R値が最小になるように最小二乗法にて構造を精密化する工程;
を含む手順により原子座標として得ることができる。
以下、本発明のα−グルコシルヘスペリジンの結晶の製造方法について説明する。
(1)α−グルコシルヘスペリジンにアルコール水溶液を添加し、加熱し溶解させる;
(2)α−グルコシルヘスペリジンが溶解した溶液の温度を降下させ、過飽和状態にする;
(3)過飽和状態にしたα−グルコシルヘスペリジン溶液を、一定温度に保持して結晶を析出させる;
という操作によって行なうことができる。また、必要に応じて種結晶を添加することにより結晶化を促進することもできる。
化粧品向けα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質粉末(商品名「アルファグルコシルヘスペリジン」、α−グルコシルヘスペリジン含量83.8%、株式会社林原生物化学研究所販売)(以下、「試料1」という。)を高純度α−グルコシルヘスペリジン非晶質粉末の調製原料として用いた。すなわち、200gの試料1を80%(v/v)エタノール水溶液134mlに懸濁し、80℃まで加熱しつつ攪拌して完全に溶解させた後、室温まで冷却して室温で5日間放置したところ結晶が析出し、結晶が相互に固着したブロック状となった。得られた結晶ブロックを80%(v/v)エタノール水溶液約200mlで洗浄し、濾紙(No.131、アドバンテック東洋株式会社製)を用いて濾過することにより結晶を回収し、45℃で5時間乾燥した後、乳鉢を用いて粉砕し15.3gのα−グルコシルヘスペリジン結晶含有粉末(以下、「試料2」という。)を得た。試料2におけるα−グルコシルヘスペリジン純度は96.3%であった。
<ODSカラムクロマトグラフィー条件>
装置:『CCCP−D』(株式会社東ソー製)
カラム:『YMC−Pak ODS−AQ』(内径50mm×長さ500mm)(株式会社YMC製)
サンプル注入量:40ml
溶離液:35%(v/v)メタノール水溶液
流 速:40ml/分
温 度:40℃
検 出:示差屈折計『Shodex RI−102』(昭和電工株式会社製)
データ処理装置:『クロマトパックC−R7A』(株式会社島津製作所製)
分 画:50ml/フラクション
上記参考例で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末(試料3)3gに150mlの30%(v/v)メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ80℃まで加熱することにより完全に溶解させ、次いで、得られた溶液を4℃で14日間保持することにより晶析した。得られた結晶懸濁液の顕微鏡写真を図1に例示した。図1に見られるように、比較的大きい無色板状の結晶の析出が認められた。晶出したα−グルコシルヘスペリジンの結晶から、デジタルマイクロスコープ(「MX−1200II/NDL」、株式会社ナカデン製)を接続した実体顕微鏡下で適切な大きさのものを採取し、直ちにパラトンオイルにてコーティングした後、試料ホルダーに搭載し、X線結晶構造解析用試料とした。
実施例1で試料ホルダーに搭載したα−グルコシルヘスペリジンの単結晶を、単結晶X線回折装置(「R−AXIS RAPID−R」、株式会社リガク製)にセットし、窒素ガス(−170℃)雰囲気下にて、振動写真法により下記の条件にてX線回折パターンを測定した。
X線源:Cu
出 力:50kV,100mA
入射X線:CuKα線(λ=1.54187Å)
入射X線サイズ:約0.5mmφ
結晶サイズ:0.10×0.10×0.03mm
検出器:イメージングプレート
測定温度:約−170℃(窒素ガス吹付け法)
直接法による解析の結果、α−グルコシルヘスペリジン分子における水素原子は同定することができなかったものの、非水素原子(炭素原子及び酸素原子)の基本骨格については、α−グルコシルヘスペリジンの構造情報に基づき各原子位置に元素を配置することができた。座標データの精密化により得たα−グルコシルヘスペリジン分子における各酸素原子及び炭素原子の原子座標(x,y,z)とそれぞれの等方性温度因子(Beq)の値を表3及び4(表3の続き)に示した。また、α−グルコシルヘスペリジン分子における水素原子を除く各原子間の距離を表5に、また、水素原子を除く各原子間の結合の角度を表6及び表7(表6の続き)にそれぞれ示した。
参考例で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末(試料3)2gに50mlの40%(v/v)メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ80℃まで加熱することにより完全に溶解させ、次いで、得られた溶液を10℃で10日間保持することにより晶析したところ、実施例1で得たと同等の無色、板状の結晶が得られた。本結晶も実施例1で得た結晶と同様にX線結晶構造解析に用いることができる。結晶懸濁液を、濾紙(No.4、アドバンテック東洋株式会社製)を用いて桐山ロートにより濾過することにより回収し、α−グルコシルヘスペリジンの結晶約0.9gを得た。なお、本結晶品のα−グルコシルヘスペリジン純度は99.1%であった。
実施例1及び3で得たα−グルコシルヘスペリジンの結晶におけるα−グルコシルヘスペリジンの光学異性体の存在比を、光学分割カラムを用いて調べた。
HPLC装置:
カラム:『SUMICHIRAL OA−7000』(4.6×250mm)(株式会社住化分析センター製)
試料注入量:10μl
溶離液:20mMリン酸1カリウム水溶液(pH3.0)/アセトニトリル(86/14)
流 速:0.4ml/分
カラム温度:35℃
検 出:UV280nm
データ処理装置:『クロマトパックCR−4A』(株式会社島津製作所製)
クロマトグラムにおけるα−グルコシルヘスペリジンのR体及びS体のピーク面積比を存在比とした。
参考例の方法で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末4質量部に100質量部の35%(v/v)メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ80℃まで加熱することにより完全に溶解させ、次いで、得られた溶液を10℃で14日間保持することにより晶析したところ、実施例1で得たと同等の無色、板状の結晶が得られた。結晶懸濁液を濾過することにより回収した後、乾燥し、実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体約2質量部を得た。なお、本品のα−グルコシルヘスペリジン純度は99.2%であった。本品は、医薬品素材などとして好適に利用できる。
実施例5の方法で得た実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体20質量部、マルトース30質量部、及び、コーンスターチ4質量部を均一に混合した粉末を常法により打錠機にかけて1錠0.5gの錠剤を製造した。本品は、ビタミンP補給剤としてだけでなく、血管系疾患治療剤、関節疾患治療剤などとして有利に利用できる。
L−アスコルビン酸ナトリウム(試薬級、和光純薬工業株式会社販売)10質量部に対し、実施例5の方法で得た実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなる粉体15質量部を加え、万能混合機で混合した後、一晩放置し、粉砕して、粉末状の複合ビタミン剤を調製した。本品は、α−グルコシルヘスペリジンによりL−アスコルビン酸が安定化され、ビタミンC欠乏症及びビタミンP欠乏症の予防又は治療だけでなく、毛細血管の強化、胃腸疾患の改善などの目的で好適に利用できる。
参考例の方法で得たα−グルコシルヘスペリジン含有非晶質凍結乾燥粉末3質量部に150質量部の35%(v/v)メタノール水溶液を添加し、攪拌しつつ80℃まで加熱することにより完全に溶解させた後、常法に従い精密濾過してパイロジェンを除去し、全ての操作をパイロジェンの混入がないよう配慮して行った以外は実施例1と同様にしてα−グルコシルヘスペリジンを晶析、乾燥した後、粉砕し、実質的にα−グルコシルヘスペリジンの結晶からなるパイロジェンフリーの粉体約1質量部を得た。なお、本品のα−グルコシルヘスペリジン純度は99.3%であった。この粉体50mgを無菌的に20ml容アンプルに入れ、窒素置換した後、封管し、アンプル入りの用時溶解型注射剤とした。本品は、単体で、又は他のビタミン、ミネラルなどと混合して筋肉内又は静脈内に投与でき、ビタミンP補給剤としてだけでなく、血管系疾患治療剤、関節疾患治療剤などとして有利に利用できる。
実施例3の方法で得たα−グルコシルヘスペリジン純度99%以上の結晶α−グルコシルヘスペリジン標品を用い、α−グルコシルヘスペリジンが細胞のオートファジー、すなわち、細胞が細胞内に蓄積する不要蛋白、損傷したミトコンドリアなどを積極的に排除することにより疾患を予防する現象、に及ぼす作用を調べた。免疫系細胞であるHOZOT細胞(再公表特許WO2007/105797参照)又は神経細胞株であるSH−SY−5株を試験対象とし、α−グルコシルヘスペリジンを、HOZOT細胞の場合は終濃度1又は10μM、SH−SY−5株の場合は終濃度10又は25μMとなるように培養液に添加し、24時間処理した後に細胞を回収し、それぞれ細胞抽出液を調製した。次いで、細胞抽出液をSDS−PAGEに供した後、ウェスタンブロッティング法によりオートファジーのマーカー蛋白であるLC−3Bの発現量を測定した。試験細胞としてHOZOT細胞を用いた場合の結果を表9に、SH−SY−5株を用いた場合の結果を表10に、それぞれ示した。
Claims (6)
- 光学異性体としてのR体とS体との合計量に対するR体の存在比が70質量%以上であるα−グルコシルヘスペリジン結晶又は実質的に当該結晶からなる粉体の製造方法であって、下記(ア)乃至(エ)の工程を含む製造方法:
(ア)α−グルコシルヘスペリジン純度が95%以上の原料α−グルコシルヘスペリジンをアルコール濃度が30乃至40(v/v)%の炭素数1乃至4の低級アルコール水溶液中に溶解させる工程;
(イ)得られたα−グルコシルヘスペリジン溶液の温度を降下させ、過飽和状態にする工程;
(ウ)過飽和状態にしたα−グルコシルヘスペリジン溶液を、一定温度に保持してα−グルコシルヘスペリジン結晶を析出させる工程;
(エ)析出したα−グルコシルヘスペリジン結晶を採取する工程。 - 前記(ア)の工程において、原料α−グルコシルヘスペリジンを固形分濃度1乃至5(w/v)%に溶解させることを特徴とする請求項1記載のα−グルコシルヘスペリジン結晶の製造方法。
- 前記(ウ)の工程において、過飽和状態のα−グルコシルヘスペリジン溶液からα−グルコシルヘスペリジン結晶を析出させる時の温度が4乃至10℃であることを特徴とする請求項1又は2記載のα−グルコシルヘスペリジン結晶の製造方法。
- 前記α−グルコシルヘスペリジン結晶の純度が99%以上であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載のα−グルコシルヘスペリジン結晶の製造方法。
- 前記α−グルコシルヘスペリジン結晶が、少なくとも1辺が0.1mm以上の長さを有する角型柱状、板状、又は針状の結晶であることを特徴とする1乃至4のいずれかに記載のα−グルコシルヘスペリジン結晶の製造方法。
- 前記α−グルコシルヘスペリジン結晶が、空間群がP21であり、単位格子の格子定数がa=13.983Å、b=7.620Å、c=20.065Å、α=γ=90°、β=93.475°であり、単斜晶系(monoclinic)の結晶であることを特徴とする請求項1乃至5のいずれかに記載のα−グルコシルヘスペリジン結晶の製造方法。
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