JP2017066355A - 重合体、前記重合体を有する光音響イメージング用造影剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで、光吸収体としては、生体内で光を吸収して音響波を発するものであればいかなるものでも用いることができる。例えば人体内の血管や悪性腫瘍などを光吸収体とすることが可能である。その他にも、インドシアニングリーン(Indocyanine Green、以下ICGと略すことがある)などの分子を体内に投与し、造影剤として利用することもできる。ICGは、人体に照射した際の影響が少なくかつ生体への透過性が高い近赤外波長領域の光をよく吸収することから、PAT装置における造影剤(光音響造影剤と略すことがある)として好適に用いることができる。なお、本明細書において、ICGとは下記式の構造で示される化合物を指す。
また、特許文献1では、近赤外色素にポリエチレングリコール(Poly(ethylene glycol)、以下PEGと略すことがある)を共有結合させた造影剤を用いて腫瘍集積を確認した例が報告されている。近赤外色素をPEGに結合させることで、近赤外色素単独に比べて、血中での半減期を長くすることができる。
そこで本発明では、腫瘍血液比が高い重合体および重合体を有する光音響イメージング用造影剤を提供することを目的とする。
(重合体)
本発明の実施形態に係る重合体について説明するが、本発明はこれらに限られない。本実施形態に係る重合体は、ポリサルコシンを主鎖とし、重合体末端に近赤外色素が結合した構造である。具体的には、下記式(P1)で表わされる。
本実施形態に係る重合体の式(P1)中のDの一例としては下記式(d1)または(d2)を挙げることができる。
上記式(d4)において、R301乃至R312は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−SO3X31を表す。X31は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は各々が同一でも異なっていてもよく、CHまたはCR35を表し、R35は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R31、R32、R33、R34は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC3−SO3 −、−RD3−SO3X32を表す。RC3、RD3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X32は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RE3−SO3 −、−RF3−SO3X33、または、−RG3−CO2X34を表す。X33、X34は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RE3、RF3、RG3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA3が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。RB3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。*はLに結合する、または重合体がLを含まない場合は、式(P1)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。
本実施形態に係る重合体の腫瘍血液比が大きくなる理由として考えられるメカニズムの一つについて説明する。ここでは、式(P1)の主鎖としてポリサルコシン(以下PSARと略すことがある)、およびDで表わされる近赤外色素として、ICGを有する場合を例に説明する。これまでに前立腺癌などの腫瘍部位においてサルコシン濃度が増加することが報告されている(非特許文献1)。この機構に加えて、腫瘍近傍で血管が疎な状態となるEnhanced Permeability and Retention(以下EPRと略すことがある)効果によって、血中に存在するICG結合PSARは腫瘍に集積すると考えられる。また、PSARはサルコシンモノマーがアミド結合で結合したポリマーであり、その結合様式はポリペプチドと同一であることから、ポリペプチドと同様に生体内で酵素的分解を受けると考えられる。分解されたサルコシンモノマーはサルコシンデヒドロゲナーゼ(Sarcosine dehydrogenase)によってグリシンに変換され代謝されることが報告されている(非特許文献1)。そのため血中に滞留するプローブは時間が経過するにつれ、分解により代謝排泄されるため血中濃度が低下すると考えられる。その結果、腫瘍血液比が高くなる効果を奏する。一方で従来技術のICG結合PEGは分解されず長期間血中に滞留するため、腫瘍血液比は低くなる。なお、サルコシンは式(s1)で表わされ、以下では、SARと略することがある。
本発明に係る光音響イメージング用造影剤は、上記重合体単独であるか、または上記重合体と分散媒とを有する。分散媒として例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖水溶液が挙げられる。また本発明に係る光音響イメージング用造影剤は、必要に応じて薬理上許容できる添加物、例えば血管拡張剤などを有していても良い。本発明に係る光音響イメージング用造影剤は、上記の分散媒に予め分散させておいてもよいし、キットにしておき、生体内に投与する前に分散媒に分散させて使用してもよい。本発明に係る光音響イメージング用造影剤は、EPR効果を利用することで、生体内に投与したときに、生体内の正常部位に比べて腫瘍部位により多く集積させることができる。さらに血中濃度は速やかに減少するため腫瘍血液比が高くなる効果を奏する。その結果、造影剤を生体内に投与した後、生体に光を照射して音響波を検出する際に、正常部位よりも腫瘍部位から大きな信号を検出することができる。以上のように本発明に係る光音響イメージング用造影剤は腫瘍の造影用として好適に用いることができる。
本実施形態に係る重合体の製造方法は、以下の2つの工程を有する。
(1)重合開始剤を用いて、式(s2)で表わされるサルコシンNCA(サルコシンα−アミノ酸−N−カルボン酸無水物)をモノマー(単量体ともいう)としてポリサルコシンを重合する工程、
(2)(1)で重合して得たポリサルコシンと近赤外色素とを結合させる工程。
なお、上記(1)(2)以外に、下記の工程を有していても良い。
(3)(2)の工程で得られた近赤外色素が結合したポリサルコシンを精製し純度を高める工程。
(サルコシン、ポリサルコシン)
本実施形態においてSARは、N−メチル−グリシン(N−Methyl glycine)とも表される。本実施形態の主鎖であるPSARは、水溶性の高分子であり、高い生体適合性と低い細胞毒性という性質を有する。また、生体内で分解され代謝されることが期待される。以降で記載される分子量および平均分子量は、特に指定されない場合には、重量平均分子量を表わす。
平均分子量が6000以上であれば、EPR効果により、生体内の正常部位に比べて腫瘍部位により多く集積させることができる。また、重合体の分子量増大に伴い、重合反応の進行が困難になること、および溶液粘性が増大することから重合体の分子量は50000以下であることが好ましい。このような特徴を有するPSARと色素からなる本実施形態に係る重合体および該重合体を有する光音響イメージング用造影剤は、腫瘍部へ集積する一方で、血中濃度は速やかに減少するため腫瘍血液比が高くなる効果を奏する。
なお、本実施形態の重合体の分子量はGPC法やプロトンNMR法によって測定することができる。
重合開始剤としては任意の物質を用いることができるが、常温において効率良く反応を進行させる重合開始剤としては、アミンおよびアルコキシド(特に有機金属アルコキシド)が好ましい。重合は一般的な反応に基づき実施することができるが、NCAの加温による分解や水分の混入による副反応を抑制することが好ましい。例えば、不活化ガス(窒素ガス)で充填したグローブボックス内で十分水分を除去し、不活化ガスで充填したシュレンク管を用いて室温で長時間撹拌する方法が挙げられる。また、重合反応時に不活化ガスを流し続けていることで、反応時に生じる二酸化炭素を除去することができ、高分子量体が得られるため好ましい。PSARの重合度は、重合開始剤に対するSARのNCAの物質量比で調整することができる。高分子量のPSARの重合のためには、下式(i1)または、(i2)から選択される重合開始剤が工業的利便性および純度の高さの観点から好ましい。
具体的に、本実施形態に係る重合体および該重合体を有する光音響イメージング用造影剤では、PSARの2級アミンへスクシニミジエステル基を有する色素を反応させることにより、色素を共有結合させているが、色素の導入方法はこれに限定されない。上述の反応によって重合体の主鎖であるPSARにレポーター分子や標的結合性分子を導入することができる。ここで、レポーター分子とは、放射性信号、磁場信号、超音波信号、蛍光信号、光超音波信号などの物理的な信号を発生する分子や治療用薬剤を意味し、放射性ハロゲン、放射性同位元素、常磁性金属イオン、酸化鉄粒子、金ナノ粒子、マイクロバブル、色素、抗癌剤などが例として挙げられる。色素の例として蛍光性化合物、燐光性化合物が挙げられるが、光超音波信号を発生する分子としては、目的に応じた波長域の光を吸収する性質を有していればよい。レポーター分子を有していることにより、コントラストを強調する造影剤としての利用が可能である。ここで、標的結合性分子とは、腫瘍やその周辺部などに特異的な標的に選択的に結合する物質であり、生体分子や医薬品等の化合物から任意に選択することができる。具体的には、抗体、抗体フラグメント、一本鎖抗体などの人工抗体、酵素、生物活性ペプチド、グリコペプチド、糖鎖、脂質、分子認識化合物などが挙げられる。これらの物質は単独で用いることもできるし、あるいは複数を組み合わせて用いることもできる。標的結合性分子が結合された化合物を用いることで、腫瘍やその周辺部などに特異的な標的の検出を可能にし、動態、局在、薬効、代謝等の追跡を行うことができる。
本実施形態に用いられる色素は、蛍光信号、光超音波信号などの物理的な信号を発生する分子である。本実施形態に係る重合体は色素を一つ以上有することで、診断用造影剤として用いることができ、最も好ましくは光音響イメージング用造影剤として使用することができる。前記色素の中でも人体の透過性の比較的高い近赤外波長領域の光を吸収する性質を有する色素が好ましい。本実施形態に用いられる色素の例としては蛍光色素が挙げられるが、蛍光量子収率の低い色素は、吸収したエネルギーが、蛍光よりも光音響信号に多く使用されることから好ましい。さらに蛍光色素が消光状態にある場合でも光を吸収する性質を有している場合には、光音響信号を得ることができる。ここで、近赤外波長領域とは、600nm以上1300nmの範囲である。本実施形態における近赤外有機色素としては、例えば、アジン系色素、アクリジン系色素、トリフェニルメタン系色素、キサンテン系色素、ポルフィリン系色素、シアニン系色素、フタロシアニン系色素、スチリル系色素、ピリリウム系色素、アゾ系色素、キノン系色素、テトラサイクリン系色素、フラボン系色素、ポリエン系色素、BODIPY(登録商標)系色素、インジゴイド系色素を挙げることができる。別の例としては、インドシアニングリーン(ICG)、ICG−sulfo−OSu(登録商標)、ICG−EG4−sulfo−OSu(登録商標)、ICG−EG8−sulfo−OSu(登録商標)(同仁化学社製)、Alexa Fluor(登録商標)750などのAlexa Fluor(登録商標)系色素(Life Technologies Japan社製)、Cy(登録商標)系色素(GE Healthcare社製)、IR−783、IR−806、IR−820(Sigma Aldrich Japan社製)、IRDye 700DX(登録商標)、IRDye 800CW(登録商標)、IRDye 800RS(登録商標)(LI−COR社製)、ADS780WS、ADS795WS、ADS830WS、ADS832WS(AmericanDye Source社製)、DyLight(登録商標)系色素(Thermo Fisher Scientific社製)、Hilyte Fluor(登録商標)系色素(AnaSpec社製)、DY(登録商標)系色素(Dyomics社製)を挙げることができる。スクシニミジエステル基を有する色素はPSARと反応し共有結合を形成することができるため好ましい。一般市販の色素へスクシニミジエステル基のような官能基を導入しPSARと結合させることもできる。色素は非共有結合、共有結合のいずれか、またはその組み合わせでPSARと結合することができる。体内に投与する場合は色素と主鎖であるPSARが一定時間以上は一体化した状態で存在することが望ましいことから、重合体内で色素とPSARは共有結合で結合していることが望ましい。
本実施形態に係る重合体の精製方法としては、種々のカラムを用いたクロマトグラフィー(High Pressure Liquid Chromatographyを含む)や透析精製法、再結晶法が挙げられるが、これに限定されない。本実施形態に係る重合体のうち、特にICGを結合させた場合、未反応ICGの除去にはメタノールを透析外液に用いた透析精製法が有効である。これは以下のように説明することができる。ICGは、特に水系溶媒において、クロマトグラフィー担体と相互作用し、重合体への結合体と未反応体を分離することが困難である。透析法においても水系溶媒では重合体と非特異的に相互作用し、分離が困難である。一方で、メタノールを用いた透析法では、未反応のICGは重合体から遊離し、透析外液へ拡散するため純度の高い重合体を得ることができる。
生体内に投与された本発明に係る光音響イメージング用造影剤を、光音響イメージング装置を用いて検出する方法について説明する。なお、光音響イメージングは、光音響トモグラフィー(断層撮影法)を含む概念である。本発明に係る光音響イメージング用造影剤を検出する方法は以下の(a)、(b)の工程を有する。但し、本発明に係る光音響イメージング方法は、以下に示す工程以外の工程を含んでいても良い。
(a)本発明に係る光音響イメージング用造影剤が投与された検体に600nm乃至1300nmの波長領域の光を照射する工程
(b)前記検体内に存在する前記光音響イメージング用造影剤から発生する音響波を検出する工程
本発明のさらなる実施形態として、以下の重合体を挙げることができる。
下記式(P2)で表わされ、分子量が8000以上である重合体。
L2は直鎖の炭素数1乃至3のアルキレン基であり、R42はZ基、Boc基、トシル基、ノシル基のいずれかであり、上記式(i3)における*は式(P2)の窒素原子に結合することを表わし、上記式(d1−10)における**は、式(P2)のL0またはL0が存在しない場合は式(P2)の繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを表わす。
本発明のさらなる実施形態として、下記式(P3)で表わされ、分子量が8000以上である重合体を含むことができる。
(色素結合PSARの合成)
N−α−Carbobenzoxysarcosine(国産化学株式会社製、5g)と塩化チオニル(和光純薬工業株式会社製、5mL)を混合し、55℃に加温したオイルバスで5〜10分間加温した。反応後の溶液を石油エーテル(ナカライテスク株式会社製、100ml)に滴下し非溶解性の物質を析出させ、良く混和した後、ガラスフィルターを用いてろ過することにより析出物を回収した。前記析出物を充分真空乾燥した後、超脱水酢酸エチル(和光純薬工業株式会社製、20ml)に溶解させた。ガラスフィルターで非溶解性の物質を除去した後、石油エーテル(50ml)に滴下し非溶解性の物質を析出させ、良く混和した。その後、ガラスフィルターを用いてろ過することにより析出物を回収し、真空乾燥後、超脱水酢酸エチルへの溶解、フィルター除去、石油エーテルの添加という一連の操作を2回繰り返した。上述の操作により、SARのNCAを回収した。(1H NMR(400MHz、CDCl3):δ(ppm)=4.13(2H、s、−CH2−CO−)、3.05(3H、S、−CH3))
(分子量評価)
作製した重合体PS1からPS4のICG結合前のPSARの分子量をGel Permeation Chromatography(以下、GPCと略すことがある)システム(株式会社島津製作所製)により評価した。具体的には、システムコントローラとしてCBM−20A、分析用送液ユニットとしてLC−20AD、オンライン脱気ユニットとしてDGU−20A3、カラムオーブンとしてCTO−20AC、示差屈折率検出器としてRID−10A、UV−VIS検出器としてSPD−20A、LCワークステーション、GPCソフトウェアから構成されるGPCシステムを用いた。分析用カラムとしてPLgel MIXED−E(Agilent Technologies社製)を用い、溶離液としてDMFを用いた。標準分子量物質としてポリエチレングリコール(Poly(ethylene glycol)、以下PEGと略すことがある)を用いてキャリブレーションを実施した。PSARのDMF溶液を流速0.5ml/minで40℃に設定したカラムへ流し、溶出時間から分子量を算出した(表1)。モノマーの仕込み割合と反応時間の増加に伴って平均分子量が増加した。また、重合開始剤としてNPAを用いた場合に最も分子量が増加する傾向が見られた。
(腫瘍集積性評価および血中濃度評価)
本発明の実施例において腫瘍塊への重合体の移行量の評価は腫瘍移植モデルマウスを用いて行った。マウスには雌の非近交系BALB/c slc−nu/nuマウス(購入時6週齢)(日本エスエルシー社)を用いた。マウスに担癌させる前の1週間、標準的な食餌、床敷きを用い、自由に食餌および飲料水を摂取できる環境下でマウスを順応させた。前記マウスに、106個のマウス直腸がん細胞株(colon26)を皮下移植し、腫瘍塊サイズが5〜10mmになるまで飼育した。腫瘍移植マウスへ本発明の重合体を色素量で13nmol投与し、投与1日後における腫瘍移植マウスの蛍光イメージングを実施した。蛍光イメージングはIVIS(登録商標)Imaging System(XENOGEN社製)を用いて行った。本発明の重合体PS4を腫瘍移植マウスに投与し、1日後に全身蛍光像を撮像した結果が図1である。腫瘍へ集積した重合体PS4からの強い蛍光を観察した。
(ポリエチレングリコール(PEG)と色素の結合体)
末端にモノアミノ基を有するPEG(ME−200EA(日油社製、重量平均分子量20000))とICG−Sulfo−OSuとの結合体は定法に従って作製した(PEG1)。PEGとICGの結合は電気泳動により確認した。上述の方法で作製したPEG1は下式(Pg1)で表わされ、n14はPEG部分の平均分子量が20000となる整数である。
(in vivo光音響腫瘍イメージング)
本発明の実施例においてin vivo光音響腫瘍イメージングは、光音響イメージング装置(Nexus128,Endra.Inc.製)を用いて実施した。前述の腫瘍集積性評価と同様に作製した担癌マウスを、麻酔で眠らせた後、イメージング装置に固定し、本発明の重合体を投与する前、投与後10時間後において光音響信号を測定し、それぞれの3次元再構成データを得た。投与後10時間後において得られた3次元再構成データを用いてOsiriX Imaging Softwareにより光音響信号画像を描出し、マウス全身画像と重ね合わせた(図3A)。さらにGEHC MICROVIEW(GE Healtcare社製)により腫瘍領域に関心領域(ROI:Region ofInterest)を設定し、各時間における光音響信号強度を計測した後、本発明の重合体を投与する前の光音響信号強度に対する、投与後10時間の光音響信号強度の比を算出した(図3B)。本発明の重合体PS3を投与した担癌マウスにおいて、投与後10時間において腫瘍部では非腫瘍部(大腿部)に比較して有意に高い光音響信号が確認されたことから本発明の重合体の光音響イメージング用造影剤としての有用性が示された。
(色素結合PSARの合成)
実施例1に記載した方法と類似の方法で重合反応を行った。具体的には、重合開始剤としてNPA、反応溶媒として超脱水DMFを、充分水分を除去し窒素ガスで置換したシュレンク管中でモノマー(SARのNCA)と混和し、室温で反応させた。重合反応における、重合開始剤の種類、重合開始剤とモノマーの反応開始時の物質量に基づく混合割合、重合反応時間は表4に示した。反応後の溶液を氷冷ジエチルエーテルと混合し、析出したPSARを遠心分離(2000rpm、4℃、15分)により回収した。回収したPSARの分子量は前述のGPCシステムを用いて、分析用カラムとしてKD803(昭和電工社製)を用い、溶離液としてDMFを用いた。標準分子量物質としてPEGを用いてキャリブレーションを実施した。PSARのDMF溶液を流速1ml/minで40℃に設定したカラムへ流し、溶出時間から分子量を算出した。回収したPSARを50mMホウ酸緩衝液(pH8.6、1ml)に溶解し、ICG−Sulfo−OSu(1mg/100μl DMSO溶液)を、PSAR:ICG−Sulfo−OSu=1:1となるように混合し、遮光下で室温にて24時間反応した。反応後の溶液をSpectra/Por(登録商標)7 Dialysis Membrane(MWCO:3.5kDa)を用いてメタノールに対して透析することにより精製した。PSARとICGの結合を吸光度と重さにより確認した結果、得られた重合体PS5、PS6,PS7のいずれにおいても、1分子のPSARに対し、約1分子のICG−Sulfo−OSuが結合していた。さらに、電気泳動による分析の結果、95%以上のICG−Sulfo−OSuがPSARに共有結合していた。上述の方法で得られたPS5、PS6、およびPS7は上述の式(1)で表わされ、n11はPSAR部分の平均分子量が8030(PS5)、17540(PS6)、31500(PS7)となる整数である。
(体内分布評価)
実施例3と同様の方法にて重合体PS5、PS6、PS7の体内分布を評価した。具体的には、Colon26腫瘍移植マウスへ本発明の重合体を色素量で5nmol投与し、投与から1、6、24、48時間後における腫瘍移植マウスの蛍光イメージングを、IVIS(登録商標)ImagingSystemにて実施した。重合体PS5、PS6、PS7をそれぞれ投与したマウスの全身蛍光像を撮像した結果が図4である。腫瘍へ集積した重合体PS5、PS6、PS7からの強い蛍光を観察した。
(ポリエチレングリコール(PEG)と色素の結合体)
末端にモノアミノ基を有するPEG(ME−300EA(日油社製、重量平均分子量30000))とICG−Sulfo−OSuとの結合体は定法に従って作製した(PEG2)。PEGとICGの結合体の生成は電気泳動により確認した。上述の方法で作製したPEG2は上述の式(Pg1)で表わされ、n14はPEG部分の平均分子量が30000となる整数である。
実施例6と同じ方法で、PEG2の腫瘍集積量と血液中の色素量、および腫瘍血液比を定量し、表5にまとめた。投与24時間後のPEG2の腫瘍集積量は高いものの、腫瘍血液比は0.6と低かった。重合体PS7と、PEG2について投与24時間後の腫瘍血液比を比較した結果、重合体PS7が有意に高い値を示した。ここで有意差検定は、Student’s t−testにより行いP<0.05を有意差ありと判定した。
(細胞取り込み実験)
重合体PS7、および、比較例2で作製したPEG2の細胞取り込みについて蛍光測定により評価した。Colon26細胞は6ウェルプレートで2日間培養した。その後、重合体PS7、および、PEG2(各500μM ICG)を培地に添加し、1時間または6時間37℃で培養した。続いて、Phosphate Buffer Saline(以下、PBSと略すことがある)で洗浄し、細胞を回収した。細胞塊の蛍光測定はIVIS(登録商標)ImagingSystemで実施し、求めた蛍光強度は細胞数で補正した。上述の細胞取り込み実験を、能動輸送機構の関与を評価するために4℃の条件でも同様に実施した。その際の培養液は、DMEM(10%FBS、25mMHEPES含有)で実施した。結果を図7Aにまとめた。
1時間または6時間37℃で培養した場合、重合体PS7を添加した細胞塊からの蛍光強度は、PEG2の結果の蛍光強度と比較して有意に高かった(P<0.001)。ここで有意差検定は、Student’s t−testにより行った。また、PS7の蛍光強度は、4℃で培養した場合に大幅に(94%)低下した。
続いて、重合体PS7、および、PEG2の細胞取り込み機構を調べるために、エンドサイトーシス阻害剤を用いて細胞取り込みを評価した。エンドサイトーシス阻害剤として、アミロライド(amiloride:マクロピノサイトーシス阻害剤、1mM)、ゲニステイン(genistein:カベオラ介在エンドサイトーシス阻害剤、200μM)、クロルプロマジン(chlorpromazine:クラスリン介在エンドサイトーシス阻害剤、7μM)、サイトカラシンD(cytochalasine D:ファゴサイトーシス阻害剤、5μM)を、6ウェルプレートで2日間培養したColon26細胞に添加した。添加1時間後に、重合体PS7およびPEG2(各500μM ICG)を添加し、6時間培養した。また、阻害剤を添加せずに同時間培養した場合をコントロールとした。続いてPBSで洗浄し、細胞を回収した。細胞塊の蛍光測定は上述の方法で実施し、結果を図7Bにまとめた。4種のエンドサイトーシス阻害剤の中では、amilorideによってPS7の細胞取り込みが有意に阻害されたことが分かった(P<0.05)。ここで有意差検定は、Student’s t−testにより行った。
(タンパク結合実験)
本発明の重合体PS7(0−60μM)、または、比較例2で作製したPEG2(0−60μM)、または、平均分子量31500のPSAR(ICGが結合していないPS7、0−60μM)をウシ血清アルブミン(BSA:bovine serum albumin、2μM)溶液と混合した。30分後に、BSAのトリプトファン由来の蛍光強度を spectrofluorophotometer (RF−5300PC、島津製作所製)により測定した(励起波長279nm、蛍光波長342nm)。BSAと各化合物との結合親和力は、下式(1)で表わされるHillの式より算出した。
log[(F0−F)/F]=logKb+nlogC (1)
式(1)において、Kbは結合定数を、nは結合部位の数を、FおよびF0は、各化合物を添加した場合と、添加していない場合のBSAのトリプトファン由来の蛍光強度を、Cは各化合物の添加濃度を表わす。結果は次の通りとなった。平均分子量31500のPSARはBSAと相互作用しなかった。一方、重合体PS7およびPEG2は、BSAに対し弱く結合した。Kb値は重合体PS7が0.40×105M−1、PEG2が0.44×105M−1となった。
(in vivo光音響腫瘍イメージング)
重合体PS7を用いて、実施例4と同様にin vivo光音響腫瘍イメージングを実施した。具体的には、実施例3と同様に作製した担癌マウスに本発明の重合体PS7(40nmol ICG)を投与する前、投与24時間後において、麻酔で眠らせた後、イメージング装置に固定し、光音響信号を測定し、それぞれの3次元再構成データを得た。得られた3次元再構成データを用いてOsiriX Imaging Softwareにより光音響信号画像を描出した結果が図8である。さらに、フリー医用画像解析ソフトウェアAMIDEにより腫瘍領域に関心領域(ROI:Region ofInterest)を設定し、各時間における光音響信号強度を計測した後、本発明の重合体を投与する前の光音響信号強度に対する、投与24時間後の光音響信号強度の比を算出した。重合体PS7を投与した担癌マウスにおいて、投与24時間後において腫瘍部で光音響信号が2.5倍増加し、腫瘍を明瞭に描出することができた。さらに、重合体PS7は腫瘍血液比が高いため、図8中の矢印で示した血管からの信号が低くコントラストの高いPAイメージが得られた。以上の結果から、本発明の重合体の光音響イメージング用造影剤としての有用性が示された。
Claims (16)
- 下記式(P1)で表わされる重合体。
- 前記Dが下記式(d1)または(d2)で表わされる請求項1に記載の重合体。
上記式(d2)において、L101、L102、L103、L104、L105、L106、L107は各々が同一でも異なっていてもよく、CHまたはCR105を表しR105は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L101、L102、L103、L104、L105、L106、L107は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R101、R102、R103、R104は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC11−SO3 −、−RD11−SO3X101を表す。RC11、RD11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X101は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RE11−SO3 −、−RF11−SO3X102、または、−RG11−CO2X103を表す。X102、X103は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RE11、RF11、RG11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA11が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。RB11は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。Z101は水素原子、−SO3X104、またはZ101に結合したインドール環と共にベンズ[e]インドール環、ベンズ[f]インドール環、またはベンズ[g]インドール環からなる環状芳香族環を形成し、さらに該環状芳香族環の水素原子は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルコキシ基、−SO3X105で置換されていてよい。X104、X105は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかであり、*はLに結合する、または重合体がLを含まない場合は、式(P1)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。 - 前記Dが下記式(d3)または(d4)で表わされる請求項1または2に記載の重合体。
上記式(d4)において、R301乃至R312は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−SO3X31を表す。X31は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は各々が同一でも異なっていてもよく、CHまたはCR35を表しR35は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基を表す。L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37は互いに4員環乃至6員環を形成していてもよい。R31、R32、R33、R34は各々が同一でも異なっていてもよく、水素原子、または、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RC3−SO3 −、−RD3−SO3X32を表す。RC3、RD3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。X32は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RA3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基、−RE3−SO3 −、−RF3−SO3X33、または、−RG3−CO2X34を表す。X33、X34は、水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、あるいはアンモニア、トリエチルアミン、リジン、またはアルギニンに由来する陽イオンのいずれかを表す。RE3、RF3、RG3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。RA3が、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキル基の場合、ハロゲンイオン、または有機酸イオンが対イオンとして含まれていて良い。RB3は、直鎖または分岐の炭素数1乃至10のアルキレン基を表す。*はLに結合する、または重合体がLを含まない場合は、式(P1)における繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを示す。 - 前記Dが下記式(d1−1)乃至(d1−6)のいずれかで表わされる請求項1乃至3のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記Lが下記式(l1)乃至(l13)のいずれかで表わされる構造、あるいはポリエチレングリコールを含む構造を有する請求項1乃至4のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記重合体の平均分子量が6000以上100000以下である請求項1乃至5のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記重合体の平均分子量が6000以上50000以下である請求項1乃至6のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記重合体の平均分子量が13000以上50000以下である請求項1乃至7のいずれか一項に記載の重合体。
- 前記式(P1)が下記式(1)で表わされる請求項1乃至8のいずれか一項に記載の重合体、ただし、n11は1以上の整数である。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の重合体と分散媒とを有する光音響イメージング用造影剤。
- 下記式(i1)または(i2)を重合開始剤とし、サルコシンNCAをモノマーとして重合反応を行い得られる重合体と、近赤外領域に吸収を持つ色素の色素骨格とを結合させる重合体の製造方法。
- 下記式(P2)で表わされ、分子量が8000以上である重合体。
R0は直鎖または分岐の炭素数1乃至5のアルキル基、または式(i3)で表わされる基であり、
L0は炭素数1乃至10のアルキレン基またはオキシアルキレン基、あるいはなくてもよく、D0は式(d1−10)であり、
L2は直鎖の炭素数1乃至3のアルキレン基であり、
R42はZ基、Boc基、トシル基、ノシル基のいずれかであり、
上記式(i3)における*は式(P2)の窒素原子に結合することを表わし、
上記式(d1−10)における**は、式(P2)のL0またはL0が存在しない場合は式(P2)の繰り返し単位の末端の炭素原子に結合することを表わす。 - 前記R0が下記式(i4)または(i5)で表わされる請求項12に記載の重合体。
- 下記式(i6)または(i7)を重合開始剤とし、サルコシンNCAをモノマーとして重合反応を行い、重合する工程と、
前記工程で得られた重合体と下記式(d1−11)で表わされる化合物とを結合させる工程と、を有する重合体の製造方法。
上記式(i7)において、L3は直鎖の炭素数1乃至3のアルキル基であり、R44はZ基、Boc基、トシル基、ノシル基のいずれかである。 - 下記式(P3)で表わされ、分子量が8000以上である重合体。
R2は直鎖または分岐の炭素数1乃至5のアルキル基、または式(i3)で表わされる基であり、
上記式(i3)における*は式(P3)の窒素原子に結合することを表わし、
L2は直鎖の炭素数1乃至3のアルキレン基であり、
R42はZ基、Boc基、トシル基、ノシル基のいずれかである。 - 下式(i1)または(i2)を重合開始剤とし、サルコシンNCAをモノマーとして重合反応を行い得られる重合体の製造方法。
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