JP2017048118A - ヒダントイン誘導体含有医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
〔式中、W、X、Y、m、n、R1、R2、R33、R34は特許文献1を参照〕
が、PTH様作用をもつ化合物、好ましくはPTH1Rアゴニスト、として有用であり、骨粗鬆症、骨折、骨軟化症、関節炎、血小板減少症、副甲状腺機能低下症、高リン血症、または腫瘍状石灰沈着症などの予防および/または治療、あるいは幹細胞動員に有用であることを見出して、先に特許出願をした(特許文献1)。
〔式中、
R1およびR2は、R1とR2が共に水素原子ではないとの条件の下、それぞれ独立して
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜2個のアルキル基、または
4)1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜2個のアルコキシ基
であるか;または、
R1およびR2は、互いに結合して形成される下記式:
(式中の各*はフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基であり;
かつ、R3およびR4は、それぞれ独立して1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であるか;または、
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜6の環(ここで、環を形成する炭素原子のうち一つは酸素原子;硫黄原子;またはメチル基で置換されていてもよい窒素原子で置換されていてもよい。)を形成する。〕。
1)R1が水素原子、またはハロゲン原子であり、かつR2が水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である(但し、R1とR2が共に水素原子となる場合を除く);
2)R1がトリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基であり、かつR2が水素原子、またはハロゲン原子である;
3)R1およびR2が互いに結合して形成される下記式:
(式中の各*はフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基である;
かつ、R3およびR4が、メチル基であるか;または、
R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下から選択される環:
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する、〔1〕記載の医薬組成物。
1)R1がトリフルオロメトキシ基であり、かつR2がフッ素原子である;
2)R1が臭素原子であり、かつR2が水素原子である;
3)R1がトリフルオロメチル基であり、かつR2がフッ素原子である;
4)R1がフッ素原子であり、かつR2がトリフルオロメトキシ基である;
5)R1がトリフルオロメチル基であり、かつR2が水素原子である;
6)R1が水素原子であり、かつR2がトリフルオロメトキシ基である;
7)R1、R2は互いに結合して形成される下記式:
(式中の各*はフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基である;
かつ、R3およびR4がメチル基であるか;または、
R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下から選択される環:
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する、〔1〕記載の医薬組成物。
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する、〔1〕記載の医薬組成物。
1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(4−(2−((2−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン:
1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(4−(2−((2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(4−(2−((2−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン):
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−2−オキサ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン;および
4−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5,7−ジオン。
また、本発明においては、置換基の数は特に断りのない限り限定されないが、たとえば、置換基の数は、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個あるいは1個などである場合が挙げられる。
本明細書における「PTH様作用」とは、PTH受容体に作用して、あるいはPTH受容体を介したシグナル伝達系に作用して、細胞内cAMP(cAMP:環状アデノシン一リン酸)を産生させる活性を意味する。
式中、R1およびR2が以下の組み合わせから選択され:
1)R1が水素原子、またはハロゲン原子であり、かつR2が水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である(但し、R1とR2が共に水素原子となる場合を除く);
2)R1がトリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基であり、かつR2が水素原子、またはハロゲン原子である;
3)R1およびR2が互いに結合して形成される下記式:
(式中、*はそれぞれフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基である;
かつ、R3およびR4は、メチル基であるか;
またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下から選択される環:
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する。
式中、R1、R2は以下の組み合わせから選択され:
1)R1がトリフルオロメトキシ基であり、かつR2がフッ素原子である;
2)R1が臭素原子であり、かつR2が水素原子である;
3)R1がトリフルオロメチル基であり、かつR2がフッ素原子である;
4)R1がフッ素原子であり、かつR2がトリフルオロメトキシ基である;
5)R1がトリフルオロメチル基であり、かつR2が水素原子である;
6)R1が水素原子であり、かつR2がトリフルオロメトキシ基である;
7)R1、R2は互いに結合して形成される下記式:
(式中、*はそれぞれフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基である;
かつ、R3およびR4はメチル基であるか;
またはR3およびR4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下から選択される環:
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する。
化合物1:1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物2:1−(4−(2−((2−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物3:1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物4:1−(4−(2−((2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物5:1−(4−(2−((2−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物6:1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物7:1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、
化合物8:1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン、
化合物9:1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン、
化合物10:5−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−2−オキサ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン、および
化合物11:4−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5,7−ジオン。
これらの化合物1〜11のなかでは、化合物6、7、8がより好適である。
投与経路は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などを考慮し、適宜、選択される。投与方法は、本発明の化合物が、非侵襲的に全身曝露または局所暴露し、骨及び/又は軟骨同化作用の誘導効果が得られる方法であれば特に限定されない。そのような投与方法として、例えば、経口投与、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、経肺投与、関節内投与が挙げられる。
本発明の化合物は様々な方法によって合成することができるが、その一部を以下のスキームで説明する。スキームは例示であり、本発明は、明示された化学反応および条件だけで制限されない。以下のスキームでは、明解にするために一部の置換基が除外されているが、これらはスキームの開示の制限を意図するものではない。本発明の代表的化合物は、適切な中間体、公知の化合物、および、試薬を用いて合成することができる。下記一般的合成法中の式におけるR1、R2、R3、R4は、前記一般式(1)で表される化合物(下記一般的合成法中では式1で表される化合物)のR1、R2、R3、R4と同意義である。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
日本チャールス・リバー株式会社より入手した雌性Crl:CD(SD)ラットを、20〜26℃、湿度35〜75%の標準実験室条件下で1週間以上順化させた後、実験に使用した。ラットには、水道水ならびに1.1%カルシウム、1.0%リン酸および250IU/100gのビタミンD3を含む標準げっ歯動物飼料(CE−2)(日本クレア株式会社)を自由に摂取させた。
なお、骨粗鬆症治療薬として臨床応用されているForteo(登録商標)20μgをヒトに投与した際と同程度のAUC(血中濃度―時間曲線下面積)を、ラットに投与した際に示す投与用量として0.9nmol/kgを設定した。いずれの群も経口投与は5mL/kg、皮下投与は1mL/kgの用量でそれぞれ投与した。Vehicleは、10%ジメチルスルホキシド(和光純薬工業株式会社)、10%コリフォールEL(シグマアルドリッチジャパン合同会社)、10%ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン(日本食品化工株式会社)をグリシン(和光純薬工業株式会社)及び水酸化ナトリウム(和光純薬工業株式会社)によりpH10に調製した組成のものを使用した。PC bufferは、25mmol/L リン酸・クエン酸緩衝液、100mmol/L NaCl、0.05% Tween80をpH5.0に調製した組成のものを使用した。最終投与の翌日に麻酔下で腹大動脈より血液を採取してラットを安楽死処置した後、剖検を行い腰椎及び大腿骨を採取した。腰椎及び大腿骨は70%エタノール中に保存した。腰椎及び大腿骨の骨密度を、二重X線骨塩量測定装置(DCS−600EX、アロカ株式会社)を用いて測定した。腰椎骨密度は第2から第4腰椎を測定し、大腿骨骨密度は、大腿骨を縦に10等分して膝側3つ分の遠位端を測定した。結果を図1に示した。
株式会社 日本医科学動物資材研究所より入手した雌性RccHan:WISTラットを、20〜26℃、湿度30〜70%の標準実験室条件下で1週間以上順化させた後、実験に使用した。ラットには、水道水ならびに標準げっ歯動物飼料(CR−LPF)(オリエンタル酵母工業株式会社)を自由に摂取させた。
NZW系ウサギ(4週齢、オリエンタル酵母工業株式会社)を安楽死処置後、下腿骨の関節軟骨を採取し、50mL試験管(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)に移した。そこに1%トリプシン(和光純薬工業株式会社)含有PBS(ナカライテスク株式会社)を添加し37℃、1時間軟組織を消化した。その後1,200rpm,5分間の遠心分離後上清を除去し、PBS(−)を加え軟骨組織を懸濁し1,200rpm,5分間遠心分離後、上清を除去しPBS(−)で懸濁する洗浄を3回繰り返した。1,200rpm,5分間遠心分離後、細胞ペレットに0.2% Type II collagenase (CLS-2, Worthington Biochemical Corp.)含有DMEM(ライフテクノロジーズ・ジャパン株式会社)で37℃で3時間消化し、ウシ胎児血清(ライフテクノロジーズ・ジャパン株式会社)を10%v/v添加し反応を停止させ、10mLピペット(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社ン)で強くピペッティングし軟骨細胞を単離した。その後、1,200rpm,5分間遠心分離し、上清を除去し、10% FCS含有DMEMで懸濁する洗浄を3回繰り返し、軟骨細胞をI型コラーゲンコートした96穴培養プレート(AGC TECHNO GLASS CO., LTD.,)に1x104個/well 播種した。週3回培地交換し、細胞がコンフルエントに達した後は100μg/mL リン酸アスコルビン酸マグネシウム塩n−水和物(和光純薬工業株式会社)、10mmol/L βグリセロリン酸5水和物(和光純薬工業株式会社)、10% FCSを含むDMEMで培養した。このとき、以下の条件で培養し、アルカリフォスファターゼ染色(14日間培養)およびアリザリンレッド染色(21日間培養)を行い、軟骨細胞の最終分化を評価した。
1) Control
2) BMP−2 100ng/mL
3) 化合物7 10−7mol/L
4) 化合物7 10−6mol/L
5) 化合物7 3x10−6mol/L
6) 化合物7 10−5mol/L
7) PTH(1−34) 10−10mol/L
8) PTH(1−34) 10−9mol/L
9) PTH(1−34) 10−8mol/L
10)PTH(1−34) 10−7mol/L
その結果、BMP−2はアルカリフォスファターゼ活性の増加を示した。化合物7、PTH(1−34)のいずれも濃度依存的にアルカリフォスファターゼ活性を抑制した(図4A)
凍結保存されているヒト関節軟骨細胞(Lot 2867, Cell Applications Inc.,)を購入後、37℃水浴中で解凍してT75培養フラスコ(CORNING, Corning Japan K.K.)に10% Growth Supplement含有Basal Medium (Growth Medium, Cell Applications Inc.)15mLを入れ培養した。翌日、Growth Medium 15mLを交換し、3日間培養した。Growth Mediumを除去し、HBSS(Cell Applications Inc.)で軟骨細胞層を洗浄し、除去した。1mLのトリプシン/EDTA溶液(Cell Applications Inc.)を加え、室温で約5分間静置し軟骨細胞をフラスコから剥離させた。10mLのNeutalizing solution(Cell Applications Inc.)を加え、Bulker-Turk血球計算板を用いて細胞数を計測後、15mL試験管に移して遠心分離(1,200rpm,5分間、株式会社トミー精工)し、軟骨細胞のペレットを作成した。上清を捨て1.2%アルギン酸ナトリウム(25mmol/L HEPES/150mmol/L 塩化ナトリウム溶液,pH7.0)に2x106個/mLとなるよう調製し、22G注射針をつけた1mLシリンジ(テルモ株式会社)に吸引し、102mmol/L CaCl2水溶液2mLを入れた24ウェルプレート(Corning Japan K.K.)のウェルに5滴ずつ滴下して5分間静置し、ビーズを形成させた。その後、150mmol/L 塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、Growth Medium で1日間培養し、1% Growth supplement 含有Basal Medium (Cell Applications Inc.)に交換した。このとき、培地に以下の因子を添加し、週3回培地交換を行い13日間培養した。
1) Control
2) TGF−β1 10ng/m
3) PTH(1−34) 10−8mol/L
4) 化合物7 10−6mol/L
5) 化合物7 10−5mol/L
消化液の残りの0.1mLはDNA定量に用いた。DNA定量キット(コスモ・バイオ株式会社)の緩衝液1mLに発色液100μLと消化液450μLを混和し、励起356nm,測定458nmで蛍光強度を測定した(Infinite M200, Tecan Group Ltd.)。
DNA濃度の標準曲線は、キット付属の標準液(100μg/mL)を2倍階段希釈して調製した。この標準曲線の測定結果から直線回帰式を作成し(Excel, Microsoft)、サンプルのDNA濃度を算出した。
個々のウエルの放射活性は、DNA含量で標準化した(cpm/μg DNA)。
その結果、陽性対照のTGF−β1は溶媒対照の10倍の放射活性を示し、プロテオグリカンの合成量が増加していることが示された。PTH(1−34)は溶媒対照の6倍の放射活性を示した。化合物7は10−6mol/Lでは溶媒対照の3倍、10−5mol/Lでは溶媒対照の10倍の放射活性を示した(図5)。この結果から、化合物7はヒト関節軟骨細胞において、軟骨基質の合成を促進させる作用があることが明らかになった。
12週令のNZW系雄性ウサギ(オリエンタル酵母工業株式会社)を5日間の飼育順化後、イソフルラン麻酔下に左膝関節の外側皮膚を切開し、外側側副靭帯および種子骨靭帯を切除し外側半月板を露出させた。外側半月板の中央部を3−4mmの幅で切除し、変形性関節症モデルを作出した(Kikuchi T et al, Osteoarth Cart 1999; 4(2): 99-110.)。このとき、左側大腿部皮下に埋設したオスモティックポンプ3個(2ML1, Durect, Road Cupertino, CA, US)に接続したポリエチレンチューブ3本(PE60,日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の先端を関節内に留置し、関節内に薬液を持続投与した。オスモティックポンプには、1)溶媒対照(50%ジメチルスルホキシド/50%生食,v/v)、2)化合物7 3.0μg/mL,3)化合物7 30μg/mLのいずれかを充顛した。術後7日に再度イソフルラン麻酔し、最初に移植したのと同じ薬剤を充顛したオスモティックポンプを交換した。半月板部分切除術後14日でウサギを安楽死させ、大腿骨および下腿骨を採取し20%中性緩衝ホルマリンに浸漬し固定した。その後、関節軟骨表面の粗造化をインディアインクで染色した(図7)。デジタルマイクロスコープ(VHX−2000,株式会社キーエンス)を用いて下腿骨の表面構造を撮影し、インディアインク陽性の病変部面積と外側顆全体の面積を計測し、病変部の外側顆全体に占める割合を算出した(図6)。その結果、化合物7は用量依存的に病変部面積を小さくすることが判明した。このときの下腿骨の関節軟骨面の写真を図4に示す。
株式会社日本医科学動物資材研究所より入手した雌性RccHan:WISTラットを、20〜26℃、湿度30〜70%の標準実験室条件下で1週間以上順化させた後、実験に使用した。ラットには、水道水ならびに1.1%カルシウム、1.0%リン酸および250IU/100gのビタミンD3を含む標準げっ歯動物飼料(CE−2、日本クレア株式会社)を自由に摂取させた。
日本チャールス・リバー株式会社より入手した雌性Crl:CD(SD)ラットを、20〜26℃、湿度35〜75%の標準実験室条件下で1週間以上順化させた後、実験に使用した。ラットには、水道水ならびに1.1%カルシウム、1.0%リン酸および250IU/100gのビタミンD3を含む標準げっ歯動物飼料(CE−2)(日本クレア株式会社)を自由に摂取させた。
13週齢のKbl:JW系雄性ウサギ(オリエンタル酵母工業株式会社)を入荷して飼育順化し、10又は11日後イソフルラン麻酔下にて左膝関節の外側皮膚を切開し、外側側副靭帯および種子骨靭帯を切除し外側半月板を露出させた。外側半月板の中央部を3−4mmの幅で切除し、変形性関節症モデルを作出した(Kikuchi T et al, Osteoarth Cart 1999)。半月板部分切除術後3日後にVehicle又は化合物7を低用量(0.4mg)、中用量(2mg)、高用量(10mg)を膝関節内に投与した。Vehicleは生理食塩水を用い、各個体400μLずつ投与した。投与後28日後にウサギを安楽死させ、大腿骨および脛骨を採取し0.5%CPC含有20%中性緩衝ホルマリンに浸漬して固定した。次に10%EDTA液(pH 7.4)で脱灰後、大腿骨及び脛骨における両側顆の一定部位(膝窩筋起始部より5mm遠位の大腿骨顆部横断面及び脛骨顆部中央部横断面)についてパラフィン切片を作製し、サフラニンO染色(サフラニンO、ファストグリーン及び鉄ヘマトキシリン重染色)を行った。
本発明の内容を以下の参考実施例及び参考試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての出発物質および試薬は、商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。1H−NMRスペクトルは、内部標準としてMe4Siを用いてまたは用いずに、Mercury300(varian製)、ECP−400(JEOL製)、または400−MR(varian製)を用いて測定した(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、brs=ブロードシングレット、m=マルチプレット)。質量分析は、質量分析装置、ZQ2000(Waters製)、SQD(Waters製)、2020(Shimazu製)を用いて測定した。
1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物1)
反応混合物にMeOH(52ml)と5N水酸化ナトリウム水溶液(52ml,260mmol)を室温にて加えた後、この混合物を75度Cにて1.5時間加熱攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加え、1N硫酸水素カリウム水溶液でpH5とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、2−((4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)アミノ)−2−メチルプロパン酸を粗生成物として得た(5.79g)。
MS(ESI) m/z = 286, 288 (M+H)+
MS(ESI) m/z = 311, 313 (M+H)+
MS(ESI) m/z = 464 (M+H)+
MS(ESI) m/z = 420 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.3 (6H, s), 1.7 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.3 (6H, s), 2.7 (2H, s), 2.9 (2H, m), 3.4 (2H, m), 6.9 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.1 (2H, s), 7.4 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.2 (1H, brs)
MS(ESI) m/z = 464 (M+H)+
MS(ESI) m/z = 466 (M+H)+
MS(ESI) m/z = 672 (M+H)+
MS(ESI) m/z = 654 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.40 (6H, s), 1.71-1.80 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.43 (6H, s), 3.22 (4H, s), 3.47-3.57 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 7.01 (2H, s), 7.50-7.57 (1H, m), 7.97-8.04 (1H, m), 8.05-8.12 (1H, m)
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物6)
MS(ESI) m/z = 618 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 620 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.40 (6H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.44 (6H, s), 3.22 (4H, s), 3.50-3.58 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 7.01 (2H, s), 7.72-7.79 (1H, m), 7.88-7.94 (1H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 8.31 (1H, s)
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物7)
MS(ESI) m/z = 636 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.40 (6H, s), 3.00-3.07 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m), 3.81-3.88 (2H, m), 6.94 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, brs), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.37 (1H, brs)
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(化合物8)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.92 (4H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.33-2.42 (2H, m), 2.37 (6H, m), 3.71 (1H, brs), 6.56 (2H, s)
反応混合液に、トリエチルアミン(0.103ml,0.742mmol)、水(0.045ml)およびメタノール(0.10ml)を順次加えた後、混合物を窒素気流下、1.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水で希釈し、1N塩酸水溶液でpH5とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し1−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェニル)−4−イミノ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−オンを粗生成物として得た。
MS(ESI) m/z = 336, 338 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 337, 339 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 662 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.36-1.44 (2H, m), 1.60-1.70 (4H. m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.91-2.06 (4H, m), 2.38 (6H, s), 3.01-3.09 (2H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 7.03 (2H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz)
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(化合物9)
MS(ESI) m/z = 777 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 677 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 691 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.76-1.84 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.02-2.12 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.46 (6H, s), 2.81-2.88 (2H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.23 (4H, s), 3.51-3.60 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 7.01 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz)
5−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−2−オキサ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン(化合物10)
MS(ESI) m/z = 650 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.69-1.77 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.45 (6H, s), 3.03-3.11 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.86 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, s), 10.34 (1H, s)
4−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5,7−ジオン(化合物11)
MS(ESI) m/z = 284, 286 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 309, 311 (M+H)+。
MS(ESI) m/z = 634 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.99-1.03 (2H, m), 1.19-1.27 (4H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.99-3.04 (2H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 6.95 (2H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.4 Hz)
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン(化合物12)
MS(ESI) m/z = 646 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.62-1.71 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 1.97-2.08 (4H, m), 2.41 (6H, s), 3.03-3.10 (2H, m), 2.29-3.34 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 7.06 (2H, s), 7.84 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38 (1H, s)
本発明の化合物について、ヒトPTH1Rを介するcAMP産生能、ラット受容体を介するcAMP産生能、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性、ラット肝細胞を用いた代謝安定性、TPTXラットモデルでの血清Ca濃度上昇作用、に対する各試験結果を参考試験例1〜5に示す。尚、比較化合物として、表3に示すWO2010/126030A1に記載の化合物を用いた。
(ペプチド)
ヒトPTH(1−34)およびカルシトニンはペプチド研究所(日本、大阪)より購入して、10mM酢酸に溶解して1mMとし、−80℃冷凍庫で保存した。
(細胞培養)
細胞は、10%ウシ胎児血清(Hyclone)、100単位/mlペニシリンG、および100μg/ml硫酸ストレプトマイシン(Invitrogen Corp)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、5%CO2含有加湿雰囲気下、37℃で培養した。
PTH1Rを発現していないLLC−PK1細胞、および、LLC−PK1の1細胞あたり9.5×105個のヒトPTH1Rを過剰発現するHKRK−B7を、cAMPシグナル伝達分析に用いた(Takasu et al., J. Bone. Miner. Res. 14:11-20, 1999)。
(cAMP刺激)
HKRK−B7またはLLC−PK1細胞を1X105細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、一晩インキュベーションした。翌日、次にヒトPTH(1−34)または化合物を含む50μlのcAMPアッセイ緩衝液(DMEM、2mM IBMX、0.2mg/mlウシ血清アルブミン、35mM Hepes−NaOH、pH7.4)を加え、37℃のインキュベーター中に置き、20分間インキュベーションした。培地を除去した後、細胞を100μlのcAMPアッセイ緩衝液で1回洗浄した。細胞を凍結させるためにプレートをドライアイス粉末上に置き、その後ドライアイスから取り出した。40μlの50mM HClを用いて細胞を融解させ、ドライアイス上で再度凍結させた。市販のcAMP EIAキット(Biotrack cAMP EIA system, GE health care)を用いて細胞内cAMPの産生量を測定した。
可変勾配によるS字形用量反応式を用いて解析し、100nMでのヒトPTH(1−34)のcAMPシグナル活性を100%として、各化合物が20%もしくは50%のcAMPシグナル活性を示す濃度をEC20もしくはEC50として算出した。
HKRK−B7細胞における結果を表4に示す。
なお、LLC−PK1細胞においてのcAMP応答の程度はHKRK−B7細胞での程度に比べ低いものであった。
HKRK−B7細胞の代わりに中外製薬で樹立したラットPTH1Rを過剰発現するLLC−PK46_RATO_PTH1R細胞を用いて参考試験例1と同様に測定を行った。
LLC−PK46_RATO_PTH1R細胞を用いた結果を表5に示す。
ラットPTH1受容体におけるインビトロcAMPシグナル活性のEC20値は、ヒトPTH1RにおけるインビトロcAMPシグナル活性のEC20値と良好な相関関係にあった。EC50値についても、ラットとヒトの間で良好な相関関係にあった。
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中、ヒト肝ミクロゾームと化合物あるいは比較例をNADPH共存下37℃で所定の時間インキュベーションした。各反応時間における親化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定し、反応時間に対する残存率の傾きから固有クリアランス(μL/min/mg protein)を算出した。
化合物濃度: 1μM
ミクロゾーム: 0.5mg/mL
NADPH: 1mM
反応時間: 0、5、15および30分
ラット(SD、♀)の肝臓からコラゲナーゼ還流法により肝細胞を調製した。参考実施例化合物あるいは比較例を添加して37℃で所定の時間インキュベーションした後反応停止液を添加した。各反応時間における親化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定し、反応時間に対する残存率の傾きから固有クリアランス(μL/106cells/min)を算出した。
細胞濃度: 1×106cells/mL
化合物濃度: 1μM
培地: Williams' medium E
反応時間: 0、15、30、60、120および240分
反応停止液: アセトニトリル/2−プロパノール(4/6、v/v)
4週齢の雌性Crl:CD(SD)ラットを日本チャールス・リバー株式会社(厚木飼育センター)より入手し、20〜26℃、湿度35〜75%の標準実験室条件下で1週間順化させた。ラットには、水道水ならびに1.1%カルシウム、1.0%リン酸および250IU/100gのビタミンD3を含む標準げっ歯動物飼料(CE−2)(日本クレア株式会社)を自由に摂取させた。
5週齢のラットにTPTXを実施した。一部の個体には、偽手術(Sham)を実施した。使用するためのTPTXラットは、手術4日後の血清Ca濃度が8mg/dL未満の個体を選択した。手術5日後に、手術4日後に測定した血清Ca濃度と体重に基づき、各群5匹ずつ8つのTPTX群と1つのSham群に振り分けた。Sham群およびTPTX−Vehicle群には、溶媒のみを10mL/kgの用量で経口投与した。TPTX−各検体群には、各検体30 mg/10mL/kgの用量で溶媒に溶解させてそれぞれ経口投与した。溶媒の組成は、10%ジメチルスルホキシド(和光純薬工業株式会社)、10%クレモフォールEL(シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社)、20%ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン(日本食品化工株式会社)、グリシン(和光純薬工業株式会社)によりpH10に調製したものを使用した。各々の投与直前にPre採血をし、投与2、6、10および24時間後にも採血を実施して血清Ca濃度を測定した。各血液採取はイソフルラン吸入麻酔下にて頸静脈から行った。
Claims (14)
- 下記一般式(1)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、骨及び/又は軟骨同化作用を誘導するための医薬組成物;
〔式中、
R1およびR2は、R1とR2が共に水素原子ではないとの条件の下、それぞれ独立して
1)水素原子、
2)ハロゲン原子、
3)1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜2個のアルキル基、または
4)1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1〜2個のアルコキシ基
であるか;または、
R1およびR2は、互いに結合して形成される下記式:
(式中の各*はフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基であり;
かつ、R3およびR4は、それぞれ独立して1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であるか;または、
R3およびR4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって炭素数3〜6の環(ここで、環を形成する炭素原子のうち一つは酸素原子;硫黄原子;またはメチル基で置換されていてもよい窒素原子で置換されていてもよい。)を形成する。〕。 - 前記一般式(1)で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、R1およびR2が以下の組み合わせから選択され:
1)R1が水素原子、またはハロゲン原子であり、かつR2が水素原子、トリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基である(但し、R1とR2が共に水素原子となる場合を除く);
2)R1がトリフルオロメチル基、またはトリフルオロメトキシ基であり、かつR2が水素原子、またはハロゲン原子である;
3)R1およびR2が互いに結合して形成される下記式:
(式中の各*はフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基である;
かつ、R3およびR4が、メチル基であるか;または、
R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下から選択される環:
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する、請求項1記載の医薬組成物。 - 前記一般式(1)で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、R1、R2が以下の組み合わせから選択され:
1)R1がトリフルオロメトキシ基であり、かつR2がフッ素原子である;
2)R1が臭素原子であり、かつR2が水素原子である;
3)R1がトリフルオロメチル基であり、かつR2がフッ素原子である;
4)R1がフッ素原子であり、かつR2がトリフルオロメトキシ基である;
5)R1がトリフルオロメチル基であり、かつR2が水素原子である;
6)R1が水素原子であり、かつR2がトリフルオロメトキシ基である;
7)R1、R2は互いに結合して形成される下記式:
(式中の各*はフェニル部分との結合位置を示す。)で表わされる基である;
かつ、R3およびR4がメチル基であるか;または、
R3およびR4がそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下から選択される環:
(式中の*はイミダゾリジン−2,4−ジオン部分との結合位置を示す。)を形成する、
請求項1記載の医薬組成物。 - 前記一般式(1)で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩の、R3およびR4がメチル基である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 以下からなる群より選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項1に記載の医薬組成物:
1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(4−(2−((2−(3−ブロモフェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン:
1−(4−(2−((2−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(4−(2−((2−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(4−(2−((2−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)−3,5−ジメチルフェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン):
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン;
1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
5−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−2−オキサ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン;および
4−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5,7−ジオン。 - 化合物が1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物が1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物が1−(3,5−ジメチル−4−(2−((4−オキソ−2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−イル)スルホニル)エチル)フェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進用である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の医薬的に有効な量を、骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進を必要とする患者に投与することを含む、骨及び/又は軟骨同化作用の誘導方法。
- 骨及び/又は軟骨同化作用の誘導方法が、骨粗鬆症の予防又は治療方法、歯周病における骨量減少の改善方法、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進方法、変形性関節症の予防又は治療方法、関節軟骨欠損の回復促進方法、無形成骨症の予防又は治療方法、軟骨無形成症の予防又は治療方法、軟骨低形成症の予防又は治療方法、骨軟化症の予防又は治療方法、或いは、骨折の回復促進方法である、請求項11記載の方法。
- 骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進のための医薬組成物を製造するための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 骨及び/又は軟骨同化作用を誘導するための医薬組成物を製造するための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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