JP2017014254A - 固形がんの治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片を有効成分として含有する、固形がんの治療剤であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、治療剤。該治療剤は、免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニストやアゴニスト、低分子抗がん剤等との併用により、さらに優れた効果を奏する。また、該治療剤は、固形がんの再発及び転移の抑制にも有効である。
【選択図】図9
Description
(1) 高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体
(2) 細胞毒成分が結合された、抗CD4抗体又はその抗原結合性断片
WO 2010/074266に記載された方法により、ADCC活性が増強された抗ヒトCD4ヒト化抗体IT1208(可変領域としてWO 2010/074266に記載のHV2及びLV0を含む、サブタイプはIgG1)を作製した。Biacore T100を用いて測定された抗体結合活性はKD(nM)<0.009であり、高い結合活性を有していた。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢、n=8)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を、BALB/c系統マウス(雄、7週齢、n=8)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)を、C57BL/6系統マウス(雌、7週齢、n=8)の右側腹部にマウス肺がん細胞株LLC(5x105 cells/mouse)を、それぞれ皮下移植した。Day-2(がん細胞移植の2日前)、Day0(=がん細胞移植日)、Day3、Day5、Day9又はDay12に、抗CD4抗体(GK1.5、CDC活性によりマウス体内のCD4+ 細胞を枯渇させることができることが知られている抗体、BioXcell社製)0.2mgを腹腔内に単回投与し、Day14の時点で固形腫瘍径を測定、腫瘍体積を短径x短径x長径xπ/6で計算した。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢、n=8)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を皮下移植した(Day0=がん細胞移植日)。Day5に抗CD4抗体を3.125μg、12.5μg、50μgまたは200μg投与した(陰性対照群:抗体投与なし)。
BALB/c系統マウス(雄、7週齢、n=8)の右側腹部に大腸がん細胞株Colon26(2×105 cells/mouse)を皮下移植した(Day0=がん細胞移植日)。Day5に抗CD4抗体を3.125μg、12.5μgまたは50μg投与した(陰性対照群:抗体投与なし)。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を、BALB/c系統マウス(雄、7週齢)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)をそれぞれ皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を、BALB/c系統マウス(雄、7週齢)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)をそれぞれ皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
BALB/c系統マウス(雌、7週齢)のmammary fat pad(乳腺脂肪組織)にマウス乳がん細胞株4T1(1x105 cells/mouse)を移植した後、下記の通りに抗体投与を行った(Day0=がん細胞移植日)。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を、BALB/c系統マウス(雄、7週齢)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)をそれぞれ皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
BALB/c系統マウス(雄、7週齢)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)をそれぞれ皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
BALB/c系統マウス(雄、7週齢)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)をそれぞれ皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
BALB/c系統マウス(雄、7週齢)の右側腹部にマウス大腸がん細胞株Colon26(2x105 cells/mouse)をそれぞれ皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢、n=8)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢、n=8)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を皮下移植した後、下記の通りに抗体投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
C57BL/6系統マウス(雌、7週齢)の右側腹部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を皮下移植した後、下記の通りに薬物投与を行なった(Day0=がん細胞移植日)。
BALB/c系統マウス(雌、7週齢)のmammary fat pad(乳腺脂肪組織)にマウス乳がん細胞株4T1(1x105 cells/mouse)を移植した後、下記の通りに抗体投与を行った(Day0=がん細胞移植日)。
C57BL/6系統マウス(コンジェニックマーカーCD45.1- CD45.2+ CD90.1- CD90.2+)の右側背部にマウスメラノーマ細胞株B16F10(5x105 cells/mouse)を皮下接種し、5日目に抗CD4抗体(GK1.5)0.2 mgを腹腔内に単回投与した。6日目に、Vybrant(登録商標) CFDA SE Cell Tracer Kit(Life technologies)を用いてCFSE標識した、抗原特異性が異なる下記3種類のCD8+ T細胞の同数混合懸濁液を、尾静脈から移入した(養子移入)。
(1) Pmel-1 CD8+ T細胞:
gp100メラノーマ抗原特異的MHC class I拘束性TCRを遺伝子導入したPmel-1 マウスから調製したCD8+ T細胞(コンジェニックマーカー:CD45.1- CD45.2+ CD90.1+ CD90.2-)。
(2) OT-1 CD8+ T細胞:
卵白アルブミン特異的MHC class I拘束性TCRを遺伝子導入したOT-1マウスから調製したCD8+ T細胞(コンジェニックマーカー:CD45.1+ CD45.2- CD90.1- CD90.2+)
(3) Polyclonal CD8+ T細胞:
野生型マウスから調製したCD8+ T細胞(コンジェニックマーカー:CD45.1+ CD45.2+ CD90.1- CD90.2+)
Claims (35)
- 高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片を有効成分として含有する、固形がんの治療剤であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、治療剤。
- 高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体を有効成分として含有する請求項1記載の治療剤。
- 前記固形がんは、天然に生じたがん細胞で構成される固形がんである、請求項1又は2記載の治療剤。
- 前記固形がんが上皮性固形がんである請求項1ないし3のいずれか1項に記載の治療剤。
- 前記上皮性固形がんが、大腸がん、肺がん、膵臓がん、腎臓がん、及び乳がんからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項4記載の治療剤。
- 前記上皮性固形がんが、大腸がん、肺がん、膵臓がん、及び腎臓がんからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項4記載の治療剤。
- 前記固形がんがメラノーマ及びグリオーマから選択される少なくとも1種である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の治療剤。
- 前記細胞傷害活性はADCC活性である、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の治療剤。
- 前記細胞傷害活性はCDC活性である、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の治療剤。
- ステージI〜IVの固形がんに対して用いられる、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニスト、共刺激性の免疫チェックポイント分子に対するアゴニスト、細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質、免疫細胞療法、及び低分子抗がん剤から選択される少なくとも1種と組み合わせて用いられる、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニスト、共刺激性の免疫チェックポイント分子に対するアゴニスト、細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質、及び免疫細胞療法から選択される少なくとも1種と組み合わせて用いられる、請求項1ないし10のいずれか1項に記載の治療剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子は、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、BTLA、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、GAL9、及びHVEMからなる群より選択される少なくとも1種であり、共刺激性の免疫チェックポイント分子は、CD137、OX40、GITR、CD137L、OX40L、及びTNFSF18からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項11又は12記載の治療剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子は、PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、及びGAL9からなる群より選択される少なくとも1種であり、共刺激性の免疫チェックポイント分子は、CD137、OX40、GITR、CD137L、及びOX40Lからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項11又は12記載の治療剤。
- 前記アンタゴニスト及び前記アゴニストが免疫チェックポイント分子に対する抗体である、請求項11ないし14のいずれか1項に記載の治療剤。
- 組み合わせて用いられる抗体が、アンタゴニスト性抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及び抗PD-L2抗体から選択される少なくとも1種を含む、請求項15記載の治療剤。
- 組み合わせて用いられる抗体が、アゴニスト性抗CD137抗体、アゴニスト性抗OX40抗体、及びアンタゴニスト性抗CTLA-4抗体からなる群より選択される少なくとも1種をさらに含む、請求項16記載の治療剤。
- 組み合わせて用いられる抗体が、アンタゴニスト性抗PD-1抗体、アンタゴニスト性抗CTLA-4抗体、アンタゴニスト性抗LAG-3抗体、アンタゴニスト性抗TIM-3抗体、アンタゴニスト性抗BTLA抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、アゴニスト性抗CD137抗体、アゴニスト性抗OX40抗体、及びアゴニスト性抗GITR抗体からなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項15記載の治療剤。
- 組み合わせて用いられる抗体が、アンタゴニスト性抗PD-1抗体、アンタゴニスト性抗CTLA-4抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、アゴニスト性抗CD137抗体、及びアゴニスト性抗OX40抗体からなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項15記載の治療剤。
- 組み合わせて用いられる抗体が、アンタゴニスト性抗CTLA-4抗体を含む、請求項15記載の治療剤。
- 組み合わせて用いられる抗体が、アンタゴニスト性抗LAG-3抗体、アンタゴニスト性抗TIM-3抗体、アンタゴニスト性抗BTLA抗体、及びアゴニスト性抗GITR抗体からなる群より選択される少なくとも1種を含む、請求項15記載の治療剤。
- 細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質が、IFN-α/β、IL-12、GM-CSF及びケモカイン類からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項11ないし21のいずれか1項に記載の治療剤。
- 免疫細胞療法が、TIL療法、LAK療法、CTL療法、及びCAR-T療法からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項11ないし22のいずれか1項に記載の治療剤。
- 全身投与で用いられる請求項1ないし23のいずれか1項に記載の治療剤。
- 高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片を有効成分として含有する、固形がんの再発抑制剤であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、再発抑制剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニスト、共刺激性の免疫チェックポイント分子に対するアゴニスト、細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質、免疫細胞療法、及び低分子抗がん剤から選択される少なくとも1種と組み合わせて用いられる、請求項25記載の再発抑制剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニスト、共刺激性の免疫チェックポイント分子に対するアゴニスト、細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質、及び免疫細胞療法から選択される少なくとも1種と組み合わせて用いられる、請求項25記載の再発抑制剤。
- 高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片を有効成分として含有する、固形がんの転移抑制剤であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、転移抑制剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニスト、共刺激性の免疫チェックポイント分子に対するアゴニスト、細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質、免疫細胞療法、及び低分子抗がん剤から選択される少なくとも1種と組み合わせて用いられる、請求項28記載の転移抑制剤。
- 抑制性の免疫チェックポイント分子に対するアンタゴニスト、共刺激性の免疫チェックポイント分子に対するアゴニスト、細胞性免疫を賦活する活性又はNK細胞を活性化する作用を有する物質、及び免疫細胞療法から選択される少なくとも1種と組み合わせて用いられる、請求項28記載の転移抑制剤。
- 固形がん患者において、当該固形がんが発現している腫瘍抗原に特異的なCD8+ T細胞の活性を増強し、増殖を促進し、分化を促進し、及び/又は前記腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞を腫瘍部に動員するための剤であって、高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片を有効成分として含有し、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、剤。
- 固形がんの治療を必要とする患者に対し、高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片の有効量を投与することを含む、固形がんの治療方法であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、方法。
- 固形がんの再発の抑制を必要とする患者に対し、高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片の有効量を投与することを含む、固形がんの再発抑制方法であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、方法。
- 固形がんの転移の抑制を必要とする患者に対し、高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片の有効量を投与することを含む、固形がんの転移抑制方法であって、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、方法。
- 固形がん患者において、当該固形がんが発現している腫瘍抗原に特異的なCD8+ T細胞の活性を増強し、増殖を促進し、分化を促進し、及び/又は前記腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞を腫瘍部に動員する方法であって、高い細胞傷害活性を有する抗CD4抗体、又は細胞毒成分を結合させた抗CD4抗体若しくはその抗原結合性断片の有効量を前記患者に投与することを含み、前記抗CD4抗体は、ヒトCD4に対するヒト型キメラ抗体、ヒト化抗体又はヒト抗体である、方法。
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