JP2016540763A - 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 - Google Patents
最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016540763A JP2016540763A JP2016535713A JP2016535713A JP2016540763A JP 2016540763 A JP2016540763 A JP 2016540763A JP 2016535713 A JP2016535713 A JP 2016535713A JP 2016535713 A JP2016535713 A JP 2016535713A JP 2016540763 A JP2016540763 A JP 2016540763A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- asprosin
- individual
- polypeptide
- certain embodiments
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims description 28
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 title abstract description 44
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 title description 4
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 title description 4
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 title description 4
- 101800000522 Asprosin Proteins 0.000 claims abstract description 276
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 95
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 77
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 113
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 106
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 96
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 62
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 59
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 45
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 10
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 claims description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 8
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 102400000217 Asprosin Human genes 0.000 claims 16
- 102100031509 Fibrillin-1 Human genes 0.000 abstract description 359
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 87
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 63
- 101000846893 Homo sapiens Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 57
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 55
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 53
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 52
- 108010030229 Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 48
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 47
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 43
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 39
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 39
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 37
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 22
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 17
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 17
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 17
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 230000009815 adipogenic differentiation Effects 0.000 description 14
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 11
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 11
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 11
- -1 flavorings Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 11
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 11
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 10
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 9
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 9
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 9
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 9
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 9
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 8
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 8
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 6
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 6
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 6
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 6
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 6
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 6
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 5
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- 208000010200 Cockayne syndrome Diseases 0.000 description 4
- 101150073426 Ctsj gene Proteins 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 4
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 3
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 3
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 3
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 3
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 3
- 208000004190 stiff skin syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 101800001415 Bri23 peptide Proteins 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 102400000107 C-terminal peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000655 C-terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 101150062966 FBN1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000025500 Hutchinson-Gilford progeria syndrome Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 101100119832 Mus musculus Fbn1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007932 Progeria Diseases 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 102000053556 human FBN1 Human genes 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 2
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 2
- 238000007884 metabolite profiling Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N (4ar,9as)-n-ethyl-1,4,9,9a-tetrahydrofluoren-4a-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]2(NCC)[C@H]1CC=CC2 DRCWOKJLSQUJPZ-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710192393 Attachment protein G3P Proteins 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169873 Capsid protein G8P Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001463 Collagen Type XVIII Proteins 0.000 description 1
- 102000047200 Collagen Type XVIII Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013558 Developmental Bone disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 101710089384 Extracellular protease Proteins 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 101100119831 Homo sapiens FBN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001008429 Homo sapiens Nucleobindin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000022569 Hypohidrotic ectodermal dysplasia-hypothyroidism-ciliary dyskinesia syndrome Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710156564 Major tail protein Gp23 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010057175 Mass conditions Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000008763 Mercury poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 101000775476 Mus musculus Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 101001063890 Mus musculus Leptin Proteins 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027441 Nucleobindin-2 Human genes 0.000 description 1
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000025261 autosomal dominant disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000001904 diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009274 differential gene expression Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000011013 endotoxin removal Methods 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003054 facial bone Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- BYMJQPSBSTWSGH-UHFFFAOYSA-N humarin Natural products OCC1OC(OCC2OC(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4 BYMJQPSBSTWSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 208000036260 idiopathic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000009602 intrauterine growth Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003639 laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- DFTAZNAEBRBBKP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfanylbutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCS DFTAZNAEBRBBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 206010053857 partial lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
I.アスプロシン
STNETDASNIEDQSETEANVSLASWDVEKTAIFAFNISHVSNKVRILELLPALTTLTNHNRYLIESGNEDGFFKINQKEGISYLHFTKKKPVAGTYSLQISSTPLYKKKELNQLEDKYDKDYLSGELGDNLKMKIQVLLH。アスプロシンは、ヒト細胞から単離することができ、従ってもはや天然ではない、又は特定の実施形態において、それは組換えであってもよい。本明細書で称される通り、配列番号1の天然の配列が、組換え手段によって生成される場合、得られたポリペプチドは、組換えアスプロシンと称することができる。組換えアスプロシンの別の例の配列は、標識又はタグを含む。例えば、大腸菌(E.coli)における翻訳のための開始コドンを含むようにN末端のメチオニンを伴って結合しているHisタグ(配列番号2)は、以下の通りである:
MHHHHHHSTNETDASNIEDQSETEANVSLASWDVEKTAIFAFNISHVSNKVRILELLPALTTLTNHNRYLIESGNEDGFFKINQKEGISYLHFTKKKPVAGTYSLQISSTPLYKKKELNQLEDKYDKDYLSGELGDNLKMKIQVLLH。アスプロシンの実施形態は、機能的誘導体若しくはその機能的フラグメントを含み、有効量を与えたときに哺乳動物個体の食欲を増加させ及び/又は体重を増やす能力を有する場合、その誘導体若しくはフラグメントは機能的であると考え得る。そのような活性は、例えば脂肪量の増加を評価するためのMRIスキャン又は体重計を使用する体重の測定を含めた任意の適切な手段によって測定することができる。特定の実施形態において、例えばin vitroでの脂肪細胞分化の促進をアッセイすることによって、機能的活性を評価することができる。特定の実施形態において、アスプロシン又は機能的フラグメント若しくは機能的誘導体は、可溶性である。アスプロシン又は機能的フラグメント若しくは機能的誘導体は、融合タンパク質に含まれることができる。
アスプロシンの生物学的機能的等価物は、「野生型」又は標準的なタンパク質をコードするする能力を保持すると同時に固有の配列を含有するように操作されたポリヌクレオチドから産生することができる。これは、遺伝暗号の変質、即ち、同じアミノ酸をコードする複数のコドンの存在によって達成することができる。一例において、当業者は、ポリヌクレオチドがタンパク質をコードする能力を損なうことなくそのポリヌクレオチドに制限酵素認識配列を導入したいと思うことができる。
本発明は、多くの態様において、適切なポリヌクレオチドの転写及び翻訳による、細胞でのペプチド並びにポリペプチドの合成を利用する。これらのペプチド並びにポリペプチドは、20種「天然の」アミノ酸及びその翻訳後修飾を含むことになる。しかしながら、in vitroペプチド合成は、修飾及び/又は異常アミノ酸の使用を可能にする。例示的な修飾及び/又は異常アミノ酸は、当技術分野において公知であるが、それに限定されない。
上述の生物学的機能的等価物に加えて、本発明者らは、構造的若しくは機能的に類似の化合物を製剤化して、本発明のペプチド又はポリペプチドの重要な部分を模倣できることも考える。ペプチド模倣体と称されることがあるそのような化合物は、本発明のペプチドと同じ様式で使用することができ、それ故に、また機能的等価物である。特定の実施形態において、模倣体は、アスプロシンのβプリーツを1つ又は複数含む。
本開示の実施形態は、アスプロシンの、1つ又は複数のインヒビターを含む。特定の実施形態において、ある場合にはインヒビターは抗体でないが、インヒビターは抗体である。特定の実施形態において、インヒビターは、1つ又は複数の小分子、1つ又は複数のアプタマー、1つ又は複数の非抗体ファージディスプレイ由来ペプチド、その組合せなどであってもよい。特定の実施形態において、アスプロシンのインヒビターは、アスプロシンに特異的に結合し、それを不活性化する。特定の実施形態において、インヒビターは可溶性である。いくつかの実施形態において、アスプロシンの可溶性受容体媒介阻害の方法及び組成物がある。特定の実施形態において、RNAi及び/又はマイクロRNA媒介阻害を利用することができ、例えば、特定の実施形態において、アスプロシンは、FBN1から分離して自身の転写単位を有する。
一般にアスプロシンに対するポリクローナル抗体は、アスプロシン若しくはそのフラグメント及びアジュバントの複数回の皮下(sc)又は腹膜内(ip)注射により、動物に産生させることができる。二官能性又は誘導体化剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介するコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2又はR1N=C=NR(式中、R及びR1は、異なるアルキル基である)を使用して、標的アミノ酸配列を含有するアスプロシン若しくはフラグメントを、免疫される種において免疫原性であるタンパク質、例えばスカシガイヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン又は大豆トリプシンインヒビターにコンジュゲートすることは有用であり得る。
特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、個体において体重を減らすために使用するアスプロシンのインヒビターとして生成し、利用することができる。モノクローナル抗体のための免疫原は、アスプロシンポリペプチド全長であることができ、又はそのフラグメントであってもよい。モノクローナル抗体の生成に利用できる免疫原の例示的な配列は、以下の通りである:
非ヒト抗体をヒト化する方法は、当技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入されたアミノ酸残基を1つ又は複数有する。これらの非ヒトアミノ酸残基を、「移入」(import)可変ドメインから一般に取り出される「移入」残基としばしば称する。ヒト化は、Winter及び共同研究者(Jonesら、Nature 321、522〜525頁[1986年];Riechmannら、Nature 332、323〜327頁[1988年];Verhoeyenら、Science 239、1534〜1536頁[1988年])の方法に従って齧歯類CDR又はCDR配列をヒト抗体の対応する配列で置換することにより基本的に実行することができる。従って、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(Cabilly、上記)であり、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ないドメインが、非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている。実際に、一般にヒト化抗体は、いくつかのCDR残基及び場合によりいくつかのFRの残基が齧歯類抗体中の類似部位由来の残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒトモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ方法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウスヒトヘテロ骨髄腫細胞系については、例えば、Kozbor、J.Immunol.133、3001頁(1984年)、及びBrodeur、ら、Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications、51〜63頁(Marcel Dekker、Inc.New York、1987年)に記述されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル、好ましくはヒト又はヒト化抗体である。この場合、結合特異性の1方は、アスプロシンに対してであり、他方は、他の任意の抗原、好ましくは別の受容体又は受容体サブユニットに対してである。例えば、アスプロシン及びアスプロシン受容体又は異なる2つのアスプロシン受容体を特異的に結合する二重特異性抗体は、本発明の範囲内である。
ヘテロコンジュゲート抗体も、本発明の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体からなる。そのような抗体は、例えば、不要な細胞へ免疫系細胞を標的すること(米国特許第4,676,980号)、及びHIV感染の治療(PCT出願公開番号WO91/00360及びWO92/200373;欧州特許第03089号)に提唱された。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の都合のいい架橋方法を使用して作製することができる。適切な架橋剤は当技術分野において周知であり、米国特許第4,676,980号においていくつかの架橋技術と一緒に開示されている。
本開示の実施形態は、体重増進を必要とする個体において体重を増加させる方法及び組成物を含む。個体は、例えば脂肪量の増加を必要とする場合がある。個体は、病状若しくは病態を含めた様々な理由又は別の理由により体重増進を必要とする場合がある。個体が、病状により低体重である場合、病状は、遺伝的な状態である場合もそうでない場合もあり、又は遺伝性の状態である場合もそうでない場合もある。特定の実施形態において、低体重の原因は、遺伝、代謝及び/又は疾患によるものであり得る。特定の実施形態において、病状は、症状として低体重である。いくつかの場合において、低体重になる症状は、その病状の全ての個体に存在するが、その病状の全てではない個体に存在する場合もある。低体重になる症状は、脂肪代謝調節、脂肪貯蔵及び炎症過程と関係のある経路の異常による場合があるが、いくつかの場合には、低体重は、脂肪代謝調節、脂肪貯蔵及び炎症過程と直接関係しない。個体は、いくつかの場合には、新生児早老症様症候群、マルファン症候群、HIV感染、甲状腺機能亢進症、癌、結核、胃腸若しくは肝臓問題、医薬副作用、又は神経性食欲不振症若しくは神経性過食症などの精神病により低体重になる場合がある。例えば、悪液質を有する個体は、本開示の方法及び組成物に供することができる。悪液質は、例えば、癌、AIDS、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、うっ血性心不全、結核、家族性アミロイド多発神経障害、水銀中毒、ホルモン不全症などを含めた任意の理由の結果であり得る。
本開示の実施形態において、個体は、その体重を測定する及び/若しくはそのBMIを測定する並びに/又は脂肪量の測定のためにMRI及び/若しくは二重エネルギーX線吸収測定(DEXA)スキャンを行うなどによって体重増進を必要とするか決定される。個体は、体重増進を必要とすることが公知である又は体重増進が必要になる疑いがある若しくは体重増進が必要になるリスクがある場合がある。個体は、体重増進を必要とすることを自身で決定してもよく、及び/又は適切な開業医によって決定されてもよい。
本開示の実施形態は、体重減少を必要とする個体において体重を低下させる方法及び組成物を含む。個体は、例えば脂肪量の低下を必要とする場合がある。個体は、病状若しくは病態を含めた様々な理由又は別の理由により体重減少を必要とする場合がある。個体が、病状により体重減少を必要とする場合、病状は、遺伝的な状態である場合もそうでない場合もあり、及び遺伝性の状態である場合もそうでない場合もある。体重減少を必要とする原因は、遺伝、代謝及び/又は病気によるものであり得る。特定の実施形態において、病状は、症状として過体重又は肥満である。いくつかの場合において、過体重又は肥満になる症状は、その病状の全ての個体に存在するが、その病状の全てではない個体に存在する場合もある。過体重又は肥満になる症状は、脂肪代謝調節、脂肪貯蔵及び炎症過程と関係のある経路の異常による場合があるが、いくつかの場合には、過体重又は肥満は、脂肪代謝調節、脂肪貯蔵及び炎症過程と直接関係しない。個体は、糖尿病;甲状腺機能低下;メタボリックシンドロームを含めた代謝障害;医薬物による副作用;アルコール中毒;摂食障害;睡眠不足;運動不足;坐業的な生活様式;栄養不足;依存症停止;及び/又はストレスのせいで過体重若しくは肥満である場合があるが;いくつかの実施形態において、そのような状態は過体重又は肥満の結果である。
本開示の実施形態において、個体は、その体重を測定する及び/若しくはそのBMIを測定する並びに/又は脂肪量の判定のためにMRI及び/若しくはDEXAスキャンを行うなどによって体重減少を必要とするか決定される。個体は、体重減少を必要とすることが公知である又は体重減少が必要になる疑いがある若しくは体重減少が必要になるリスクがある場合がある。個体は、体重減少を必要とすることを自身で決定してもよく、及び/又は適切な開業医によって決定されてもよい。
特定の実施形態において、個体は、体内(例えば血漿中を含める)のアスプロシンのレベルに基づいて体重の増加が必要であると診断される又は体重の増加を必要としやすいと診断される。適切なサンプルは、個体から得ることができ、サンプルを得た当事者又は第3の当事者によって加工することができる。サンプルは、分析の前に適切な条件下で保管及び/又は運搬されることができる。特定の実施形態において、アスプロシンのレベルが特定のレベルより低いことが決定される場合、個体が、体重増進を必要とすることが公知である又は体重増進が必要になりやすいことが公知であり、適切な量のアスプロシン又はその機能的フラグメント若しくは機能的誘導体を個体に与える。特定の実施形態において、診断は、個体が体重増進を必要とする若しくは体重増進が必要になりやすいことを同定するためではなく、むしろ体重増進が必要になる又はそれに感受性になる原因を同定するために、アスプロシンレベルに基づいて行われる。
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる担体に溶解若しくは分散させた1つ若しくは複数のアスプロシン(又は機能的フラグメント又は機能的誘導体)又は1つ若しくは複数のアスプロシンインヒビターを有効量含む。句「薬学的又は薬理学的に許容できる」とは、必要に応じて例えばヒトなどの動物に投与した場合に、副、アレルギー又は他の有害反応を生じない分子的実体及び組成物のことを指す。Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第21版 Lippincott Williams及びWilkins、2005年に例示されるように、少なくとも1つのアスプロシン(又は機能的フラグメント又は機能的誘導体)又は少なくとも1つのアスプロシンインヒビターを含有する医薬組成物の調製は、本開示に照らして当業者に公知になり、参照により本明細書に組み込む。更に、動物(例えば、ヒト)投与の場合、調製物は、FDA Office of Biological standards(FDA Office of Biological standards)による要求に応じて無菌性、発熱性、一般的な安全性及び純度水準を満たすべきであることは理解されよう。
本発明の好ましい実施形態において、アスプロシン(又は機能的フラグメント又は機能的誘導体)又はアスプロシンインヒビターは、消化性経路によって投与するために製剤化される。消化性経路とは、組成物が消化管と直接接触する投与の考え得る全ての経路を含む。特に、本明細書に開示する医薬組成物は、経口、頬側、直腸又は舌下に投与することができる。従って、これらの組成物を、不活性希釈剤若しくは吸収可能な食用担体と共に製剤化することができ、又はそれらを堅い又は柔らかい殻のゼラチンカプセルに封入することができ、又はそれらを錠剤に圧縮することができ、又はそれらを治療食の食物に直接入れることができる。
更なる実施形態において、アスプロシン(又は機能的フラグメント又は機能的誘導体)又はアスプロシンインヒビターは、非経口経路によって投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「非経口的」は、消化管を迂回する経路を含む。特に、本明細書に開示する医薬組成物は、例えば、それだけには限らないが、静脈内、皮内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、又は腹膜内に投与することができる、米国特許第6,7537,514号、第6,613,308号、第5,466,468号、第5,543,158号;第5,641,515号;及び第5,399,363号(各々を特に参照によりその全体を本明細書に組み込む)。
本発明の他の好ましい実施形態において、活性化合物アスプロシン(又は機能的フラグメント又は機能的誘導体)又はアスプロシンインヒビターは、様々な多岐にわたる経路、例えば局所(即ち、経皮的)投与、粘膜投与(鼻腔内、膣等)及び/若しくは吸入による投与用として製剤化することができる。
本明細書に記述される組成物のいずれかが、キットに含まれ得る。非限定的な例において、アスプロシン(又は機能的フラグメント若しくは機能的誘導体)及び/又はアスプロシンインヒビターが、キットに含まれ得る。従ってキットは、適切な容器手段中に、アスプロシン(又は機能的フラグメント若しくは機能的誘導体)及び/又はアスプロシンインヒビターを含むことになる。
最適な脂肪量を維持するために重要な脂肪由来ポリペプチドホルモン
新生児早老症様症候群(NPS)関連脂肪異栄養症
NPSは、顔面及び四肢に主に影響を及ぼす皮下脂肪組織の減少による先天性のるい痩によって特徴づけられる(Hou、ら、2009年;O’Neill、ら、2007年)。表現型は、皮下脂肪の不足によりやせた表皮及び浮き出た脈管構造により出生時に(及び子宮内成長遅延として出生前でも)一般に明らかである(O’Neill、ら、2007年)。患者は、全ての年齢で、年齢における正常より、標準偏差の数倍だけ低い肥満指数(BMI)を示す(O’Neill、ら、2007年)。NPS患者は、顔面異形の特徴及び皮下脂肪の減少ため早老性のように見えるが、白内障、若白髪又はインスリン抵抗性など真性の早老症の通常の特徴を有さない(O’Neill、ら、2007年)。臨床検査によって、2名の個体をNPSと同定し、そのるい痩表現型を駆動する機序が本明細書において特徴づけられる。両方の患者のBMIは極度に低く(図1b)、臀筋範囲を相対的に残して顔面及び四肢に主に影響を及ぼす皮下脂肪の減少を肉眼的に示す(図1a)。両方の患者の空腹時血漿グルコース及びインスリンレベルが正常なことは、その患者のインスリン感受性及びグルコース処理が正常であることを示唆する(O’Neill、ら、2007年)。その患者が、家族でただ一人の罹患したメンバーであることから、潜在的de novo突然変異又は劣性遺伝であることがまず示唆される(図1b)。
全エキソーム及びサンガー配列決定の組合せにより、両方の患者のFBN1遺伝子におけるde novoヘテロ接合性、3’突然変異が同定された(図1b、1c)。類似の症例に関する文献検索により、同一の表現型とFBN1 3’トランケーション突然変異の両方について記述している5つの症例報告が発見された(Graul−Neumann、ら、2010年;Horn及びRobinson、ら、2011年;Goldblatt、ら、2011年;Takenouschi、ら、2013年;Jacquinet、ら、2014年)。7例全ての患者(本開示のそれを含む)が、NPSと診断され、全員が、およそ8600塩基対のコード領域の71塩基対区分内にトランケーション突然変異を有していた(図1c)。最後から2番目のエクソンの3’ 50ヌクレオチドに起こる突然変異の7つ全て(図1c)で、ナンセンス変異依存分解が回避されており、フレームシフトによりフィブリリン−1タンパク質のC末端トランケーションを生ずると予測される(図1d)。FBN1は、眼、大動脈など大血管及び骨格に一般に影響を及ぼす結合組織障害であるマルファン症候群と関連する遺伝子である(Pyeritz、ら、2009年)。患者は、一般に長身で、痩せており、その高さと比較して指端距離が長い(Pyeritz、ら、2009年)。本開示の患者は、古典的なマルファン症候群患者と大きく異なるように見えたが、注意深い身体的検査により、本開示の患者においてマルファン症候群の診断のための改定されたGhent疾病分類に基づくマルファン症候群の特徴のを有することが分かった(Loeys、ら、2010年)。これは、FBN1に3’突然変異を持つNPSに関連する、公開されている5つの症例報告によって確証された(Graul−Neumann、ら、2010年;Horn及びRobinson、ら、2011年;Goldblatt、ら、2011年;Takenouschi、ら、2013年;Jacquinet、ら、2014年)。従って、これらのNPS患者は、マルファン症候群の表現型(脈管、眼、骨格の特徴)と部分的な脂肪異栄養とを兼ね備える。脂肪異栄養は、NPS患者に固有の外見を与えるため、関連するマルファン症候群を診断する作業が相対的に難しい。これにより、これら患者においてFBN1突然変異が同定されるまでの数十年にわたって、NPSが、マルファン症候群とつながりのないそれ自身の固有の臨床的存在であると記述されいた理由が説明できる(OMIM 264090)。フィブリリン−1は、モジュラータンパク質であり、その中で異なるモジュールに影響を及ぼす突然変異が、異なる表現型(マルファン症候群、先端短肢異形成症、幸福顔貌骨異形成症、スティッフスキン症候群[Stiff skin syndrome]、ヴェィユ−マルケサーニ症候群)をもたらす(Pyeritz、ら、2009年;Davis、ら、2012年)。従って、更に別の症候群とフィブリリン−1突然変異との関連は、意外でない。臨床及び分子診断の確定により、本実施例は、フィブリリン−1 C末端トランケーション突然変異が脂肪異栄養をもたらす機序を解明する。
FBN1は、皮下脂肪の減少したNPS表現型と一致して、ヒト脂肪組織において高レベルで発現する(Biogps.org、ホモサピエンスプローブセット:202765_s_at)。マウスにおいて、Fbn1は、褐色脂肪組織及び骨格筋と比較して白色脂肪組織において特異的に発現する(図2a)。脂肪細胞へのヒト前脂肪細胞の分化は、FBN1発現の増加をもたらした(図2b)、一方で高脂肪食に数週間曝露したマウスにおいて鼠径部脂肪組織におけるFbn1発現の減少が、観察された(図2c)。
フィブリリン−1は、2871アミノ酸プロタンパク質として作製され、細胞から分泌され、フーリンと呼ばれる細胞外プロテアーゼによってC末端で切断される(Milewicz、ら、1995年;Ritty、ら、1999年;Raghunath、ら、1999年;Wallis、ら、2003年)。これにより、140アミノ酸のC末端切断産物(CTポリペプチド)が放出され、細胞外基質成分として働く成熟フィブリリン−1が得られる(Milewicz、ら、1995年;Ritty、ら、1999年;Raghunath、ら、1999年;Wallis、ら、2003年)。7つ全てのNPS突然変異は、切断部位の周りに集中しており、CTポリペプチドにヘテロ接合性の欠失を生じる(図1d)。CTポリペプチドは、タンパク質の他の部分と比較して最も高い進化的な保存性を示し、他の種と比較した場合、生物学的に重要な役割を示唆する(図3a、3b)。正常な生理的条件下で、CTポリペプチドは、安定なままであり、NPS表現型に関連して独立した機能を有すると考えられた。ウェスタンブロッティングにより、ヒト及びマウスの血漿において固有の、少しの16kDa交差反応実体の存在が確認された(図3c、3d)。肥満マウス及びヒトからの血漿を使用すると、両方の種においてCTポリペプチドのレベルが、体脂肪蓄積に比例していることが判明した(図3c、3d)。FBN1は、白色脂肪組織において高発現し、NPS表現型は、白色脂肪量の減少によって臨床的に区別されるので、CTポリペプチドは、ギリシア語の「白」であるAsprosに因んでアスプロシンと命名された。
NPS突然変異の影響を、NPS患者及び非罹患の対照対象の皮膚線維芽細胞を使用してin vitroで細胞の脂肪生成分化に関して試験した。細胞を、いくつかの転写因子及び脂肪特異的遺伝子の発現の増加を誘導する脂肪生成誘導カクテルに7日間曝露した(Jaager、ら、2012年)。WT細胞と比較して、NPS変異体線維芽細胞は、脂肪生成分化が著しく損なわれていた(図4a)。この異常は、WT FBN1又は分泌形態のアスプロシンのいずれかの過剰発現によってレスキューできるが(図4d)、シグナルペプチド無しで発現し結果として細胞内にトラップされるアスプロシンではレスキューされない(図4c、4e、4f)。アスプロシンの脂肪生成効果が作用するのが細胞外であることを確認するために、組換えアスプロシンを、大腸菌に生成させた。培地への組換えアスプロシンの添加は、WT細胞における脂肪生成分化を促進し(図4g)、NPS変異体細胞における脂肪生成異常をレスキューするのに十分であった(図4h)。
先ずはin vivoでのアスプロシンの効果を試験するために、それを、標準的な食事を給餌したWTマウスにおいてCMVプロモーターの制御下にWT FBN1又はGFPのcDNAを保有するアデノウイルスを使用して肝臓で発現させた。大量のアスプロシンが、FBN1アデノウイルスに曝露したマウスの循環血液中に存在していた(図7)ことは、肝臓によるプロフィブリリンの正しい分泌及び切断を示唆した。アデノウイルス注射の10日後、マウスに対するMRIスキャンは、循環アスプロシンがより多いマウスにおいて2.5倍の脂肪量の増加を示したが(図5a)、非脂肪量に変化はなかった(図5b)。そのようなマウスの体重は、対照マウスのそれと比べて比例して増加した(図5c)。
極度に無脂肪であることに加えて、NPS患者は、インスリン感受性でもある(O’Neill、ら、2007年)。過度の循環アスプロシンに曝露したマウスの反対の生理的プロファイルは、NPS表現型が、循環アスプロシンレベルの減少による可能性があることを裏付ける。そのヘテロ接合遺伝子型からは、NPS患者が、非罹患の対照と比較して半分の循環アスプロシンを有するはずであることが予測されるが、これらの患者において循環アスプロシンは検出できなかった(図6a)。CTポリペプチドは、細胞からのプロフィブリリン分泌に必要であることが最近示された(Jensen、ら、2014年)。その非存在下では、ナンセンス変異依存分解を回避した、トランケートされたプロフィブリリンは、細胞内にトラップされたままである(Jensen、ら、2014年)。従って、NPSにおける変異体であるトランケートされたプロフィブリリンは、優性阻害様式で作用して、WT対立形質のプロフィブリリンの分泌を妨げると考えられた。これは、少なくとも、ナンセンス変異依存分解を受ける、又は遺伝子全体が欠失される(その両方ともトランケートされたプロフィブリリンを発現できない)、よりN末端側でのトランケーションがある患者において、NPS表現型が古典的なマルファン症候群と異なる理由も説明できる。この理論を試験するために、アスプロシンのレベルを、NPS細胞及びトランケートされたプロフィブリリン変異体の過剰発現があるWT細胞からの細胞培養培地でアッセイした。両方の例において、予想通り、培地中のアスプロシンレベルが著しく減少した(図6b、6d)。加えて、WT細胞における変異体プロフィブリリンの過剰発現が、培地へのフィブリリン−1分泌の量を減少させるのに十分だったことは、NPSで見られるマルファン症候群表現型に対する病因の優性阻害様式を示唆した(図13)。
研究対象及び倫理記載
ベイラー医科大学における施設内倫理委員会に承認された3つのプロトコールのうち1つの下で、参加の前に全ての対象からインフォームドコンセントを得た。
臨床医は、直接の既往歴、物理学的検査及び家族の既往歴の分析によって研究対象を評価した。医療記録及び注釈の形態で臨床情報を再検討した。これらの対象との問診は、電話によっても行った。家族を、患者と一緒に面談した。利用可能である場合はいつでも、以前の診断研究、手術の報告又は放射線学的研究からの報告を再検討した。インフォームドコンセントの後に、皮膚線維芽細胞を単離するための皮膚生検を、適当な麻酔及び一般的な予防措置下で実行した。
患者番号1及び彼女の両親からのゲノムDNAを、全エキソーム配列決定に供した(トリオ分析)。全エキソーム配列決定に利用される方法は、以前に詳細に記載されている(Lupski、ら、2013年)。要約すれば、ゲノムDNA 1mgを、Covarisプレート(Covaris、Inc.Woburn、MA)中で超音波処理により断片化した。ゲノムDNAサンプルを、記述されている通りIlluminaペアエンドライブラリに構築した(Lupski、ら、2013年)。前捕捉ライブラリを、BCM−HGSC CORE exome capture designと一緒にプールし、溶液中でハイブリダイズさせた(Bainbridge、ら、2011年)(52Mb、Nimble−Gen)。捕捉したDNAフラグメントを、1サンプルにつき9〜10Gb産生するIllumina HiSeq 2000プラットフォームで配列決定し、206以上の最少深度までカバーされる標的エキソーム塩基を平均90%達成した。
産生した配列リードを、HGSC Mercury分析パイプラインを使用してGRCh37(hg19)ヒトゲノム参照アセンブリにマップし、整列した。Atlas2スイートを使用してバリアントを決定し、コールして、バリアントコールファイル(VCF)を産生した高品質のバリアントを、組織内で開発したアノテーションツールのスイートを使用してアノテーションした。
患者番号2のゲノムDNAを、サンガー配列決定に供した。プライマー3を使用してFBN1遺伝子のイントロン−エクソン境界を含むエクソン65及び66を包含するようにプライマーを設計した。サンガーリードを、Lasergene Seqmanソフトウェアを使用して分析した。
10週齢の雄のWT C57/Bl6マウスを、全てのin vivo研究に使用した。マウスを、檻当たり2〜5匹で、12時間の明/12時間の暗周期で、飼料及び水への不断の接近ありで飼育した。尾静脈注射により、マウスを、アデノウイルス媒介遺伝子導入(マウス当たり1011個ウイルス粒子)に曝露した。皮下注射により、マウスに、2.6μM Hisタグ組換えアスプロシン又は組換えGFPを10日間、毎日注射した。ウイルス注入又はペプチド注射の10日間後にマウスを屠殺し、血漿及び様々な器官を摘出した。ベイラー医科大学動物飼育利用委員会は、全ての実験を承認した。
FBN1 cDNAを保有するアデノウイルスを、標準的なAd5ベクター系を使用してCMVプロモーターの制御下にFBN1コード領域をクローニングすることにより作った。対応するGFPアデノウイルスを、ベイラー医科大学ベクター開発コアから購入した。
ヒトFBN1(2732〜2871アミノ酸)cDNAを、クローニングし、大腸菌において発現させるためにpSPEプラスミドにその後サブクローニングした。大腸菌に発現させた融合タンパク質は、N末端に6個のアミノ酸Hisタグ及び140アミノ酸の野生型C末端FBN1(2732〜2871アミノ酸)から構成される長さ146アミノ酸である。HisタグGFPを、対照ポリペプチドとしてThermo Scientificから購入した。
身体組成を、ECHO−MRIシステム(Echo medical systems、Texas)で分析した。マウス血清を、心穿刺によって得られる血液から調製し、COBAS Integra 400 plus analyzer(Roche)で分析した。マウスレプチンELISAキット(Millipore)、NEFA C テストキット(Wako)、マウスアディポネクチンELISAキット(Millipore)及び血清/血漿トリグリセリド検出キット(Sigma)を使用することにより、血漿レプチン、FFA、アディポネクチン及びトリグリセリドレベルをそれぞれ測定した。
マウス鼠径部脂肪組織サンプルを、H&E染色のために10%ホルムアルデヒドに固定した。凍結肝臓をオイルレッドO染色に使用して、肝臓トリグリセリド含有量を評価した。
GTTの場合、空腹期間の6時間後に1.5gグルコース/kg体重の腹腔内注射を実行した。ITTの場合、空腹期間の4時間後にレギュラーインスリン(ヒューマリンR;0.75単位/kg体重)の腹腔内注射を投与した。血糖値を、血糖計(Life Scan)を使用して測定した。
WT FBN1(アミノ酸1〜2871)、140アミノ酸アスプロシン(アミノ酸2732〜2871)及びN末端で天然の27アミノ酸のFBN1シグナルペプチドと結合したアスプロシン(アミノ酸1〜27+アミノ酸2732〜2871)を、pCMV6−Neoベクター系を使用してCMVプロモーターの制御下にサブクローニングした。GFPを発現する同じベクター又は空のベクターを、対照として使用した。
NPS対象から単離したヒト皮膚線維芽細胞又は非罹患の対照対象由来WT皮膚線維芽細胞を、標準的なプロトコールを使用して脂肪生成分化に供した。脂肪生成を刺激するために、培地を2μMインスリン、1μMデキサメタゾン、0.25mMイソブチルメチルキサンチン及び10−7Mロシグリタゾンで7日間補充した。in vitro遺伝子導入には、発現プラスミドを用いる標準的なトランスフェクション方法を使用した。
標準的なRNA抽出手順(Qiagen製RNeasy Mini Kit)を利用した。逆転写を、製造者のプロトコールを使用してSuperscript IIIキット(Invitrogen)を使用して実施した。遺伝子発現分析の場合、QPCRを、Roche製配列特異的プライマー及びプローブ(Universal Probe Library)を使用して実行した。TBPを、全ての遺伝子発現アッセイの内部対照として使用した。ウェスタンブロッティングを、アスプロシンに対した作られたマウスモノクローナル抗体を使用して血漿又は細胞培養培地に対して標準的な方法を使用して実行し、その抗体はAbnova(カタログ番号H00002200−M01)から購入した。フィブリリン−1に対するマウスモノクローナル抗体を、Abcam(カタログ番号ab3090)から購入した。培地に対するウェスタンブロッティングの場合、細胞を7日間脂肪生成分化に供し、続いて誘導培地をMediatech製のCellgro ITS(インスリン、トランスフェリン、セレニウム)で補充した無血清DMEMで3日間置き換える。そのとき、ウェスタンブロッティングを始める前に、培地を、Amicon Ultra−2 Centrifugal filter unitを使用して濃縮した。
全ての結果を、平均±SEMとして示した。必要に応じて、P値を、対応のないスチューデントt−検定又はANOVAによって算出した。*P<0.05、**P<0.01及び***P<0.001。
フィブリリン−1 C末端ポリペプチドの機能獲得のin vivo影響の決定。
フィブリリン−1タンパク質は、50年前に同定された(Guba、ら、1964年)。細胞外基質の維持におけるその機能(特に大動脈平滑筋における)並びに健康及び疾患におけるその役割について多くが公知である(Davis及びSummers、ら、2012年;Reinhardt、ら、1995年)。その構造は「モジュール状」であることが知られており、つまり、タンパク質の異なる部分における突然変異が異なる臨床予後をもたらす。そのように、その突然変異は、マルファン症候群、先端短肢異形成症、幸福顔貌骨異形成症、スティッフスキン症候群及びヴェィユ−マルケサーニ症候群と関連する(Davis及びSummers、2012年)。全エキソーム配列決定及び既存の文献を使用して、それは、新生児早老症様症候群(NPS)として公知の稀な、るい痩障害とも関連する。
A.マウスにおいて組換えフィブリリン−1 C末端ポリペプチド及びGFPを注射する:
8週齢のC57/Bl6 WT及びPPARγヌル(脂肪異栄養症)マウスに、組換えC末端ポリペプチド又は組換えGFP 20μgを、皮下手法を使用して2日毎に合計5用量それぞれ注射する。組換えポリペプチドは、細菌発現その後の精製及びエンドトキシン除去を使用して以前に生成された。マウスにおける内在性血漿レベルを評価した予備データに基づいてそれぞれ20μgの用量を決定した。注射の10日後に、性別を一致させた各群のマウス8匹を全てのアッセイにおいて比較した。
マウスを麻酔し、体重及び長さを記録する。それらをDEXAアナライザ(Oosting、ら、2012年)に入れ、正確な測定スキャンを実行する前にスカウトスキャンを実行する。マウス当たりの照射線量を、300μSvでセットする。データの分析にあたって、対象の領域を定義する。分析は、頭部範囲を除く全身測定を含むことができる。ソフトウェアによりカウントデータを、骨及び非骨成分に転換する。情報は、各マウスの体重、身長、骨及び脂肪量、骨量密度並びに非脂肪量について生成される。DEXA測定及び分析は、BCMの「Mouse Phenotyping Core Facility」で実行する。安楽死後に、鼠径部脂肪体を抽出し、撮影し、計量する。
フィブリリン−1 C末端ポリペプチドの過剰発現の結果として生物全体での、代謝変化を同定するために、RNAseqを利用する。絶食及び給餌したマウスからのEDTA血漿を、瀉血によって採集する。凍結し、暗号化したサンプルを、Metabolon、Inc.(Durham、NC)に送り、本来の供給源とだけ関連する固有の識別子によってMetabolonシステムに登録する。品質管理の目的で回収標準を抽出過程の第1の工程の前に添加する。サンプル調製は、小分子の回収を最大にしつつタンパク質を除去するための一連の専用の有機及び水性抽出を使用する。抽出したサンプルを、ガスクロマトグラフィー/質量分析(GC/MS)及び液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)プラットフォームによる分析用として等量ずつに分ける。操作に関するいくつかの反復サンプルを、各サンプルを少量含有する均一なプールから作る。生のMSデータファイルを、リレーショナルデータベースにロードする。ピークを、Metabolonの専用のピーク組み込みソフトウェアを使用して同定し、コンポーネント部分を、別々の特別に設計された複合データ構造体に保管する。化合物を、精製した標準のライブラリ項目又は反復性の未知の物質に対する比較によって同定する。公知の化学物質の同定は、LC及びGC両方のプラットフォームへの配布のためにLIMSに登録されている市販され、精製されている1,000個超の標準化合物との比較に基づく。実態的統計学は、分類変数及び連続変数に対する平均±標準偏差(平均±SD)の度数によって示され、その後ボンフェローニ事後検定分析して統計的有意性を得る。この技術を使用して、様々なクラス(アシルカルニチン、有機酸、アミノ酸、ペプチド、イオン等)のおよそ3000個の別々の血漿代謝産物を、不偏的様式で同時にアッセイすることができる。
フィブリリン−1 C末端ポリペプチドの過剰発現の結果として脂肪組織におけるゲノム全体での、転写変化を同定するために、RNAseqを利用する。総RNAを、以前に急速冷凍した鼠径部脂肪組織から単離する。配列決定反応を、個別の5匹のマウス鼠径部白色脂肪細胞に由来のプールしたRNAサンプルで行う。4レーンのフローセルを、Genome Analyzer IIによるサンプルの配列決定に使用する。Genome Analyzer(GA)は、38サイクル行う。サイクル1〜38におけるGAからの画像をGAパイプラインソフトウェア(v1.3、Illuminaソフトウェア)で分析して、画像分析、ベースコール及び参照ゲノムに対する配列整列化を行う。配列は、ELANDソフトウェアで整列化する。整列させたリードをIllumina CASAVAプログラム(v1.0)の入力として使用して、参照ゲノムの遺伝子、エクソン及びスプライス結合部位に整列する配列リードを計数する。諸特徴(遺伝子、エクソン及びスプライス結合部位)に整列している配列の生の計数を、対応するその特徴の長さで生の計数を割ることによりCASAVAによって標準化する。DEGseq及びDEseqの入力として遺伝子当たりのリード計数を使用して、差次的に発現している遺伝子を同定する。両方のツールが、統計パッケージR及びBioconductorによって利用可能である。DEGseq及びDESeqは、異なる統計的手法(ポアソン分布、負の二項分布)を使用して、差次的遺伝子発現の確率を評価する。P≦0.001及び発現レベルにおける2倍の変化(標準化した)を、カットオフ基準として使用する。
フィブリリン−1 C末端ポリペプチドの機能消失のin vivoの影響を決定する。
フィブリリン−1タンパク質は、酵素のフーリン/PACEファミリーによるタンパク質分解プロセッシングを受けることが示されているC末端切断部位(RGRKRRモチーフ)を含有する(Ritty,ら、1999年;Raghunath、ら、1999年;Wallis、ら、2003年;Milewicz、ら、1995年)。この結果、2つのフラグメント、即ち細胞外基質への適当な挿入のための切断事象によって決まる機能的フィブリリン−1(約2500アミノ酸)(Raghunath、ら、1999年;Milewicz、ら、1995年)、及びそれ独自の機能が未知のより小さいC末端ポリペプチド(約140アミノ酸)を得られる。NPS表現型をもたらすFBN1におけるヘテロ接合性突然変異の6つ全てに共通の結果は、C末端ポリペプチドの大多数の減少である。実際にC末端フラグメントのハプロ不全が表現型に関与する場合、そのフラグメントをその正常レベルに復元することにより、表現型をレスキューするはずである。この考えがin vitroで検討され、C末端ポリペプチドの発現を回復させること、並びに単純に培地に添加することによってC末端ポリペプチドに変異体細胞を曝露することが、NPS関連の脂肪分化及び炎症誘発性異常をレスキューすることが判明した(図15)。
A.WT及び遺伝的肥満マウスを、フィブリリン−1 C末端ポリペプチドを標的にしているモノクローナル抗体に曝露する:
8週齢のC57/Bl6 WT及びob/ob(機能消失レプチン突然変異で肥満マウス)マウスに、抗−CT−フィブリリン−1 IgG又は非特異的IgG 500μgを、腹膜内手法を使用して毎日、合計5用量注射する。フィブリリン−1 C末端抗体を標的しているモノクローナル抗体は、Sigma Inc.から以前に入手し、組織内で確認した。注射の10日後に、性別を一致させた各群のマウス8匹を全てのアッセイにおいて比較した。
体脂肪蓄積に対するフィブリリン−1 C末端ポリペプチドの中和の影響は、目的1Cに記載の通りDEXAスキャン及び鼠径部脂肪パッド体重を使用して測定される。抗−CT−フィブリリン−1 IgG及び対照IgGに曝露した性別を一致させた8週齢のWT並びにob/obマウス8匹を、評価する。
抗−CT−フィブリリン−1 IgG及び対照IgGに曝露した性別を一致させた8週齢のWT並びにob/obマウス8匹に由来のEDTA血漿を、瀉血によって採集する。代謝学分析を、目的1Dに記載の通り実行する。
総RNAを、抗−CT−フィブリリン−1 IgG及び対照IgGに曝露した性別を一致させた8週齢のWT並びにob/obマウス15匹に由来の以前に急速冷凍した鼠径部脂肪組織から単離する。配列決定反応を、個別の5匹のマウス鼠径部白色脂肪細胞に由来のプールしたRNAサンプルで行う(N=3)。本明細書の他の部分に記述されるように、RNAseq分析を行う。
図17は、血漿CTポリペプチド(アスプロシン)量の増加が、アスプロシンを注射したマウスにおける過食症を引き起こすことを示す。本開示の実施形態において、方法は、体重を増やす又は脂肪量を増加させる必要がある個体にCTポリペプチドを有効量与えることを含む。
本開示の実施形態の重要性
レプチンの発見は、極端な体重をもたらす遺伝性障害が、肥満、糖尿病及びメタボリックシンドロームの理解において非常に有益になる可能性があることを示す(Friedman、2009年)。最適な脂肪量の維持に必要であり、その起源が細胞外基質タンパク質であるフィブリリン−1と関連する新規のポリペプチドホルモン、アスプロシンについて本明細書に記述する。この点では、アスプロシンは、エンドスタチン、即ち異なる細胞外基質タンパク質であるコラーゲンXVIIIのC末端切断産物である血管形成調節因子に似ている(O’Reilly、ら、1997年)。従って、いくつかの細胞外基質成分が、親タンパク質とは別の機能があるC末端切断産物の担体として進化した可能性があると考えることは合理的であり得る。
本明細書に記載の特許及び刊行物の全ては、本発明に関係する当業者のレベルの指標となる。特許並びに刊行物の全ては、各個の刊行物が参照により組み込まれることが特別に及び個々に示される場合と同程度に参照により本明細書に組み込む。
Agarwal,et al.,Maturitas 76,296−302(2013).
Bainbridge,et al.,Genome Biol.12,R68(2011).
Chopra,et al.,Science 322:1395−99(2008).
Chopra,et al.,Cell Metab.13:35−43(2011).
Davis&Summers,Molecular Genetics and Metabolism 107,635−647(2012).
Esposito,et al.,Plastic Reconstruc Surg.118:1048−1057(2006).
Friedman,American Journal of Clinical Nutrition 89,973S−979S(2009).
Gelato,et al.,Clin Ther.29(11):2269−88,2007.
Goldblatt,et al.,Am.J.Med.Genet.A 155,717−720(2011).
Goldstein&Brown,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.29,431−438(2009).
Graul−Neumann,et al.,Am.J.Med.Genet.A 152A,2749−2755(2010).
Guba&Harsanyi,Kiserletes orvostudomany 16:28−34(1964).
Horn&Robinson,Am.J.Med.Genet.A 155,721−724(2011).
Hou,Pediatrics and neonatology 50,102−109(2009).
Jaager,et al.,PLoS ONE 7,e38833(2012).
Jacquinet,et al.,Eur J Med Genet 57,230−234(2014).
Jensen,et al.,Proceedings of the National Academy of Sciences 111,10155−10160(2014).
Kulstad,et al.,Curr Opin Clin Nutr Metab Care.10(4):488−93,2007.
Loeys,et al.,J.Med.Genet.47,476−485(2010).
Lupski,et al.,Genome Med 5,57(2013).
Malik,et al.,Nat Rev Endocrinol 9,13−27(2013).
Milewicz,et al.,J.Clin.Invest.95,2373−2378(1995).
Morgen&Sorensen,Nat Rev Endocrinol 10,513−514(2014).
Mueller,et al.,World J Gastroentrol.20(28):9361−73,2014.
Nolis,J Human Genet.59,16−23(2013).
O’Neill,et al.,Am.J.Med.Genet.A 143A,1421−1430(2007).
Oosting,et al.,Ped Res.72:362−9(2012).
O’Reilly,et al.,Cell 88,277−285(1997).
Pureza&Florea,Curr Heart Fail Rep 10,307−314(2013).
Pyeritz,Heart 95,173−175(2009).
Raghunath,et al.,Journal of cell science 112(Pt 7),1093−1100(1999).
Rajala,et al.,Endocrin.144:3765−73(2003).
Reinhardt,et al.,Ciba Foundation Symposium.192:138−43,discussion 143−127(1995).
Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990.
Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.Lippincott Williams and Wilkins,2005.
Ritty,et al.,Journal of Biological Chemistry 274,8933−8940(1999).
Rocha,et al.,Nat Rev Cardiol 6:399−409(2009).
Shoelson,et al.,Gastroentrol.132:2169−80(2007).
Spiegelman&Flier,Cell 104,531−543(2001).
Spiegelman&Flier,Cell 87,377−389(1996).
Takenouchi,et al.,Am.J.Med.Genet.A 161,3057−3062(2013).
Trayhurn,et al.,J Nutr.136:1935S−39S(2006).
Wallis,et al.,Journal of cellular biochemistry 90,641−652(2003).
Xu,et al.,J Clin Invest.112:1821−30(2003).
Zeyda&Stulnig,et al.,Gerontol 55:379−86(2009).
Claims (29)
- 組換えアスプロシンポリペプチド又はその機能的誘導体若しくは機能的フラグメント。
- 前記アスプロシンポリペプチドが、配列番号1の配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 薬学的に許容できる担体に含まれる、請求項1又は2に記載のポリペプチド。
- 前記機能的誘導体又はそのフラグメントが、配列番号1と比較して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20個以上のアミノ酸改変を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記機能的誘導体又はその機能的フラグメントが、配列番号1のN末端トランケーションを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記トランケーションが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100個以下のアミノ酸であるか、又は前記トランケーションが、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100個のアミノ酸である、請求項5に記載のポリペプチド。
- 前記機能的誘導体又はその機能的フラグメントが、配列番号1のC末端トランケーションを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記トランケーションが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100個以下のアミノ酸であるか、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100個のアミノ酸である、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記機能的誘導体又はその機能的フラグメントが、配列番号1内に内部欠失を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載にポリペプチド。
- 前記内部欠失が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100個以下のアミノ酸であるか、又は少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、若しくは100個のアミノ酸である、請求項9に記載のポリペプチド。
- 前記アスプロシン機能的誘導体又はそのフラグメントが、配列番号1と少なくとも70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98又は99%同一である配列を含むことができる、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが標識されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 個体において天然のアスプロシンのレベルを調節する工程を含む、該個体の体重を調節する方法。
- 前記個体の体重が不十分な場合、天然のアスプロシンのレベルを増加させる、請求項13に記載の方法。
- 前記個体の体重が過剰である場合、天然のアスプロシンのレベルを低下させる、請求項13に記載の方法。
- 天然のアスプロシンのレベルが、アスプロシンの転写を調節することによって調節される、請求項13に記載の方法。
- 天然のアスプロシンのレベルが、アスプロシンの翻訳を調節することによって調節される、請求項13に記載の方法。
- 天然のアスプロシンのレベルが、細胞からのアスプロシンの分泌を調節することによって調節される、請求項13に記載の方法。
- 天然のアスプロシンのレベルが、アスプロシンの安定性を調節することによって調節される、請求項13に記載の方法。
- 個体に請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチドを有効量与える工程を含む、該個体の体重を増加させる方法。
- 前記個体の食欲レベルを増加させる、請求項20に記載の方法。
- 個体にアスプロシンのインヒビターを有効量与える工程を含む、該個体の体重を低下させる方法。
- 前記インヒビターが抗体である、請求項22に記載の方法。
- 前記インヒビターが小分子である、請求項22に記載の方法。
- 個体にアスプロシンのインヒビターを有効量与える工程を含む、該個体の血中グルコースのレベルを低下させる方法。
- 個体に請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチドを有効量与える工程を含む、該個体の血中グルコースのレベルを増加させる方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むキットであって、前記ポリペプチドが、適切な容器に入れてある、キット。
- 個体に請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチドを有効量与える工程を含む、該個体の食欲を刺激する方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のポリペプチドのインヒビター。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361910498P | 2013-12-02 | 2013-12-02 | |
US61/910,498 | 2013-12-02 | ||
US201462010557P | 2014-06-11 | 2014-06-11 | |
US62/010,557 | 2014-06-11 | ||
US201462037779P | 2014-08-15 | 2014-08-15 | |
US62/037,779 | 2014-08-15 | ||
US201462073501P | 2014-10-31 | 2014-10-31 | |
US62/073,501 | 2014-10-31 | ||
PCT/US2014/067162 WO2015084625A1 (en) | 2013-12-02 | 2014-11-24 | Identification of a new polypeptide hormone for maintenance of optimal body weight and blood glucose |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019128004A Division JP2019189651A (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-10 | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016540763A true JP2016540763A (ja) | 2016-12-28 |
JP6667437B2 JP6667437B2 (ja) | 2020-03-18 |
Family
ID=53273984
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016535713A Expired - Fee Related JP6667437B2 (ja) | 2013-12-02 | 2014-11-24 | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 |
JP2019128004A Withdrawn JP2019189651A (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-10 | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 |
JP2021177697A Withdrawn JP2022023195A (ja) | 2013-12-02 | 2021-10-29 | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019128004A Withdrawn JP2019189651A (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-10 | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 |
JP2021177697A Withdrawn JP2022023195A (ja) | 2013-12-02 | 2021-10-29 | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10328127B2 (ja) |
EP (1) | EP3077412B1 (ja) |
JP (3) | JP6667437B2 (ja) |
CN (2) | CN111905096A (ja) |
AU (2) | AU2014357521B2 (ja) |
CA (1) | CA2931807A1 (ja) |
NZ (2) | NZ720311A (ja) |
WO (1) | WO2015084625A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20190144536A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-05-16 | Baylor College Of Medicine | Asprosin, a fast-induced glucogenic protein hormone |
CN109803530A (zh) | 2016-07-29 | 2019-05-24 | 瑞泽恩制药公司 | 包含引起c-截短的原纤维蛋白-1表达的突变的小鼠 |
CN106645750B (zh) * | 2016-12-27 | 2018-09-14 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种人源性asprosin蛋白的ELISA检测试剂盒及其用途 |
CN107261115B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-07-14 | 中国人民解放军第四军医大学 | Asprosin用于制备治疗缺血性心脏病药物的应用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5792A (en) | 1848-09-19 | Machinery for planing rived staves | ||
US451A (en) | 1837-11-04 | Island | ||
US5725A (en) | 1848-08-22 | Hydraulic ram | ||
US871A (en) | 1838-08-03 | Mode of protectinc notes | ||
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4554101A (en) | 1981-01-09 | 1985-11-19 | New York Blood Center, Inc. | Identification and preparation of epitopes on antigens and allergens on the basis of hydrophilicity |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
EP0739904A1 (en) | 1989-06-29 | 1996-10-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5466468A (en) | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
WO1992000373A1 (en) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Biosource Genetics Corporation | Melanin production by transformed microorganisms |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
JPH06508371A (ja) | 1991-06-21 | 1994-09-22 | ユニバーシティー オブ シンシナティ | 経口投与できる治療用タンパク質及びその製法 |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5756353A (en) | 1991-12-17 | 1998-05-26 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol-and liposome-based delivery |
DE69312487T2 (de) | 1992-05-18 | 1997-11-27 | Minnesota Mining & Mfg | Einrichtung zur transmucosalen wirkstoffabgabe |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
CA2253724A1 (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Case Western Reserve University | Skin regeneration using mesenchymal stem cells |
US6537514B1 (en) | 1999-10-26 | 2003-03-25 | Praxair Technology, Inc. | Method and apparatus for producing carbon dioxide |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
WO2003087768A2 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Mitokor | Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome |
US7931811B2 (en) | 2006-10-27 | 2011-04-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Dielectric barrier reactor having concentrated electric field |
US7715272B2 (en) | 2008-05-22 | 2010-05-11 | Elpida Memory, Inc. | Semiconductor device having latency counter |
US20190144536A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-05-16 | Baylor College Of Medicine | Asprosin, a fast-induced glucogenic protein hormone |
-
2014
- 2014-11-24 NZ NZ720311A patent/NZ720311A/en unknown
- 2014-11-24 EP EP14867333.8A patent/EP3077412B1/en active Active
- 2014-11-24 JP JP2016535713A patent/JP6667437B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-11-24 AU AU2014357521A patent/AU2014357521B2/en not_active Ceased
- 2014-11-24 US US15/038,435 patent/US10328127B2/en active Active
- 2014-11-24 NZ NZ759287A patent/NZ759287A/en unknown
- 2014-11-24 WO PCT/US2014/067162 patent/WO2015084625A1/en active Application Filing
- 2014-11-24 CN CN202010831900.6A patent/CN111905096A/zh active Pending
- 2014-11-24 CA CA2931807A patent/CA2931807A1/en active Pending
- 2014-11-24 CN CN201480072161.XA patent/CN105899528B/zh active Active
-
2018
- 2018-12-24 AU AU2018286563A patent/AU2018286563B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-05-28 US US16/424,321 patent/US20190282664A1/en not_active Abandoned
- 2019-07-10 JP JP2019128004A patent/JP2019189651A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-10-29 JP JP2021177697A patent/JP2022023195A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-03-15 US US17/654,968 patent/US20220211816A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
AM. J. PHYSIOL. RENAL PHYSIOL., 2006, 290(6), PP.F1329-F1336, JPN6018041507, ISSN: 0004126015 * |
BIOCHEM. J., 2010, 432(2), PP.333-341, JPN6018041510, ISSN: 0004126016 * |
J. BIOL. CHEM., 1999, 274(13), PP.8933-8940, JPN6018041505, ISSN: 0004126017 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018286563B2 (en) | 2021-06-10 |
JP2022023195A (ja) | 2022-02-07 |
JP6667437B2 (ja) | 2020-03-18 |
NZ759287A (en) | 2022-10-28 |
AU2014357521B2 (en) | 2018-10-11 |
CA2931807A1 (en) | 2015-06-11 |
EP3077412B1 (en) | 2023-01-04 |
US20160289289A1 (en) | 2016-10-06 |
EP3077412A4 (en) | 2017-07-26 |
NZ720311A (en) | 2022-10-28 |
EP3077412A1 (en) | 2016-10-12 |
CN105899528A (zh) | 2016-08-24 |
WO2015084625A1 (en) | 2015-06-11 |
AU2014357521A1 (en) | 2016-06-09 |
CN105899528B (zh) | 2020-09-01 |
US20190282664A1 (en) | 2019-09-19 |
US10328127B2 (en) | 2019-06-25 |
JP2019189651A (ja) | 2019-10-31 |
AU2018286563A1 (en) | 2019-01-24 |
US20220211816A1 (en) | 2022-07-07 |
CN111905096A (zh) | 2020-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019189651A (ja) | 最適な体重及び血糖を維持するための新規ポリペプチドホルモンの同定 | |
US20210047398A1 (en) | Asprosin, a fast-induced glucogenic protein hormone | |
TW562926B (en) | Method for testing renal diseases | |
US20170198021A1 (en) | Methods of treating diabetes and compositions capable of same | |
JPH02479A (ja) | snRNP−A抗原及びそのフラグメント | |
FR2829581A1 (fr) | Methodes de criblage de molecules utiles pour la prevention ou le traitement du syndrome metabolique, des maladies cardiovasculaires et de l'atherosclerose | |
US20230027014A1 (en) | Therapeutic compositions comprising an amyloid beta antibody or vaccine for prevention and treatment of diastolic dysfunction | |
JPH0772147A (ja) | 抗アネキシンv抗体並びに該抗体の製法及び利用 | |
US20170219603A1 (en) | Application of TRPM8 protein, related peptide fragment and their antibodies | |
CN110865184B (zh) | Srsp蛋白和srsp抗原表位肽的应用及诊断和治疗肿瘤的产品 | |
AL BAIDHANI | Fetuin B and Zinc alpha 2 glycoprotein in Diabetic Nephropathy | |
US8106012B2 (en) | Methods for predicting effectiveness of apheresis therapy for heart failure | |
JP2007332122A (ja) | 抗nc1モノクローナル抗体反応性ペプチド | |
FR2908413A1 (fr) | Marqueur specifique d'une degradation oxydative de tissus contenant du collagene de type iii,moyens et methodes,kits de diagnostic de suivi ou de pronostic des pathologies ciblees par ce marqueur. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171122 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190123 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190312 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190710 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191002 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191031 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200128 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200225 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6667437 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |