JP2016540740A5 - - Google Patents

Description

一実施形態では、薬剤がｍｉＲ−１２８である、またはｍｉＲ−１２８と９０％以上の配列相同性を有する薬剤である。特定の実施形態では、ｍｉＲ−１２８を増加させるおよび／または活性化することができる薬剤が、化学的に安定化されたｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１２８模倣物、ｍｉＲ−１２８をコードする核酸およびｍｉＲ−１２８をコードするウイルスベクターからなる群から選択される。一実施形態では、ｍｉＲ−１２８を増加させるおよび／または活性化することができる薬剤が、脳由来神経栄養因子である。

図３は、ｍｉＲ−１２８欠損によって引き起こされた異常な運動活動が、薬理学的ＥＲＫ阻害または異所性ｍｉＲ−１２８発現によって修正されることを示す。
（Ａ）Ｄｒｇ１ａ−ｃｒｅ；ｍｉＲ−１２８−２ｆｌ／ｆｌおよび同腹子対照マウスに、ビヒクルまたは１２ｍｇ／ｋｇのＭＥＫ１阻害剤ＳＬ３２７のいずれかを腹腔内注射した（ｎ＝５／群）。薬物注射３０分後のＥＲＫ２リン酸化のウエスタンブロット解析（左）およびビヒクルまたはＳＬ３２７注射後の運動活動（右）を示す。二元配置分散分析、引き続いてボンフェローニポストテスト。エラーバーは、平均値の標準誤差、^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１、^＊＊＊ｐ≦０．００１を示す。
（Ｂ）ｍｉＲ−１２８の過剰発現が、ドーパミン枯渇線条体においてＤ１−ニューロン反応性亢進を抑制する。片側性６−ＯＨＤＡ損傷Ｃａｍｋ２ａ−ｃｒｅ；Ｒｏｓａ−ｍｉＲ−１２８または対照マウス（ｎ＝１１／群）におけるベースラインでのおよびコカイン（１０ｍｇ／ｋｇ）またはＤ１−アゴニストＳＫＦ８１２９７（５ｍｇ／ｋｇ）に反応した反対側回転の数を示す。エラーバーは平均値の標準誤差、ウェルチのｔ検定、^＊＊ｐ≦０．０１を示す。
（Ｃ）ｍｉＲ−１２８がマウスの化学的誘発発作に対する感受性を低下させる。痙攣誘発薬（ｐｒｏ−ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ ｄｒｕｇ）カイニン酸（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ値＝０．００５）またはピクロトキシン（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ値＝０．０４）の腹腔内注射６０分後に強直間代発作を示すＣａｍｋ２ａ−ｃｒｅ；Ｒｏｓａ−ｍｉＲ−１２８または同腹子対照マウス（ｎ＝１２／群）の数を示す。ｐ値はフィッシャーの正確確率検定によって計算した。

図１１は、異所性発現ｍｉＲ−１２８による致死的てんかんおよび活動亢進の用量依存的救済を示す。ｍｉＲ−１２８の異所性発現は、用量依存的様式で、Ｃａｍｋ２ａ−ｃｒｅ；ｍｉＲ−１２８−２^{ｆｌ／ｆｌ}マウスの自発運動亢進を正常化し、死亡を防ぐ。（左側パネル）異所性発現ｍｉＲ−１２８の１つ（淡青色）または２つ（濃青色）の対立遺伝子の不在（黒色）または存在下でのＣａｍｋ２ａ−ｃｒｅ；ｍｉＲ−１２８−２^{ｆｌ／ｆｌ}マウスの寿命を示す。（右側パネル）Ｃａｍｋ２ａ−ｃｒｅ；ｍｉＲ−１２８−２^{ｆｌ／ｆｌ}；Ｒｏｓａ−ｍｉＲ−１２８（青色）、Ｃａｍｋ２ａ−ｃｒｅ；ｍｉＲ−１２８−２^{ｆｌ／ｆｌ}（黒色）および野生型マウス（白色）の運動活動を示す。

Claims (1)

1. ｍｉＲ−１２８の発現または活性を増加させることができる前記薬剤が、化学的に安定化されたｍｉＲ−１２８、ｍｉＲ−１２８模倣物、ｍｉＲ−１２８をコードする核酸およびｍｉＲ−１２８をコードするウイルスベクターからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。