JP2016539331A - 粒子クラスタを単離するためのマイクロ流体方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
循環腫瘍細胞クラスタおよび腫瘍−リンパ球混合クラスタの存在は、患者における転移プロセスの予後判定において潜在的に重要な因子であると理解されている。したがって、そのような細胞クラスタの単離および回収は、癌の疾患進行および治療応答の研究を実施することを可能にし得る。マイクロ流体技術が、診断および生物医学的研究のために全血から稀少細胞を単離し、回収するための不可欠なツールとして台頭するようになった。しかし、マイクロ流体チップ上にトラップされた細胞クラスタの回収は難題であるといえる。理由は、細胞クラスタを定位置に固定する方法が、細胞挙動を変化させることができる抗原抗体反応の使用に頼り得るからである。加えて、細胞は、マイクロ流体チップを構成する材料、試料流速およびチップ上の任意の表面コーティングに依存して、様々な強さで特異的/非特異的結合を活動的に形成し得る。特定の場合、これらの結合は非常に強く、付着した細胞の溶解を生じさせない限り、流速の増大によって断つことはできず、したがって、細胞の自然な状態を必然的に乱す特殊な表面コーティングおよび薬品をチップに塗布することが必要となる。
本開示は、流体試料から粒子、たとえば細胞のクラスタを単離するための装置および方法に関する。概して、第一の局面において、本開示の主題は、入口および出口を画定する基体;複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを形成するように基体上で入口と出口との間に配置された構造体のセットであって、各粒子クラスタ捕捉ゾーンが構造体のサブセットを含み、該サブセットが、構造体の該サブセットにおける構造体の一つである分割障壁によって二つの出力流路へと分割、たとえば等分割される入力流路を画定する、構造体のセット;ならびに、入口から粒子クラスタ捕捉ゾーンの入力流路へとおよび粒子クラスタ捕捉ゾーンの出力流路から出口へと流体を導くように基体上に画定された複数のマイクロ流体チャネルを含む、マイクロ流体装置として具現化されることができる。
図1Aは、流体試料から粒子クラスタを単離することができるマイクロ流体装置100の例を示す模式図である。装置100は基体102を含み、基材の上に複数の柱状構造体106が配置されている。特に、柱状構造体106は、基体102の最上面に複数のクラスタ捕捉ゾーン104を形成するように配置されている。装置100の作動中、ユーザが、一つまたは複数の粒子クラスタ110(たとえば循環腫瘍細胞クラスタ)を含む流体試料108(たとえば血液)を装置100に導入して、その流体試料が粒子クラスタ捕捉ゾーン104を通って流れるようにする。捕捉区域102内の各クラスタ捕捉ゾーン104は、流体試料の流入流体流を二つの別々の開口部に送って、二つの流出流体流を形成する漏斗部分を含む。各粒子クラスタ捕捉ゾーン104中の開口部は、ゾーン104内の一つの柱状構造体106の分割障壁を中心に配置されている。流体試料中の粒子クラスタ110が一つの粒子クラスタ捕捉ゾーン104の漏斗部分に流れ込むと、粒子クラスタは鋭い縁のところでトラップされ得る。粒子クラスタは、摩擦力および剪断流力を含む力の均衡のせいで、分割障壁上で定位置に保持される。しかし、粒子クラスタ捕捉ゾーン104の開口部には、個々の粒子(すなわち、クラスタ中でいっしょに保持されていない粒子、たとえば白血球および/または赤血球)がトラップされることなく通り抜け続けることを許す間隙が残り得る。したがって、複数の粒子クラスタ捕捉ゾーン104は、流体試料中の個々の粒子から粒子クラスタを単離するフィルタとして働く。いくつかの実施形態において、分割障壁の各側に流路を形成する構造体は、第一のタイプの粒子1個の通過を許しかつ第一のタイプの粒子のクラスタの通過を阻止するのに十分な大きさの断面を各流路が有するように配置され得る。流体試料108が粒子クラスタ捕捉ゾーン104を通過し、一つまたは複数の粒子クラスタ110がトラップされたのち、装置100中の流体の流れを逆転させて(同じ初期流体試料または異なる流体を使用して)、粒子クラスタ捕捉ゾーン104中でトラップされた粒子クラスタを解放することができる。
先に説明したように、粒子クラスタ捕捉ゾーンを含むマイクロ流体装置は、粒子クラスタが装置の表面に結合することを要することなく、流体試料から粒子クラスタをトラップし、次いで単離するために使用することができる。しかし、そのような場合、他の望ましくない粒子がマイクロ流体装置の領域に特異的または非特異的に結合し、それにより、単離される粒子クラスタの純度を下げてしまう。代替的または追加的に、粒子クラスタそのものがマイクロ流体装置の部分に非特異的に結合して、溶液を初期流体試料流の方向とは逆方向に通したとき、トラップされたクラスタの解放をより困難にし得る。
一例として、本明細書に記載されるマイクロ流体装置(たとえばマイクロ流体装置100)は、以下のソフトリソグラフィー法を使用して製造することができる。まず、装置100の形体を画定する型を得る。たとえば、型は、公知の方法にしたがって二つのフォトリソグラフィーマスクを使用して二つのフォトレジスト層(たとえばSU8、Microchem, Newton, MA)をシリコンウェーハに適用し、次いでパターニングすることによって形成することができる。マスクは、装置100の様々な局面、たとえば入力マイクロ流体チャネル、粒子クラスタ捕捉ゾーンおよび出力マイクロ流体チャネルを画定する形体を含むことができる。次いで、パターニングされたフォトレジストを有するウェーハをマスタ型として使用して、マイクロ流体パーツを形成し得る。次いで、ポリマー(たとえばポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)またはポリカーボネート(PC))溶液をマスタ型に塗布し、硬化させる(たとえば加熱により)。硬化後、ポリマー層は凝固し、マスタ型から剥離させることができる。凝固したポリマー層は、粒子クラスタ捕捉ゾーンの流体チャネルおよび流体経路に対応する凹みを含む。次いで、ポリマー層を、ガラススライドのような基体に結合させる。たとえば、ポリマー層の下面をプラズマ処理してポリマーの結合性を高めることができる。次いで、プラズマ処理したポリマー層をガラススライドに載せ、加熱して結合を誘発し得る。ポリマーをガラススライドに結合したのち、カバースライド(たとえばガラススライド)をポリマー層の上に接着して、マイクロ流体チャネルおよび粒子クラスタ捕捉ゾーンを封じ込め得る。また、カバーへの結合の前に、カバースライドに接触するポリマー層の表面をプラズマ処理してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるマイクロ流体装置のマイクロ流体チャネルおよび/または粒子クラスタ捕捉ゾーンは、より大きな任意選択のマイクロ流体チャネルネットワークの一部である。そのようなマイクロ流体ネットワークは、小さな量の液体の管理および操作(たとえば分離、隔離)を容易にし、標的分析対象物を複雑な親標本から単離しやすくするために使用することができる。単離プロセス中、マイクロ流体要素が、重要な機能、たとえば生物学的流体の取り扱いまたは試料との磁性粒子の再現可能な混合を提供する。マイクロ流体チャネルネットワークおよびそれらの作製に関するさらなる情報は、米国特許出願公開公報第2011/0091987号、米国特許第8,021,614号および米国特許第8,186,913号に見いだすことができる。これらはいずれも参照により全体として本明細書に組み入れられる。
生物学的研究においては、たとえば標的粒子および細胞集団を操作し、分離するための、より正確かつ効率的な方法の必要性がますます増大している。免疫学および癌医学から幹細胞生物学にまで及ぶ学問は、詳細な特性決定のために、特定の粒子および細胞サブセットの非汚染集団の識別に大きく依存している。臨床的に、微生物学者は、診断目的のため、日常的に細菌細胞および白血球サブセットを単離する。転移性黒色腫の免疫治療のための新たな潜在的標的を提示する腫瘍抗原特異的制御性T細胞を癌患者の循環血液中に見いだすことができる。環境センシングは、特定の細菌細胞汚染に関して水、食品および飲料加工の監視を要する。ワクチン開発者らは、主に、細胞表面に提示されるペプチドフラグメント中、1個以下のアミノ酸だけ互いに異なり得る稀少細胞である抗原特異的Tリンパ球を取り扱う。このような様々な用途において、ある共通の問題が提起される:不均一で複雑な流体内に存在する細胞の分集団を単離し、分離し、特性決定する必要性である。これらの試料の処理中、標的細胞集団は、後続の発現プロファイリングおよび分子研究を可能にするために細胞の生理学的状態の変化を防ぎながら細心の注意で取り扱われなければならない。そのうえ、関心対象の細胞は、きわめて低い頻度でしか存在しないこともあり(循環腫瘍細胞または疾患特異的Tリンパ球の場合、しばしば10,000,000個中1個未満)、課題の困難さを増す。
図8は、粒子クラスタ捕捉ゾーンを含むマイクロ流体装置を血液試料が様々な全流量で通過するときの血液試料からのCTCクラスタの捕捉率を示すプロットである。図8に示すように、装置を通過する流体試料の全流量を増すと、特に小さめのクラスタ(すなわち少なめの細胞を含むクラスタ)の場合、装置による細胞クラスタの捕捉効率は低下した。この理由は、大きな流量では、クラスタが受ける剪断力がはるかに大きく、小さめのクラスタは、機械的力によって均衡されることなく、粒子クラスタ捕捉ゾーン中の開口部に「押し」通されるからである。図8のプロットに示すように、高い捕捉効率を達成するためには、低めの全流量がより適している。特に、粒子クラスタが細胞5個以上を有する場合、2.5ml/hrの低さの流量が、そのような粒子クラスタの100%を捕捉するのに適している。
図9は、粒子クラスタ捕捉ゾーンを含むマイクロ流体装置を使用して、血液中にCTCクラスタを有することが見いだされた患者の割合を示すプロットである。転移性癌を有する患者および転移性癌を有しない患者から血液試料を採取した。CTCクラスタを、免疫染色によって識別し、蛍光顕微鏡法を使用して、手作業でまたは自動走査システムを用いるのいずれかでカウントした。これらの結果から見てとれるように、本明細書に記載されるマイクロ流体装置は、流体試料から細胞クラスタを識別するのに有用である。
図10は、緩衝液をマイクロ流体装置に通して逆方向に流す「解放」ステージののち、マイクロ流体装置の粒子クラスタ捕捉ゾーンからのCTCクラスタの解放率を示すプロットである。実験は、室温(約20〜23℃)のマイクロ流体装置および4℃まで冷却したマイクロ流体装置を用いて実施した。図10に示すように、室温では、緩衝液の逆流量が250ml/hrに達したときのみ、トラップされたクラスタの解放率が40%近くに達した。他方、装置を冷却したとき、解放率の有意な増加が見られ、緩衝液を250ml/hrで装置中に流したとき、80%までの解放率が示された。したがって、装置の冷却は、細胞結合を減らすのに有用な技術であるといえる。
図12は、粒子クラスタ捕捉ゾーンを有するマイクロ流体装置を用いて処理された細胞(「解放後」)およびマイクロ流体装置中で処理されなかった細胞(「スパイク前」)の場合の細胞生存率を示すプロットである。細胞生存率は、Life TechnologiesのLIVE/DEAD(登録商標)細胞生存率アッセイを使用して測定した。このプロットから見てとれるように、装置に通した後でも、装置に導入しなかった場合と同じ数の細胞が生存していた。
本発明をその詳細な説明に関連して説明したが、前記詳細な説明は、実例を示すことを意図したものであり、特許請求の範囲によって決定される発明の範囲を限定することを意図したものではないことが理解されよう。他の局面、利点および変形が以下の特許請求の範囲内である。
Claims (23)
- 入口および出口を画定する基体;
複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを形成するように該基体上で該入口と該出口との間に配置された構造体のセットであって、
各粒子クラスタ捕捉ゾーンが該構造体のサブセットを含み、該サブセットが、該粒子クラスタ捕捉ゾーン中の該構造体の一つである分割障壁によって二つの出力流路へと分割される入力流路を画定するように配置されており、
該構造体のサブセットが、第一のタイプの粒子1個の通過を許して該第一のタイプの粒子2個以上のクラスタの通過を阻止するのに十分な大きさの断面を各出力流路が有するようにさらに配置されている、構造体のセット;ならびに
該入口から該粒子クラスタ捕捉ゾーンの該入力流路へとおよび該粒子クラスタ捕捉ゾーンの該出力流路から該出口へと流体を導くように該基体上に画定された複数のマイクロ流体チャネル
を含む、マイクロ流体装置。 - 構造体が二列以上で配置され、各列の構造体が隣接列の構造体から横方向にオフセットされて複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを形成している、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 構造体のサブセットが、二列で配置された三つの三角柱構造体を含み、第一および第二の三角柱構造体が、それらの間に入力流路を画定するように該第一の三角柱構造体の一角が該第二の三角柱構造体の一角に隣接する状態で第一列に配置され、かつ第三の三角柱構造体が、該第一列に位置する第一および第二の三角柱構造体の隣接する角と角との間に第三の三角柱構造体の鋭い縁が配置されるように該第一列の該第一および第二の三角柱構造体からオフセットされた状態で第二列に配置され、分割障壁が、該第三の三角柱構造体の該鋭い縁である、請求項2記載のマイクロ流体装置。
- 第一のタイプの粒子が細胞であり、第三の三角柱構造体の鋭い縁が、第一および第二の三角柱構造体の隣接する角と角との概ね中間にあり、該第一および第二の三角柱構造体の隣接する角それぞれと該第三の三角柱構造体の該鋭い縁との間の距離が少なくとも10ミクロンである、請求項3記載のマイクロ流体装置。
- 分割障壁が約10ミクロン未満のコーナー半径を有する、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 分割障壁を形成する構造体の壁が90°以下の角度で突き合う、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 全構造体が同じ断面形状を有する、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 構造体のセットにおける複数の構造体が二つ以上の異なる断面形状を含む、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 構造体の一つまたは複数が、三角形、菱形または円形からなる群から選択される断面形状を有する、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 各構造体が少なくとも10ミクロンの高さを有する、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 基体に結合された冷却装置をさらに含み、該冷却装置が、前記マイクロ流体装置を約0〜15℃の温度まで冷却するように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- 粒子クラスタ中の粒子が、細胞または細胞に結合したビーズを含む、請求項1記載のマイクロ流体装置。
- マイクロ流体装置中の複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを通じて第一の方向に沿って流体試料を流す工程であって、各粒子クラスタ捕捉ゾーンが、入力流路を画定するように配置された複数の構造体を含み、該入力流路が、該粒子クラスタ捕捉ゾーン中の構造体の一つである分割障壁によって二つの出力流路へと分割される、工程;
該流体試料からの粒子クラスタを、該粒子クラスタ捕捉ゾーンの一つにおける該分割障壁でトラップさせる工程;および
該トラップされた粒子クラスタを解放するために、該複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを通じて該第一の方向とは反対である第二の方向に沿って第二の流体を流す工程
を含む、マイクロ流体装置を使用して流体試料から粒子クラスタを単離する方法。 - 粒子クラスタが細胞クラスタを含む、請求項13記載の方法。
- 細胞クラスタが循環腫瘍細胞(CTC)クラスタである、請求項14記載の方法。
- 流体試料が個々の粒子をさらに含み、該流体試料を流す間に、該個々の粒子が、粒子捕捉ゾーンの分割障壁によってトラップされることなく複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを通り抜ける、請求項13記載の方法。
- 個々の粒子が赤血球および/または白血球を含む、請求項16記載の方法。
- 各粒子クラスタ捕捉ゾーンについて、二つの流出流体流が90°以下の角度で分けられる、請求項13記載の方法。
- マイクロ流体装置を流体試料の凝固点〜約15℃の温度まで冷却する工程をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 複数の粒子クラスタ捕捉ゾーンを通過する流体試料の全流量が約250ml/hr未満である、請求項13記載の方法。
- 各粒子クラスタ捕捉ゾーンについて、該粒子クラスタ捕捉ゾーンを通過する流体試料の流量が約10マイクロリットル/hr未満である、請求項13記載の方法。
- 各粒子クラスタ捕捉ゾーンについて、各流出流体流を通る流体試料の剪断流が約50s-1未満である、請求項13記載の方法。
- 粒子クラスタが、第一のタイプの粒子2個以上のクラスタを含み、構造体のサブセットが、第一のタイプの粒子1個の通過を許して粒子クラスタの通過を阻止するのに十分な大きさの断面を各出力流路が有するようにさらに配置されている、請求項13記載の方法。
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