JP2016539164A - 主要有害心血管事象を低減するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国出願第61/913,216号、2013年12月6日出願;第61/914,938号、2013年12月11日出願;第61/984,580号、2014年4月25日出願及び第14/322,810号、2014年7月2日出願に優先権を主張し、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
用語「対象」は、個体、好ましくは医学的状態を有する又は医学的処置を受けている若しくは受けるための候補であるヒトを指す。ヒト対象では用語は、用語「患者」と同意語としてしばしば使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示の方法によって処置されている対象は、体重過多又は肥満及び主要有害心血管事象(MACE)の高い危険がある。いくつかの実施形態ではMACEは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中である。いくつかの実施形態では、MACEの高い危険がある体重過多又は肥満の対象は、心血管疾患(CVD)の病歴;CVDの現在の確定診断又は高い可能性;1型糖尿病;2型糖尿病;脂質異常症、例えばトリグリセリドの上昇、LDLの上昇又は低HDL;高血圧;過去の又は現在の喫煙者;CVDの家族歴;CVDの遺伝的素因;不安定アンギナ;心不整脈;心房細動;うっ血性心不全;及び脳卒中、の1つ又は複数の特徴を有する又は1つ又は複数に罹患している。
(a)心血管疾患(CVD)(確定診断若しくはCVDの高い危険がある)、任意選択で次の少なくとも1つを伴う:スクリーニング若しくは同定より前の3ヵ月超の確認された心筋梗塞の病歴;冠血行再建の病歴(例えば、冠動脈バイパス移植手術、ステント留置、経皮経管冠動脈形成術若しくはレーザー粥腫切除術);頸動脈若しくは末梢血行再建の病歴(例えば、頸動脈動脈内膜切除術、下肢動脈硬化性疾患粥腫切除術、腹部大動脈瘤の修復、大腿若しくは膝窩バイパス);虚血性変化を伴うアンギナ(安静時ECG)、段階的運動試験(GXT)でのECG変化又は心臓画像検査陽性;2年前以内に足関節上腕血圧指数<0.9(簡単な触診による);及び2年前以内に冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の≧50%狭窄;並びに/又は
(b)2型糖尿病(T2DM)、任意選択で次の少なくとも2つを伴う:高血圧(薬物療法で管理されて又はされずに<145/95mmHg);薬物療法を必要とする脂質異常症;12ヵ月前以内の確認された低HDLコレステロール(女性において<50mg/dL若しくは男性において<40mg/dL);及び現在喫煙者
の1つ又は複数を有する対象を含む。
の1つ若しくは複数又は全てを有さない(すなわち、欠いている)。
本明細書に示される実施形態は、対象における有害心血管事象の予測可能性を減少させる方法を含み、ここで方法は対象(又は対象の集団)における有害心血管事象の予測可能性を減少させるのに有効な量のナルトレキソン及びブプロピオン又は薬学的に許容されるそれらの塩を対象(又は対象の集団)に投与することを含む。本明細書に示される実施形態は、好ましくはMACEを含む有害心血管転帰又は事象の高い危険がある体重過多又は肥満の対象を選択することを含む、対象を体重過多又は肥満について処置する方法も含む。本明細書に示されるとおり、有害心血管事象の危険は、ナルトレキソン及びブプロピオンを対象又は集団に投与することによって対象又は集団において低減できることが見出された。これは、有害心血管事象の高い危険があるとして同定されている対象に特に当てはまる。しかし更に、高い危険を有することがわかっていない「正常な」対象でさえ、処置することができ、MACEの予測可能性を低減することの利益を受けることができる。
いくつかの実施形態ではナルトレキソン及び/又はブプロピオンは、1日1回投与される。いくつかの実施形態ではナルトレキソン及び/又はブプロピオンは、2つ以上の用量、好ましくは均等な用量に分割され、1日1回を超えて投与される。いくつかの実施形態ではナルトレキソン及び/又はブプロピオンは、不均等な用量に分割され、1日1回を超えて投与される。いくつかの実施形態ではナルトレキソン及びブプロピオンは、異なる数の用量に分割され、1日あたり異なる回数で投与される。いくつかの実施形態では、ナルトレキソン又はブプロピオンの1つの用量が分割される一方で他方の用量はされない。
いくつかの実施形態では、本明細書に示される方法は、ウェブに基づく及び/又は電話に基づく体重管理プログラムを含む。いくつかの実施形態では、各対象は、オンラインで又は電話で彼らに助言する健康及びフィットネスの専門家に割り当てた。追加的な教育ツールは、定期的に提示されるビデオレッスンによって補われる毎週のウェブに基づく情報、教育及び動機付けの援助(motivational resource)を含む場合がある。いくつかの実施形態では、プログラムの内容は、一週間の目標を知らせ、動機付けをし、継続的な参加を勧める毎週のeメール;各週のテーマと協調し、詳細な説明及びこれらの目標を達成するための戦略、プログラム対象ページに置かれる毎週の目標(eメールから);対象が彼らの毎週の目標に達することを助けるために使用者ページに(チップ及び教育的情報)送信される追加的な毎週の内容3つ;参加者ページに1週間を通じて送信される動機付けメッセージ;挙動(すなわち、プログラム活動、ロギングの成功の欠損)に基づいて使用者に送信される誘発事象のeメール;参加者が閲覧するためにプログラムサイトに提供され、更に将来のアクセスのために保管されるビデオレッスン:最初の16週間は毎週、次の12週間は隔週、研究の残りの期間は毎月、治験の3及び4年目に各年4週間セッションを含む2回の再教育キャンペーン(refresher campaign)からなる。ビデオレッスンは、関連する話題に注目し、主題専門家によって開発される。
心血管系危険因子を有し、ナルトレキソンSR32mg/ブプロピオンSR360mg(「NB」又は「NB32」)を受けている体重過多及び肥満の対象での主要有害心血管事象(MACE)の発生を評価する多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照研究。
1)スクリーニング期(来院1で開始、スクリーニング、インフォームドコンセントを含む):導入期における研究投薬療法の初回投与の前に適格性を確認するために2週間まで。
2)導入期(来院2で開始、-2週):二重盲検、2週間、対象は2つの配列の内1つに従って処置を受ける:1週間の活性研究投薬療法(ナルトレキソンSR8mg/ブプロピオンSR[NB32]90mg)1日1回に続いて1週間プラセボ1日1回;又は、1週間のプラセボに続いて1週間の活性研究投薬療法。対象は導入期のためにNB又はプラセボに無作為に割り当てられる。
3)処置期間(来院3で開始、1日目):二重盲検、無作為期間、その際導入期を完了し、組み入れ/排除基準を満たした対象は、活性研究投薬療法又はプラセボを受ける。処置期間は、来院3(1日目)での無作為化で開始する。
a)来院6(16週)、ベースライン観察と比較した体重減少及び血圧変化の評価がある。標的体重減少は≧5%であり、16週間での予測の最少体重減少は≧2%である。対象は、
16週で対象が対象の体重の少なくとも2%を失っていない、又は
対象が血圧(収縮期又は拡張期)における≧10mmHgの持続性(例えば、2回以上の来院)の上昇を経験した場合に研究投薬療法を中止されるべきである。研究者が血圧測定値の上昇が誤っている可能性があると疑わしく考える場合、対象は4週間以内に測定値の上昇が確認されるまで中止されるべきではない。
b)全ての対象は、上に詳述の包括的なウェブに基づく体重管理プログラムに参加する。対象は、彼らが研究投薬療法を受けているかどうかに関わらず、研究手順の完了を通じて体重管理プログラムに参加する。
c)来院7(26週)を過ぎた隔月での来院間に、対象は、インターネット又は電話に基づくデータ回収システムを使用する、コンプライアンス及び入院(潜在的MACE又は重度の有害事象[SAE])に関する具体的な質問への回答を依頼される。
d)初期に研究投薬療法を中止する全ての無作為化対象は、処置終了来院手順を完了し、MACEデータの回収のために治験の残りについて研究に参加を継続する。対象は、彼らの予定来院時に研究施設に来ることを依頼され、来院7(26週)を過ぎた隔月での来院間に、彼らがもはや研究投薬療法を受けていなくてもインターネット又は電話に基づくデータ回収を完了する。
1.年齢≧50歳(女性)又は≧45歳(男性);
2.肥満度指数(BMI)≧27kg/m2及び≦50kg/m2;
3.腹囲≧88cm(女性)又は≧102cm(男性);
4.有害心血管転帰の高い危険がある:
(a)心血管疾患(確定診断若しくは心血管疾患の可能性が高い)で次の少なくとも1つを伴う:スクリーニングより前の3ヵ月超の確認された心筋梗塞の病歴;冠血行再建の病歴(すなわち、冠動脈バイパス移植手術、ステント留置、経皮経管冠動脈形成術若しくはレーザー粥腫切除術);頸動脈若しくは末梢血行再建の病歴(すなわち、頸動脈動脈内膜切除術、下肢動脈硬化性疾患粥腫切除術、腹部大動脈瘤の修復、大腿若しくは膝窩バイパス);虚血性変化を伴うアンギナ(安静時ECG)、段階的運動試験(GXT)でのECG変化又は心臓画像検査陽性;2年前以内に足関節上腕血圧指数<0.9(簡単な触診による);及び2年前以内に冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の≧50%狭窄;並びに/又は
(b)次の:高血圧(薬物療法で管理されて又はされずに<145/95mmHg);薬物療法を必要とする脂質異常症;12ヵ月前以内の確認された低HDLコレステロール(女性において<50mg/dL若しくは男性において<40mg/dL);現在喫煙者、の少なくとも2つを伴う2型糖尿病。
実施例2は、ナルトレキソン徐放性32mg(SR)/ブプロピオンSR 360mg(NB又はNB32)での処置が、心血管系危険因子を有する体重過多及び肥満の対象において主要有害心血管事象(MACE)の発生を増加又は減少させないことを実証しているContrave心血管系(CV)転帰臨床研究結果を要約する。一般研究患者組み入れ基準を実施例1及び下により詳細に記載する。処置期間は継続中であり、報告された結果は中間結果である。
ITT集団における対象についての人口統計及びベースライン特徴をTable 5(表5)に示す。大部分の対象は、女性(54.5%)、白人(83.5%)であり、ヒスパニック又はラテンアメリカ人ではなかった(93.5%)。平均年齢は61.0歳であった。平均ベースライン体重(106.0kg)、BMI(37.3kg/m2)及び腹囲(119.5cm)は体重過多及び肥満についての基準と一致した。
研究への参加を制限するために、実施例1に記載のプロトコールの組み入れ基準4に定義のとおりCV疾患、T2DMのいずれか又は両方を有することによって、対象はCV転帰の高い危険があるとされた。プロトコールの組み入れ基準4に記載の必須項目に基づくITT集団についてのCV病歴の要約をTable 6(表6)に提供する。CV疾患危険群「CV疾患」に含まれるために、対象は次の:スクリーニング前の3ヵ月超のMIの病歴(13.3%);冠動脈、頸動脈又は末梢血行再建(それぞれ25.9%、0.9%及び0.7%);虚血性変化を伴うアンギナ、段階的運動試験でのECG変化又は心臓画像検査陽性(3.8%);2年前以内に足関節上腕血圧指数<0.9(0.6%);又は、2年前以内に冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の≧50%狭窄(それぞれ3.6%、0.7%及び0.2%)、の少なくとも1つを有した。
全体として平均体重減少はプラセボよりもNBについて一貫して2%から3%大きかった(図3)。臨床的に及び統計的に意味がある体重減少をベースラインから52週で≧10%の体重減少を達成している対象のより高い割合によってNB(12.3%)でプラセボ(3.3%)と比較して更に実証した;オッズ比4.13(p<0.0001)。この研究で観察された体重減少は、以前のNB研究においてT2DMを有する対象での体重減少と一致するが、絶対及びプラセボ補正体重減少は、NBでの以前の研究での非糖尿病集団について観察されたものより少ない。
バイタルサイン
ベースラインからの持続的な収縮期血圧上昇を有するわずかに高い割合の対象がNB群にあった。≧160mmHg及び≧180mmHg分類において持続的収縮期血圧を有するわずかな対象の内、わずかに高い割合の対象がNBにおり、外れ値が16週の前後両方に観察された。NB群中の比較的少ない割合の対象は、ベースラインからの拡張期血圧における持続的上昇を有した。持続的拡張期外れ値血圧≧100mmHgを有するわずかな対象の内、わずかに高い割合が16週後に最も明らかな処置間の差異を有してNB群にあった。ベースライン血圧分類によって評価した場合に、処置間の最大変化の範囲に意味がある差はなかった。
MACE及び他の転帰測定値の分析
主な(Primary)MACE分析
ITT集団についての最初のMACEの発生をTable 7(表7)に示す。危険での合計対象-年間は処置群間で同様であった。バックグラウンドMACE率は1.3%(プラセボ群)であり、バックグラウンドMACE率1〜1.5%を有する登録対象の目的とする標的と一致した。
主な転帰変動(最初のMACEまでの時間)を次の人口統計変動及びベースライン特徴によって評価した:CV危険群、年齢分類、性別、人種グループ、民族、BMI分類、喫煙状態、HbA1c分類、研究投薬療法クラス、T2DM分類の持続期間及び腎機能障害分類。これらの分析は処置効果における潜在的変動を探索するために実施された。
四点拡張MACE、CV死、MI及び脳卒中の副次的評価項目の結果は、主要評価項目と一致した;それぞれHR<1.0及び95%CIの上限<2.0を有した。二次MACE測定値は、次のサブセクションにおいてより詳細に記載する。
四点拡張MACEは、CV死、非致死性MI、非致死性脳卒中及び非致死性HUSAの判定された転帰を含む。ITT集団についての最初の四点拡張MACEの発生をTable 9(表9)に示す。HR(95%CI)は、ITT及びPP集団についてそれぞれ0.80(0.57、1.11)及び1.02(0.66、1.58)であり、四点拡張MACEの過剰な危険が分析の時点で排除されていることを示している。主要評価項目に含まれていない唯一の項目、HUSAの発生は、両方の集団についてNB処置群で数字的により高いが、冠血行再建手順における増加とは関連していない。下に考察のHUSAの最初の発生(他の心血管系及び全死因死亡率評価項目)。ITT集団についての処置による四点拡張MACE評価項目結果の分離は、24週までに生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図4)。四点拡張MACEを有する対象の割合は処置期間を通じてPP集団について群間で同様であった。
CV死評価項目は、突然の心臓性死亡、致死性MI、致死性脳卒中、及び他の致死性CV原因の判定された転帰を含む。ITT集団についてのCV死の発生をTable 10(表10)に示す。ITT及びPP集団についてのHR(95%CI)は、それぞれ0.26(0.10、0.70)及び0.56(0.16、1.94)であり、CV死の過剰な危険が分析の時点で排除されたことを示している。突然の心臓性死亡及び他の致死性CV原因は、主に評価項目に寄与する。ITT及びPP集団についての処置によるCV死評価項目結果の分離は、20週までに生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図5)。
MI評価項目は、致死性及び非致死性MIの判定された転帰を含む。ITT集団についての最初のMIの発生をTable 11(表11)に示す。HR(95%CI)はITT及びPP集団についてそれぞれ0.70(0.42、1.19)及び0.83(0.40、1.71)であり、MIの過剰な危険が分析の時点で排除されたことを示している。研究を通じて、NBでのMIの危険は、ITT及びPP集団について有利であった又はプラセボに類似していた(図6)。
脳卒中評価項目は、致死性及び非致死性脳卒中の判定された転帰を含む。ITT集団についての最初の脳卒中の発生をTable 12(表12)に示す。HR(95%CI)はITT集団について0.63(0.25、1.64)であり、脳卒中の過剰な危険がこの集団について分析の時点で排除されたことを示している。ITT集団に対する処置によって脳卒中評価項目結果の分離が20週後に生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図7);PP集団において脳卒中を有する対象の割合は、概して研究を通じて処置群間で同様であった。
ITT集団についての全死因死亡率評価項目及び他のCV評価項目測定値の概要をTable 13(表13)に示す。全死因死亡率についてのHR(95%CI)は、NBに有利な点推定値を有した(0.45[0.22、0.96])。予測されるとおり所与の集団及び研究設計で、CV死は全死因死亡率評価項目への主な原因であった。ITT集団について処置による全死因死亡率評価項目結果の分離は、16週後に生じ、評価期間の残りについてNBに有利であった(図8)。HUSAの評価項目事象をNB(29、0.7%)で処置したより多い対象がプラセボ(23、0.5%)と比較して経験した;HR(95%CI)1.26(0.73、2.18)。ITT集団についての処置によるHUSA評価項目結果の分離は、初期に生じ、プラセボに有利であった。重要なことにこの観察は、冠血行再建事象の増加と関連していなかった(1.00[0.71、1.41]のHR[95%CI])。冠血行再建手順の評価項目事象は、各処置群において対象65(1.5%)名によって経験された。研究を通じて、NBでの冠血行再建事象の危険は、ITT集団についてプラセボと同様であった。
ベースラインから26週及び52週までの体重における百分率変化についての要約統計量をITT(LOCFを有する)及びPP集団についてTable 14(表14)に提供する。ITT(LOCFを有する)集団について、平均体重はベースラインで処置群にわたって同様であった(106.30kgプラセボ;105.65kg NB)。26週で、ベースラインからの体重におけるLS平均百分率変化は、プラセボ(0.00%;p<0.0001)と比較してNB(-2.62%)で統計的に有意に大きかった;LS平均処置差異(NB引くプラセボ)は、-2.63%であった。52週で、ベースラインからの体重におけるLS平均百分率変化は、プラセボ(0.03%;p<0.0001)と比較して、NB(-2.74%)で統計的に有意に大きいままであった;LS平均処置差異は-2.78%であった。
ITT(LOCFを有する)集団についてのベースラインから来院までの収縮期血圧における平均変化を図10に示す。対象の44.8%だけが中間分析期限日前の52週来院を完了したことに注目されたい。したがって、期限日の時点で取られた最後の観察を投薬療法を受けている52週にまだ達していない対象について52週に繰り越した。血圧変化は、各時点でNBよりもプラセボでわずかに有利であった。プラセボ群では平均収縮期血圧は2週でベースラインより下に下降し、次いで52週を通じて定常的に上昇した。NB群では収縮期血圧値は、ほとんどの時点でプラセボよりもおよそ0.5mmHg高く、16週までに解消したおよそ1mmHgの処置間の差異を有して8週でピークに達した。
ベースラインから来院までのITT(LOCFを伴う)集団についての拡張期血圧における平均変化を図11に示す。対象の44.8%だけが中間分析期限日前の52週来院を完了したことに注目されたい。したがって、期限日の時点で取られた最後の観察を投薬療法を受けている52週にまだ達していない対象について52週に繰り越した。血圧変化は、各時点でNBよりもプラセボでより有利であった。プラセボ群では平均拡張期血圧は52週を通じて各時点でベースラインから1mmHg以内であった。NB群では拡張期血圧値は、ほとんどの時点でプラセボよりもおよそ0.5mmHg高く、16週までに解消したおよそ1mmHgの処置間の差異を有して8週でピークに達した。
結論では、ハザード比(HR)及びこの中間分析時点での1.0未満の95%CIの上限についての有利な点推定値は、NBで処置された体重過多及び肥満の対象におけるMACEの危険は、プラセボを受けている者と比較して増大していないことを示している。注目すべきことにこれらの有利な結果は、糖尿病、脂質異常症及び高血圧を処置するための投薬療法を含む標準的ケアに従って十分に処置された集団において観察された。主なMACEについての点推定値がこの研究で観察され(HR[95%CI]:0.59[0.39、0.90])、NBでの処置がFDAによって予測されたMACEの危険を増大させるより、むしろ低減することを示唆している。以前の治験でも観察されたNB処置での血圧における小さな相対的増加にもかかわらず、中間分析の時点でのMACE評価項目の結果は、NBの穏やかな交感神経様作用に関連する害がないことを明らかに示唆している。
Claims (46)
- 主要有害心血管事象(MACE)の高い危険がある対象を処置する方法であって、
MACEの高い危険がある対象を、処置のために選択する工程;並びに
前記高い危険を低減するのに有効な量のナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩及びブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与する工程
を含む、方法。 - 対象が、処置の時点で、次の特徴:II型糖尿病;既存の心血管疾患若しくは心血管疾患の高い可能性;うっ血性心不全;心血管疾患の家族歴;現在の喫煙者;心血管疾患に遺伝的に罹患しやすい;心不整脈を有する若しくは有したことがある;心房細動、心室細動若しくは頻脈性不整脈を有する若しくは有したことがある;洞性不整脈を有さない;不安定アンギナを有する;高血圧を有する;脳卒中を有したことがある若しくは脳卒中の高い危険がある;動脈瘤を有する;又はトリグリセリドの上昇、LDLの上昇及び/又は低HDLを有する、の1つ又は複数を有する、請求項1に記載の方法。
- 対象が2型糖尿病、又は心血管疾患の確定診断を有する、請求項2に記載の方法。
- 対象が心血管疾患の確定診断又は心血管疾患の高い可能性のいずれかを有し、前記対象が、同定より前の3ヵ月超の確認された心筋梗塞の病歴;冠血行再建の病歴;頸動脈若しくは末梢血行再建の病歴;虚血性変化を伴うアンギナ;段階的運動試験でのECG変化;心臓画像検査陽性;同定より前の2年以内の足関節上腕血圧指数<0.9;又は、処置前の2年以内の冠動脈、頸動脈若しくは下肢動脈の50%超狭窄の少なくとも1つを有する、請求項2に記載の方法。
- 対象が2型糖尿病及び:145/95mmHg超の高血圧、薬物療法を必要とする脂質異常症、12ヵ月前以内の確認された低HDLの1つのみを有する又は現在タバコ使用者である、請求項2に記載の方法。
- 対象が心房細動の病歴を有する、請求項2に記載の方法。
- 主要有害心血管事象の発症を予防する又は遅延させるための方法であって、
現在MACEの高い危険がない対象を、処置のために選択する工程;並びに
所定量のナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩及びブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩を前記対象に投与する工程
を含む、方法。 - 対象が肥満又は体重過多である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が肥満又は体重過多ではない、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が心血管系状態、糖尿病、高血圧、脂質異常症又は血糖状態から選択される1つ又は複数の状態の管理のための投薬療法を同時に受けている、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投薬療法がTable 1(表1)又は2(表2)から選択される、請求項10に記載の方法。
- 対象が抑うつの管理のための投薬療法を同時に受けている、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投薬療法が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤、TAAR1アゴニスト、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤から選択される抗うつ薬化合物である、請求項12に記載の方法。
- 前記投薬療法がTable 3(表3)から選択される、請求項12又は13に記載の方法。
- 対象がスタチンを同時に受けていない、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 体重過多又は肥満について対象を処置する方法であって、
主要有害心血管事象の高い危険がある体重過多又は肥満の対象を、処置のために選択する工程;並びに
ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩及びブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩の量を対象に投与することによって体重過多又は肥満について対象を処置する工程
を含む、体重過多又は肥満について対象を処置する方法。 - 前記対象が、処置の時点で、Table 8(表8)に記載の亜集団から選択される1つ又は複数の特徴を有しており、亜集団についてのハザード比の点推定値が約0.85未満、約0.8未満、約0.75未満、約0.70未満、約0.65未満、約0.60未満、約0.55未満、約0.50未満、約0.45未満、約0.40未満、約0.35未満、約0.30未満、0.25未満、0.20未満、0.15未満又は0.10未満から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が、処置の時点で、6年未満2型糖尿病を有したことがある;現在喫煙者であり、任意選択で2型糖尿病を有さない;有害心血管転帰の危険があるが2型糖尿病を有さない;65歳超;男性;コーカサス人種でない;≧35kg/m2及び40kg/m2未満のBMI分類を有する;2型糖尿病を有さない又はインスリン、メトホルミン若しくはチアゾリジンジオンから選択されるいかなる抗糖尿病剤投薬療法も受けていない;GFR≧90mL/分によって特徴付けられる腎機能障害を有する;現在1つ又は複数のベータ遮断薬を使用している;現在1つ又は複数の利尿剤を使用している;現在1つ若しくは複数のアンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEi)の併用投薬療法を使用していない;現在1つ若しくは複数のカルシウムチャネル遮断薬を使用している;現在GLP-1受容体アゴニスト、DPP-4阻害剤又はスルホニル尿素から選択される1つ又は複数の投薬療法を使用している;現在1つ又は複数のセロトニン再取り込み阻害剤を使用している;抑うつを有さない;或いは現在いかなる抗うつ薬投薬療法も使用していない
から選択される1つ又は複数の特徴を有する、請求項16又は17に記載の方法。 - 対象が2型糖尿病を6年未満有していたことがある、請求項16又は17に記載の方法。
- 対象が現在喫煙者である、請求項16又は17に記載の方法。
- 前記投与する工程が前記対象での主要有害心血管事象の危険を低減する、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- MACE、四点拡張MACE、五点拡張MACE、CV死、非致死性MI、脳卒中、致死性脳卒中、非致死性脳卒中、非致死性HUSA(不安定アンギナのための入院)、冠血行再建手順及び/又は全死因死亡率からなる群から選択される1つ又は複数の事象の最初の発生までの時間を増加させる、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 有害心血管事象の予測重症度を低減する、又は有害心血管事象からの予測死亡率を減少させる、又は心血管疾患の進行を減少させる、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の予測平均余命、有害心血管事象間の予測期間又は対象での心血管系介入治療の有効性を増加させる、請求項1から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が心血管死、非致死性心筋梗塞、心不整脈又は非致死性脳卒中である、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が心血管死である、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心血管死が致死性心筋梗塞及び脳卒中に起因する死亡を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が非致死性脳卒中である、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が非致死性心筋梗塞である、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が致死性及び非致死性脳卒中の両方を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が心不整脈を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が致死性及び非致死性心筋梗塞の両方を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記主要有害心血管事象が不安定アンギナから心筋梗塞又は死亡への進行を更に含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与する工程が前記対象の体重の5%、4%、3%、2%又は1%より多くの体重減少をもたらす、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- MACEの危険における低減が達成され、対象が、対象の体重の5%、4%、3%、2%又は1%より多くを失わない、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- ナルトレキソン及びブプロピオンの1つ若しくは両方又は薬学的に許容されるそれらの塩が、徐放性製剤で投与される、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩が4〜50mgの一日投与量で投与される、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩が50〜400mgの一日投与量で投与される、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法。
- ナルトレキソン及びブプロピオンの前記量が徐放性ナルトレキソン32mg及び徐放性ブプロピオン360mg又は薬学的に許容されるそれらの塩の一日量である、請求項1から38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナルトレキソン及びブプロピオンが単一の経口投与形態で投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記対象が少なくとも12週間、20週間、26週間又は52週間処置される、請求項1から40のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のバイタルサインが治療の経過の際に10%又は5%を超えて変化せず、バイタルサインが安静時血圧、収縮期血圧、拡張期血圧及び/又は心拍数の群から選択される、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、
処置の第1週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩約8mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩約90mg;
処置の第2週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩約16mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩約180mg;
処置の第3週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩約24mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩約270mg;並びに
処置の第4週及び処置の任意の続く週に毎日、前記徐放性ナルトレキソン又は薬学的に許容されるその塩約32mg及び前記徐放性ブプロピオン又は薬学的に許容されるその塩約360mg、
を投与される、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。 - 対象が次の特徴:(a)方法での処置の3ヵ月前以内の心筋梗塞;(b)カナダ循環器学会等級付け計画による狭心症グレードIII又はグレードIVの病歴;(c)脳血管性疾患の病歴;(d)脳卒中の病歴;(e)洞性不整脈以外の頻脈の病歴;(f)計画肥満外科手術、心臓手術若しくは冠動脈再建術;(g)発作、頭部外傷若しくは対象を発作になりやすくする状態の病歴;(h)躁病の病歴、活動性精神病の現在の診断、活動性過食症の現在の診断、若しくは神経性食欲不振の現在の診断;又は(i)4年未満の平均余命を有する状態、の1つ又は複数を有したことがある、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法。
- ナルトレキソン及びブプロピオンが1日1回、2回、3回又は4回投与される、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 薬剤の調製のためのナルトレキソン及びブプロピオンの使用であって、薬剤が請求項1から45のいずれか一項に記載の方法で使用するためである、使用。
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