TWI661826B - 降低主要不良心血管事件之組合物及方法 - Google Patents
降低主要不良心血管事件之組合物及方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI661826B TWI661826B TW103142498A TW103142498A TWI661826B TW I661826 B TWI661826 B TW I661826B TW 103142498 A TW103142498 A TW 103142498A TW 103142498 A TW103142498 A TW 103142498A TW I661826 B TWI661826 B TW I661826B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- individual
- naltrexone
- bupropion
- mace
- treatment
- Prior art date
Links
- 230000002411 adverse Effects 0.000 title claims abstract description 103
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 title claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 97
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims abstract description 169
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims abstract description 163
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 159
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 154
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims abstract description 131
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 107
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 107
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 97
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 57
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 51
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 49
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 48
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 44
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 39
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 39
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 29
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 27
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 25
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 25
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 25
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 23
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 18
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 13
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 12
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 11
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 claims description 7
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 70
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 70
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 35
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 31
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 27
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 22
- 230000008859 change Effects 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 14
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 14
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 14
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 14
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 12
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 8
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 8
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- -1 ACEI / ARB Substances 0.000 description 6
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 6
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 6
- 229940012193 contrave Drugs 0.000 description 6
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 230000037221 weight management Effects 0.000 description 6
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 5
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 5
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxycyclopentyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 4
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000858 naltrexone hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 4
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 3
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 3
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 229940110294 revia Drugs 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 2
- NDPTTXIBLSWNSF-BXKDBHETSA-N (1s,2r)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NDPTTXIBLSWNSF-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- NDPTTXIBLSWNSF-JOYOIKCWSA-N (1s,2s)-2-(tert-butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)N[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NDPTTXIBLSWNSF-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N (2s,3s)-2-(3-chlorophenyl)-3,5,5-trimethylmorpholin-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1NC(C)(C)CO[C@@]1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 ORXTVTDGPVINDN-BTJVGWIPSA-N 0.000 description 1
- FSQFFCPJTDFOAN-CDHBEYIESA-N (4r,4as,7r,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,7,9-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 FSQFFCPJTDFOAN-CDHBEYIESA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 6alpha-Naltrexol Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3O)CN2CC1CC1 JLVNEHKORQFVQJ-PYIJOLGTSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000890887 Homo sapiens Trace amine-associated receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N Hydroxybupropion Chemical compound OCC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AKOAEVOSDHIVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000003657 Likelihood-ratio test Methods 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040114 Trace amine-associated receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940047123 bupropion and naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012776 electronic material Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 231100001160 nonlethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本申請案係關於使用那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之組合物、套組、用途、系統及方法,其用於降低可能超重或肥胖之個體、較佳彼等不良心血管結果或主要不良心血管事件(MACE)之風險增加者之不良心血管結果或事件(包括MACE)之風險。本申請案亦係關於使用那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之組合物、套組、用途、系統及方法,其用於治療個體、較佳不良心血管結果或MACE之風險增加者之超重或肥胖症,其中該治療降低該MACE風險。
Description
本申請案主張對2013年12月6日申請之美國申請案第61/913,216號、2013年12月11日申請之第61/914,938號、2014年4月25日申請之第61/984,580號及2014年7月2日申請之第14/322,810號之優先權益,每一申請案係全文以引用方式併入本文中。
包括心臟病在內之心血管疾病(「CVD」)係一類涉及心臟、血管(動脈、毛細血管及靜脈)或二者之疾病。心血管疾病係指任何影響心血管系統之疾病,主要係心臟病、腦及腎之血管疾病及週邊動脈疾病。心血管疾病之病因多種多樣,但動脈粥樣硬化及/或高血壓最常見。
心血管疾病係全球第一死因。根據WHO 2013年3月資料簡報N317,估計2008年有17.3百萬人死於CVD,佔全球所有死亡人數的30%。在該等死亡中,估計有7.3百萬係因冠狀動脈心臟病所致且6.2百萬係因中風所致。截至2030年,死於CVD(主要係心臟病及中風)之人數將增加至達到23.3百萬。CVD將始終係首要單一死因。因此,需要研發新CVD治療。
主要不良心血管事件(「MACE」)包括三個主要量度:非致命心肌梗塞(「MI」)、非致命中風及心血管死亡。該等主要不良心血管事
件代表嚴重缺血事件且係在心血管結果試驗中廣泛使用之終點。
根據上文,業內需要研發有效治療以降低MACE風險增加之患者之MACE風險。
肥胖症已根據身體質量指數(BMI)。BMI係按體重(kg)/[身高(m)]2來計算。根據美國疾病防治中心(CDC)及世界衛生組織(WHO)之指導,對於超過20歲之成年人,BMI分類如下:低於18.5被視為體重過輕,18.5-24.9被視為正常,25.0-29.9被視為超重,且30.0及以上被視為肥胖(世界衛生組織.Physical status:The use and interpretation of anthropometry.日內瓦,瑞士:世界衛生組織1995.WHO Technical Report Series)。
在大多數抗肥胖症藥物臨床研究中排除患有1型或2型糖尿病及其他嚴重醫學病況(例如增加之主要不良心血管事件(MACE)風險)者。因此,需要研發用於該等有風險患者群體中之有效抗肥胖症治療。
本文所揭示之一些實施例係關於用於降低主要不良心血管事件(MACE)之風險之組合物、套組、用途、系統及方法,其包含那曲酮(naltrexone)及安非他酮(bupropion)或其醫藥上可接受之鹽。一個實施例係治療主要不良心血管事件(MACE)之風險增加之個體之方法,其包含:鑑別MACE風險增加之個體;及向該個體投與有效降低增加之風險之量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽。
一個實施例係治療個體之方法,其包含:鑑別患有不穩定性心絞痛或具有不穩定性心絞痛之風險之個體;及藉由向該個體投與有效降低增加之風險之有效量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽來降低心肌梗塞之風險或因心血管事件死亡之風險。
一個實施例係治療個體之方法,其包含:為個體指定包括經至
少10天之時間段重複投與那曲酮及安非他酮之療程;及告知個體或向個體提供資訊,用該化合物治療可降低主要不良心血管事件之風險。
一個實施例係治療個體之方法,其包含:鑑別具有一或多種不良心血管事件之風險之個體;及根據降低一或多種不良心血管事件之風險之方案向該個體重複投與那曲酮及安非他酮。
一個實施例係治療個體之方法,其包含鑑別與其他具有類似年齡、種族或性別但渴望降低其MACE風險之個體相比,未知具有升高之主要不良心血管事件(MACE)風險之個體;及根據降低MACE風險之方案向該個體重複投與那曲酮及安非他酮。
一個實施例係治療個體之方法,其包含:鑑別接受用於心血管疾病或糖尿病中之至少一者之標準醫藥照護介入之個體,及向該個體投與作為標準醫藥照護介入之附加劑之有效量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽以降低個體之MACE風險。
一個實施例係治療個體之方法,其包含:鑑別接受用於抑鬱症之標準醫藥照護介入之個體,及向該個體投與作為標準醫藥照護介入之附加劑之有效量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽以及抗抑鬱藥以降低個體之MACE風險。
一個實施例係提供藥物之方法,其包含:為個體指定複數個個別劑量單位之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接收之鹽;及告知個體使用該化合物或鹽之療程降低主要不良心血管事件之風險。
一個實施例係提供藥物之方法,其包含:向經銷商、藥房、照護提供者或患者提供容器,該容器包含複數個個別劑量單位之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽;及向該經銷商、藥房、照護提供者或患者提供書面資訊,使用該化合物或其鹽之療程可降低主要不良心血管事件之風險。
一個實施例係銷售化合物之方法,其包含:告知那曲酮及安非
他酮或其醫藥上可接收之鹽之潛在處方者,使用該化合物或其鹽之療程降低主要不良心血管事件之風險;及供應化合物或其鹽之單位劑型以供銷售給處方者為其指定該化合物或其鹽之患者。
本發明之一些實施例係關於預防或延遲主要不良心血管事件發作之方法,其包含:選擇當前MACE風險未增加之個體以供治療;及向該個體投與一定量之那曲酮或其醫藥上可接受之鹽及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一些實施例係關於使用那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽治療不良心血管結果之風險增加或MACE風險增加之個體之超重及肥胖症之方法。在一些實施例中,藉由本文所揭示方法治療之個體(例如,患者或患者群體)超重或肥胖且不良心血管事件之風險增加。在一些實施例中,該個體在治療時具有選自表8中所述亞群體之一或多種特徵。在一些實施例中,個體患有2型糖尿病不足6年。在一些實施例中,個體係現時吸菸者,視情況未患2型糖尿病。在一些實施例中,個體具有不良心血管結果之風險,但未患2型糖尿病。在一些實施例中,個體超過65歲。在一些實施例中,個體係男性。在一些實施例中,個體並非高加索人。在一些實施例中,個體具有35kg/m2且小於40kg/m2之BMI類別。在一些實施例中,個體未患2型糖尿病或未使用任何抗糖尿病用藥,例如胰島素、二甲雙胍(metformin)或噻唑啶二酮。在一些實施例中,個體患有特徵為GFR90mL/min之腎損害。在一些實施例中,個體當前正在使用一或多種β阻斷劑。在一些實施例中,個體當前正在使用一或多種利尿劑。在一些實施例中,個體未使用一或多種血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)或血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEi)之伴隨用藥。在一些實施例中,個體當前正在使用一或多種鈣通道阻斷劑。在一些實施例中,個體當前正在使用一或多種選自GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑或磺醯脲之用藥。在一
些實施例中,個體當前正在使用一或多種血清素再吸收抑制劑。在一些實施例中,個體未患抑鬱症或當前未使用任何抗抑鬱症用藥。
在一些實施例中,本文所述方法降低不良心血管事件之風險。在一些實施例中,本文所述方法降低MACE風險。在一些實施例中,該等方法降低不良心血管事件之預測嚴重度。在一些實施例中,該等方法減小不良心血管事件之預測死亡率。在一些實施例中,該等方法延長個體之預測預期壽命。在一些實施例中,該等方法延長不良心血管事件之間之預測時間段。在一些實施例中,該等方法增加個體中心血管介入之有效性。在一些實施例中,該等方法有利地調節預測主要不良心血管事件之診斷指標。在一些實施例中,該等方法降低心血管疾病之進展。
在一些實施例中,個體患有II型糖尿病(T2DM)。在一些實施例中,個體患有現有心血管疾病。在一些實施例中,個體患有鬱血性心臟衰竭。在一些實施例中,個體具有心血管疾病家族史。在一些實施例中,個體係吸菸者。在一些實施例中,個體遺傳上易患心血管疾病。在一些實施例中,個體患有或曾經患有心律不整。在一些實施例中,個體患有或曾經患有心房震顫、心室震顫或快速性心律不整。在一些實施例中,個體未患竇性心動過速。在一些實施例中,個體患有不穩定性心絞痛。在一些實施例中,個體患有高血壓。在一些實施例中,個體超重。在一些實施例中,個體肥胖。在一些實施例中,個體曾經患有中風。在一些實施例中,個體患有動脈瘤。在一些實施例中,個體中風之風險增加。在一些實施例中,個體具有升高之甘油三酯、升高之LDL及/或低HDL。
在一些實施例中,個體並未並行服用史他汀。在一些實施例中,選擇具有表5、6及/或8中所列示特徵之個體。在一些實施例中,個體並非現時吸菸者。
在一些實施例中,不良心血管事件係心血管死亡、非致命心肌梗塞、心律不整或非致命中風。在一些實施例中,主要不良心血管事件係心血管死亡。在一些實施例中,心血管死亡包含因致命心肌梗塞及中風導致之死亡。在一些實施例中,主要不良心血管事件係非致命中風。在一些實施例中,主要不良心血管事件係非致命心肌梗塞。在一些實施例中,主要不良心血管事件包含致命及非致命中風二者。在一些實施例中,主要不良心血管事件包含心律不整。在一些實施例中,主要不良心血管事件包含致命及非致命心肌梗塞二者。在一些實施例中,主要不良心血管事件進一步包含自不穩定性心絞痛進展至心肌梗塞或死亡。
在一些實施例中,以持續釋放調配物投與那曲酮及安非他酮中之一者或二者或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中,將個體治療至少12週。在一些實施例中,將個體治療至少20週。在一些實施例中,將個體治療至少26週。在一些實施例中,將個體治療至少52週。在一些實施例中,將個體治療至少78週。在一些實施例中,將個體治療至少104週。
在一些實施例中,個體之生命徵象在療程期間變化不超過10%或5%。在一些實施例中,生命徵象選自以下之群:血壓、收縮壓、舒張壓及/或心率。
本文所提供之一些實施例包括多種方法,其中根據標準照護用現有用藥(包括治療糖尿病、異常血脂症及高血壓之用藥)治療個體。因此,本文所提供之實施例包括向具有MACE風險且根據標準照護用糖尿病、異常血脂症或高血壓用藥治療之個體投與那曲酮SR/安非他酮SR。本文所提供之實施例亦包括向服用糖尿病、異常血脂症或高血壓用藥之個體投與那曲酮SR/安非他酮SR。在一些實施例中,個體並行服用用於管控心血管病況或糖尿病中之一或多者之用藥。在一些
實施例中,個體並行服用一或多種用於管控高血壓、異常血脂症或血糖病況中之一或多者之用藥。在一些實施例中,個體並行服用用於管控抑鬱症之用藥。在一些實施例中,向個體投與那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽及一或多種其他醫藥化合物,其中該組合選自表1-3中所列示之組合。在一些實施例中,該等方法進一步包含共投與有效量之抗抑鬱化合物。在一些實施例中,確定藥物之安全性及效能之政府機構已批准抗抑鬱化合物用於抗抑鬱用途。在一些實施例中,該等方法進一步包含共投與有效量之選自以下之抗抑鬱化合物:選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑、TAAR1激動劑、三環抗抑鬱藥、四環抗抑鬱藥或單胺氧化酶抑制劑。在一些實施例中,該等方法進一步包含共投與有效量之選擇性血清素再吸收抑制劑。
在一些實施例中,個體鑑別之實施不依賴以下患者特徵中之一或多者:體重;腰圍;性別;年齡小於45歲;血壓;在鑑別前>3個月之有記錄之心肌梗塞史;冠狀動脈血管重建術史;頸動脈或週邊血管重建術史;伴隨缺血變化之心絞痛;漸進式運動測試中之ECG變化;陽性心臟成像研究;在鑑別前2年內踝肱指數<0.9;或,在鑑別前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈之>50%狹窄。
在一些實施例中,個體不肥胖。在一些實施例中,個體不超重。在一些實施例中,個體在治療期間並非體重管控計劃之一部分。在一些實施例中,在投與過程期間不監測個體之體重。在一些實施例中,個體在治療期間參與體重管控計劃。在一些實施例中,在投與過程期間監測個體之體重。
在一些實施例中,個體介於18至44歲之間。在一些實施例中,個體大於44歲。在一些實施例中,個體並非18至49歲女性。在一些實施例中,個體係18至49歲女性。在一些實施例中,個體之身體質量指
數<27kg/m2。在一些實施例中,個體之身體質量指數為至少27kg/m2。在一些實施例中,個體係腰圍<88cm之女性。在一些實施例中,個體係腰圍至少88cm之女性。在一些實施例中,個體係腰圍<102cm之男性。在一些實施例中,個體係腰圍至少102cm之男性。
在一些實施例中,個體患有2型糖尿病或具有心血管疾病之確認診斷。在一些實施例中,個體未患2型糖尿病或不具有心血管疾病之確認診斷。在一些實施例中,個體具有心血管疾病之確認診斷或心血管疾病之高可能性,且其中該個體具有以下中之至少一者:在鑑別前>3個月之有記錄之心肌梗塞史;冠狀動脈血管重建術史;頸動脈或週邊血管重建術史;伴隨缺血變化之心絞痛;漸進式運動測試中之ECG變化;陽性心臟成像研究;在鑑別前2年內踝肱指數<0.9;或在治療前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈之>50%狹窄。在一些實施例中,個體具有心血管疾病之確認診斷或心血管疾病之高可能性,且其中個體不具有以下中之至少一者:在鑑別前>3個月之有記錄之心肌梗塞史;冠狀動脈血管重建術史;頸動脈或週邊血管重建術史;伴隨缺血變化之心絞痛;漸進式運動測試中之ECG變化;陽性心臟成像研究;在鑑別前2年內踝肱指數<0.9;或在治療前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈之>50%狹窄。在一些實施例中,個體患有2型糖尿病且具有以下中之不多於一者:>145/95mm Hg之高血壓、需要藥物治療之異常血脂症、在之前12個月內有記錄之低HDL或當前係菸草使用者。
在一些實施例中,個體具有心房震顫史。在一些實施例中,個體在用該等方法治療前3個月內曾經患有心肌梗塞。在一些實施例中,個體根據加拿大心血管學會分級方案具有III級或IV級心絞痛史。在一些實施例中,個體具有腦血管疾病史。在一些實施例中,個體具有中風史。在一些實施例中,個體具有除了竇性心動過速以外之心動
過速史。在一些實施例中,個體具有竇性心動過速史。在一些實施例中,個體進行計劃減重手術、心臟手術或冠狀動脈成形術。
在一些實施例中,個體不具有痙攣、顱腦外傷或使個體易患痙攣之病況之病史。在一些實施例中,個體具有痙攣、顱腦外傷或使個體易患痙攣之病況之病史。在一些實施例中,個體具有狂躁症史、活躍精神病之當前診斷、活躍貪食症之當前診斷或神經性厭食症之當前診斷。在一些實施例中,個體不具有狂躁症史、活躍精神病之當前診斷、活躍貪食症之當前診斷或神經性厭食症之當前診斷。
在一些實施例中,個體之預期壽命短於4年。在一些實施例中,個體之預期壽命為至少4年。
在一些實施例中,那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽二者皆呈持續釋放形式。在一些實施例中,若血壓增加一定值則不指示個體中斷那曲酮及安非他酮,其中該值為10mmHg或更高。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮一天投與一次、兩次、三次或四次。在一些實施例中,那曲酮或其醫藥上可接受之鹽係以4-50mg之日劑量投與。在一些實施例中,安非他酮或其醫藥上可接受之鹽係以50-400mg之日劑量投與。
在一些實施例中,該等方法降低以下中之至少一者:個體之一或多種主要不良心血管事件(MACE)之風險;不良心血管事件之預測嚴重度;不良心血管事件之預測死亡率及其組合,其中風險、預測嚴重度或預測死亡率之該降低係相對於具有相同程度之MACE風險、不良心血管事件之預測嚴重度或不良心血管事件之預測死亡率但不接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體降低至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,該等方法有效降低個體之心血管疾病之進
展,且其中心血管疾病之進展之該降低係相對於具有相同程度之心血管疾病進展但不接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體降低心血管疾病之進展之至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,該等方法有效延長個體之預測預期壽命或延長直至不良心血管事件下一次發生之預測時間段,且其中該延長係相對於具有相同程度之MACE風險但不接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體至少或至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月或24個月。
在一些實施例中,該等方法提高個體之心血管介入之有效性,其中該提高係相對於具有相同程度之MACE風險,接受相同心血管介入但不接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體之預期心血管介入之有效性至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,該等方法有利地調節預測主要不良心血管事件之診斷指標,其中該有利調節係相對於具有相同程度之MACE風險但不接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體之預測主要不良心血管事件之診斷指標至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,風險之降低或結果之改良係在短於16週之治療中、在16週之治療後、在短於20週之治療中、在短於24週之治療中、在短於28週之治療或在短於52週之治療中達成。
在一些實施例中,個體減輕之體重不超過其體重之5%、4%、3%、2%、1%。在一些實施例中,達成MACE風險之降低或結果之改良且個體減輕之體重不超過其體重之5%、4%、3%、2%、1%。
在一些實施例中,個體血壓之變化不大於5%、4%、3%、2%、1%或0.5%。在一些實施例中,個體血壓增加0.5%、1%、2%、3%、4%或5%。在一些實施例中,血壓係收縮壓、舒張壓或二者。在一些實施例中,血壓係在2、8、16、20、24、26、28、30或52週之治療後量測。在一些實施例中,相對於治療前基線量測血壓變化。
在一些實施例中,該等方法可延長直至一或多種選自由以下組成之群之事件初次發病之時間:MACE、四點式擴大MACE(Four-point Expanded MACE)、五點式擴大MACE、CV死亡、非致命MI、中風、致命中風、非致命中風、非致命HUSA(因不穩定性心絞痛而住院)、冠狀動脈血管重建手術及/或全死因死亡率。
在一些實施例中,不良結果一或多種選自由以下組成之群之事件:MACE、四點式擴大MACE、五點式擴大MACE、CV死亡、非致命MI、中風、致命中風、非致命中風、非致命HUSA(因不穩定性心絞痛而住院)、冠狀動脈血管重建手術及/或全死因死亡率。
一個實施例係那曲酮及安非他酮,其用於前述任一方法中。一個實施例係那曲酮及安非他酮之用途,其用於降低主要不良心血管事件之風險。一個實施例係那曲酮及安非他酮之用途,其用於製備用於降低主要不良心血管事件之風險之藥劑。一個實施例係那曲酮及安非他酮之用途,其用於製備用於降低主要不良心血管事件之風險之藥劑,其中該化合物係根據下文申請專利範圍中任一項所述之方法來使用。在一些實施例中,那曲酮及/或安非他酮或其醫藥上可接受之鹽呈持續釋放或延長釋放形式。
圖1係實例1及2之研究設計之圖形繪示。
圖2圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至初次主要不良心血管事件(MACE)之時間。
圖3圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)及安慰劑之患者之體重自基線隨時間變化之百分比。
圖4圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至初次四點式擴大主要不良心血管事件(MACE)之時間。
圖5圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至心血管死亡之時間。
圖6圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至初次心肌梗塞之時間。
圖7圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至初次中風之時間。
圖8圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至全死因死亡之時間。
圖9圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者至初次五點式擴大主要不良心血管事件(MACE)之時間。
圖10圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者之收縮壓自基線隨時間之平均變化。
圖11圖解說明在實施例中接受那曲酮及安非他酮(NB32)或安慰劑之患者之舒張壓自基線隨時間之平均變化。
Orexigen Therapeutics公司正在研發那曲酮SR與安非他酮SR之組合(Contrave®,或NB)用於超重及肥胖個體之體重減輕及維持體重減輕。為探查經那曲酮及安非他酮治療之超重及肥胖個體之MACE風險,實施雙盲、隨機化、安慰劑對照之研究,該研究經設計以排除不良CV結果風險增加之超重及肥胖個體之過高心血管(CV)風險。此研究闡述於實例1中,FDA在批准Contrave之前要求實施此研究,此乃因已知Contrave中之活性成份、尤其安非他酮會升高血壓。FDA擔
心,儘管一般群體可接受血壓升高,但其在超重/肥胖患者群體中會導致不可接受之不良心血管結果增加。因此,用Contrave或安慰劑治療MACE風險較高之患者以確定Contrave是否會導致不可接受之不良心血管結果之增加。
下文實例2歸納此臨床研究之一些結果,其顯示,用那曲酮SR/安非他酮SR治療在具有心血管風險因子之超重及肥胖個體中減小MACE發生率。簡言之,那曲酮SR/安非他酮SR治療組中經歷MACE事件之個體與安慰劑組相比較少。
舉例而言,在患有心律不整之具有MACE風險之超重/肥胖患者群體及特徵為患有抑鬱症之具有MACE風險之超重/肥胖患者群體中觀察到有利結果,其中一些該等個體根據治療抑鬱症之標準照護接受抗抑鬱用藥(例如選擇性絲胺酸再吸收抑制劑(SSRI))。在根據標準照護用現有用藥充分治療之具有MACE風險之超重/肥胖患者群體中亦觀察到有利結果,已知一些現有用藥可降低MACE風險,包括用於治療糖尿病、異常血脂症及高血壓之用藥。
術語「個體(subject)」係指患有醫學病況或接受醫學治療或係接受醫學治療之候選者之個體(較佳人類)。對於人類個體,該術語通常與術語「患者」同義使用。在一些實施例中,藉由本文所揭示方法治療之個體超重或肥胖且主要不良心血管事件(MACE)之風險增加。在一些實施例中,MACE係心血管死亡、非致命心肌梗塞、非致命中風。在一些實施例中,MACE風險增加之超重或肥胖個體具有以下中之一或多個特徵或患有以下中之一或多者:心血管疾病(CVD)史;CVD之當前確認診斷或高可能性;1型糖尿病;2型糖尿病;異常血脂症,例如升高之甘油三酯、升高之LDL或低HDL;高血壓;過去或現時吸菸者;CVD家族史;CVD之遺傳傾向性;不穩定性心絞痛;心律
不整;心房震顫;鬱血性心臟衰竭;及中風。
在一些實施例中,MACE風險增加之個體之BMI27kg/m2且50kg/m2。在一些實施例中,MACE風險增加之個體係年齡至少50歲且腰圍102cm之男性。在一些實施例中,MACE風險增加之個體係年齡至少45歲且腰圍88cm之女性。
在一些實施例中,不良心血管(CV)事件或MACE風險增加之超重或肥胖個體包括患有以下病況中之一或多者之個體:(a)視情況具有以下中之至少一者之心血管疾病(CVD)(CVD之確認診斷或增加之風險):在篩選或鑑別前>3個月之有記錄之心肌梗塞史;冠狀動脈血管重建術(例如,冠狀動脈繞道移植手術、支架置入術、經皮經管腔冠狀動脈成形術或雷射動脈粥樣硬化斑塊切除術)史;頸動脈或週邊血管重建術(例如,頸動脈內膜切除術、下肢動脈粥樣硬化病斑塊切除術、腹主動脈瘤修復、股動脈或膕動脈繞道術)史;伴隨缺血變化之心絞痛(靜臥ECG)、漸進式運動測試中之ECG變化(GXT)或陽性心臟成像研究;在之前2年內踝肱指數<0.9(藉由單純觸診);及在之前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈50%狹窄;及/或(b)視情況具有以下中之至少二者之2型糖尿病(T2DM):高血壓(經或不經藥物治療控制在<145/95mm Hg);需要藥物治療之異常血脂症;在之前12個月內有記錄之低HDL膽固醇(女性<50mg/dL或男性<40mg/dL);及當前吸菸者。
在一些實施例中,所治療個體不具有(即,缺少)以下特徵中之一或多者或全部:(a)在治療前3個月內之心肌梗塞;(b)根據加拿大心血管學會分級方案III級或IV級心絞痛史;(c)腦血管疾病史;(d)中風史;(e)除了竇性心動過速以外之心動過速史;(f)計劃減重手術、心臟手術或冠狀動脈成形術;(g)痙攣、顱腦外傷或使個體易患
痙攣之病況之病史;(h)狂躁症史、活躍精神病之當前診斷、活躍貪食症之當前診斷或神經性厭食症之當前診斷;或(i)預期壽命短於4年之病況。
在一些實施例中,不良心血管結果風險增加之個體之特徵為如下個體:其不良心血管結果(在一些實施例中尤其係MACE)之可能性較總群體中或年齡及/或性別匹配群體中之不良心血管結果或MACE之可能性大至少或至少約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在一些實施例中,個體患有心律不整。舉例而言,個體可具有增加之MACE風險且患有心律不整。在一些實施例中,心律不整係心房震顫、心室震顫或快速性心律不整。在一些實施例中,心律不整並非竇性心動過速。在一些實施例中,個體之特徵為患有抑鬱症。在一些實施例中,抑鬱症係慢性且並非急性或近期發作。舉例而言,個體之特徵可為患有抑鬱症且具有增加之MACE風險。在一些實施例中,抑鬱個體根據治療抑鬱症之標準照護接受抗抑鬱藥(例如選擇性絲胺酸再吸收抑制劑(SSRI))。在一些實施例中,個體係根據標準照護用現有用藥治療,已知一些現有用藥可降低MACE風險,包括用於治療糖尿病、異常血脂症及高血壓之用藥。舉例而言,個體可具有增加之MACE風險且接受標準照護用藥以治療糖尿病、異常血脂症或高血壓。
在一些實施例中,選擇具有表5、6及/或8中所列示特徵之個體或患者群體。在一些該等實施例中,個體在治療時具有選自表8中所述亞群體之特徵中之一或多者,在較佳實施例中,亞群體之危險比之點估計值選自小於約0.85、小於約0.8、小於約0.75、小於約0.70或小於約0.65;更佳危險比選自小於約0.60、小於約0.55、小於約0.50、小
於約0.45、小於約0.40、小於約0.35、小於約0.30、小於0.25、小於0.20、小於0.15或小於0.10。在一些實施例中,個體或患者群體具有以下特徵中之一或多者:患有CV疾病;患有CV疾病且無T2DM;患有CV疾病及T2DM;患有T2DM;患有T2DM且無CV疾病;現時吸菸者;當前非吸菸者;患有高血壓;患有異常血脂症;未患高血壓;未患異常血脂症;BMI<35kg/m2;BMI35kg/m2且<40kg/m2;BMI40kg/m2;當前服用一或多種選自以下之用藥:抗高血壓(包括(但不限於):β阻斷劑、利尿劑、ACEI/ARB、鈣通道阻斷劑);脂質改變用藥(包括(但不限於)史他汀、非史他汀);抗糖尿病用藥(包括(但不限於)胰島素、噻唑啶二酮、二甲雙胍、GLP-1/DDP-IV、磺醯脲);抗抑鬱用藥(包括(但不限於)SSRI、非SSRI);<6年之T2DM持續時間;6年之T2DM持續時間。在一些實施例中,個體或患者群體當前未服用史他汀。在一些實施例中,個體或患者群體係現時吸菸者。在一些實施例中,個體或患者群體具有<6年之T2DM持續時間。在一些實施例中,個體或患者群體之BMI<40kg/m2。
在一些該等實施例中,個體係視情況未患2型糖尿病之現時吸菸者。在一些該等實施例中,個體患有2型糖尿病不足6年。在一些該等實施例中,個體當前正在使用一或多種選自以下之用藥:GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑。在一些該等實施例中,個體之BMI類別為35kg/m2且小於40kg/m2。在一些該等實施例中,個體未使用任何抗糖尿病用藥。在一些該等實施例中,個體係男性。在一些該等實施例中,個體未使用二甲雙胍。在一些該等實施例中,個體超過65歲。在一些實施例中,超重或肥胖且較佳不良心血管事件之風險增加或MACE風險增加之患者群體中之個體另外亦具有上述特徵。
在一些實施例中,排除具有以下特徵中之一或多者之個體:當前未服用任何脂質改變用藥,當前服用二甲雙胍,HbA1c類別為小於
7%,在治療時已患糖尿病6年或更久,且BMI>40kg/m2。
本文所提供之實施例包括降低個體之不良心血管事件之預測可能性之方法,其中該等方法包括向個體(或個體群體)投與有效減小個體(或個體群體)之不良心血管事件之預測可能性之量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽。本文所提供之實施例亦包括治療個體之超重或肥胖症之方法,其包含選擇較佳不良心血管結果或事件(包括MACE)之風險增加之超重或肥胖個體。如本文所提供,已發現,可藉由將那曲酮及安非他酮投與個體或群體降低個體或群體之不良心血管事件之風險。對於已鑑別為不良心血管事件之風險增加之個體尤其如此。然而,即使未知風險升高之更「正常」之個體亦可經治療並受益於降低MACE之預測可能性。
注意,在觀察經治療個體之群體時最易於見到風險之降低或減小。因此,例如,可藉由比較該經治療群體與可比較之未治療群體之實際MACE來觀察群體之MACE之預測可能性或風險之減小。如本文所用,對於屬具有風險或風險增強類別之個體或個體之治療,即使對於n=1之該情形無法顯示可靠的統計學相關性,亦可得出相同結論。然而,若個別個體所屬任何個體群體之MACE之可能性在統計學上減小,則認為該個體之MACE之可能性減小。除非上下文明確指示其他含義,否則在本文中提及降低或減小個體之MACE之可能性時,應理解為涵蓋減小個別個體之風險及/或減小個體群體之風險。
本文所提供之一些實施例包括其中個體患有心律不整之方法。心律不整係指其中心臟之電活動不規律或快於或慢於正常之病況。在一些實施例中,心律不整係心動過速(例如,每分鐘跳動至少100次);在一些實施例中,心律不整係心動過緩(例如,每分鐘心跳少於60次)。在一些實施例中,心律不整係心跳不規律。在一些實施例
中,心律不整係震顫,例如心房震顫或心室震顫。在一些實施例中,心律不整並非竇性心動過速。在一些實施例中,心律不整可導致心跳停止或可使個體易於中風。下文實例2歸納臨床研究之一些結果,其顯示,用那曲酮SR/安非他酮SR治療減小具有心血管風險因子之超重及肥胖個體之MACE發生率,其中一些該等個體患有心律不整。簡言之,患有心律不整之那曲酮SR/安非他酮SR治療組中經歷MACE事件之個體與患有心律不整之安慰劑組相比較少。本文所提供之實施例包括向具有MACE風險之患有心律不整之個體投與那曲酮及安非他酮。
本文所提供之一些實施例包括其中個體之特徵為患有抑鬱症之方法。舉例而言,個體可經診斷為患有臨床抑鬱症(重度抑鬱症或另一形式之抑鬱症)或可具有與臨床抑鬱症一致之症狀。在一些實施例中,患有抑鬱症之個體正在服用抗抑鬱藥。在一些實施例中,抗抑鬱藥係根據治療抑鬱症之標準照護投與之選擇性絲胺酸再吸收抑制劑(SSRI)。抗抑鬱藥可係表3中所列示化合物中之一或多者。下文實例2歸納臨床研究之一些結果,其顯示,用那曲酮SR/安非他酮SR治療減小具有心血管風險因子之超重及肥胖個體之MACE發生率,其中一些該等個體患有抑鬱症。簡言之,患有抑鬱症之那曲酮SR/安非他酮SR治療組中經歷MACE事件之個體與患有抑鬱症之安慰劑組相比較少。本文所提供之實施例包括向具有MACE風險之患有抑鬱症之個體投與那曲酮及安非他酮。本文所提供之實施例亦包括向正在服用抗抑鬱藥(較佳SSRI,例如表3中所列示之抗抑鬱藥)之個體投與那曲酮及安非他酮(該個體患有或未患抑鬱症)。
本文所提供之一些實施例包括其中個體係根據標準照護用現有用藥治療之方法,已知一些現有用藥可降低MACE之風險或可能性,包括用於治療糖尿病、異常血脂症及高血壓之用藥。舉例而言,個體正在用表1及2中所列示之糖尿病、異常血脂症或高血壓用藥治療。下
文實例2歸納臨床研究之一些結果,其顯示用那曲酮SR/安非他酮SR治療減小具有心血管風險因子之超重及肥胖個體之MACE發生率,其中一些該等個體係根據標準照護用糖尿病、異常血脂症或高血壓用藥來治療。簡言之,用此一用藥治療之那曲酮SR/安非他酮SR治療組中經歷MACE事件之個體與用相同用藥治療之安慰劑組相比較少。本文所提供之實施例包括向具有MACE風險且根據標準照護用糖尿病、異常血脂症或高血壓用藥治療之個體投與那曲酮及安非他酮。本文所提供之實施例亦包括向服用糖尿病、異常血脂症或高血壓用藥(例如表1及2中之用藥)之個體投與那曲酮及安非他酮。
本文所提供之一些實施例包括預防或延遲主要不良心血管事件之發作之方法。
在一些實施例中,本文所提供之方法可有效降低個體之一或多種主要不良心血管事件(MACE)之風險,降低不良心血管事件之預測嚴重度,減小不良心血管事件之預測死亡率及其組合。風險、預測嚴重度或預測死亡率之此一降低或減小可係相對於具有相同程度之MACE風險、不良心血管事件之預測嚴重度或不良心血管事件之預測死亡率但不根據本文所提供方法接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體,將MACE風險、不良心血管事件之預測嚴重度或不良心血管事件之預測死亡率降低至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,本文所提供之方法可有效降低個體之心血管疾病之進展。心血管疾病之進展之此一降低可係相對於具有相同程度之心血管疾病進展但不根據本文所提供之方法接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體,將心血管疾病之進展降低至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,本文所提供之方法可有效延長個體之預測預期壽命,或延長直至發生不良心血管事件之預測時間段。個體之預測預期壽命或直至發生不良心血管事件之預測時間段之此一延長可係相對於具有相同程度之MACE風險但不根據本文所提供之方法接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體,至少或至少約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、14個月、16個月、18個月、20個月或24個月。
在一些實施例中,本文所提供之方法可有效提高個體之心血管介入之有效性。個體之心血管介入之有效性之此一提高可係相對於具有相同程度之MACE風險,接受相同心血管介入但不根據本文所提供之方法接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體之預期心血管介入之有效性,至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中,本文所提供之方法可有效地有利地調節預測主要不良心血管事件之診斷指標。該等診斷指標多種多樣,其包括(例如)血壓、跑步機測試、肌鈣蛋白測試、體液容積、心搏出量、射血分數、心肌病、心肥大、ECG異常、外氧依賴性、利尿劑需求、因心功能不全而住院、不穩定斑塊、心絞痛、心律不整、Q-T間隔、升高之甘油三酯、升高之LDL或低HDL;及諸如此類。個體之預測主要不良心血管事件之診斷指標之此一有利調節可係相對於具有相同程度之MACE風險但不根據本文所提供之方法接受藉由投與那曲酮及安非他酮之治療之個體之預測主要不良心血管事件之診斷指標,至少或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%或90%之調節。
在一些實施例中,本文所提供之方法可產生個體之具有諸如以下等具體不良結果之危險比(HR)(根據工業標準比較治療組之風險對
安慰劑組之風險):MACE(例如心血管死亡、非致命心肌梗塞或非致命中風中之一或多者)、四點式擴大MACE、五點式擴大MACE、CV死亡、非致命MI、中風、致命中風、非致命中風、非致命HUSA(因不穩定性心絞痛而住院)、冠狀動脈血管重建手術及/或全死因死亡率,該危險比小於:1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1,且較佳小於1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04、0.02或0.01。在所揭示實施例中之任一實施例中,危險比可為:1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0,更佳0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.08、0.06、0.04、0.02或0.01或由前述值中之任兩者定義之範圍。
在一些實施例中,本文所提供之方法可產生個體之具有具體不良結果之危險比,其為0.01至0.1、0.1至1.9、0.2至1.8、0.3至1.7、0.4至1.6、0.5至1.5、0.6至1.4、0.7至1.3、0.8至1.2、0.9至1.1、0.1至1.0、0.2至1.1、0.3至1.2、0.4至1.3、0.5至1.4、0.6至1.5、0.7至1.6、0.8至1.7、0.9至1.8或1.0至1.9。在一些實施例中,HR係0.1至0.7。在一些實施例中,HR係0.1至0.8。在一些實施例中,HR係0.2至0.7。在一些實施例中,HR係0.2至1.6。在一些實施例中,HR係0.2至1.9。在一些實施例中,HR係0.3至1.8。在一些實施例中,HR係0.4至0.9。在一些實施例中,HR係0.4至1.2。在一些實施例中,HR係0.4至1.6。在一些實施例中,HR係0.6至1.1。
在所揭示實施例中之任一實施例中,所揭示方法提供之一或多種改良(例如一或多種MACE之風險之降低、不良心血管事件之預測嚴重度之降低、不良心血管事件之預測死亡率之減小、個體之心血管疾病之進展之降低、個體之預測預期壽命之延長、或直至不良心血管事件下一次發生之預測時間段之延長、個體之心血管介入之有效性之增加、或預測主要不良心血管事件之診斷指標之有利調節)可在中斷
那曲酮及安非他酮之投與後持續一段時間。在一些實施例中,該段時間係或係至少1、2、3、4、5或6個月或0.5、1、2、3、4或5年或介於1-6個月、1個月至1年、4個月至2年或6個月至5年之間。
在一些實施例中,個體在治療期間經歷血壓變化。在一些實施例中,在選自治療第2、8、16、20、24、26、30或52週之時間段量測個體之血壓相對於基線值之變化。在一些實施例中,個體血壓(收縮壓及/或舒張壓)在一或多個治療期基本上不變。在一些實施例中,個體血壓(收縮壓及/或舒張壓)在一或多個治療期降低。在一些實施例中,個體血壓(收縮壓及/或舒張壓)在一或多個治療期升高。在一些實施例中,血壓(收縮壓及/或舒張壓)在一或多個治療期之升高或降低係或係約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%或由前述值中之任兩者定義之範圍。在一些實施例中,血壓(收縮壓及/或舒張壓)在一或多個治療期之升高或降低係或係約0.25mm Hg、0.5mm Hg、0.75mm Hg、1mm Hg、1.25mm Hg、1.5mm Hg、1.75mm Hg、2mm Hg、3mm Hg、4mm Hg、5mm Hg、6mm Hg、7mm Hg、8mm Hg、9mm Hg、10mm Hg、11mm Hg、12mm Hg、13mm Hg、14mm Hg或15mm Hg或由前述值中之任兩者定義之範圍。在一些實施例中,血壓變化係經治療患者群體之血壓相對於安慰劑治療群體之最小平方均值變化。在一些實施例中,個體在一或多個治療期經歷血壓升高,同時經歷所揭示方法提供之一或多種改良(例如一或多種MACE之風險之降低、不良心血管事件之預測嚴重度之降低、不良心血管事件之預測死亡率之減小、個體之心血管疾病之進展之降低、個體之預測預期壽命之延長、或直至不良心血管事件下一次發生之預測時間段之延長、個體之心血管介入之有效性之增加、或預測主要不良心血管事件之診斷指標之有利調節)。在一些實施例中,血壓之升高係舒張壓升高,其中該升高係0.25至1.5mm Hg。在一些實施
例中,個體在一或多個治療期經歷血壓升高,同時經歷惡化,而非所揭示方法提供之一或多種改良。
在一些實施例中,可發生所揭示方法提供之一或多種改良且個體在絕對意義上或相對於不接受那曲酮及安非他酮之對照群體(例如安慰劑對照)不顯著減輕體重。在一些實施例中,可發生所揭示方法提供之一或多種改良,此時個體在絕對意義上或相對於對照不減輕體重或減輕其體重之少於5%、4%、3%、2%或1%。在一些實施例中,可在16週、20週、24週或30週之治療後及/或在個體減輕任何體重之前量測或評價一或多種改良。在一些實施例中,可在個體在絕對意義上或相對於對照減輕其體重之少於5%、4%、3%、2%或1%之前量測或評價一或多種改良。在一些實施例中,MACE之可能性之降低與體重減輕無關。
在一些實施例中,與對照群體相比,例如在接受那曲酮及安非他酮之患者與接受安慰劑之患者之間相比,在經治療患者群體中見到所揭示方法提供之一或多種改良(例如一或多種MACE之風險之降低、不良心血管事件之預測嚴重度之降低、不良心血管事件之預測死亡率之減小、個體之心血管疾病之進展之降低、個體之預測預期壽命之延長、或直至不良心血管事件下一次發生之預測時間段之延長、個體之心血管介入之有效性之增加、或預測主要不良心血管事件之診斷指標之有利調節)。在一些實施例中,可在12週、16週、18週、20週、22週、24週、26週、30週或52週中或在短至12週、16週、18週、20週、22週、24週、26週、30週或52週中,在兩個患者群體之間觀察到改良。
在一些實施例中,改良係對於以下之危險比之降低或直至以下之初次發病之時間之延長:MACE、四點式擴大MACE、五點式擴大MACE、CV死亡、非致命MI、中風、致命中風、非致命中風、非致
命HUSA(因不穩定性心絞痛而住院)、冠狀動脈血管重建手術及/或全死因死亡率。在所揭示實施例中之任一實施例中,直至以下中之一或多者之初次發病之時間有所延長:MACE、四點式擴大MACE、五點式擴大MACE、CV死亡、非致命MI、中風、致命中風、非致命中風、非致命HUSA(因不穩定性心絞痛而住院)、冠狀動脈血管重建手術及/或全死因死亡率。在一些實施例中,時間延長或至少延長8、10、12、14、16、18、20、30、40、50週或由前述值中之任兩者定義之範圍。在一些實施例中,時間延長或至少延長8至50週、16至30週、8至14週或18至50週。
一些實施例係關於告知個體所揭示組合物、套組、用途、系統及方法之益處及/或風險之方法,包括本文所鑑別風險之降低或風險發作之延遲。可藉由結合為個體指定藥物、使個體接受藥物或向個體投與藥物,向個體提供書面資訊或使其可獲得書面資訊來告知個體,包括向患者提供書面或電子材料或提供如管理機構批准之藥物標記中之所有或部分資訊。或者,告知步驟可藉由告知照護者或醫學專業人士(包括醫師或藥師),其繼而向個體提供資訊來進行。
一些實施例係關於為個體或患者群體鑑別及/或指定本文所揭示之方法或治療之方法。一些實施例係關於監測個體或患者群體中本文所揭示之益處及/或風險中之一或多者之方法。個體或患者群體包括本文所揭示個體或患者群體中之任一者,包括表5、6及8中鑑別之個體、患者群體及/或亞群體。本文所揭示方法提供之益處及/或所評價風險包括(但不限於)彼等揭示於本文所揭示之各個圖式及表格中者。對改良或風險之評價包括比較治療組之間之給定參數值之任何常用方法,例如,死於心血管事件之個體數目。所量測之本文所揭示治療組(安慰劑及那曲酮/安非他酮)之任一參數可係益處或風險之基礎。除了其他所揭示實施例中之任一者以外,例如(但不限於)除了揭示治療方
法之實施例以外,可進行該告知、指定及監測或其組合。
在一些實施例中,那曲酮及/或安非他酮係每天投與一次。在一些實施例中,將那曲酮及/或安非他酮分為兩個或更多個劑量,較佳相等劑量,且每天投與一次以上。在一些實施例中,將那曲酮及/或安非他酮分為不等劑量,且每天投與一次以上。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮分為不同數目之劑量且每天投與不同次數。在一些實施例中,細分那曲酮或安非他酮中之一者之劑量,而另一者之劑量不細分。
在一些實施例中,那曲酮及安非他酮中之一者或二者係每天投與一次、兩次、三次、四次或更多次。一種或兩種化合物可每天投與不足一次,例如每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或每1週或2週或由前述值中之任兩者定義之範圍投與一次。在一些實施例中,每天之投與次數不變(例如,每天一次)。在其他實施例中,投與次數可變。投與次數可端視以下而變化:劑型之有效性、所觀察到之副作用、劑量遞增至最高期望劑量之需要、外部因素(例如,另一用藥之變化)或已投與該劑型之時間長度。
在一些實施例中,那曲酮之日劑量可介於約4mg至約50mg、或約4mg至約32mg、或約8mg至約32mg、或約8mg至約16mg範圍內。在一些實施例中,日劑量為約4mg、約8mg、約12mg、約16mg、約32mg或約48mg那曲酮或由前述值中之任兩者定義之範圍。具體劑量之選擇可基於患者之體重。具體劑量之選擇可基於另一共投與化合物之身份、劑量及/或投藥時間安排。然而,在一些實施例中,可能需要使用超出該等範圍之劑量。在一些實施例中,日劑量係以單一經口劑型來投與。在一些實施例中,那曲酮之日劑量相同,且在一些實施例中,該日劑量不同。
在一些實施例中,安非他酮之日劑量可介於約30mg至約500mg、或約30mg至約360mg、或約90mg至約360mg範圍內。在一些實施例中,日劑量為約30mg、約90mg、約180mg、約360mg或約450mg安非他酮或由前述值中之任兩者定義之範圍。具體劑量之選擇可基於患者之體重。具體劑量之選擇可基於另一共投與化合物之身份、劑量及/或投藥時間安排。然而,在一些實施例中,可能需要使用超出該等範圍之劑量。在一些實施例中,日劑量係以單一經口劑型來投與。在一些實施例中,安非他酮之日劑量相同,且在一些實施例中,該日劑量不同。
本文所述組合物可經分配,提供給患者以供自投與,或投與個體。
在一些實施例中,該那曲酮及/或安非他酮係作為經口劑型提供或投與。在一些實施例中,經口劑型呈丸劑、錠劑、核心、膠囊、囊片劑、散粉劑、溶液或懸浮液形式。在較佳實施例中,經口劑型呈丸劑、錠劑或膠囊形式。在一些實施例中,組合那曲酮/安非他酮療法係以單一經口劑型提供。在一些實施例中,經口劑型呈三層錠劑形式,如美國專利公開案第2008/0113026號中所述,其係以全文且出於所有目的(包括(但不限於)闡述三層錠劑、製備及調配三層錠劑之方法及其投與方法之目的)以引用方式併入本文中。
在一些實施例中,那曲酮及安非他酮中之至少一者在治療期間係以變化頻率投與。在該等實施例中之一些實施例中,變化頻率包含隨時間減小之頻率。舉例而言,那曲酮及安非他酮中之一者或二者可最初每天投與一次以上,之後在治療中之後續點每天僅投與一次。在一些實施例中,儘管投與頻率變化,但那曲酮及安非他酮中之至少一者之日劑量不變。舉例而言,在一些實施例中,最初每天投與兩次那曲酮及安非他酮中之每一者之兩個錠劑,而在治療中之後續點每天投
與一次那曲酮及安非他酮中之每一者之4個錠劑。或者,在一些實施例中,在治療中之後續點投與那曲酮及安非他酮中之每一者之一個或兩個錠劑,其中該一個或兩個錠劑具有與最初每天投與兩次之那曲酮及安非他酮中之每一者之兩個錠劑相等的總日劑量。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮之劑量係以上升方式投與。在一個實施例中,在第一週每天投與8mg那曲酮及90mg安非他酮,在第二週每天投與16mg那曲酮及180mg安非他酮,在第三週每天投與24mg那曲酮及270mg安非他酮,且在之後每天投與32mg那曲酮及360mg安非他酮。
在一些實施例中,那曲酮或安非他酮中之至少一者呈持續釋放或受控釋放調配物。舉例而言,那曲酮之持續釋放形式闡述於美國專利公開案第2007/0281021號中,其係以全文且出於所有目的(包括(但不限於)出於闡述那曲酮及安非他酮之持續釋放形式、將其製備且調配為適宜劑型之方法及其投與方法之目的)以引用方式併入本文中。在一些實施例中,倘若那曲酮及安非他酮中之一者或二者係以受控釋放或持續釋放(SR)調配物每天投與不足一次,則劑量經選擇以使得患者接受與本文所述日劑量大致相等之日劑量。
在一些實施例中,那曲酮並非那曲酮之鉗合形式。舉例而言,在一些實施例中,那曲酮呈非鉗合受控釋放調配物。在一些實施例中,那曲酮係非鉗合持續釋放調配物。在較佳實施例中,在投與24小時內釋放至少50%那曲酮。
在一些實施例中,那曲酮及安非他酮係個別投與。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮係以包含那曲酮及安非他酮之單一醫藥組合物投與。在一些實施例中,那曲酮或安非他酮中之至少一者係與生理上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑或其組合一起投與。那曲酮/安非他酮組合、其調配物及其投與方法之非限制性實例揭示於美國專利第
7,375,111號及第7,462,626號中,該兩個專利係以全文且出於所有目的(包括(但不限於)出於闡述那曲酮及安非他酮之組合、將其製備並調配為適宜劑型之方法及其投與方法之目的)以引用方式併入本文中。在本文中提及使用或投與那曲酮及那曲酮/安非他酮組合時應理解為包括本文所揭示或提及之所有投與模式,包括(但不限於)分開投與、以單一劑型投與、以鹽及/或代謝物之形式投與及/或以持續釋放形式投與。本申請案之化合物之調配及投與技術可參見「Remington’s Pharmaceutical Sciences」,Mack Publishing Co.,Easton,PA,第18版,1990,其係全文以引用方式併入本文中。
在一些實施例中,那曲酮係在安非他酮之前投與。在一些實施例中,那曲酮係在安非他酮之後投與。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮係共投與。如本文所用共投與包括以單一劑型投與,或以同時或幾乎同時投與之分開劑型投與。
在一些實施例中,那曲酮及安非他酮之投與持續以下或大約以下之時間段:1、2、3、4、6、8、10、12、16、20、24、36、48或52週或由前述值中之任兩者定義之範圍。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮之投與持續直至疾病、病症或病況之症狀的降低穩定以下或大約以下之時間段:1、2、3、4、5、6週或更久或由前述值中之任兩者定義之範圍。在一些實施例中,那曲酮及安非他酮之投與持續直至個體不再需要治療。
在一些實施例中,「投與」藥物包括個體靠自己獲得並服用藥物。舉例而言,在一些實施例中,個體自藥房獲得藥物並根據本文提供之方法自投與藥物。
在一些實施例中,本發明係關於套組。套組可包括一或多個包含那曲酮、安非他酮或那曲酮及安非他酮之單位劑型。單位劑型可為經口調配物。舉例而言,單位劑型可包含丸劑、錠劑或膠囊。套組可
包括複數個單位劑型。在一些實施例中,單位劑型存於容器中。在一些實施例中,劑型係包含那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之單一經口劑型。
本文所揭示之方法、組合物及套組可包括資訊。資訊可呈管理藥品製造、使用或銷售之政府機構指定之形式,該通知表示該機構批准將該藥物形式用於人類或獸醫投與。例如,該資訊可為美國食品藥品監督管理局批准之用於處方藥物之標記,或經批准產品插頁。資訊可包括關於劑量及劑型、投與時間安排及投與途徑、不良事件、禁忌、警告及防備、藥物相互作用及特殊群體之使用之所需資訊(例如,參見21 C.F.R.§ 201.57,其係全文以引用方式併入本文中),且在一些實施例中,要求資訊存於藥物上或與藥物相結合以供銷售藥物。亦可製備包含在相容醫藥載劑中調配之持續釋放那曲酮調配物之劑型,將其置於適當容器中,並經標記用於指示病況之治療。在一些實施例中,套組用於銷售需要政府機構(例如美國食品藥品監督管理局)批准並接受該機構管理之處方藥物。在一些實施例中,例如在美國,套組包含機構(例如FDA)要求之標記或產品插頁用於將套組銷售給消費者。
資訊可包含投與約4mg、約8mg、約12mg、約16mg、約32mg、或約48mg那曲酮或其醫藥上可接受之鹽之劑量之單位劑型的指導。資訊可包含投與約30mg、約90mg、約180mg、約360mg、或約450mg安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之劑量之單位劑型的指導。該等指導可以多種方式提供。資訊可包含關於何時投與單位劑型之指導。舉例而言,資訊可包含關於相對於投與另一種用藥或食物何時投與單位劑型之指導。在較佳實施例中,資訊指導個體服用那曲酮或那曲酮及安非他酮及食物(較佳膳食)。
一些實施例包括如下資訊(較佳印刷資訊):與不與食物一起服用
等量之那曲酮或其醫藥上可接受之鹽相比,與食物一起服用那曲酮或其醫藥上可接受之鹽提高那曲酮或其醫藥上可接受之鹽之生物利用度。一些實施例包括如下資訊(較佳印刷資訊):與不與食物一起服用等量之安非他酮或其醫藥上可接受之鹽相比,與食物一起服用安非他酮或其醫藥上可接受之鹽提高安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之生物利用度。一些實施例包括如下資訊(較佳印刷資訊):與不與食物一起服用等量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽相比,與食物一起服用那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽提高那曲酮及/或安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之生物利用度。一些實施例包括包括如下資訊(較佳印刷資訊):與食物一起服用那曲酮及/或安非他酮或其醫藥上可接受之鹽產生比不與食物一起服用等量之那曲酮及安非他酮或其醫藥上可接受之鹽較少或較不嚴重之藥物相關不良事件。在一些實施例中,不良事件係胃腸事件。在一些實施例中,將關於生物利用度、不良事件或投與方案之指導之資訊提供給個體,將包含資訊中所述用藥之劑型提供給個體,且該劑型係根據該資訊來投與。在一些實施例中,個體係需要用藥之患者。在一些實施例中,用藥係作為如本文所述疾病之療法來投與。
一些實施例包括藉由直接或經由醫學專業人士提供資訊(較佳印刷或電子資訊)來通知個體,該資訊指示,用安非他酮及那曲酮治療可降低MACE或構成MACE之任一病況之風險或可能性或發病率。
指導及/或資訊可以多種形式存在,包括印刷在適宜介質或基材(例如,其上印刷資訊之紙張)上之資訊、電腦可讀媒體(例如,其上記錄資訊之磁片、CD等)或可經由網際網路接入之網址。印刷資訊可(例如)提供於與藥品相結合之標記上、藥品容器上,與藥品包裝在一起,或與藥品分開單獨給予患者,或以患者可獨立獲得資訊之方式提供(例如,網站)。印刷資訊亦可提供給參與治療患者或供應用藥之醫
學照護者或其他醫學專業人士。在一些實施例中,資訊經口提供給個人。
一些實施例包含適於商業銷售之治療包裝。包裝及分配器以及經口劑型之非限制性實例揭示於美國專利公開案第2008/0110792號及第2008/0113026號中,該兩個專利係以全文且出於所有目的(包括(但不限於)出於闡述那曲酮及安非他酮之組合、將其製備並調配為適宜劑型之方法、其包裝及分配方法及其投與方法之目的)以引用方式併入本文中。
資訊可藉由(例如)以下方式與容器相結合:書寫於黏著附加至含有本文所述劑型之瓶子之標記(例如,處方標記或單獨標記)上;作為書麵包裝插頁包括在容器內部,例如含有單位劑量包之盒子內部;直接施加至容器,例如印刷在盒子壁上;或藉由繩縛或帶縛附接,例如作為指導卡經由繩索、細繩或其他線、繫索或栓繩型裝置附加至瓶頸。資訊可直接印刷在單位劑量包或泡罩包或泡罩卡上。
在一些實施例中,本文所揭示之該等方法、治療及療法包括投與那曲酮及安非他酮加一或多種其他醫藥化合物。在一些實施例中,將選自表1、2或3中之一者之組合投與個體或患者群體。
術語「安非他酮」以一般方式用於本文中,其係指安非他酮之游離鹼、醫藥上可接受之安非他酮鹽(包括無水形式,例如無水安非他酮)、安非他酮代謝物(例如,羥基安非他酮、蘇氫安非他酮(threohydrobupropion)及赤氫安非他酮(erythrohydrobupropion))、安非他酮異構物或其混合物。
術語「那曲酮」以一般方式用於本文中,其係指那曲酮之游離鹼、醫藥上可接受之那曲酮鹽(包括水合物及無水形式,例如鹽酸那曲酮二水合物及無水鹽酸那曲酮)、那曲酮代謝物、那曲酮異構物或其混合物。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指化合物之調配物,其不會引起其所投與生物體之顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及性質。醫藥鹽可藉由常規實驗來獲得。醫藥上可接受之鹽之非限制性實例包括鹽酸安非他酮、鹽酸瑞達法辛(radafaxine hydrochloride)、鹽酸那曲酮及6-β鹽酸那曲醇(6-β naltrexol hydrochloride)。
在本發明通篇中,在提及具體化合物之名稱(例如安非他酮或那曲酮)時,應理解,本發明之範圍涵蓋所命名化合物之醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺或代謝物。舉例而言,在本文中之任一實施例中,那曲酮之活性代謝物(例如,6-β那曲醇)可與那曲酮組合使用或代替那曲酮。在本文中之任一實施例中,安非他酮之活性代謝物(包括S,S-羥基安非他酮,即瑞達法辛)可與安非他酮組合使用或代替安非他酮。
如本文所用術語「持續釋放」具有其如熟習此項技術者所理解之普通含義,且因此藉助非限制性實例包括經延長時間段自劑型受控釋放藥物。舉例而言,在一些實施例中,持續釋放劑型係彼等釋放速率慢於可比較之立即釋放形式(例如小於立即釋放劑型之釋放速率之80%)者。
適合用作參照標準之立即釋放那曲酮調配物係立即釋放那曲酮調配物,其可以REVIA®牌鹽酸那曲酮或其等效物廣泛購得。適合用作參照標準之立即釋放安非他酮調配物係立即釋放安非他酮調配物,其可以WELLBUTRIN®牌安非他酮或其等效物廣泛購得。美國政府管理可標記處方藥物之方式,且因此在本文中所提及之REVIA®牌鹽酸那曲酮及WELLBUTRIN®牌安非他酮具有對於熟習此項技術者眾所周知、固定且明確之含義。
如本文所用術語「經口劑型」具有其如熟習此項技術者所理解之普通含義,且因此藉助非限制性實例包括藥物調配物或呈可投與人類之形式之藥物,該形式包括丸劑、錠劑、核心、膠囊、囊片劑、散粉劑、溶液及懸浮液。
在本文所述之任一實施例中,治療方法可替代性地作為用途申請專利範圍(例如瑞士型用途申請專利範圍)或用途申請專利範圍之組合來表述或保護。舉例而言,用組合物降低MACE風險之方法可替代性地使得必需在用於降低MACE風險之藥劑之製造中使用組合物,或使用組合物來降低MACE,或組合物自身用於降低MACE。
在一些實施例中,本文所提供之方法包括基於網絡及/或基於電話之體重管控計劃。在一些實施例中,將每一個體分配給健康及健身專業人士,其在線或通過電話對個體提出建議。其他教育工具可包括每週藉由以定期間隔呈現之視訊課程補充之基於網絡之資訊、教育及激勵資源。在一些實施例中,計劃內容由以下組成:每週之電子郵件,其發佈該週之目標,提供激勵並鼓勵繼續參與;與每週主題比對之每週目標(來自電子郵件),其與詳細解釋及達成該等目標之策略一起置於計劃主題頁面上;三項發佈至使用者頁面之其他每週內容(提示及教育資訊),其幫助個體達到其每週目標;全週發佈在參與者頁
面上之激勵性消息;基於行為(即缺席計劃活動,順利登入)發送給使用者之觸發事件電子郵件;在計劃站點提供給參與者觀看並存檔以供將來接入之視訊課程:最初16週每週一次,之後12週兩週一次,研究之剩餘持續時間中每月一次,及兩次溫習活動,其包括在試驗第三年及第四年期間之每年4次週會。視訊課程著重於相關課題且係由主題專家開發。
熟習此項技術者應理解,可在不背離本發明精神之條件下做出多種不同修改。因此,應明確理解,本文揭示之本發明之實施例僅具有說明性且不欲限制本發明之範圍。本文所提及之任何參考文獻皆係關於本文所論述材料全文以引用方式併入。
以下實例係非限制性且僅代表本發明之各個態樣。
實例1歸納用於臨床研究之方案,其顯示用那曲酮SR/安非他酮SR治療不增加或減小具有心血管風險因子之超重及肥胖受試者之主要不良心血管事件(MACE)之發生率。
多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究,其評價接受32mg那曲酮SR/360mg安非他酮SR(「NB」或「NB32」)之具有心血管風險因子之超重及肥胖受試者的主要不良心血管事件(MACE)之發生率。
在雙盲引入期入選約9,880名受試者以鑑別無法良好耐受低劑量NB治療或展現其他預測缺少順從性之特徵之受試者。在引入期開始時,將受試者以1:1比率隨機分配至兩個治療序列中之一者:1週之活性研究用藥(每天1個錠劑)後隨1週之安慰劑(每天1個錠劑),或1週之安慰劑後隨1週之活性研究用藥。隨後將合格受試者以1:1比率隨機化至用NB32或安慰劑治療。對於大多數受試者,估計隨機化治療期(或對於彼等提前中斷研究用藥者,受試者隨訪期)之持續時間介於2-4年
之間。
受試者入選可以兩個階段進行,其中約6,850名受試者入選以支持隨機化受試者中足夠事件之應計數用於期中分析,且隨後約3,030名受試者入選以完成研究。兩個入選階段之隨機化受試者之事件支持最終分析。若在引入期期間之退出率高於預期,則可招募其他受試者。
研究由三個時期組成(見圖1):
1)篩選期(在篩選之第1次訪視開始,具有知情同意書):在引入期中第一次給予研究用藥前長達2週以驗證合格性。
2)引入期(在第-2週之第2次訪視開始):雙盲,2週時期,在此期間受試者根據兩個序列中之一者接受治療:1週之每天一次活性研究用藥(8mg那曲酮SR/90mg安非他酮SR[NB32])後隨1週之每天一次安慰劑;或1週之安慰劑後隨1週之活性研究用藥。在引入期中將受試者隨機分配至NB或安慰劑。
3)治療期(在第1天之第3次訪視開始):雙盲,隨機化時期,在此期間完成引入期且滿足納入/排除準則之受試者接受活性研究用藥或安慰劑。治療期在隨機化後第3次訪視(第1天)開始。
a)在第6次訪視(第16週)評估體重減輕及血壓變化相對於基線觀察。目標體重減輕5%且在16週之預期最小體重減輕2%。在第16週,若出現以下情形,則受試者應中斷研究用藥:其尚未減輕其體重之至少2%,或其經歷10mm Hg之持續(例如,在2次或更多次訪視時)血壓(收縮壓或舒張壓)升高。若研究者懷疑升高之血壓量測可能係假的,則受試者不應中斷直至在4週內確認升高之量測。
b)所有受試者皆參與如上文所詳述之基於網絡之綜合體重管控計劃。受試者經由完成研究程序來參與體重管控計劃,不管其是否服
用研究用藥。
c)在第7次訪視後(第26週)在訪視之間每隔一月,要求受試者使用基於網際網路或基於電話之數據收集系統回答關於順從性及住院(潛在MACE或嚴重不良事件[SAE])之特定問題。
d)所有提前中斷研究用藥之隨機化受試者皆完成治療結束訪視程序並繼續參與研究中試驗之剩餘部分以供收集MACE數據。要求受試者在第7次訪視後(第26週)在訪視之間每隔一月在其排定的訪視時來到研究地點並完成基於網際網路或基於電話之數據收集,即使其不再服用研究用藥亦係如此。
受試者必須符合所有以下納入準則才能合格參與此研究。
1.年齡50歲(女性)或年齡45歲(男性);2.身體質量指數(BMI)27kg/m2且50kg/m2;3.腰圍88cm(女性)或102cm(男性);4.不良心血管結果之風險增加:(a)具有以下中之至少一者之心血管疾病(心血管疾病之確認診斷或具有高可能性):在篩選前>3個月之有記錄之心肌梗塞史;冠狀動脈血管重建術(即,冠狀動脈繞道移植手術、支架置入術、經皮經管腔冠狀動脈成形術或雷射動脈粥樣硬化斑塊切除術)史;頸動脈或週邊血管重建術(即,頸動脈內膜切除術、下肢動脈粥樣硬化病斑塊切除術、腹主動脈瘤修復、股動脈或膕動脈繞道術)史;伴隨缺血變化之心絞痛(靜臥ECG)、漸進式運動測試中之ECG變化(GXT)或陽性心臟成像研究;在之前2年內踝肱指數<0.9(藉由單純觸診);在之前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈之50%狹窄;及/或(b)具有以下中之至少二者之2型糖尿病:高血壓(經或不經藥物治療控制在<145/95mm Hg);需要藥物治療之異常血脂症;在之前12個月內有記錄之低HDL膽固醇(女性<50mg/dL或男性<40mg/dL);當
前吸菸者。
具有以下特徵之受試者將被排除:在篩選前3個月內之心肌梗塞;根據加拿大心血管學會分級方案III級或IV級心絞痛;腦血管疾病(中風)之臨床史;除了竇性心動過速以外之快速性心律不整史;不管是否用抗高血壓藥治療,血壓145/95mm Hg;在篩選前3個月內體重不穩定(例如,增重或減重>3%);計劃減重手術、心臟手術或冠狀動脈成形術;定義為估計GFR<30mL/min之嚴重腎損害;肝衰竭臨床史或有記錄之係正常值上限(ULN)3倍之ALT或AST;已知HIV或肝炎感染;長期使用類鴉片或類鴉片陽性篩選;在篩選前6個月內之近期藥物或酒精濫用或依賴(尼古丁依賴除外);痙攣(包括熱痙攣)、顱腦外傷或其他使受試者易患痙攣之病況之病史;狂躁症史或活躍精神病之當前診斷、活躍貪食症或神經性厭食症(不排除狂食症);基於研究者之判斷具有自殺企圖之風險;急性抑鬱症,包括新發作之抑鬱症或症狀急性惡化(不排除長期治療抑鬱症之穩定受試者);預計預期壽命短於4年之任何病況(例如,3類或4類鬱血性心臟衰竭NYHA);在先前5年內之惡性病史,不包括非黑色素瘤皮膚癌或手術治癒之子宮頸癌;當前使用其他含有安非他酮或那曲酮之產品;對那曲酮或安非他酮之過敏或不耐性史;在篩選前14天內使用單胺氧化酶抑制劑;在篩選前30天內使用任何研究藥物、裝置或程序;懷孕或哺乳女性,或當前試圖懷孕之女性或具有生育潛力且不願實施節育之女性(包括已在1年內具有月經期之圍絕經期女性);不能始終接入寬頻網路;被贊助商或研究地點雇傭,或與入選研究之另一受試者同居。
研究用藥(NB及安慰劑)係作為錠劑提供。每一活性錠劑含有8mg那曲酮SR/90mg安非他酮SR(8/90)。包括安慰劑在內之所有錠劑之外觀皆相同以維持盲化。在治療期之最初4週期間進行劑量遞增,如下表4中所示。劑量可與或不與食物一起服用。
實例2歸納Contrave心血管(CV)結果臨床研究結果,其顯示用32mg那曲酮持續釋放(SR)/360mg安非他酮SR(NB或NB32)治療不增加或減小具有心血管風險因子之超重及肥胖受試者之主要不良心血管事件(MACE)之發生率。一般研究患者納入準則闡述於實例1中且更詳細地闡述於下文中。治療期繼續,且所報告結果係期中結果。
在第16週相對於基線觀察評估體重減輕及血壓變化。若受試者未減輕其體重之至少2%或其經歷10mm Hg之連續且持續之血壓(收縮壓或舒張壓)升高,則其將在第16週中斷研究用藥。
研究藥物欲雙盲投與3至4年(2週引入期及3至4年治療期)。在期中分析時,暴露於研究藥物之平均持續時間係26.84週(對於安慰劑組)及30.47週(對於NB組)。對於安慰劑及NB組,服用研究用藥之總受試者-年數分別為2289及2602。
主要終點包括:自治療期隨機化至第一次確認定義為CV死亡(包括致命MI及致命中風)、非致命MI及非致命中風之MACE發生之時間。次要終點包括:自治療期隨機化至第一次確認發生定義為CV死
亡(包括致命MI、致命中風及致命HUSA)、非致命MI、非致命中風或非致命HUSA之四點式擴大MACE之時間;自治療期隨機化至確認發生CV死亡(包括致命MI、致命中風)之時間;自治療期隨機化至第一次確認發生MI(非致命或致命)之時間;自治療期隨機化至第一次確認發生中風(非致命或致命)之時間;其他終點包括:自治療期隨機化至確認發生因任何原因所致之死亡之時間;自治療期隨機化至第一次確認發生HUSA(非致命或致命)之時間;自治療期隨機化至第一次發生冠狀動脈血管重建手術之時間;自基線至第52週之體重變化百分比;自基線至第52週達成10%體重減輕之受試者之比例;自基線至第52週之血壓變化。
總之,篩選13,192名受試者之合格性,其中10,504名入選至引入期中。總計8910名完成引入期之受試者隨後隨機化至治療期中並接受至少一次劑量之治療期研究用藥(4450名隨機化至安慰劑且4454名隨機化至NB)。截至2013年11月06日期中分析之數據截止,1201名(安慰劑)及1708(NB)名受試者繼續用研究用藥治療。繼續追蹤ITT群體中大多數受試者(95.2%)之MACE,同時將4.8%歸類為MACE隨訪不可持續,此乃因其取消其同意書或失聯無法隨訪。重要的是,對所有歸類為MACE隨訪不可持續之受試者使用公共記錄實施存活狀態檢查。在428名歸類為MACE隨訪不可持續之受試者中,在此期中分析時獲得359名受試者之存活狀態,尚有69名受試者(ITT群體之0.8%)無存活狀態(未獲得或待決)。對於NB在治療期期間中斷研究用藥之最常見原因係由於AE所致(7.4%安慰劑,26.7% NB),且對於安慰劑而言係不符合第16週繼續治療準則(40.7%安慰劑,14.2% NB)。中斷研究用藥之所有其他原因在治療組之間皆平衡。
ITT群體受試者之人口統計及基線特徵呈現於表5中。大多數受
試者係女性(54.5%)、白人(83.5%)且並非西班牙人或拉丁美洲人(93.5%)。平均年齡係61.0歲。平均基線體重(106.0kg)、BMI(37.3kg/m2)及腰圍(119.5cm)與超重及肥胖之準則一致。
大多數受試者患有T2DM(85.2%)且少部分具有CV疾病史(CVD,32.1%)。治療分配在主要基線風險組內平衡,且僅T2DM、僅CVD或T2DM及CVD之總分佈分別為67.8%、14.8%及17.3%。
在患有T2DM之受試者之間,T2DM之中值持續時間為7.7年,且58.9%報告持續時間6年。平均基線HbA1c為7.4%,且52.7%之HbA1c7%。在ITT群體中之所有受試者之間,在基線時之抗糖尿病用藥使用係78.7%,其主要反映二甲雙胍使用(63.9%)。不要求患有T2DM之受試者之HbA1c值在納入研究之指定範圍內且對抗糖尿病用藥無限制。
在基線時患有高血壓之受試者之發病率為92.9%。在基線時之抗高血壓用藥使用為93.4%,其主要反映血管收縮素轉化酶抑制劑(ACEI)/血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)使用(78.0%)。類似地,在基線時91.8%之受試者報告異常血脂症。在基線時之脂質改變用藥使用為88.4%,其主要歸因於史他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑)使用(80.4%)。在篩選時係當前吸菸者之受試者之發病率為9.2%且在治療組之間相當。CV相關基線條件(包括實驗室值及相關用藥使用)在治療組之間相當,且指示,儘管受試者展現CV風險增加,但仍根據標準照護治療相關共病。
在基線時群體之23.0%經歷抑鬱症。在ITT群體中之所有受試者之間抗抑鬱用藥使用為24.4%,其主要歸因於SSRI使用(15.6%)。在基線時患有腎損害(eGFR<90mL/min)之受試者之發病率為26.9%。
人口統計及基線特徵在治療組之間平衡。在CV風險組之間人口統計及基線特徵之發病率及模式無意外差異。
縮寫:ACEI=血管收縮素轉化酶抑制劑;ARB=血管收縮素II受體阻斷劑;BMI=身體質量指數;CV=心血管;eGFR=估計腎小球濾過率;hsCRP=高敏感性C反應蛋白;DPP-IV=二肽基肽酶IV;GLP-1=升糖素樣肽1;HbA1c=血紅素A1c;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg;NR=正常範圍;SSRI=選擇性血清素再吸收抑制劑;T2DM=2型糖尿病。
為獲得進入研究之資格,受試者應因患有如實例1中所述方案之納入準則4中所定義之CV疾病、T2DM或二者而具有增加之CV結果風險。基於方案之納入準則4中所述要求對ITT群體之CV病歷之歸納提供於表6中。為包括於CV疾病風險組「CV疾病」中,受試者應具有以下中之至少一者:在篩選前>3個月之MI史(13.3%);冠狀動脈、頸動脈或週邊血管重建術(分別為25.9%、0.9%及0.7%);伴隨缺血變化
之心絞痛、漸進式運動測試中之ECG變化或陽性心臟成像研究(3.8%);在之前2年內踝肱指數<0.9(0.6%);或在之前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈之50%狹窄(分別為3.6%、0.7%及0.2%)。
為包括於CV疾病風險組「T2DM」中,受試者應患有T2DM(85.2%)及以下中之至少二者:高血壓史(92.9%)、需要藥物治療之異常血脂症(91.8%)、在之前12個月內有記錄之低HDL(29.4%)或係現時吸菸者(9.2%)。
CV病歷在治療組之間平衡。預期患有CV疾病、T2DM或二者之群體之每一CV風險組之CV病歷之發病率及模式。
縮寫:ECG=心電圖;HDL=高密度脂蛋白;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg;T2DM=2型糖尿病。
總之,NB之平均體重減輕始終較安慰劑大2%至3%(圖3)。與安慰劑(3.3%)相比,較高比例之使用NB(12.3%)之自基線至第52週達成10%體重減輕之受試者進一步顯示臨床上及統計上有意義之體重減輕;勝算比4.13(p<0.0001)。在此研究中觀察到之體重減輕與先前NB研究中患有T2DM之受試者之體重減輕一致,但絕對體重減輕及安慰劑校正之體重減輕小於在先前NB研究中針對非糖尿病群體觀察到者。
在NB組中,血壓值在大多數時間點較安慰劑高約0.5mm Hg,其在第8週達到峰值,且截至第16週解析之治療差異為約1mm Hg。
在NB組中,具有自基線持續升高之收縮壓之受試者之比例略高。在具有160mm Hg且180mm Hg類別之持續收縮壓之少數受試者中,NB中之受試者之比例略高且在第16週之前及之後皆觀察到離群值。NB組中具有自基線持續升高之舒張壓之受試者之比例相對
較小。在具有100mm Hg之持續舒張壓離群值之少數受試者中,在NB組中之比例略高,且在第16週後治療之間之差異最明顯。在藉由基線血壓類別評估時,治療之間之最大變化範圍無有意義之差異。
在第16週之前(略高NB)及在第16週之後(略高安慰劑)觀察到10bpm之心率持續增加之輕度趨勢,但治療之間之總體結果類似。心率離群值100bpm或110bpm之受試者之總比例無差異。在藉由基線心率類別評估時,治療之間之最大變化範圍無有意義之差異。
ITT群體之第一次MACE之發病率呈現於表7中。在治療組之間具有風險之總受試者-年數類似。背景MACE比率為1.3%(安慰劑組),與背景MACE比率為1-1.5%之入選受試者之既定目標一致。
與安慰劑(59名,1.3%)相比,經歷主要終點事件之經NB治療之受試者(35名,0.8%)較少;HR(95% CI)0.59(0.39-0.90)。NB組中CV死亡及非致命MI之個別MACE組份之發病率低於安慰劑,且組間非致命中風之MACE組份之發病率類似。
該等結果明確符合FDA陳述之排除2.0之HR之預定要求。此外,有利點估計值及小於1.0之95% CI之上界指示,使用NB之MACE風險與安慰劑相比不升高。
治療所致之主要終點結果之分離提前發生且在整個評價期中有利於NB(圖2)。
縮寫:CI=信賴區間;CV=心血管;HR=危險比;MACE=主要不良心血管事件;MI=心肌梗塞;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg。
1基於以治療作為因子之Cox比例危險模型。
2測試HR2之虛無假設對單側替用之p值。
主要結果變量(至第一次MACE之時間)係藉由以下人口統計變量及基線特徵來評估:CV風險組、年齡類別、性別、種族分型、族群、BMI類別、吸菸狀態、HbA1c類別、研究用藥種類、T2DM持續時間之類別及腎損害類別。實施該等分析以探查治療效應之潛在變化。
對於ITT群體,依據亞組,第一次MACE發病率之HR呈現於表8中。對於PP群體,依據亞組,使用NB之MACE風險一般相對於安慰劑類似。
縮寫:ACEI=血管收縮素轉化酶抑制劑;ARB=血管收縮素II受體阻斷劑;BMI=身體質量指數;CI=信賴區間;CV=心血管;DPP-IV=二肽基肽酶IV;GLP-1=升糖素樣肽1;HbA1c=血紅素A1c;HR=危險比;N/A=不適用;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg;T2DM=2型糖尿病。
1基於Cox比例危險模型;用於計算每一亞組之HR及95% CI之因子及共變量歸納於來源表中。
2亞組分析排除不患CV疾病及T2DM之受試者。
3用於比較具有治療*亞組相互作用項及不具有相互作用項之模型之似然比測試。
4亞組分析排除具有未知狀態之受試者。
四點式擴大MACE、CV死亡、MI及中風之次要終點之結果與主要終點一致;各自之HR<1.0且95% CI之上界<2.0。次要MACE量度更詳細地闡述於以下小節中。
四點式擴大MACE包括CV死亡、非致命MI、非致命中風及非致命HUSA之已判定結果。ITT群體之第一次四點式擴大MACE之發病率呈現於表9中。ITT群體及PP群體之HR(95% CI)分別為0.80(0.57,1.11)及1.02(0.66,1.58),指示在分析時已排除過大四點式擴大MACE風險。兩個群體之HUSA(主要終點不包括之唯一項)之發病率在數值上對於NB治療組較高,但與冠狀動脈血管重建手術之增加無關。下文論述HUSA之第一次發生(其他心血管及全死因死亡率終點)。對於ITT群體,治療所致之四點式擴大MACE終點結果之分離截至第24週發生且在剩餘評價期中有利於NB(圖4)。對於PP群體,在整個治療期中,具有四點式擴大MACE之受試者之比例在組間類似。
縮寫:CI=信賴區間;CV=心血管;HR=危險比;HUSA=因不穩定性心絞痛而住院;MACE=主要不良心血管事件;MI=心肌梗塞;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg。
1基於以治療作為因子之Cox比例危險模型。
2測試HR2之虛無假設對單側替用之p值。
CV死亡終點包括心因性猝死、致命MI、致命中風及其他致命CV病因之已判定結果。ITT群體之CV死亡之發病率呈現於表10中。ITT群體及PP群體之HR(95% CI)分別為0.26(0.10,0.70)及0.56(0.16,1.94),指示在分析時已排除過大CV死亡風險。心因性猝死及其他致命CV病因係終點之主要貢獻者。對於ITT群體及PP群體,治療所致之CV死亡終點結果之分離截至第20週發生且在剩餘評價期中有利於NB(圖5)。
縮寫:CI=信賴區間;CV=心血管;HR=危險比;MI=心肌梗
塞;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg。
1基於以治療作為因子之Cox比例危險模型。
2測試HR2之虛無假設對單側替用之p值。
MI終點包括致命及非致命MI之已判定結果。ITT群體之第一次MI之發病率呈現於表11中。ITT群體及PP群體之HR(95% CI)分別為0.70(0.42,1.19)及0.83(0.40,1.71),指示在分析時已排除過大MI風險。在整個研究期間,對於ITT群體及PP群體,使用NB之MI風險優於或類似於安慰劑(圖6)。
縮寫:CI=信賴區間;HR=危險比;MI=心肌梗塞;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg。
1基於以治療作為因子之Cox比例危險模型。
2測試HR2之虛無假設對單側替用之p值。
中風終點包括致命及非致命中風之已判定結果。ITT群體之第一次中風之發病率呈現於表12中。ITT群體之HR(95% CI)為0.63(0.25,1.64),指示對於此群體在分析時已排除過大中風風險。對於ITT群
體,治療所致之中風終點結果之分離在第20週之後發生且在剩餘評價期中有利於NB(圖7);在整個研究期間在治療組之間PP群體中患有中風之受試者之比例一般類似。
縮寫:CI=信賴區間;HR=危險比;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg。
1基於以治療作為因子之Cox比例危險模型。
2測試HR2之虛無假設對單側替用之p值。
ITT群體之全死因死亡率終點及其他CV終點量度呈現於表13中。全死因死亡率之HR(95% CI)具有有利於NB之點估計值(0.45[0.22,0.96])。如所預期,鑒於群體及研究設計,CV死亡係全死因死亡率終點之主要貢獻者。對於ITT群體,治療所致之全死因死亡率終點結果之分離在第16週之後發生且在剩餘評價期中有利於NB(圖8)。與安慰劑(23,0.5%)相比,更多經NB治療之受試者經歷HUSA(29,0.7%)之終點事件;HR(95% CI)1.26(0.73,2.18)。對於ITT群體,治療所致之HUSA終點結果之分離提前發生且有利於安慰劑。重要的是,此觀察與冠狀動脈血管重建術事件之增加無關(HR[95% CI]為1.00[0.71,
1.41])。每一治療組中有65名(1.5%)受試者經歷冠狀動脈血管重建手術之終點事件。在整個研究期間,對於ITT群體,使用NB之冠狀動脈血管重建術事件之風險類似於安慰劑。
第一次五點式擴大MACE之HR(95% CI)具有有利於NB之點估計值(0.87[0.65,1.15])。五點式擴大MACE包括CV死亡、非致命MI、非致命中風、非致命HUSA及冠狀動脈血管重建手術之已判定結果。第一次冠狀動脈血管重建手術(四點式擴大MACE不包括之唯一項)之發病率對於兩個治療組類似(每一組係0.7%)。對於ITT群體,治療所致之五點式擴大MACE終點結果之分離截至第24週發生且在剩餘評價期中有利於NB(圖9)。亦依據CV風險組、年齡類別、性別、種族分型、族群及BMI類別評估ITT群體之全死因死亡率終點及其他CV終點量度。
縮寫:CI=信賴區間;CV=心血管;HR=危險比;NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg。
1基於以治療作為因子之Cox比例危險模型。
2測試HR2之虛無假設對單側替用之p值。
對於ITT(具有LOCF)及PP群體之體重自基線至第26週及第52週之變化百分比之概要統計提供於表14中。對於ITT(具有LOCF)群體,在基線時治療組之間之平均體重相似(106.30kg安慰劑;105.65kgNB)。在第26週,與安慰劑(0.00%;p<0.0001)相比,使用NB(-2.62%)之體重自基線之變化之LS平均百分比在統計學上顯著較大;LS平均治療差異(NB減安慰劑)為-2.63%。在第52週,與安慰劑(0.03%;p<0.0001)相比,使用NB(-2.74%)之體重自基線之變化之LS平均百分比仍在統計學上顯著較大;LS平均治療差異為-2.78%。
在第26週(-2.63%;p<0.0001)及第52週(-3.18%;p<0.0001),PP群體使用NB之體重自基線之變化百分比之LS平均治療差異的結果在統計學上顯著大於安慰劑(表14)。
縮寫:CI=信賴區間;LOCF=末次觀察轉入;LS=最小平方,NB=那曲酮SR 32mg/安非他酮SR 360mg,SD=標准偏差;SE=標準誤差。
1基於以治療、心血管風險組、種族分型(白人、非白人)及性別作為因子且以基線時之體重及年齡作為共變量之一般線性模型。
對於ITT(具有LOCF)及PP群體所檢查之每一亞組,對於體重自基線至第52週之變化之LS平均百分比,NB在統計學上顯著優於安慰劑(p<0.05)。所檢查亞組包括CV風險組、年齡類別、性別、種族分型、族群及BMI類別。
注意,在期中分析截止日期之前僅44.8%受試者已完成第52週訪視。因此,對於尚未到達第52週之接受用藥之受試者,在截止日期時進行之末次觀察轉入至第52週。ITT(具有LOCF)之體重自基線隨時間變化之平均百分比呈現於圖4中。ITT(具有LOCF)群體之體重變化之平均百分比顯示自基線之減小在第一次評價時間點(第2週)對於NB大於安慰劑,且經過最初16週之治療繼續與安慰劑分離。治療組之間體重變化之平均百分比之差異一般在第16週之後一致。總之,對於NB,平均體重減輕始終比安慰劑大2%至3%,且無體重再增加之證據。
由於體重減輕不足(或血壓持續升高)而不符合繼續治療準則之受試者中斷治療,其反映為對於PP群體與ITT群體相比之兩個治療組,在第16週之後體重減輕速率增加。第16週繼續治療準則之應用對安慰劑之效應較NB更顯著,此乃因在該時間點較NB受試者更大比例之安慰劑受試者自研究用藥退出,由此減小治療組之間體重減輕之差異。
對於ITT(具有LOCF)群體,依據訪視收縮壓自基線之平均變化呈現於圖10中。注意,在期中分析截止日期之前僅44.8%之受試者已完成第52週訪視。因此,對於尚未到達第52週之接受用藥之受試者,在截止日期時進行之末次觀察轉入至第52週。在每一時間點,血壓變化對於安慰劑較NB略微更有利。在安慰劑組組中,平均收縮壓在第2週下降至低於基線,然後穩定上升至第52週。在NB組中,在大多數時間點收縮壓值較安慰劑高約0.5mm Hg,其在第8週達到峰值,且截
至第16週解析之治療差異為約1mm Hg。
由於血壓持續上升(或體重減輕不足)而不符合繼續治療準則之受試者中斷治療,其反映為對於PP群體與ITT群體(具有LOCF)相比之兩個治療組,在第16週之後收縮壓急劇下降。另外,NB組中之所有受試者根據PP群體定義在每一時間點進行治療且處於安非他酮之擬交感神經效應下,此增加在第16週之後與ITT群體(具有LOCF)相比之治療差異之量值。
對於ITT(具有LOCF)群體,依據訪視舒張壓自基線之平均變化呈現於圖11中。注意,在期中分析截止日期之前僅44.8%之受試者已完成第52週訪視。因此,對於尚未到達第52週之接受用藥之受試者,在截止日期時進行之末次觀察轉入至第52週。在每一時間點,血壓變化對於安慰劑較NB更有利。在安慰劑組中,在至第52週之每一時間點,平均舒張壓在自基線1mm Hg內。在NB組中,在大多數時間點舒張壓值較安慰劑高約0.5mm Hg,其在第8週達到峰值,且截至第16週解析之治療差異為約1mm Hg。
由於血壓持續升高(或體重減輕不足)而不符合繼續治療準則之受試者中斷治療,其反映為對於PP群體與ITT群體(具有LOCF)相比之兩個治療組,在第16週之後舒張壓急劇下降。另外,NB組中之所有受試者根據PP群體定義在每一時間點進行治療且處於安非他酮之擬交感神經效應下,此增加在第16週之後與ITT群體(具有LOCF)相比之治療差異之量值。
總之,相對於安慰劑,在NB-CVOT中使用NB治療之舒張壓之較小相對升高與在3期計劃中所觀察到者一致。
總之,在此期中分析時危險比(HR)之有利點估計值及小於1.0之
95% CI上界指示,經NB治療之超重及肥胖受試者之MACE風險與彼等接受安慰劑者相比並未增加。應注意,在根據標準照護以治療糖尿病、異常血脂症及高血壓之用藥充分治療之群體中觀察到該等有利結果。在此研究中觀察到主要MACE之點估計值(HR[95% CI]:0.59[0.39,0.90])表明,用NB治療降低MACE風險,而非如FDA所預期會提高該風險。儘管使用NB治療之血壓之較小相對升高(在較早試驗中亦觀察到),在期中分析時MACE終點之結果明確表明,無與NB之輕度擬交感神經作用相關之損害。
儘管接受NB之總患者群體具有降低之MACE之HR,但若干NB患者亞群體由於該等患者組之MACE風險之變化而尤其引人關注,舉例而言,基於吸菸狀態及T2DM持續時間之患者次群組。與非吸菸者(HR[95% CI]:0.69[0.44,1.07])及患有6年或更久之T2DM之患者(HR[95% CI]:0.93(0.53,1.64])相比,現時吸菸者(HR[95% CI]:0.10[0.01,0.77])及患有少於6年之T2DM之患者(HR[95% CI]:0.24[0.08,0.70])顯示MACE風險之降低較大。基於該等結果,係現時吸菸者或患有少於6年之T2DM之不良心血管事件之風險增加之超重或肥胖患者將因與不良心血管事件之風險增加之一般超重或肥胖患者群體相比降低其MACE風險而受益於NB治療。
另外,當前使用GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑之患者顯示與未使用該等用藥之患者相比,MACE風險顯著降低(HR=0.33[0.11,1.02])。當前未服用抗糖尿病用藥或二甲雙胍之患者亦顯示MACE風險顯著降低(HR分別=0.37,0.44)。與0.59之總HR相比,BMI35kg/m2且<40kg/m2之患者、男性患者、超過65歲之患者亦顯示改良之MACE風險降低且HR分別為0.35、0.43及0.46。
Claims (18)
- 一種那曲酮(naltrexone)或其醫藥上可接受之鹽及安非他酮(bupropion)或其醫藥上可接受之鹽之用途,其係用以製備用於降低個體之主要不良心血管事件(MACE)之風險的藥物,其中該那曲酮及安非他酮或彼等之醫藥上可接受之鹽係調配為持續釋放調配物。
- 如請求項1之用途,其中該個體具有增加之MACE風險。
- 如請求項1之用途,其係用於預防或延遲當前MACE風險未增加之個體之MACE發作。
- 如請求項1之用途,其中該個體在治療時具有以下特徵中之一或多者:II型糖尿病;現有心血管疾病或心血管疾病之高可能性;鬱血性心臟衰竭;心血管疾病之家族史;現時吸菸者;遺傳上易患心血管疾病;患有或曾經患有心律不整;患有或曾經患有心房震顫、心室震顫或快速性心律不整;未患竇性心動過速;患有不穩定性心絞痛;患有高血壓;曾經患有中風或具有增加之中風之風險;患有動脈瘤;或具有升高之甘油三酯、升高之LDL及/或低HDL。
- 如請求項4之用途,其中該個體具有心血管疾病之確認診斷或心血管疾病之高可能性,且其中該個體具有以下中之至少一者:在該鑑別前>3個月之有記錄之心肌梗塞史;冠狀動脈血管重建術史;頸動脈或週邊血管重建術史;伴隨缺血變化之心絞痛;漸進式運動測試中之ECG變化;陽性心臟成像研究;在該鑑別前2年內踝肱指數<0.9;或在治療前2年內冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈之>50%狹窄。
- 如請求項4之用途,其中該個體具有心房震顫史。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該個體係肥胖或超重。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該個體並非肥胖或超重。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該個體並行服用用於管控一或多種選自由心血管病況、糖尿病、高血壓、異常血脂症、血糖病況及抑鬱症所組成之群之病況之用藥。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該個體患有2型糖尿病不足6年。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該個體係現時吸煙者,其未患2型糖尿病。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥物係用於延長直至一或多種選自由以下組成之群之事件初次發病之時間:MACE、四點式擴大MACE、五點式擴大MACE、心血管(CV)死亡、非致命心肌梗塞(MI)、中風、致命中風、非致命中風、非致命HUSA(因不穩定性心絞痛而住院)、冠狀動脈血管重建手術及/或全死因死亡率。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該主要不良心血管事件係心血管死亡、非致命心肌梗塞、心律不整或非致命中風。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該主要不良心血管事件係心血管死亡。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥物導致大於該個體之體重之5%、4%、3%、2%、1%之體重減輕。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中那曲酮及安非他酮係以32mg持續釋放那曲酮及360mg持續釋放安非他酮或其醫藥上可接受之鹽之日劑量使用。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥物係使用至少12週。
- 如請求項1至3中任一項之用途,其中該藥物係以下列方式使用:在治療第一週每天使用8mg之該持續釋放那曲酮或其醫藥上可接受之鹽及90mg之該持續釋放安非他酮或其醫藥上可接受之鹽;在治療第二週每天使用16mg之該持續釋放那曲酮或其醫藥上可接受之鹽及180mg之該持續釋放安非他酮或其醫藥上可接受之鹽;在治療第三週每天使用24mg之該持續釋放那曲酮或其醫藥上可接受之鹽及270mg之該持續釋放安非他酮或其醫藥上可接受之鹽;及在治療第四週及治療之後續任何週每天使用32mg之該持續釋放那曲酮或其醫藥上可接受之鹽及360mg之該持續釋放安非他酮或其醫藥上可接受之鹽。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361913216P | 2013-12-06 | 2013-12-06 | |
US61/913,216 | 2013-12-06 | ||
US201361914938P | 2013-12-11 | 2013-12-11 | |
US61/914,938 | 2013-12-11 | ||
US201461984580P | 2014-04-25 | 2014-04-25 | |
US61/984,580 | 2014-04-25 | ||
US14/322,810 | 2014-07-02 | ||
US14/322,810 US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2014-07-02 | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201607536A TW201607536A (zh) | 2016-03-01 |
TWI661826B true TWI661826B (zh) | 2019-06-11 |
Family
ID=52575014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103142498A TWI661826B (zh) | 2013-12-06 | 2014-12-05 | 降低主要不良心血管事件之組合物及方法 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8969371B1 (zh) |
EP (2) | EP4005571A1 (zh) |
JP (2) | JP6665094B2 (zh) |
KR (3) | KR20220165791A (zh) |
CN (3) | CN114404419A (zh) |
AU (1) | AU2014360492A1 (zh) |
BR (1) | BR112016012755A2 (zh) |
CA (1) | CA2932127C (zh) |
CL (1) | CL2016001362A1 (zh) |
CR (1) | CR20160313A (zh) |
CY (1) | CY1125114T1 (zh) |
DK (1) | DK3076971T3 (zh) |
EA (1) | EA201690964A1 (zh) |
EC (1) | ECSP16057765A (zh) |
ES (1) | ES2903391T3 (zh) |
HR (1) | HRP20220058T1 (zh) |
HU (1) | HUE057551T2 (zh) |
IL (3) | IL300870A (zh) |
JO (1) | JOP20140344B1 (zh) |
LT (1) | LT3076971T (zh) |
MX (2) | MX2016007231A (zh) |
PE (1) | PE20161034A1 (zh) |
PL (1) | PL3076971T3 (zh) |
PT (1) | PT3076971T (zh) |
RS (1) | RS62846B1 (zh) |
RU (1) | RU2711638C2 (zh) |
SG (1) | SG10201808055QA (zh) |
SI (1) | SI3076971T1 (zh) |
TN (1) | TN2016000231A1 (zh) |
TW (1) | TWI661826B (zh) |
UY (1) | UY35864A (zh) |
WO (1) | WO2015085044A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201603831B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
EP3659604A1 (en) | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
HUE049859T2 (hu) * | 2012-06-06 | 2020-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatnak kitett páciensekben túlsúly és elhízás kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
US9968659B2 (en) | 2016-03-04 | 2018-05-15 | Novo Nordisk A/S | Liraglutide in cardiovascular conditions |
WO2018027815A1 (zh) * | 2016-08-11 | 2018-02-15 | 华为技术有限公司 | 基于非授权频谱的无线通信方法、基站和终端设备 |
WO2023107640A1 (en) * | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Incarda Therapeutics, Inc. | Inhaled therapy for cardiac arrhythmia |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4217353A (en) | 1978-05-19 | 1980-08-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for inducing anorexia |
IL58649A (en) | 1978-11-10 | 1982-04-30 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical dispensing container |
WO1983003197A1 (en) | 1982-03-16 | 1983-09-29 | Univ Rockefeller | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
ES2058272T3 (es) | 1987-05-04 | 1994-11-01 | Lilly Co Eli | Fluoxetina util para el tratamiento de la diabetes. |
US5403595A (en) | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
DE4136215A1 (de) | 1991-11-02 | 1993-05-06 | Ferring Arzneimittel Gmbh, 2300 Kiel, De | Verwendung von opiat-antagonisten zur behandlung von endogener hyperinsulinaemie |
US5512593A (en) | 1993-03-02 | 1996-04-30 | John S. Nagle | Composition and method of treating depression using natoxone or naltrexone in combination with a serotonin reuptake inhibitor |
DE69525847T2 (de) | 1994-09-19 | 2002-09-05 | Dupont Pharmaceuticals Co., Wilmington | Zusammensetzungen von opioid antagonisten mit selektiven serotonin-aufnahme inhibitoren, zur behandlung von alkoholismus und alkohoabhängigkeit |
US5627187A (en) | 1995-04-12 | 1997-05-06 | Katz; Bruce E. | 5-FU for treating actinic kerotoses |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
US5716976A (en) | 1996-03-13 | 1998-02-10 | Bernstein; Richard K. | Method of treatment for carbohydrate addiction |
EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
CA2220768A1 (en) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Yale University | Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds |
CA2254116C (en) | 1996-05-07 | 2009-10-20 | Ergo Research Corporation | Method and composition for the treatment of lipid and glucose metabolism disorders |
ATE224189T1 (de) | 1996-06-28 | 2002-10-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Antikonvulsive sulfamatderivate zur behandlung von fettleibigkeit |
US5878750A (en) | 1996-11-14 | 1999-03-09 | Clemens; Anton H. | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
CN1155410C (zh) | 1997-10-03 | 2004-06-30 | 卡里药品公司 | 治疗尼古丁成瘾的含有尼古丁受体拮抗剂和抗抑郁药或抗焦虑药的组合物 |
US6262049B1 (en) | 1997-10-28 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Method of reducing nicotine and tobacco craving in mammals |
AU2483599A (en) | 1998-01-29 | 1999-08-16 | Sepracor, Inc. | Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion |
US6048322A (en) | 1998-04-15 | 2000-04-11 | Kushida; Clete | Morphometric measurement tool |
US6210716B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-04-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release bupropion formulation |
US6589553B2 (en) | 2001-02-08 | 2003-07-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
NZ514811A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
US6071918A (en) | 1999-07-21 | 2000-06-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence |
EP1215963A4 (en) | 1999-09-15 | 2005-07-27 | Elan Pharm Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN USING HETEROARYLMETHANSULFONAMIDES |
US6403657B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity |
AR031682A1 (es) | 1999-11-19 | 2003-10-01 | Reckitt Benckiser Helthcare Uk | Composiciones farmaceuticas |
US20020055512A1 (en) | 2000-01-21 | 2002-05-09 | Cortendo Ab. | Compositions for delivery of a cortisol antagonist |
GB0001449D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Cortendo Ab | Compositions |
CN1406129A (zh) | 2000-01-22 | 2003-03-26 | 艾伯特·舒尔曼 | 用于治疗物质滥用的方法 |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
NZ520554A (en) | 2000-02-08 | 2005-08-26 | Euro Celtique S | Tamper-resistant oral opioid agonist formulations |
US6306436B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride |
US6528520B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-03-04 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
EP1970072A1 (en) | 2000-09-18 | 2008-09-17 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism |
WO2002100382A2 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
DE60232417D1 (de) | 2001-08-06 | 2009-07-02 | Euro Celtique Sa | Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist |
BR0212019A (pt) | 2001-08-06 | 2005-08-09 | Euro Celtique Sa | Formas de dosagem, métodos para o tratamento da dor, métodos de preparação de uma forma de dosagem e métodos para impedir o abuso de uma forma de dosagem |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030087896A1 (en) | 2001-08-09 | 2003-05-08 | Hillel Glover | Treatment of refractory depression with an opiate antagonist and an antidepressant |
US20040102440A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
US20040029941A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-02-12 | Jennings Julianne E. | Zonisamide use in obesity and eating disorders |
RU2336871C2 (ru) | 2002-05-17 | 2008-10-27 | Тиога Фармасьютиклз, Инк. | Применение соединений, которые являются эффективными как селективные модуляторы опиатного рецептора |
KR101072885B1 (ko) | 2002-05-17 | 2011-10-17 | 듀크 유니버시티 | 비만치료방법 |
US20040005368A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-01-08 | Morris Mann | Novel approach to weight loss comprising a modified protein composition that regulates blood sugar in conjunction with compositions that increase oxygen uptake and suppress appetite |
US6972291B2 (en) | 2002-07-02 | 2005-12-06 | Bernstein Richard K | Method for reducing food intake |
US7086532B2 (en) | 2003-07-16 | 2006-08-08 | Allergan, Inc. | Titration/compliance pack with increasing doses |
WO2004024096A2 (en) | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Eisai Co., Ltd. | Method of treating tremors |
WO2004071423A2 (en) | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Euro-Celtique S.A. | Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof |
WO2004078113A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Pharmacia Corporation | Treatment and prevention of obesity with cox-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents |
CA2522471A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists |
PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
MXPA05012317A (es) | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas. |
WO2004110375A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
ES2344350T3 (es) | 2003-09-25 | 2010-08-25 | Euro-Celtique S.A. | Combinaciones farmaceuticas de hidrocodona y naltrexona. |
US20050096311A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
US20070149451A1 (en) | 2003-11-17 | 2007-06-28 | Holmes David G | Combination of a dpp IV inhibitor and an antiobesity or appetite regulating agent |
CA2553207A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Kishore M. Gadde | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss |
US20050245541A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-11-03 | Elliot Ehrich | Methods for treating alcoholism |
CA2565154A1 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Duke University | Compositions for affecting weight loss |
US20050250838A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Challapalli Prasad V | Formulation for sustained delivery |
US20060058293A1 (en) | 2004-08-03 | 2006-03-16 | Eckard Weber | Combination of bupropion and a second compound for affecting weight loss |
WO2007047351A2 (en) | 2005-10-13 | 2007-04-26 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating hypertension in overweight and obese individuals |
US20070099947A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
WO2007089318A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
US20070179168A1 (en) | 2005-11-28 | 2007-08-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating anxiety disorders |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
JP5478245B2 (ja) | 2006-06-05 | 2014-04-23 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | ナルトレキソンの徐放型配合物 |
US8158156B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-04-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist |
CA2693992C (en) | 2006-07-20 | 2017-01-31 | Somaxon Pharmaceuticals, Inc. | Methods of improving the pharmacokinetics of doxepin |
US8682445B2 (en) | 2006-07-28 | 2014-03-25 | Cyberonics, Inc. | Patient management system for treating depression using an implantable medical device |
CN101588795A (zh) | 2006-11-09 | 2009-11-25 | 奥雷西根治疗公司 | 包含中间快速溶解层的分层药物制剂 |
AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
GB2447949B (en) | 2007-03-29 | 2010-03-31 | Renasci Consultancy Ltd | A method for identifying a compound for treating a disorder or condition associated with dysfunction of monoamine neurotransmission |
US8318813B2 (en) | 2007-09-13 | 2012-11-27 | Lcs Group, Llc | Method of treating binge eating disorder |
MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
EP3659604A1 (en) * | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
SI2646011T1 (en) | 2010-12-03 | 2018-01-31 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Procedures for reducing disturbance or compulsive overeating |
HUE049859T2 (hu) * | 2012-06-06 | 2020-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatnak kitett páciensekben túlsúly és elhízás kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
-
2014
- 2014-07-02 US US14/322,810 patent/US8969371B1/en active Active
- 2014-12-03 JO JOP/2014/0344A patent/JOP20140344B1/ar active
- 2014-12-04 WO PCT/US2014/068527 patent/WO2015085044A1/en active Application Filing
- 2014-12-04 SI SI201431935T patent/SI3076971T1/sl unknown
- 2014-12-04 PE PE2016000724A patent/PE20161034A1/es unknown
- 2014-12-04 HR HRP20220058TT patent/HRP20220058T1/hr unknown
- 2014-12-04 MX MX2016007231A patent/MX2016007231A/es unknown
- 2014-12-04 PL PL14867191T patent/PL3076971T3/pl unknown
- 2014-12-04 AU AU2014360492A patent/AU2014360492A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-04 IL IL300870A patent/IL300870A/en unknown
- 2014-12-04 EP EP21202875.7A patent/EP4005571A1/en active Pending
- 2014-12-04 EP EP14867191.0A patent/EP3076971B1/en active Active
- 2014-12-04 KR KR1020227041333A patent/KR20220165791A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 BR BR112016012755A patent/BR112016012755A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 CN CN202111066895.5A patent/CN114404419A/zh active Pending
- 2014-12-04 CA CA2932127A patent/CA2932127C/en active Active
- 2014-12-04 RS RS20220039A patent/RS62846B1/sr unknown
- 2014-12-04 CR CR20160313A patent/CR20160313A/es unknown
- 2014-12-04 CN CN201480072729.8A patent/CN105899210A/zh active Pending
- 2014-12-04 HU HUE14867191A patent/HUE057551T2/hu unknown
- 2014-12-04 CN CN202310405573.1A patent/CN117159547A/zh active Pending
- 2014-12-04 KR KR1020167017977A patent/KR102472432B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-04 EA EA201690964A patent/EA201690964A1/ru unknown
- 2014-12-04 KR KR1020237036479A patent/KR20230152800A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-04 RU RU2016122483A patent/RU2711638C2/ru active
- 2014-12-04 PT PT148671910T patent/PT3076971T/pt unknown
- 2014-12-04 ES ES14867191T patent/ES2903391T3/es active Active
- 2014-12-04 US US15/101,878 patent/US10231962B2/en active Active
- 2014-12-04 JP JP2016536659A patent/JP6665094B2/ja active Active
- 2014-12-04 LT LTEPPCT/US2014/068527T patent/LT3076971T/lt unknown
- 2014-12-04 SG SG10201808055QA patent/SG10201808055QA/en unknown
- 2014-12-04 DK DK14867191.0T patent/DK3076971T3/da active
- 2014-12-04 TN TN2016000231A patent/TN2016000231A1/en unknown
- 2014-12-04 UY UY0001035864A patent/UY35864A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-12-05 TW TW103142498A patent/TWI661826B/zh active
-
2015
- 2015-03-02 US US14/635,518 patent/US9119850B2/en active Active
- 2015-08-28 US US14/839,792 patent/US9801875B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-30 IL IL245919A patent/IL245919A0/en unknown
- 2016-06-02 MX MX2022001251A patent/MX2022001251A/es unknown
- 2016-06-03 CL CL2016001362A patent/CL2016001362A1/es unknown
- 2016-06-06 ZA ZA2016/03831A patent/ZA201603831B/en unknown
- 2016-07-04 EC ECIEPI201657765A patent/ECSP16057765A/es unknown
-
2017
- 2017-10-05 US US15/725,830 patent/US10231964B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-18 US US16/356,657 patent/US10828294B2/en active Active
- 2019-03-18 US US16/356,663 patent/US10835527B2/en active Active
- 2019-12-05 JP JP2019220444A patent/JP7204634B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-16 US US17/099,316 patent/US11998542B2/en active Active
-
2021
- 2021-04-07 IL IL282117A patent/IL282117A/en unknown
-
2022
- 2022-01-19 CY CY20221100048T patent/CY1125114T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Caroline M. Apovian etc.;"A Randomized,Phase 3 Trial of Naltrexone SR/Bupropion SR on Weight and Obesity-related Risk Factors(COR-Ⅱ)";Obesity,2013,21(5),935-943. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI661826B (zh) | 降低主要不良心血管事件之組合物及方法 | |
US10403170B2 (en) | Methods of treating overweight and obesity | |
TWI630912B (zh) | 治療過重及肥胖之方法 | |
Tsu et al. | Geriatric Pharmacology Case Series: Direct Oral Anticoagulants for Older People With Cancer | |
NZ720620B2 (en) | Compositions and methods for reducing major adverse cardiovascular events | |
Wojtaszek et al. | MTM essentials for management of CAD and PAD |