KR20220165791A - 주요 부정적 심혈관 사건을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

주요 부정적 심혈관 사건을 감소시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20220165791A
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mace
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프레스톤 클라센
크리스틴 테일러
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오렉시젠 세러퓨틱스 인크.
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Abstract

본 발명은, 대상체, 바람직하게는, 과체중 또는 비만일 수 있는, 부정적 심혈관 결과 또는 MACE의 증가된 위험을 갖는 대상체에서 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)를 포함하여 부정적인 심혈관 결과 또는 사건의 위험을 감소시키기 위한 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의, 조성물, 키트, 사용, 시스템, 이용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 대상체, 바람직하게는 부정적인 심혈관 결과 또는 MACE의 증가된 위험을 갖는 대상체에서 과체중 또는 비만의 치료를 위한 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조성물, 키트, 사용, 시스템 및 사용 방법에 관한 것으로, 상기 치료로 MACE의 위험을 감소시킨다.

Description

주요 부정적 심혈관 사건을 감소시키기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING MAJOR ADVERSE CARDIOVASCULAR EVENTS}
관련 출원들의 참조에 의한 혼입
본 출원은 2013년 12월 6일에 출원된 미국 출원 제61/913,216호; 2013년 12월 11일에 출원된 미국 출원 제61/914,938호; 2014년 4월 25일에 출원된 미국 출원 제61/984,580호; 및 2014년 7월 2일에 출원된 미국 출원 제14/322,810호에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원들은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다.
심장 질환을 포함하는 심혈관 질환("CVD")은 심장, 혈관(동맥, 모세혈관 및 정맥) 또는 이 둘 다와 연관이 있는 질환들의 부류이다. 심혈관 질환은 심혈관계에 영향을 미치는 임의의 질환을 말하며, 주로 심장 질환, 뇌 및 신장의 혈관 질환, 및 말초 동맥 질환을 말한다. 심혈관 질환의 원인은 다양하지만, 동맥경화 및/또는 고혈압이 가장 일반적이다.
심혈관 질환은 세계적으로 첫 번째 사망 원인이다. 따라서, WHO의 2013년 3월 팩트 시트 N 317에 따르면, 2008년에 CVD로 사망한 추정 인구는 17,300,000명에 이르며, 이는 전체 사망의 30%를 차지한다. 이들 사망 중에서, 추정된 7,500,000명은 관상 심장 질환에 기인하며, 6,200,000명은 뇌졸중에 기인한다. CVD, 주로 심장 질환 및 뇌졸중으로 사망한 사람의 수는 증가하여 2030까지 23,300,000명에 이를 것이다. CVD는 유일한 주된 사망 원인으로 남아있을 것으로 예상된다. 따라서, 새로운 CVD 치료제를 개발할 필요성이 있다.
주요 부정적인 심혈관 사건 ("MACE")은 다음 3가지 주요 측정을 포함한다: 비치명적 심근경색증 ("MI"), 비치명적 뇌졸중, 및 심혈관 사망. 이들 주요 부정적인 심혈관 사건은 심각한 허혈성 사건으로 심혈관 성과의 임상시험에서 널리 사용된 종점들이다.
전술한 관점에서, MACE의 증가된 위험이 있는 환자들에서 MACE의 위험을 감소시키는 효과적 치료를 개발할 필요가 있다.
비만은 체질량 지수(BMI)로 정의되어 왔다. BMI는 체중(kg)/[신장 (m)]2로 계산된다. 미국 질환 통제 및 예방 센터 (CDC) 및 세계보건기구 (WHO)의 지침서에 따르면, 20세 이상의 성인들에 있어서 BMI는 다음과 같이 분류된다: 18.5 미만은 체중미달로 간주되고, 18.5-24.9는 정상으로 간주되고, 25.0-29.9은 과체중으로 간주되고, 30.0 이상은 비만으로 간주된다[참조: 세계보건기구(WHO). Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: 세계보건기구 1995. WHO Technical Report Series].
대부분의 항-비만 약물 임상 연구에서, 1형 또는 2형 당뇨병 및 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)의 위험 증가와 같은 기타 심각한 의학적 상태에 있는 사람은 배제된다. 이와 같이, 이들 위험 환자 집단에서 효과적인 항-비만 치료제를 개발할 필요가 있다.
본원에 기술된 특정 구현예는 날트렉손 및 부프로피온, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)의 위험을 감소시키는 조성물, 키트, 용도, 시스템 및 방법에 관한 것이다. 일 구현예는 MACE의 증가된 위험이 있는 대상체를 확인하고, 상기 대상체에, 증가된 위험을 감소시키기에 효과적인 양의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)의 증가된 위험을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 불안정한 협심증이 있거나 이의 위험이 있는 대상체를 확인하고, 상기 대상체에 증가된 위험을 감소시키기에 효과적인 양의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하여 심혈관계 사건으로 인한 심근경색의 위험 또는 사망의 위험을 감소시키는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 적어도 10일의 기간 동안 날트렉손과 부프로피온의 반복 투여를 포함하는 치료 과정을 대상체에게 처방하고, 상기 대상체에 상기 화합물로의 치료가 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)의 위험을 감소시킬 수 있음을 권고하거나 이에 대해 정보를 제공하는 것을 포함하는, 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 하나 이상의 부정적 심혈관 사건의 위험이 있는 대상체를 확인하고, 상기 대상체에 상기 하나 이상의 부정적 심혈관 사건의 위험이 감소하는 프로토콜 하에 날트렉손과 부프로피온을 반복적으로 투여하는 것을 포함하는 대상체의 치료 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 다른 유사한 연령, 인종, 또는 성의 대상체에 비해 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)의 증가된 위험을 갖는 것으로 알려지진 않았으나 MACE의 위험을 감소시키는 것이 바람직한 대상체를 확인하고, 상기 대상체에 MACE의 위험이 감소되는 프로토콜 하에 날트렉손과 부프로피온을 반복적으로 투여하는 것을 포함하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 심혈관 질환 또는 당뇨병 중 적어도 하나에 대해 표준 요법의 약제학적 개입을 받고 있는 대상체를 확인하고, 상기 대상체에 상기 표준 요법의 약제학적 개입의 보조로서, 상기 대상체에서 MACE의 위험을 낮추기에 효과적인 양의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 우울증에 대해 표준 요법의 약제학적 개입을 받고 있는 대상체를 확인하고, 상기 대상체에 상기 표준 요법의 약제학적 개입의 보조로서 상기 대상체에 MACE의 위험을 낮추기 위해, 효과적인 양의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항우울제를 투여하는 것을 포함하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 대상체에 날트렉손 및 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 복수개의 개별 용량 단위(dosage unit)를 처방하고, 상기 대상체에 상기 화합물 또는 염으로의 치료 과정이 주요 부정적인 심혈관 사건의 위험을 감소시킴을 권고하는 것을 포함하는 약물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 복수개의 개별 용량 단위의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 용기를 분배자, 약사, 의료 케어 제공자 또는 환자에게 제공하고, 상기 분배자, 약사, 의료 케어 제공자 또는 환자에게 상기 화합물 또는 이의 염으로의 치료 과정이 주요 부정적인 심혈관 사건들의 위험을 감소시킬 수 있다는 사용 설명서(written information)를 제공하는 것을 포함하는 약물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 날트렉손 및 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 잠재적 처방자들에게 상기 화합물 또는 이의 염으로의 치료 과정이 주요 부정적인 심혈관 사건의 위험을 감소시킴을 권고하고, 상기 처방자들이 상기 화합물 또는 이의 염을 처방하는 대상이 되는 환자들에게 판매하기 위해 상기 화합물 또는 이의 염의 단위 용량 형태를 제공하는 것을 포함하는 화합물을 판매하는 방법이 제공된다.
본 개시의 몇몇 구현예는 현재는 MACE의 증가된 위험 상태는 아닌 치료 대상체를 선택하고, 상기 대상체에게 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양, 및 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 투여하는 것을 포함하는 주요 부정적인 심혈관 사건의 개시를 예방하거나 지연시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시의 몇몇 구현예는 부정적인 심혈관 결과의 위험 증가 또는 MACE의 위험 증가 상태에 있는 대상체에서 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 과체중 및 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법들에 의해 치료될 대상체(예: 환자 또는 환자 집단)는 과체중 또는 비만이며, 부정적인 심혈관 사건이 발생할 위험이 증가된 상태이다. 일부 구현예에서, 대상체는 표 8에 기재된 하위집단으로부터 선택된 치료 시점에서 하나 이상의 특징들을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 6년 미만의 2형 당뇨병을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 흡연자이고, 임의로 2형 당뇨병을 앓고 있지 않다. 일부 구현예에서, 대상체는 부정적인 심혈관 결과들의 위험이 있으나 2형 당뇨병을 앓고 있지는 않다. 일부 구현예에서, 상기 대상체의 연령은 65세 이상이다. 일부 구현예에서, 대상체는 남자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 백인이 아니다. 일부 구현예에서, 대상체는 ≥35 kg/m2 및 40 kg/m2 미만의 BMI 카테고리를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병을 앓고 있지 않고, 임의의 항당뇨 약물, 예를 들어, 인슐린, 멧포민, 또는 티아졸리딘디온을 복용하고 있지 않다. 일부 구현예에서, 대상체는 GFR≥ 90 mL/min가 특징인 신장 손상을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 하나 이상의 베타 차단제를 사용하고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 하나 이상의 이뇨제를 사용하고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB) 또는 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACE)의 수반 약물을 사용하고 있지 않다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 하나 이상의 칼슘 채널 차단제를 사용하고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 GLP-1 수용체 작용제, DPP-4 저해제, 또는 설포닐우레아로부터 선택된 하나 이상의 약물을 사용하고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 현재 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 우울증을 앓고 있지 않고, 현재 임의의 항우울제를 사용하고 있지 않다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법들은 부정적인 심혈관 사건의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법들은, MACE의 위험을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 중증도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 부정적인 심혈관 사건으로 인한 예상되는 사망율을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 대상체의 예상되는 기대수명을 연장시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 부정적인 심혈관 사건들 간의 예상되는 시간의 기간을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 대상체에서 심혈관 개입의 효능을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 주요 부정적 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시자들을 유리하게 조절한다. 일부 구현예에서, 본 방법들은 심혈관 질환의 진행을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병(T2DM)을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 현존하는 심혈관 질환을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 울혈성 심부전을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 심혈관 질환의 가족력을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 흡연자이다. 일부 구현예에서, 대상체는 유전적으로 심혈관 질환에 취약하다. 일부 구현예에서, 대상체는 심장 부정맥이 있거나 심장 부정맥을 앓아 오고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 심방세동, 심실 세동, 또는 빈박성 부정맥이 있거나, 심방세동, 심실 세동, 또는 빈박성 부정맥을 앓아 오고 있다. 일부 구현예에서 상기 대상체 동성 빈맥(sinus tachycardia)을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 불안정한 협심증을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 고혈압이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 과체중이다. 일부 구현예에서, 대상체는 비만이다. 일부 구현예에서, 대상체는 뇌졸중을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 동맥류를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 뇌졸중의 증가된 위험을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 증가된 트리글리세라이드, 증가된 LDL 및/또는 낮은 HDL을 갖는다.
일부 구현예에서 대상체는 스타틴계를 동반하여 복용하고 있지 않다. 일부 구현예에서 대상체는 표 5, 6 및/또는 8에 열거된 특성을 갖는 것으로 선택된다. 일부 구현예에서 대상체는 현재 흡연자가 아니다.
일부 구현예에서, 부정적인 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 심장 부정맥, 또는 비치명적 뇌졸중이다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 심혈관 사망이다. 일부 구현예에서 심혈관 사망은 치명적 심근경색증 및 뇌졸중으로 인한 사망을 포함한다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 비-치명적 뇌졸중이다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 비-치명적 심근경색증이다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 치명적 및 비-치명적 뇌졸중 모두를 포함한다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 심장 부정맥을 포함한다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 치명적 및 비-치명적 심근경색증 모두를 포함한다. 일부 구현예에서 주요 부정적인 심혈관 사건은 불안정한 협심증으로부터 심근경색증 또는 사망으로의 진행을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서 날트렉손 및 부프로피온의 하나 또는 모두, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 지속 방출 제형으로 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 적어도 12 주 동안 치료된다. 일부 구현예에서, 대상체는 적어도 20주 동안 치료된다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 26 주 동안 치료된다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 52 주 동안 치료된다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 78 주 동안 치료된다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 104 주 동안 치료된다.
일부 구현예에서 대상체의 바이탈 사인은 치료 과정 동안에 10% 초과, 또는 5% 초과로 변화되지 않는다. 일부 구현예에서 바이탈 사인은 혈압, 수축기 혈압, 심장이완기 혈압, 및/또는 심박수로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 제공된 일부 구현예는 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압을 치료하는 약물을 포함하여, 대상체가 현존 약물들로의 표준 관리(care)에 따라 치료되고 있는 방법들을 포함한다. 따라서, 본원에서 제공된 구현예는 날트렉손 SR / 부프로피온 SR을, MACE 위험이 있으며 당뇨병, 이상지질혈증, 또는 고혈압 약물로 표준 관리에 따라 치료되고 있는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 제공된 구현예는 또한 당뇨병, 이상지질혈증, 또는 고혈압 약물을 복용하고 있는 대상체에 날트렉손 SR / 부프로피온 SR을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서 대상체는 하나 이상의 심혈관 상태 또는 당뇨병의 관리를 위해 약물을 동반하여 복용 중이다. 일부 구현예에서 대상체는 고혈압, 이상지질혈증 또는 혈당 상태 중 하나 이상의 관리를 위해 하나 이상의 약물을 동반하여 복용 중이다. 일부 구현예에서 대상체는 우울증 관리를 위해 약물을 동반하여 복용 중이다. 일부 구현예에서 대상체에, 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가의 약제학적 화합물이 투여되며, 여기서 이의 조합은 표 1 내지 표 3에 열거된 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서 본 방법은 추가로, 유효량의 항우울제 화합물을 함께 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서 항우울제 화합물은 약물의 안전성 및 유효성을 측정하는 정부 기관에 의해 항우울제로서의 사용에 대해 승인받은 것이다. 일부 구현예에서 본 방법은 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 길항제 및 재흡수 저해제, TAAR1 작용제, 트리사이클릭 항우울제, 테트라사이클릭 항우울제, 또는 모노아민 옥시다제 저해제로부터 선택된 항우울제 화합물의 유효량을 함께 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서 상기 방법은 유효량의 선택적 세로토닌 재흡수 저해제를 함께 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서 대상체는 하나 이상의 하기 환자 특성으로 독립적으로 확인된다: 체중; 허리 둘레; 성별; 45세 이하의 연령; 혈압; 당해 확인 전 > 3개월의 기록된 심근경색증 이력; 관상동맥 혈관재생의 이력; 경동맥 또는 말초 혈관재생의 이력; 허혈성 변화를 갖는 협심증; 단계적인 운동 테스트에서 ECG 변화; 양성 심장 영상화 연구; 당해 확인 전 2년 이내에 <0.9의 발목 상완 지수 ; 또는, 당해 확인 전 2년 이내에 관상동맥, 목동맥, 또는 하지 동맥의 >50% 협착증.
일부 구현예에서 대상체는 비만이 아니다. 일부 구현예에서 대상체는 과체중이 아니다. 일부 구현예에서 대상체는 상기 치료 중에 체중 관리 프로그램의 일원이 아니다. 일부 구현예에서 대상체는 투여 과정 동안에 모니터링되지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료 중에 체중 관리 프로그램에 참여하고 있다. 일부 구현예에서 대상체의 체중은 투여 과정 동안에 모니터링된다.
일부 구현예에서 대상체는 18세 내지 44세이다. 일부 구현예에서 대상체는 44세 초과이다. 일부 구현예에서 대상체는 18세 내지 49세의 여성이 아니다. 일부 구현예에서 대상체는 18세 내지 49세의 여성이다. 일부 구현예에서 대상체는 < 27 kg/m2의 체질량 지수를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 27 kg/m2의 체질량 지수를 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 < 88 cm의 허리 둘레를 갖는 여성이다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 88 cm의 허리 둘레를 갖는 여성이다. 일부 구현예에서 대상체는 < 102 cm의 허리 둘레를 갖는 남성이다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 102 cm의 허리 둘레를 갖는 남성이다.
일부 구현예에서 대상체는 2형 당뇨병 또는 확진된 심혈관 질환을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 2형 당뇨병 또는 확진된 심혈관 질환을 갖지 않는다. 일부 구현예에서 대상체는 확진된 심혈관 질환을 갖거나 심혈관 질환의 가능성이 높고, 대상체는 다음 중 적어도 하나를 갖는다: 당해 확인 전 > 3개월의 기록된 심근경색증 이력; 관상동맥 혈관재생의 이력; 경동맥 또는 말초 혈관재생의 이력; 허혈성 변화를 갖는 협심증; 단계적인 운동 테스트에서 ECG 변화; 양성 심장 영상화 연구; 당해 확인 전 2년 이내에 <0.9의 발목 상완 지수; 또는, 치료 전 2년 이내에 관상동맥, 경동맥, 또는 하지 동맥의 >50% 협착증. 일부 구현예에서 대상체는 확진된 심혈관 질환을 갖거나 심혈관 질환의 가능성이 높고, 대상체는 다음 중 적어도 하나를 갖지 않는다: 당해 확인 전 > 3개월의 기록된 심근경색증 이력; 관상동맥 혈관재생의 이력; 경동맥 또는 말초 혈관재생의 이력; 허혈성 변화를 갖는 협심증; 단계적인 운동 테스트에서 ECG 변화; 양성 심장 영상화 연구; 당해 확인 전 2년 이내에 <0.9의 발목 상완 지수; 또는, 치료 전 2년 이내에 관상동맥, 경동맥, 또는 하지 동맥의 >50% 협착증. 일부 구현예에서 대상체는 2형 당뇨병이 있고, >145/95 mm Hg의 고혈압, 약물요법을 필요로 하는 이상지질혈증, 이전 12개월 내에 문서화된 낮은 HDL 중 어느 하나의 초과에 해당되지 않고, 또는 현재 담배 사용자이다.
일부 구현예에서 대상체는 심방세동의 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 본 방법으로 치료하기 전 3개월 이내에 심근경색증을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 캐나다 심혈관 사회 등급도(Canadian Cardiovascular Society grading scheme)에 따를 때 3 등급 또는 4 등급의 협심증 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌혈관 질환의 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 뇌졸중의 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 동성 빈맥 외의 빈맥의 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 동성 빈맥의 이력을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 계획된 비만 수술, 심장 수술, 또는 관상동맥 혈관성형술을 갖는다.
일부 구현예에서 대상체는 발작, 두개 외상의 이력을 갖지 않고, 또는 대상체가 발작에 취약한 상태가 아니다. 일부 구현예에서 대상체는 발작, 두개 외상의 이력을 가지며, 또는 대상체가 발작에 취약한 상태이다. 일부 구현예에서 대상체는 조병의 이력, 현재 진단된 활성 정신병, 현재 진단된 활성 게걸증(bulimia), 또는 현재 진단된 신경성 식욕부진을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 조병의 이력, 현재 진단된 활성 정신병, 현재 진단된 활성 게걸증(bulimia), 또는 현재 진단된 신경성 식욕부진을 갖지 않는다.
일부 구현예에서 대상체는 4년 미만의 기대 수명을 갖는다. 일부 구현예에서 대상체는 적어도 4년의 기대 수명을 갖는다.
일부 구현예에서 날트렉손 및 부프로피온 모두, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 지속 방출 형태이다. 일부 구현예에서 대상체는 혈압이 10 mmHg 이상 오른다면 날트렉손 및 부프로피온을 중단하도록 지시되지 않는다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온은 1회/1일, 2회/1일, 3회/1일, 또는 4 회/1일로 투여된다. 일부 구현예에서 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1일 4-50 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서 부프로피온 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 1일 50-400 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서 본 방법은 다음 중 적어도 하나를 감소시킨다: 대상체에서 하나 이상의 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)의 위험; 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 중증도; 부정적인 심혈관 사건으로 인한 예상된 사망률, 및 이의 조합. 여기서, 상기 위험의 감소, 예상된 중증도 또는 예상된 사망률의 감소는, 동일 수준의, MACE의 위험, 부정적인 심혈관 사건의 예상된 중증도 또는 부정적인 심혈관 사건으로 인한 예상된 사망률을 갖지만 날트렉손 및 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에 비해, 적어도 또는 적어도 약의, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소이다.
일부 구현예에서 본 방법은 대상체에서 심혈관 질환의 진행을 감소시키는 데 효과적이며, 상기 심혈관 질환의 진행의 감소는, 동일 수준의 심혈관 질환 진행을 갖지만 날트렉손 및 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에 비해, 심혈관 질환의 진행에 있어서 적어도 또는 적어도 약의, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 감소이다.
일부 구현예에서 본 방법은 대상체에서 예상 기대수명을 증가시키거나, 부정적인 심혈관 사건의 다음 발생까지의 예상 시간의 기간을 연장시키는 데 효과적이며, 여기서, 상기 증가는, 동일 수준의 MACE 위험을 갖지만, 날트렉손 및 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 20 개월, 또는 24 개월의 증가이다.
일부 구현예에서 본 방법은 대상체에서 심혈관 개입의 효과를 증가시키며, 여기서 상기 증가는, 동일한 심혈관 개입을 받은, 동일 수준의 MACE 위험을 갖지만 날트렉손 및 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에서 예상되는 심혈관 개입의 유효성에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 증가이다.
일부 구현예에서 본 방법은 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제를 유리하게 조절하며, 여기서, 상기 유리한 조절은, 동일 수준의 MACE 위험을 갖지만 날트렉손 및 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에서 주요 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 진단 지시제에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 조절이다.
일부 구현예에서, 위험 감소 또는 결과 개선은 치료의 16주 미만에, 16주 치료 후에, 치료의 20주 미만에, 치료의 24주 미만에, 치료의 28주 미만에, 또는 치료의 52주 미만에 달성된다.
일부 구현예에서, 대상체는 체중이 각각 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%의, 초과로 감량되지 않는다. 일부 구현예에서, MACE의 위험 감소 또는 결과 개선이 달성되며, 대상체는 체중이 각각 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1%의, 초과로 감량되지 않는다.
일부 구현예에서 대상체의 혈압은 각각, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 0.5%의, 초과로 변하지 않는다. 일부 구현예에서 대상체의 혈압은 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4% 또는 5%로 증가한다. 일부 구현예에서 혈압은 수축기 혈압, 이완기 혈압, 또는 이 둘 다이다. 일부 구현예에서 혈압은 치료 후, 2주, 8주, 16주, 20주, 24주, 26주, 28주, 30주 또는 52주에 측정된다. 일부 구현예에서, 혈압 변화는 치료 전 기준선에 대한 것으로 측정된다.
일부 구현예에서 본 방법은 MACE, 4-포인트 확장 MACE, 5-포인트 확장 MACE, CV 사망, 비치명적 MI, 뇌졸중, 치명적 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA (불안정한 협심증으로 인한 입원화), 관상동맥 혈관재생 절차, 및/또는 모든 원인 사망으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 사건들의 처음 발현시까지의 시간을 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서 부정적인 결과는 MACE, 4-포인트 확장된 MACE, 5-포인트 확장된 MACE, CV 사망, 비치명적 MI, 뇌졸중, 치명적 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA (불안정한 협심증으로 인한 입원화), 관상동맥 혈관재생 절차, 및/또는 모든 원인 사망률로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 사건이다.
일 구현예는 상술한 방법들 중 어느 하나에서 사용하기 위한 날트렉손 및 부프로피온이다. 일 구현예는 주요 부정적인 심혈관 사건의 위험을 감소시키기 위한 날트렉손 및 부프로피온의 용도이다. 일 구현예는 주요 부정적인 심혈관 사건의 위험을 감소시키기 위한 의약품의 제조에 있어서 날트렉손 및 부프로피온의 용도에 관한 것이다. 일 구현예는 주요 부정적인 심혈관 사건의 위험을 감소시키기 위한 의약품의 제조에 있어서 날트렉손 및 부프로피온의 용도에 관한 것이고, 여기서 상기 화합물은 후술하는 청구항 중 어느 하나에 기재된 방법에 따라 사용된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및/또는 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 지속 방출 또는 연장 방출 형태이다.
도 1은 실시예 1 및 2의 연구 계획을 도표로 설명한 도면이다.
도 2는 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 처음 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)까지의 시간을 도시한다.
도 3은 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 기준선으로부터 시간 변화에 따른 체중의 퍼센트 변화율(%)을 도시한다.
도 4는 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 처음 4-포인트 확장된 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)까지의 시간을 도시한다.
도 5는 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 심혈관 사망까지의 시간을 도시한다.
도 6은 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 처음 심근경색증까지의 시간을 도시한다.
도 7은 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 처음 뇌졸중까지의 시간을 도시한다.
도 8은 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 모든 원인 사망까지의 시간을 도시한다.
도 9는 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 처음 5-포인트 확장된 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)까지의 시간을 도시한다.
도 10은 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 기준선으로부터 수축기 혈압의 평균 변화를 도시한다.
도 11은 일 구현예에 따른 날트렉손 및 부프로피온을 투여받은 환자들 (NB32) 또는 위약에서, 시간 경과에 따른 기준선으로부터 이완기 혈압의 평균 변화를 도시한다.
상세한 설명
날트렉손 SR 및 부프로피온 SR의 조합 (콘트라브(Contrave
Figure pat00001
), 또는 NB)은 체중 감량을 위해 및 과체중과 비만인 개체들에서 체중 감량의 유지를 위해 오렉시젠 쎄라퓨틱스 인크.에 의해 개발되고 있다. 날트렉손 및 부프로피온으로 치료된 과체중 및 비만 대상체에서 MACE의 위험을 살펴보기 위해, 부정적인 CV 결과의 증가된 위험을 갖는 과체중 및 비만 대상체에서 과도한 심혈관 (CV) 위험을 배제하기 위해 고안된, 이중맹검, 무작위의, 위약-대조된 연구를 실시하였다. 실시예 1에 기재된 본 연구는 콘트라브 중 활성 성분들, 특히 부프로피온이 혈압을 상승시키는 것으로 알려져 있기 때문에 콘트라브의 승인 전에 FDA에 의해 요구되었다. FDA는 혈압의 상승은 일반 집단에게는 허용할만 하지만, 과체중/비만 환자 집단에서는 부정적인 심혈관 결과에 있어서 허용될 수 없는 상승에 이를 수 있음을 우려하였다. 따라서, 콘트라브가 부정적인 심혈관 결과들에 있어 허용될 수 없는 상승에 이르는 여부를 평가하기 위해 MACE의 위험도가 높은 환자들을 콘트라브 또는 위약으로 치료하였다.
아래 실시예 2는 이 임상 연구의 몇몇 결과를 요약하며, 이는 날트렉손 SR / 부프로피온 SR로의 치료가 심혈관 위험 인자를 갖는 과체중 및 비만 대상체에서 MACE의 발현율을 감소시킴을 입증한다. 간단히 언급하면, 날트렉손 SR / 부프로피온 SR 치료 그룹에서 위약에 비해 더 적은 수의 대상체들이 MACE 사건을 경험하였다.
예를 들면, 심장 부정맥을 갖는 MACE의 위험에 있는 과체중/비만한 환자 집단, 우울증을 갖는 것이 특징적인 MACE의 위험에 있는 과체중/비만한 환자 집단(이중 일부는, 우울증의 치료를 위해 표준 요법에 따라, 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 항우울제를 복용하고 있었다)에서 유리한 결과가 관측되었다. 유리한 결과는 또한 현존하는 약물로 표준 요법에 따라 잘-치료된 MACE의 위험이 있는 과체중/비만인 환자 집단에서 관찰되었으며, 이중 몇몇은 MACE의 위험을 감소시키는 것으로 알려져 있으며, 상기 약물로는 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압을 치료하는 약물을 포함한다.
대상체
용어 "대상체"는 의학적 상태를 갖거나 의학적 치료를 받고 있거나 의학적 치료를 받을 후보인, 개체, 바람직하게는 인간을 말한다. 인간 대상체와 관련하여 상기 용어는 종종 용어 "환자"와 동의어로 사용된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료될 대상체는 과체중이거나 비만이며, 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)의 증가된 위험을 갖는다. 일부 구현예에서, MACE는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중이다. 일부 구현예에서, MACE의 증가된 위험을 갖는 과체중 또는 비만인 대상체는 다음 특성 중 하나 이상을 갖거나 다음 중 하나 이상으로 고통받는다: 심혈관 질환(CVD)의 이력; CVD로 현재 확진받음 또는 CVD의 높은 가능성; 1형 당뇨병; 2형 당뇨병; 이상지질혈증, 예를 들어, 증가된 트리글리세라이드, 증가된 LDL 또는 낮은 HDL; 고혈압; 과거 또는 현재 흡연자; CVD의 가족력; CVD에 유전적으로 취약함; 불안정한 협심증; 심부정맥; 심방세동; 울혈성 심부전; 및 뇌졸중.
일부 구현예에서, MACE의 증가된 위험을 갖는 대상체는 ≥ 27 kg/m2 및 ≤ 50 kg/m2의 BMI를 갖는다. 일부 구현예에서, MACE의 증가된 위험을 갖는 대상체는 적어도 50세의 남성이고 ≥ 102 cm의 허리 둘레를 갖는다. 일부 구현예에서, MACE의 증가된 위험을 갖는 대상체는 적어도 45세의 여성이고 ≥ 88 cm의 허리 둘레를 갖는다.
일부 구현예에서, 부정적 심혈관(CV) 사건 또는 MACE의 증가된 위험을 갖는 과체중 또는 비만인 대상체는 하나 이상의 다음의 상태를 갖는 대상체를 포함한다:
(a) 임의로 적어도 다음 사항을 포함할 수 있는 심혈관 질환(CVD)(확진받거나 CVD의 증가된 위험): 스크리닝 또는 확인 전 > 3개월의 문서화된 심근경색증 이력; 관상동맥 혈관재생의 이력(예: 관상동맥 바이패스 이식 수술, 스텐트 설치, 피부를 통한 경혈관 관상동맥 혈관성형술, 또는 레이저 죽종제거술); 경동맥 또는 말초 혈관재생의 이력(예: 경동맥 내막절제술, 하지 죽상경화성 질환 죽종제거술, 복부 대동맥 동맥류, 대퇴부 또는 슬와 바이패스의 회복); 허혈성 변화를 갖는 협심증(휴식기 ECG), 단계적인 운동 테스트(GXT)에서 ECG 변화, 또는 양성 심장 영상화 연구; 이전 2년 이내에 <0.9의(단순한 촉진에 의한) 발목 상완 지수; 및 이전 2년 이내에 관상동맥, 경동맥, 또는 하지 동맥의 >50%의 협착증; 및/또는
(b) 임의로 적어도 다음 중 2개 이상을 포함할 수 있는 2형 당뇨병(T2DM): 고혈압( 약물요법 또는 비-약물요법으로, <145/95 mm Hg로 조절된); 약물요법을 필요로 하는 이상지질혈증; 이전 12개월 내에 문서화된 낮은 HDL 콜레스테롤(여성에서 <50 mg/dL 또는 남성에서 <40 mg/dL); 및 현재 담배 흡연자.
일부 구현예에서, 치료될 대상체는 하기 특성 중 하나 이상 또는 모두를 갖지 않는다(즉, 결여됨): (a) 치료하기 전 3개월 이내에 심근경색증; (b) 캐나다 심혈관 사회 등급도(Canadian Cardiovascular Society grading scheme)에 따를 때 3 등급 또는 4 등급의 협심증 이력; (c) 뇌혈관 질환의 이력; (d) 뇌졸중의 이력; (e) 동성 빈맥 외의 빈맥의 이력; (f) 계획된 비만 수술, 심장 수술, 또는 관상동맥 혈관성형술; (g) 발작, 두개 외상의 이력 또는 대상체가 발작에 취약한 상태; (h) 조병의 이력, 현재 진단된 활성 정신병, 현재 진단된 활성 게걸증(bulimia), 또는 현재 진단된 신경성 식욕부진; 또는 (i) 4년 미만의 기대 수명의 상태.
일부 구현예에서, 부정적인 심혈관 결과의 증가된 위험을 갖는 대상체는, 전체 집단 중, 또는 연령 및/성에 부합하는 집단 중, 부정적인 심혈관 결과 또는 MACE의 가능성 보다, 적어도, 또는 적어도 약, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 더 큰 부정적인 심혈관 결과의 가능성, 몇몇 구현예에서, 구체적으로 MACE의 가능성을 갖는 대상체로 특징화된다.
일부 구현예에서, 대상체는 심장 부정맥을 갖는다. 예를 들면 대상체는 MACE의 증가된 위험을 가지며 심장 부정맥을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 부정맥은 심방세동, 심실 세동, 또는 빈박성 부정맥이다. 일부 구현예에서, 상기 부정맥은 동성 빈맥이 아니다. 일부 구현예에서, 대상체는 우울증을 갖는 것이 특징이다. 일부 구현예에서, 우울증은 만성이며 급성이나 최근에 개시된 것이 아니다. 예를 들어, 대상체는 우울증을 가지며, MACE의 증가된 위험을 갖는 것이 특징일 수 있다. 일부 구현예에서, 우울한 대상체는 우울증 치료의 표준 요법에 따라 항우울제, 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)를 복용하고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 현존하는 약물로 표준 요법에 따라 치료되고 있으며, 상기 약물 중 몇몇은 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압을 치료하는 약물을 포함하며 MACE의 위험을 저하시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 대상체는 MACE의 증가된 위험을 가지며, 당뇨병, 이상지질혈증, 또는 고혈압을 치료하기 위한 약물의 표준 요법을 받고 있다.
일부 구현예에서 대상체 또는 환자 집단은 표 5, 6 및/또는 8에 열거된 특성을 갖는 것으로 선택된다. 상기 일부 구현예에서 대상체는 표 8에 기술된 하위집단으로부터 선택된 치료 시점에서의 하나 이상의 특성을 가지며, 바람직한 구현예에서 점 추정(point estimate) 위험비는 약 0.85 미만, 약 0.8 미만, 약 0.75 미만, 약 0.70 미만, 또는 약 0.65 미만으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 위험비는 약 0.60 미만, 약 0.55 미만, 약 0.50 미만, 약 0.45 미만, 약 0.40 미만, 약 0.35 미만, 약 0.30 미만, 0.25 미만, 0.20 미만, 0.15 미만 또는 0.10 미만으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 대상체 또는 환자 집단은 하나 이상의 하기 특성을 갖는다: CV 질환을 앓음; T2DM없이 CV 질환을 앓음; T2DM과 함께 CV 질환을 앓음; T2DM을 앓음; CV없이 T2DM를 앓음; 현재 흡연자; 현재 비-흡연자; 고혈압을 앓음; 이상지질혈증을 앓음; 고혈압을 앓고 있지 않음; 이상지질혈증을 앓고 있지 않음; BMI < 35 kg/m2; BMI ≥ 35 kg/m2 및 < 40 kg/m2; BMI ≥ 40 kg/m2; 현재 다음으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 복용중임: 혈압강하제(베타 차단제, 이뇨제, ACEI/ARB, 칼슘 채널 차단제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아님); 지질 변경 약물 (스타틴계, 비-스타틴계를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아님); 항당뇨병성 약물 (인슐린, 티아졸리딘디온, 메트포르민, GLP-1/DDP-IV, 설포닐우레아를 포함하나 이에 제한되는 것은 아님); 항우울 약물 (SSRI, 비-SSRI를 포함하나 이에 제한되는 것은 아님); < 6 년의 T2DM의 지속시간 ; ≥ 6 년의 T2DM 지속시간. 일부 구현예에서 대상체 또는 환자 집단은 현재 스타틴계를 복용하고 있지 않다. 일부 구현예에서 대상체 또는 환자 집단은 현재 흡연자이다. 일부 구현예에서 상기 대상체 또는 환자 집단은 T2DM < 6 년의 지속 기간을 갖는다. 일부 구현예에서 상기 대상체 또는 환자 집단은 BMI < 40 kg/m2를 갖는다.
일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 현재 흡연자이며 임의로 2형 당뇨병을 앓고 있지 않다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 6년 미만 동안 2형 당뇨병을 앓고 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 현재 GLP-1 수용체 작용제 또는 DPP-4 저해제로부터 선택된 하나 이상의 약물을 사용하고 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 ≥35 kg/m2 및 40 kg/m2 미만의 BMI 카테고리를 갖는다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 임의의 항당뇨병성 약물을 복용하고 있지 않다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 남성이다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 멧포민을 사용하고 있지 않다. 일부 그와 같은 구현예에서, 대상체는 65 세 이상이다. 일부 구현예에서, 상기 특성들은 과체중 또는 비만인 환자 집단의 대상체에 부가된 것으로, 바람직하게 환자는 부정적인 심혈관 사건의 증가된 위험 또는 MACE의 증가된 위험을 갖는다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 하기 특성들을 갖는 대상체는 제외된다: 현재 임의의 지질 변경 약물을 복용하고 있지 않음, 현재 메트포르민을 복용함, 7% 미만의 HbA1c 카테고리를 가짐, 치료 시점에 6년 이상의 당뇨병을 앓아옴, 및 BMI > 40 kg/m2를 가짐.
방법
본원에서 제공된 구현예는 대상체에서 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 가능성을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 대상체 (또는 대상체의 집단)에서 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 가능성을 감소시키기에 효과적인 날트렉손 및 부프로피온의 양, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 양을 대상체에 (또는 대상체의 집단에게) 투여하는 것을 포함한다. 본원에 제공된 구현예는 또한, 과체중 또는 비만인 대상체를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은, 과체중 또는 비만인 대상체, 바람직하게는 MACE를 포함하여 부정적인 심혈관 결과 또는 사건의 증가된 위험을 갖는 대상체를 선택하는 것을 포함한다. 본원에서 제공된 바와 같이, 부정적 심혈관 사건의 위험은 상기 대상체 또는 집단에 날트렉손 및 부프로피온을 투여함으로써 당해 대상체 또는 집단에서 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는, 부정적인 심혈관 사건의 증가된 위험을 갖는 것으로 확인된 대상체에서 특히 사실이다. 그러나, 상승된 위험을 갖는 것으로 알려지지 않은 "정상적"인 대상체라도 또한 치료될 수 있으며, MACE의 예상 가능성을 저하시키는 이점을 가질 수 있다.
치료된 대상체의 집단을 관찰시 위험의 감소 내지 저하가 대부분 쉽게 나타난다는 것을 주목하라. 따라서, 예를 들어, 치료된 집단에서 실제 MACE와 이와 비교가능한 비치료 집단에서의 MACE를 비교함으로써 집단에서 MACE의 예상 가능성 또는 위험의 감소가 관찰될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 엄격한 통계적 관계가 n=1인 경우에 대해서는 입증될 수 없다 하더라도, 위험 또는 증가된 위험의 카테고리에 해당하는 한 개체 또는 한 대상체의 치료에 대해 동일한 결론이 내려질 수 있다. 그럼에도 불구하고, 개체가 속하는 임의의 집단의 대상체에서 통계적으로 감소된 경우, 개별 대상체에서 MACE의 가능성이 감소될 것으로 간주된다. 본원에서 대상체에서 MACE의 가능성의 감소 또는 저하에 대한 언급은 본원에서 분명한 다른 언급이 없다면 개별 대상체에서 감소시키고/감소시키거나 대상체 집단에서의 위험을 감소시키는 것을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 제공된 일부 구현예는 대상체가 심장 부정맥을 갖는 방법들을 포함한다. 심장 부정맥은 심장의 전기적 활성이 불규칙적이거나 정상보다 더 빠르거나 느린 상태이다. 일부 구현예에서, 부정맥은 빈맥 (예를 들면, 1분당 적어도 100회의 박동수)이고; 일부 구현예에서 부정맥은 서맥 (예를 들면, 1분당 60회 미만의 박동수)이다. 일부 구현예에서, 부정맥은 불규칙한 심장박동이다. 일부 구현예에서, 부정맥은 세동, 예컨대 심방세동 또는 심실 세동이다. 일부 구현예에서, 부정맥은 동성 빈맥이 아니다. 일부 구현예에서, 심장 부정맥으로 심장정지에 이를 수 있거나 상기 대사체는 뇌졸중에 취약할 수 있다. 아래 실시예 2는 임상 연구의 일부 결과를 요약하며, 상기 연구는 날트렉손 SR / 부프로피온 SR로의 치료가 심혈관 위험 인자를 가진 과체중 및 비만 대상체에서 MACE의 발현율을 감소시킴을 입증하며, 여기서, 상기 대상체들 중 일부는 심장 부정맥을 가졌다. 간략히 언급하면, 심장 부정맥이 있는, 날트렉손 SR / 부프로피온 SR 치료군이 심장 부정맥이 있는 위약에 비해 더 적은 대상체들이 MACE 사건을 경험하였다. 본원에 제공된 구현예는 MACE의 위험이 있는 심장 부정맥을 갖는 대상체에 날트렉손 및 부프로피온을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 제공된 일부 구현예는 대상체가 우울증을 갖는 것이 특징인 방법을 포함한다. 예를 들어, 대상체는 임상적 우울증(주요 우울 장애 또는 우울증의 다른 형태)을 갖는 것으로 진단되거나 임상적 우울증과 일치하는 증상을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 우울증이 있는 대상체는 항우울제를 복용 중이다. 일부 구현예에서, 항우울제는 우울증 치료를 위한 표준 요법에 따라 투여된 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI)이다. 항우울제는 표 3에 열거된 화합물들 중 하나 이상일 수 있다. 아래 실시예 2는, 날트렉손 SR / 부프로피온 SR로의 치료가 심혈관 위험 인자를 갖는 과체중 및 비만 대상체에서 MACE의 발현율을 감소시킴을 입증하는 일부 임상 연구 결과를 요약한다. 상기 대상체들 중 일부는 우울증이 있었다. 간략히 언급하면, 우울증이 있는 날트렉손 SR / 부프로피온 SR 치료군에서, 우울증이 있는 위약에 비해 더 적은 수의 대상체들이 MACE 사건을 경험하였다. 본원에서 제공된 구현예는 MACE의 위험이 있는 우울증이 있는 대상체에 날트렉손 및 부프로피온을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 제공된 구현예는 또한 항우울제, 표 3에 열거된 항우울제와 같은, 바람직하게는 SSRI를 복용 중인 대상체에 날트렉손 및 부프로피온을 투여하는 것을 포함한다 (대상체가 우울증이 있는 지 여부와 무관하게).
본원에서 제공된 일부 구현예는 대상체가 현존하는 약물로 표준 요법에 따라 치료되고 있는 방법들을 포함하며, 상기 약물 중 일부는 당뇨병, 이상지질혈증 및 고혈압을 치료하는 약물을 포함하며, MACE의 위험을 낮추거나 MACE의 가능성을 낮추는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 대상체는 표 1 및 표 2에 열거된, 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압 약물로 치료 중이다. 아래 실시예 2는, 날트렉손 SR / 부프로피온 SR로의 치료가 심혈관 위험 인자를 갖는 과체중 및 비만 대상체에서 MACE의 발현율을 감소시킴을 입증하는 일부 임상 연구 결과를 요약한다. 상기 대상체들 중 일부는 당뇨병, 이상지질혈증, 또는 고혈압 약물로의 표준 요법에 따라 치료 중에 있었다. 간략히 언급하면, 상기 약물로 치료 중인 날트렉손 SR / 부프로피온 SR 치료군에서, 동일한 약물로 치료 중인 위약에 비해 더 적은 수의 대상체들이 MACE 사건을 경험하였다. 본원에서 제공된 구현예는 MACE의 위험이 있으며 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압 약물로 표준 요법에 따라 치료 중인 대상체에 날트렉손 및 부프로피온을 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 제공된 구현예는 또한 표 1 및 표 2의 약물과 같은 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압 약물을 복용 중인 대상체에 날트렉손 및 부프로피온을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 제공된 일부 구현예는 주요 부정적인 심혈관 사건의 개시를 방지하거나 지연시키는 방법들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 하나 이상의 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)의 위험을 감소시키거나, 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 중증도를 감소시키거나, 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 사망률을 감소시키거나, 이의 조합에 있어 효과적일 수 있다. 그와 같은 위험, 예상되는 중증도 또는 예상되는 사망률에 있어서의 감소 또는 저하는, 동일 수준의, MACE 위험, 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 중증도, 또는 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 사망률을 갖고 본원에 제공된 방법에 따른 날트렉손과 부프로피온의 투여에 의한 치료는 받지 않은 대상체에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 MACE 위험도 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 중증도 감소, 또는 부정적인 심혈관 사건의 예상 사망률 감소일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 심혈관 질환의 진행을 감소시키는 데 효과적일 수 있다. 심혈관 질환의 진행의 상기 감소는, 동일한 수준의 심혈관 질환의 진행을 갖지만, 본원에 제공된 방법에 따른 날트렉손과 부프로피온의 투여에 의한 치료는 받지 않은 대상체에 비해, 심혈관 질환의 진행에 있어서 적어도 또는 적어도 약, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체의 예상 기대 수명을 연장하거나 부정적인 심혈관 사건의 발현까지의 예상 시간의 기간을 연장시키는 데 효과적일 수 있다. 그러한 대상체의 예상 기대 수명의 연장 또는 부정적인 심혈관 사건의 발현까지의 예상 시간의 기간의 연장은, 동일 수준의 MACE의 위험을 갖지만, 본원에 제공된 방법에 따른 날트렉손과 부프로피온의 투여에 의한 치료는 받지 않은 대상체에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월, 14 개월, 16 개월, 18 개월, 20 개월, 또는 24 개월의 연장일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 심혈관 개입의 유효성을 증가시키는 데 효과적일 수 있다. 그러한 대상체에서 심혈관 개입의 유효성 증가는, 동일한 심혈관 개입을 받고 동일 수준의 MACE의 위험을 갖지만 본원에 제공된 방법에 따른 날트렉손과 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 증가일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제를 유리하게 조절하는 데 효과적일 수 있다. 그러한 진단 지시제로는 예를 들어 다음을 포함하여 다수가 있다: 혈압, 트레드밀 테스트(treadmill 테스트), 트로포닌 테스트, 유체 용적, 심장 출력, 박출률, 심근병증, 심장 비대증, ECG 비정상, 외부 산소 의존도, 이뇨제 필요, 심장 기능부전으로 입원, 불안정한 플라크, 협심증, 부정맥, Q-T 간격, 상승된 트리글리세라이드, 상승된 LDL, 또는 낮은 HDL 등. 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제의 상기와 같은 유리한 조절은, 동일 수준의 MACE의 위험을 갖고, 본원에 제공된 방법에 따른 날트렉손과 부프로피온의 투여에 의한 치료를 받지 않은 대상체에서의 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제에 비해, 적어도 또는 적어도 약, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 조절일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 특정 부정적 결과, 예를 들면 MACE (예를 들면, 심혈관 사망, 비-치명적 심근경색증, 또는 비-치명적 뇌졸중 중 하나 이상), 4-포인트 확장된 MACE, 5-포인트 확장된 MACE, CV 사망, 비치명적 MI, 뇌졸중, 치명적 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA (불안정한 협심증으로 인한 입원), 관상동맥 혈관재생 절차, 및/또는 모든 원인 사망에 있어서 대상체의 위험 비율 (HR) (산업 표준에 따른, 치료 군에의 위험 대 위약군에서의 위험을 비교하는)를, 1.9 미만, 1.8 미만, 1.7 미만, 1.6 미만, 1.5 미만, 1.4 미만, 1.3 미만, 1.2 미만, 또는 1.1 미만으로, 바람직하게는 1.0 미만, 0.9 미만, 0.8 미만, 0.7 미만, 0.6 미만, 0.5 미만, 0.4 미만, 0.3 미만, 0.2 미만, 0.1 미만, 0.08 미만, 0.06 미만, 0.04 미만, 0.02 미만, 또는 0.01 미만에 이르게 할 수 있다. 임의의 개시된 구현예에서, 위험비는 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1 또는 1.0일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.08, 0.06, 0.04, 0.02 또는 0.01이거나, 상기 값 중 임의의 2개의 값으로 정해지는 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에서 특정한 부정적인 결과의 위험비가 0.01 내지 0.1, 0.1 내지 1.9, 0.2 내지 1.8, 0.3 내지 1.7, 0.4 내지 1.6, 0.5 내지 1.5, 0.6 내지 1.4, 0.7 내지 1.3, 0.8 내지 1.2, 0.9 내지 1.1, 0.1 내지 1.0, 0.2 내지 1.1, 0.3 내지 1.2, 0.4 내지 1.3, 0.5 내지 1.4, 0.6 내지 1.5, 0.7 내지 1.6, 0.8 내지 1.7, 0.9 내지 1.8, 또는 1.0 내지 1.9가 되도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.1 내지 0.7일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.1 내지 0.8일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.2 내지 0.7일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.2 내지 1.6일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.2 내지 1.9일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.3 내지 1.8일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.4 내지 0.9일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.4 내지 1.2일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.4 내지 1.6일 수 있다. 일부 구현예에서, HR은 0.6 내지 1.1일 수 있다.
임의의 개시된 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제공된 하나 이상의 개선(예를 들어, 하나 이상의 MACE의 위험에서의 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 중증도의 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 사망률의 감소, 대상체에서 심혈관 질환의 진행 감소, 대상체의 예상 기대 수명의 연장, 또는 부정적인 심혈관 사건의 다음 발현까지의 예상 시간 기간의 연장, 대상체에서 심혈관 개입의 유효성의 증가, 또는 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제의 유리한 조절)은 날트렉손 및 부프로피온의 투여를 중단한 후에 일정 시간의 기간 동안 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 기간은 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월이거나, 적어도, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 또는 6 개월이거나, 또는 0.5 년, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 또는 5 년이거나, 적어도, 0.5 년, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 또는 5 년이거나, 또는 1개월 내지 6 개월, 1 개월 내지 1년, 4 개월 내지 2 년, 또는 6 개월 내지 5 년일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 동안에 혈압의 변화를 경험한다. 일부 구현예에서, 기준선 대비 대상체의 혈압 변화는 치료의 2주, 8주, 16주, 20주, 24주, 26주, 30주 또는 52주로부터 선택된 치료 기간에 측정된다. 일부 구현예에서, 대상체의 혈압, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압은 하나 이상의 치료 기간 동안 본질적으로 변하지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체의 혈압, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압은 하나 이상의 치료 기간에 감소한다. 일부 구현예에서, 대상체의 혈압, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압은 하나 이상의 치료 기간에 증가한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료 기간에서 혈압, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압의 증가 또는 감소는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%이거나, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9% 또는 약 10%이거나, 상기한 임의의 2개 값에 의해 정해지는 범위이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 치료 기간에서 혈압, 수축기 혈압 및/또는 이완기 혈압의 증가 또는 감소는 0.25 mm Hg, 0.5 mm Hg, 0.75 mm Hg, 1 mm Hg, 1.25 mm Hg, 1.5 mm Hg, 1.75 mm Hg, 2 mm Hg, 3 mm Hg, 4 mm Hg, 5 mm Hg, 6 mm Hg, 7 mm Hg, 8 mm Hg, 9 mm Hg, 10 mm Hg, 11 mm Hg, 12 mm Hg, 13 mm Hg, 14 mm Hg, 또는 15 mm Hg이거나, 약 0.25 mm Hg, 약 0.5 mm Hg, 약 0.75 mm Hg, 약 1 mm Hg, 약 1.25 mm Hg, 약 1.5 mm Hg, 약 1.75 mm Hg, 약 2 mm Hg, 약 3 mm Hg, 약 4 mm Hg, 약 5 mm Hg, 약 6 mm Hg, 약 7 mm Hg, 약 8 mm Hg, 약 9 mm Hg, 약 10 mm Hg, 약 11 mm Hg, 약 12 mm Hg, 약 13 mm Hg, 약 14 mm Hg, 또는 약 15 mm Hg이거나, 상기한 임의의 2개의 값에 의해 정해지는 범위이다. 일부 구현예에서, 혈압의 변화는 위약 처리된 집단에 대한 치료된 환자들 집단에서 혈압의 최소자승의 평균변화이다. 일부 구현예에서, 대상체는 개시된 방법에 의해 제공된 하나 이상의 개선(예를 들어, 하나 이상의 MACE의 위험에서의 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 중증도의 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 사망률의 감소, 대상체에서 심혈관 질환의 진행 감소, 대상체의 예상 기대 수명의 연장, 또는 부정적인 심혈관 사건의 다음 발현까지의 예상 시간 기간의 연장, 대상체에서 심혈관 개입의 유효성의 증가, 또는 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제의 유리한 조절)을 경험하면서 하나 이상의 치료 기간에서 혈압의 증가를 또한 경험한다. 일부 구현예에서, 혈압의 증가는 이완기 혈압의 증가이고, 상기 증가는 0.25 내지 1.5 mm Hg이다. 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 기재된 방법들에 의해 제공되는 하나 이상의 개선보다는 악화를 경험하면서 하나 이상의 치료 기간에 혈압의 상승을 경험한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제공되는 하나 이상의 개선은 절대적 용어로 또는 날트렉손과 부프로피온을 투여받지 않은 대조 집단(예를 들어 위약 대조군)에 비해, 대상체에서 유의한 체중 감량 없이 발현될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제공되는 하나 이상의 개선은 절대적 용어로 또는 대조군에 비해, 대상체가 체중이 전혀 감량되지 않거나 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1%의 미만으로 감량되었을 때 발현될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 개선은 대상체에서 체중이 감소되기 전 및/또는 치료의 16주 후에, 20주 후, 24주 후 또는 30 주 후에 측정되거나 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 개선은 절대적 용어로 또는 대조군에 비해 대상체가 체중을 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1%의 미만으로 감량하기 전에 측정되거나 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, MACE의 가능성의 감소는 체중 감량에 독립적이다.
일부 구현예에서 본원에 개시된 방법에 의해 제공된 하나 이상의 개선 (예를 들어, 하나 이상의 MACE의 위험에서의 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 중증도의 감소, 부정적인 심혈관 사건의 예상 사망률의 감소, 대상체에서 심혈관 질환의 진행 감소, 대상체의 예상 기대 수명의 연장, 또는 부정적인 심혈관 사건의 다음 발현까지의 예상 시간 기간의 연장, 대상체에서 심혈관 개입의 유효성의 증가, 또는 주요 부정적인 심혈관 사건을 예측하는 진단 지시제의 유리한 조절)은 대조 집단에 비해 치료 환자 집단, 예를 들어 날트렉손과 부프로피온을 투여받은 환자들과 위약을 투여받은 환자들간에 관찰된다. 일부 구현예에서, 개선은 상기 2개의 환자 집단들 간에, 12 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 24 주, 26 주, 30 주 또는 52 주에, 또는 겨우, 12 주, 16 주, 18 주, 20 주, 22 주, 24 주, 26 주, 30 주 또는 52 주에 관찰될 수 있다.
일부 구현예에서, 개선은 다음 사항의 위험비의 감소이거나, 다음 사항의 처음 발현까지의 시간의 연자이다: MACE, 4-포인트 확장 MACE, 5-포인트 확장 MACE, CV 사망, 비치명적 MI, 뇌졸중, 치명적 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA (불안정한 협심증으로 인한 입원), 관상동맥 혈관재생 절차, 및/또는 모든 원인 사망. 본원에 기술된 임의의 구현예에서, MACE, 4-포인트 확장 MACE, 5-포인트 확장 MACE, CV 사망, 비치명적 MI, 뇌졸중, 치명적 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA (불안정한 협심증으로 인한 입원), 관상동맥 혈관재생 절차, 및/또는 모든 원인 사망으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 처음 발현시까지의 시간이 증가된다. 일부 구현예에서, 상기 시간은 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50주 만큼 증가되거나 적어도, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50주 증가되거나, 상기한 임의의 2개 값들에 의해 정해지는 범위만큼 증가된다. 일부 구현예에서, 상기 시간은 8 내지 50 주, 16 내지 30 주, 8 내지 14 주, 또는 18 내지 50 주 만큼 증가되거나, 적어도 8 내지 50 주, 적어도 16 내지 30 주, 적어도 8 내지 14 주, 또는 적어도 18 내지 50 주 증가된다.
일부 구현예는 본원에서 확인된 위험의 감소 또는 위험의 개시의 지연을 포함하여, 본원에 기술된 조성물, 키트, 사용, 시스템 및 방법의 이익 및/또는 위험을 대상체에게 설명하는 방법에 관한 것이다. 환자에게 문서 또는 전자 문서를 제공하거나 규제 주체에 의해 승인된 약물 라벨의 정보 중 전부 또는 일부를 제공하는 것을 포함하여, 대상체에 약물을 처방하거나 투여받거나 투여하는 것과 함께, 사용 설명서를 대상체에게 제공하거나, 당해 설명서를 대상체가 이용가능하도록 함으로써 대상체에 설명할 수 있다. 또는, 상기 설명하는 단계는, 대상체에 정보를 제공하는, 의사 또는 약사를 포함하여 의료 종사자 또는 의학적 전문가가 설명함으로써 실시할 수 있다.
일부 구현예는 본원에 기술된 방법 또는 치료를 대상체 또는 환자 집단에 확인 및/또는 처방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예는 본원에 기재된 하나 이상의 이점 및/또는 위험에 대해 대상체 또는 환자 집단을 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 대상체 또는 환자 집단은 본원에 개시된 임의의 대상체들 또는 환자 집단을 포함하며, 표 5, 6 및 8에서 확인된 대상체, 환자 집단 및/또는 하위집단을 포함한다. 본원에 기술된 방법들에 의해 제공되는 이익 및/또는 평가된 위험은 본원에 기술된 다양한 도면 및 표에 기술된 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 위험 또는 개선의 평가는 치료군들 간에 제시된 파라미터의 수치-예를 들어 심혈관 사건으로 사망하는 대상체들의 수-를 비교하는 임의의 보통의 방법을 포함한다. 본원에 기술된 치료군(위약 및 날트렉손/부프로피온)에 대해 측정된 임의의 파라미터들은 이익 또는 위험에 대한 근거가 될 수 있다. 상기 설명, 처방 및 모니터링 또는 이의 조합은 임의의 본원에 기술된 다른 구현예들에 부가될 수 있으며, 예를 들어, 치료 방법을 기술하는 구현예들에 부가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
투여
일부 구현예에서, 날트렉손 및/또는 부프로피온은 1회/1일 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및/또는 부프로피온은 2개 이상의 용량으로, 바람직하게는 동등 용량으로 분할되어 1일 1회 초과로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및/또는 부프로피온은 비동등 용량으로 분할되고 1일 1회 초과로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온은 상이한 개수의 용량으로 분할되고, 1일 상이한 회수로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 또는 부프로피온 중 어느 하나의 용량은 분할되고, 다른 하나의 용량은 분할되지 않는다.
일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온 중 어느 하나 또는 둘 다는 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 이상 투여된다. 둘 중 하나 또는 둘 모두의 화합물은 1일 당 1회 미만으로, 예를 들어, 매 2, 매 3, 매 4, 매 5, 매 6, 매 7, 매 8, 매 9, 매 10, 매 11, 매 12, 매 13, 또는 매 14 일, 또는 매 1주 또는 매 2주, 또는 상기한 임의의 2개의 값에 의해 정해지는 범위로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 당 투여의 회수는 일정하다(예를 들어, 1일 1회). 다른 구현예에서, 투여의 회수는 가변적이다. 투여의 회수는 복용 형태의 유효성, 관측된 부작용, 목적하는 용량에 이르기까지의 소망하는 적정, 외부 인자 (예를 들면, 다른 약물의 변화), 또는 복용 형태가 투여된 시간의 길이에 따라 달라질 수 있다.
일부 구현예에서, 날트렉손의 1일 용량은 약 4 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 32 mg, 또는 약 8 mg 내지 약 32 mg, 또는 약 8 mg 내지 약 16 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 32 mg, 또는 약 48 mg의 날트렉손이고, 또는 상기된 임의의 2개의 값에 의해 정해지는 범위일 수 있다. 특정한 투여량의 선택은, 환자의 체중에 기반할 수 있다. 특정한 투여량의 선택은, 다른 함께 투여되는 화합물의 동일성, 투여량, 및/또는 복용 계획에 기반할 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 상기 범위 외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 단일 경구 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손의 1일 용량은 동일하며, 일부 구현예에서, 1일 용량은 상이하다.
일부 구현예에서, 부프로피온의 1일 용량은 약 30 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 360 mg, 또는 약 90 mg 내지 약 360 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 약 30 mg, 약 90 mg, 약 180 mg, 약 360 mg, 또는 약 450 mg의 부프로피온, 또는 상기한 임의의 2개의 값에 의해 정해지는 범위일 수 있다. 특정한 투여량은 선택은 환자의 체중에 기반할 수 있다. 특정한 투여량의 선택은 다른 함께 투여되는 화합물의 동일성, 투여량 및/또는 복용 계획에 근거할 수 있다. 그러나, 일부 구현예에서, 이들 범위 외의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 단일 경구 투여 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 부프로피온의 1일 용량은 동일하며, 일부 구현예에서, 1일 용량은 상이하다.
본원에 기재된 조성물은 환자에게 자가-투여를 위해 분배, 제공될 수 있거나, 개인에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 날트렉손 및/또는 부프로피온은 경구 투여 형태로 제공되거나 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여 형태는 알약, 정제, 코어, 캡슐, 타원형 당의정(caplet), 느슨한 분말(loose powder), 용액, 또는 현탁액의 형태이다. 바람직한 구현예에서, 경구 투여 형태는 알약, 정제, 또는 캡슐의 형태이다. 일부 구현예에서, 조합된 날트렉손/부프로피온 요법은 단일 경구 투여 형태로 제공된다. 일부 구현예에서, 경구 투여 형태는 미국 특허 공개 제2008/0113026호에 기재된 바와 같은 3층 정제의 형태이며, 3층 정제를 기재하는 목적, 3층 정제를 제조 및 제형화하는 방법 및 이를 투여하는 방법을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아닌, 모든 목적에 있어서 상기 문헌은 본원에 그 전체가 참조로 혼입된다.
일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온 중 적어도 하나는 치료 동안 상이한 빈도로 투여된다. 이들 구현예들 중 일부에서, 상기 상이한 빈도는 시간에 따른 감소된 빈도를 포함한다. 예를 들면, 날트렉손 및 부프로피온 중 어느 하나 또는 둘 다는 초기에는 1일 1회 초과로 투여되고 이후의 치료의 나중 시점에서는 1일 당 1회만 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온 중 적어도 하나의 1일 투여량은 투여의 상이한 빈도에도 불구하고 일관된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 각각의 날트렉손 및 부프로피온의 2개의 정제는 초기에는 1일 2회 투여되고, 치료의 나중 시점에는 1일 1회 각각 4개의 정제들이 투여된다. 또는, 일부 구현예에서, 각각의 날트렉손 및 부프로피온의 1개 또는 2개의 정제가 치료의 나중 시점에 투여되고, 여기서 상기 1개 또는 2개의 정제들은 등가의 총 1일 투여량을 포함하고, 초기에는 날트렉손 및 부프로피온의 각각 2개의 정제들을 1일 2회로 투여한다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온의 용량은 상승하는 방식으로 투여된다. 일 구현예에서, 8 mg의 날트렉손, 및 90 mg의 부프로피온이 제1 주 동안은 매일 투여되고, 16 mg의 날트렉손 및 180 mg의 부프로피온이 제2 주 동안 매일 투여되고, 24 mg의 날트렉손 및 270 mg의 부프로피온이 제3 주에 매일 투여되고, 32 mg의 날트렉손 및 360 mg의 부프로피온이 이후 매일 투여된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 날트렉손 또는 부프로피온은 지속 방출 또는 조절 방출 제형이다. 예를 들면, 날트렉손의 지속 방출 형태가 미국 특허 공개 제2007/0281021호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 참조에 의해 이의 전체가 날트렉손과 부프로피온의 지속 방출 형태, 이를 적합한 투여 형태로 제조하고 제형화하는 방법, 및 이를 투여하는 방법을 기술할 목적을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 모든 목적에 있어서 본원에 혼입된다. 날트렉손 및 부프로피온 중 하나 또는 둘 다가 1일 1회 미만으로 조절 방출 또는 지속 방출(SR) 제형으로 투여되는 일부 구현예에서, 용량은 환자가 본원에 기술된 1일 용량과 거의 동일한 1일 용량을 받도록 선택된다.
일부 구현예에서, 날트렉손은 날트렉손의 격리된 형태가 아니다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 날트렉손은 비-격리된 조절 방출 제형이다. 일부 구현예에서, 날트렉손은 비-격리된, 지속 방출 제형이다. 바람직한 구현예에서, 적어도 50%의 날트렉손이 투여의 24시간 이내에 방출된다.
일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온은 개별적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온은 날트렉손 및 부프로피온을 포함하는 단일 약제학적 조성물로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 또는 부프로피온 중 적어도 하나는 생리적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합과 함께 투여된다. 날트렉손/부프로피온 조합, 이의 제형, 및 이의 투여 방법의 비-제한적인 예가 미국 특허 번호 제7,375,111호 및 제7,462,626호에 기재되어 있으며, 이 둘 모두는 이의 전체가 참조에 의해, 날트렉손 및 부프로피온의 조합, 이들을 제조하고 적합한 복용 형태로 제형화하는 방법 및 이들을 투여하는 방법을 기술할 목적을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 모든 목적에 있어서 본원에 혼입된다. 날트렉손 및 날트렉손/부프로피온 조합의 사용 또는 투여에 대한 본원의 언급은 본원에 기술되거나 언급된, 분리 투여, 단일 복용 형태로의 투여, 염 및/또는 대사체 형태로의 투여 및/또는 지속 방출 형태로의 투여를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 모든 투여 방식을 포함하는 것으로 이해된다. 본원의 화합물들의 제형화 기술 및 투여는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 발견될 수 있으며, 상기 문헌은 참조에 의해 이의 전체가 본원에 혼입된다.
일부 구현예에서, 날트렉손은 부프로피온보다 앞서 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손은 부프로피온 다음으로 투여된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온은 공동 투여된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 공동-투여는 단일 복용 형태로의 투여 또는 동시에 또는 거의 동시에 투여되는 분리 복용 형태로의 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온의 투여는 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 또는 52 주, 또는 약, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 또는 52 주의 기간 동안, 또는 상기한 임의의 2개 값에 의해 정해지는 범위의 기간 동안 지속된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온의 투여는 질환, 장해 또는 병태의 증상의 감소가 1, 2, 3, 4, 5, 6주 또는 그 이상의 기간, 또는 약, 1, 2, 3, 4, 5, 6주 또는 그 이상의 기간, 또는 상기한 임의의 2개 값에 의해 정해지는 범위의 기간 동안 안정화될 때까지 지속된다. 일부 구현예에서, 날트렉손 및 부프로피온의 투여는 개체에서 더이상 치료가 필요하지 않을 때까지 지속된다.
일부 구현예에서, 약물을 "투여하는"은 스스로 약물을 얻고 이를 복용하는 개체를 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 개체는 약국에서 약물을 구입하고 본원에 제공된 방법에 따라 약물을 자가-투여한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 키트에 관한 것이다. 키트는 날트렉손, 부프로피온, 또는 날트렉손 및 부프로피온을 포함하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 포함할 수 있다. 상기 단위 용량 형태는 경구 제형일 수 있다. 예를 들면, 상기 단위 용량 형태는 알약, 정제, 또는 캡슐을 포함할 수 있다. 상기 키트는 복수의 단위 용량 형태를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 용량 형태는 용기 내 존재한다. 일부 구현예에서, 용량 형태는 날트렉손 및 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단일 경구 용량 형태이다.
본원에 개시된 방법, 조성물 및 키트는 정보(information)를 포함할 수 있다. 정보는 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태일 수 있으며, 알림사항(notice)은 인간 또는 동물의 투여를 위한 약물의 형태에 대해 상기 기관의 승인을 반영하는 것이다. 그러한 정보, 예를 들면, 처방 약물에 대해 미국 FDA에 의해 승인된 라벨링이거나 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 정보는 용량 및 복용 형태, 투여 계획 및 투여 경로, 부정적 사건, 사용금지사유, 경고 및 예방조치, 약물 상호작용, 및 특정 집단에서의 용도에 대한 필요한 정보를 포함할 수 있고 (참고, 예를 들면, 21 C.F.R. §　201.57, 이는 그 전체가 참조에 의해 본원에 혼입된다), 일부 양태는 약물의 판매를 위해 약물 상에 존재하거나 약물와 관련되는 것을 필요로 할 수 있다. 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된 지속-방출 날트렉손 제형의 용량 형태가 또한 제조되어 적합한 용기 내 위치하고 지시된 상태의 치료로 라벨링될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 미국 FDA와 같은 정부 기관의 승인을 요하며 상기 기관의 규제하에 있는 처방 약물의 판매를 위한 것이다. 일부 구현예에서 상기 키트는, 예를 들어 미국에서 소비자에게 키트를 판매하기 위해 FDA와 같은 기관이 요구하는, 라벨 또는 제품 삽입물을 포함한다.
정보는 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 32 mg, 또는 약 48 mg의 투여량으로 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 용량 형태로 투여하는 지시서를 포함할 수 있다. 정보는 약 30 mg, 약 90 mg, 약 180 mg, 약 360 mg, 또는 약 450 mg의 투여량으로 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 용량 형태로 투여하는 지시서를 포함할 수 있다. 정보는 다양한 방식으로 제공될 수 있다. 정보는 단위 용량 형태로 투여시에 대한 지시서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 정보는 다른 약물 또는 음식의 투여에 대한, 단위 용량 형태로 투여시에 대한 지시서를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 정보는 개체에게 날트렉손 또는 날트렉손과 부프로피온을 음식과 함께, 바람직하게는 식사와 함께 섭취하는 것을 지시한다.
일부 구현예는 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식과 함께 섭취하면 동일 양의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식 없이 섭취시에 비해, 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 생체이용율이 증가한다는 정보, 바람직하게는 인쇄된 정보를 포함한다. 일부 구현예는, 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식과 함께 섭취하면 동일 양의 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식 없이 섭취시에 비해, 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 생체이용율이 증가한다는, 정보, 바람직하게는 인쇄된 정보를 포함한다. 일부 구현예는, 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식과 함께 섭취하면 동일 양의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식없이 섭취시에 비해, 날트렉손 및/또는 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 생체이용율이 증가하게 된다는, 정보, 바람직하게는 인쇄된 정보를 포함한다. 일부 구현예는, 날트렉손 및/또는 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식과 함께 섭취하면 동일 양의 날트렉손 및 부프로피온, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 음식 없이 섭취시에 비해, 약물 관련 부정적인 사건의 수가 더 적어지거나 사건의 중증도가 적어지게 된다는 정보, 바람직하게는 인쇄된 정보를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 부정적 사건은 위장관 사건이다. 일부 구현예에서, 생체이용율, 부정적인 사건 또는 투여 요법에 대한 지시 사항에 관한 정보가 대상체에 제공되며, 상기 정보에서 기술된 약물을 포함하는 용량 형태가 대상체에 제공되며, 상기 용량 형태는 상기 정보에 따라 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 약물을 필요로 하는 환자이다. 일부 구현예에서 상기 약물은 본원에 기술된 바와 같은 질환의 치료를 위해 투여된다.
일부 구현예는 부프로피온 및 날트렉손으로의 치료가 MACE의 위험 또는 가능성 또는 발현율, 또는 MACE를 구성하는 상태들 중 어느 하나를 감소시킬 수 있음을 나타내는 정보, 바람직하게는 인쇄된 또는 전자적 정보를 직접 또는 의료 전문가를 통해 제공함으로써 대상체에게 알리는 것을 포함한다.
지시서 및/또는 정보는, 적합한 매체 또는 기질(예: 정보가 프린팅된 종이 또는 종이들) 상에 인쇄된 정보, 컴퓨터 판독가능 매체 (예를 들면, 정보가 기록된, 디스켓, CD 등), 또는 인터넷을 통해 접근할 수 있는 웹사이트 주소를 포함한 다양한 형태로 존재할 수 있다. 프린트된 정보는 예를 들어 의약품과 관련된 라벨, 의약품의 용기 상에, 의약품의 포장 용기 상에 제공되거나, 의약품과 별도로 환자에게 별개로 제공되거나, 환자가 독립적으로 정보를 수득할 수 있는 방식(예: 웹사이트)으로 제공될 수 있다. 또한, 인쇄된 정보는 또한, 환자의 치료 또는 약물의 공급과 관련된 의료 종사자 또는 기타 의료 전문가에게 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 정보는 사람에게 구두로 제공된다.
일부 구현예는 시판에 적합한 치료 패키지를 포함한다. 경구 용량 형태뿐만 아니라 팩 및 분배기의 비제한적 예는 미국 특허 공개 번호 제2008/0110792호 및 제2008/0113026호에 기재되어 있으며, 이 둘 모두는 참조에 의해 날트렉손 및 부프로피온의 조합, 이들을 적합한 용량 형태로 제조하고 제형화하는 방법, 및 이들을 패킹하고 분배하는 방법 및 이를 투여하는 방법을 기술하는 목적을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아닌 모든 목적에 있어서 본원에 혼입된다.
상기 정보는 예를 들어, 본원에 기술된 용량 형태를 함유하는 병에 접착식으로 부착된 라벨(예: 처방 라벨 또는 별도 라벨)에 기재되어 있거나, 단위 용량 팩킷을 함유하는 박스 내와 같이 기록된 패키지 삽입물으로 용기 내부에 포함되거나, 박스의 벽에 인쇄되는 것과 같이 용기에 직접 적용됨으로써, 또는 예를 들어, 스트링, 코드 또는 기타 선, 매는 밧줄 또는 테더 타입 장치를 통해 병의 목에 부착된 지시 카드로서 묶이거나 테이핑됨으로써 부착되어, 용기와 연관되어 있을 수 있다. 상기 정보는 단위 용량 팩 또는 블리스터 팩 또는 블리스터 카드 상에 직접 인쇄될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법, 치료제 및 치료요법은 날트렉손 및 부프로피온에 하나 이상의 추가적 약제학적 화합물을 더하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 표 1, 2, 또는 3 중 하나로부터 선택된 조합이 대상체 또는 환자 집단에 투여된다.
항-고혈압 약물 또는 지질 변경 약물과 날트렉손 및 부프로피온의 조합
항-고혈압 약물
중추적으로 작용하는 항아드레날린제
날트렉손/부프로피온 중추적으로 작용하는 항아드레날린제
날트렉손/부프로피온 클로니딘
날트렉손/부프로피온 구안파신
말초적으로 작용하는 항아드레날린제
날트렉손/부프로피온 말초적으로 작용하는 항아드레날린제
날트렉손/부프로피온 독사조신
날트렉손/부프로피온 테라조신
날트렉손/부프로피온 프라조신
세동맥 평활근에 작용하는 제제
날트렉손/부프로피온 세동맥 평활근 제제
날트렉손/부프로피온 하이드랄라진
날트렉손/부프로피온 미녹시딜
다른 항-고혈압 제제
날트렉손/부프로피온 다른 항-고혈압 제제
날트렉손/부프로피온 타달라필
이뇨제
날트렉손/부프로피온 이뇨제
저-실링(ceiling) 이뇨제
날트렉손/부프로피온 저-실링 이뇨제
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 트리클로르메티아자이드
날트렉손/부프로피온 클로르탈리돈
날트렉손/부프로피온 인다파마이드
날트렉손/부프로피온 메톨라존
고-실링 이뇨제
날트렉손/부프로피온 고-실링 이뇨제
날트렉손/부프로피온 푸로세마이드
날트렉손/부프로피온 부메타나이드
날트렉손/부프로피온 토라세마이드
칼륨-보존성(sparing) 제제
날트렉손/부프로피온 칼륨-보존성 제제
날트렉손/부프로피온 스피로노락톤
날트렉손/부프로피온 트리암테렌
날트렉손/부프로피온 에플레레논
날트렉손/부프로피온 아밀로라이드
이뇨제 및 칼륨-보존성 제제의 조합
날트렉손/부프로피온 이뇨제 및 칼륨-보존성 제제의 조합
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 트리암테렌
날트렉손/부프로피온 스피로노락톤 w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 아밀로라이드 w/ 하이드로클로로티아자이드
베타 차단제
날트렉손/부프로피온 베타 차단제
날트렉손/부프로피온 메토프롤롤
날트렉손/부프로피온 카르베딜롤
날트렉손/부프로피온 아테놀롤
날트렉손/부프로피온 네비볼롤
날트렉손/부프로피온 프로프라놀롤
날트렉손/부프로피온 라베탈롤
날트렉손/부프로피온 바이소프롤롤
날트렉손/부프로피온 나돌롤
날트렉손/부프로피온 소탈롤
날트렉손/부프로피온 아세부톨롤
날트렉손/부프로피온 핀돌롤
날트렉손/부프로피온 티몰롤
베타 차단제 및 티아자이드 조합
날트렉손/부프로피온 베타 차단제 및 티아자이드 조합
날트렉손/부프로피온 바이소프롤롤 푸마레이트 w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 아테놀롤 w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 메토프롤롤 타르트레이트
날트렉손/부프로피온 나돌롤 및 벤드로플루메티아자이드
베타 차단제 및 다른 이뇨제
날트렉손/부프로피온 베타 차단제 및 다른 이뇨제
날트렉손/부프로피온 아테놀롤 w/ 클로르탈리돈
주로 혈관 효과를 갖는 선택적 칼슘 채널 차단제
날트렉손/부프로피온 주로 혈관 효과를 갖는 선택적 칼슘 채널 차단제
날트렉손/부프로피온 암로디핀
날트렉손/부프로피온 니페디핀
날트렉손/부프로피온 펠로디핀
날트렉손/부프로피온 니솔디핀
날트렉손/부프로피온 이스라디핀
날트렉손/부프로피온 니카르디핀
직접적인 심장 효과를 갖는 선택적 칼슘 채널 차단제
날트렉손/부프로피온 선택적 칼슘 채널 차단제 w/ 직접적인 심장 효과
날트렉손/부프로피온 딜티아젬
날트렉손/부프로피온 베라파밀
ACE 저해제, 플레인 또는 조합
날트렉손/부프로피온 ACE 저해제
날트렉손/부프로피온 리시노프릴
날트렉손/부프로피온 라미프릴
날트렉손/부프로피온 벤나제프릴
날트렉손/부프로피온 에날라프릴
날트렉손/부프로피온 퀴나프릴
날트렉손/부프로피온 포시노프릴
날트렉손/부프로피온 카프토프릴
날트렉손/부프로피온 트란돌라프릴
날트렉손/부프로피온 페린도프릴
날트렉손/부프로피온 모엑시프릴
날트렉손/부프로피온 리시노프릴 /하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 암로디핀 w/ 벤나제프릴
날트렉손/부프로피온 벤나제프릴 w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 에날라프릴/하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 퀴나프릴 hcl w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 트란돌라프릴 w/ 베라파밀
날트렉손/부프로피온 카프토프릴 w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 모엑시프릴
안지오텐신 II 길항제, 플레인 또는 조합
날트렉손/부프로피온 안지오텐신 II 길항제
날트렉손/부프로피온 로사르탄
날트렉손/부프로피온 발사르탄
날트렉손/부프로피온 올메사르탄
날트렉손/부프로피온 이르베사르탄
날트렉손/부프로피온 텔미사르탄
날트렉손/부프로피온 칸데사르탄
날트렉손/부프로피온 아질사르탄
날트렉손/부프로피온 에프로사르탄
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 로사르탄
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 발사르탄
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 올메사르탄
날트렉손/부프로피온 암로디핀 w/ 올메사르탄
날트렉손/부프로피온 암로디핀 w/ 발사르탄
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 텔미사르탄
날트렉손/부프로피온 암로디핀 w/ 하이드로클로로티아자이드/발사르탄
날트렉손/부프로피온 하이드로클로로티아자이드 w/ 이르베사르탄
날트렉손/부프로피온 안지오텐신 II 길항제 및 이뇨제
날트렉손/부프로피온 칸데사르탄 hcl
날트렉손/부프로피온 발터나 (알리스키렌 푸마레이트,발사르탄)
날트렉손/부프로피온 암로디핀 w/ 텔미사르탄
레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 제제
날트렉손/부프로피온 레닌-안지오텐신 시스템 제제
날트렉손/부프로피온 알리스키렌
날트렉손/부프로피온 알리스키렌 w/ 하이드로클로로티아자이드
날트렉손/부프로피온 라실레즈 아믈로 (알리스키렌 푸마레이트, 암로디핀 베실레이트)
날트렉손/부프로피온 암투나이드 (알리스키렌 푸마레이트,암로디핀 베실레이트,하이드로클로로티아자이드)
지질 변형제
날트렉손/부프로피온 지질 변형제
날트렉손/부프로피온 HMG CoA 환원효소 저해제
날트렉손/부프로피온 아토르바스타틴
날트렉손/부프로피온 세리바스타틴
날트렉손/부프로피온 플루바스타틴
날트렉손/부프로피온 로바스타틴
날트렉손/부프로피온 메바스타틴
날트렉손/부프로피온 피타바스타틴
날트렉손/부프로피온 프라바스타틴
날트렉손/부프로피온 로수바스타틴
날트렉손/부프로피온 심바스타틴
날트렉손/부프로피온 피브레이트
날트렉손/부프로피온 니코틴산 및 유도체
날트렉손/부프로피온 다른 지질 변형제와 조합된 HMG CoA 환원효소 저해제
날트렉손/부프로피온 담즙산 격리제
날트렉손/부프로피온 다른 지질 변형제
글루코오스 및 인슐린 저하 약물과 날트렉손 및 부프로피온의 조합
글루코오스 및 인슐린 저하 약물
인슐린 및 유사체
날트렉손/부프로피온 인슐린
날트렉손/부프로피온 인슐린 유사체
날트렉손/부프로피온 인슐린 글라르긴
날트렉손/부프로피온 인슐린 아스파르트
날트렉손/부프로피온 인슐린 리스프로
날트렉손/부프로피온 인슐린 데테미르
날트렉손/부프로피온 인슐린 인간 w/ 인슐린 인간 주사,isop.
날트렉손/부프로피온 인슐린 인간
날트렉손/부프로피온 인슐린 인간 주사, 아이소판
날트렉손/부프로피온 노볼로그 혼합물 (인슐린 아스파르트,인슐린 아스파르트 프로타민)
날트렉손/부프로피온 인슐린 글루리신
날트렉손/부프로피온 휴마로그 혼합물 (인슐린 리스프로,인슐린 리스프로 프로타민 서스펜션)
날트렉손/부프로피온 아이소판 인슐린
날트렉손/부프로피온 인슐린 인간 아연 서스펜션
날트렉손/부프로피온 인슐린 아이소판 소
날트렉손/부프로피온 insul 30/70
날트렉손/부프로피온 인슐린 리스프로 프로타민 서스펜션
날트렉손/부프로피온 인슐린 돼지 아연 서스펜션
인슐린을 배제한 혈당 저하 약물
날트렉손/부프로피온 인슐린을 배제한 혈당 저하 약물
날트렉손/부프로피온 메트포르민
날트렉손/부프로피온 글리피자이드
날트렉손/부프로피온 글리메피라이드
날트렉손/부프로피온 시타글립핀
날트렉손/부프로피온 피오글리타존
날트렉손/부프로피온 리라글루타이드
날트렉손/부프로피온 글리벤클라마이드
날트렉손/부프로피온 메트포르민 w/ 시타글립틴
날트렉손/부프로피온 엑세나타이드
날트렉손/부프로피온 삭사글립틴
날트렉손/부프로피온 글리벤클라마이드 w/ 메트포르민
날트렉손/부프로피온 메트포르민 w/ 피오글리타존
날트렉손/부프로피온 메트포르민 하이드로클로라이드 w/ 삭사글립틴
날트렉손/부프로피온 리나글립틴
날트렉손/부프로피온 프람린타이드
날트렉손/부프로피온 레파글리나이드
날트렉손/부프로피온 나테글리나이드
날트렉손/부프로피온 글리피자이드/메트포르민
날트렉손/부프로피온 아카르보스
날트렉손/부프로피온 리나글립틴 w/ 메트포르민
날트렉손/부프로피온 글리메피라이드 w/ 피오글리타존
날트렉손/부프로피온 로시글리타존
날트렉손/부프로피온 메트포르민 w/ 로시글리타존
날트렉손/부프로피온 주비싱크 (심바스타스타틴 및 시타글립틴)
날트렉손/부프로피온 티아졸리딘디온
날트렉손/부프로피온 카나글리플로진
날트렉손/부프로피온 디펩티딜 펩티다아제 4 (dpp-4) 저해제
날트렉손/부프로피온 미글리톨
날트렉손/부프로피온 톨부타마이드
항우울제과 날트렉손 및 부프로피온의 조합
항우울 약물
SSRI
날트렉손/부프로피온 SSRI
날트렉손/부프로피온 시탈로프람
날트렉손/부프로피온 다폭세틴
날트렉손/부프로피온 에스시탈로프람
날트렉손/부프로피온 플루옥세틴
날트렉손/부프로피온 플루복스아민
날트렉손/부프로피온 인달핀
날트렉손/부프로피온 파록세틴
날트렉손/부프로피온 세트랄린
날트렉손/부프로피온 지멜리딘
다른 항우울제
날트렉손/부프로피온 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제
날트렉손/부프로피온 트리사이클릭 항우울제
날트렉손/부프로피온 모노아민 옥시다제 저해제
날트렉손/부프로피온 Non-SSRI 항우울제
본원에서 일반적 방식으로 사용된 용어 "부프로피온"은 부프로피온의 유리 염기, 약제학적으로 허용가능한 부프로피온 염 (무수 형태, 예를 들면, 무수 부프로피온을 포함하여), 부프로피온 대사물 (예를 들면, 하이드록시부프로피온, 트레오하이드로부프로피온, 및 에리트로하이드로부프로피온), 부프로피온 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.본원에서 일반적 방식으로 사용된 용어 "날트렉손"은 날트렉손의 유리 염기, 약제학적으로 허용가능한 날트렉손 염 (수화물 및 무수 형태, 예를 들면, 날트렉손 하이드로클로라이드 디히드레이트 및 무수 날트렉손 하이드로클로라이드를 포함하는), 날트렉손 대사물, 날트렉손 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 투여 대상이 되는 유기체에 유의한 자극을 야기하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 훼손하지 않는 화합물의 제형을 말한다. 약제학적 염은 일상적인 실험에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적 예는 부프로피온 하이드로클로라이드, 라다팍신 하이드로클로라이드, 날트렉손 하이드로클로라이드, 및 6-β 날트렉솔 하이드로클로라이드를 포함한다.
본 개시내용에서, 특정한 화합물이 명칭, 예를 들면, 부프로피온 또는 날트렉손으로 언급되는 경우, 본 개시의 범위는 명명된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 또는 대사물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본원의 임의의 구현예들에서, 날트렉손의 활성 대사물(예를 들면, 6-β 날트렉솔)이 날트렉손과 조합하여, 또는 이를 대신하여 사용될 수 있다. 본원의 임의의 구현예들에서, S,S-하이드록시부프로피온(즉, 라다팍신)를 포함한 부프로피온의 활성 대사물이 부프로피온과 조합하여 또는 이를 대신하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "지속 방출"은 당해 기술분야의 숙련가에게 이해되는 이의 보통의 의미를 가지며, 따라서 비제한적 예로 연장된 시간의 기간에 거쳐 용량 형태로부터 약물을 조절 방출하는 것을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 지속-방출 용량 형태는 비교할만한 즉시 방출 형태의 방출 속도보다 더 느린 방출 속도를 갖는 것, 예를 들어, 즉시-방출 용량 형태의 방출 속도의 80% 미만의 방출 속도를 갖는 것이다.
참조 표준으로 사용하기 적합한 즉시-방출 날트렉손 제형은 즉시-방출 날트렉손 제형인, 날트렉손 하이드로클로라이드의 널리 시판되는 제품인 REVIA® 브랜드, 또는 이의 등가물이다. 참조 표준으로 사용하기 적합한 즉시-방출 부프로피온 제형은, 부프로피온의 WELLBUTRIN® 브랜드로 널리 시판되고 있는 즉시-방출 부프로피온 제형, 또는 이의 등가물이다. U.S. 정부는 처방 약물이 라벨링될 수 있는 방식을 규제하며, 따라서 본원에서 날트렉손 하이드로클로라이드의 REVIA® 브랜드 및 부프로피온의 WELLBUTRIN® 브랜드에 대한 참조는 잘 알려진 것이며, 고정되며, 당해 기술분야의 숙련가에게 확실한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "경구 용량 형태"는 당해 기술분야의 숙련가에게 이해되는 보통의 의미를 가지며, 따라서, 비제한적 예로서, 알약, 정제, 코어, 캡슐, 타원형 당의정, 느슨한 분말, 용액, 및 현탁액을 포함하여, 인간에 투여가능한 형태의 약물 또는 약물들의 제형을 포함한다.
본원에 기술된 임의의 구현예들에서, 치료 방법은 대안적으로 스위스-타입 용도 청구항 또는 용도의 조성물 청구항과 같은 용도 청구항으로 표현되거나 보호될 수 있다. 예를 들어, 조성물로 MACE의 위험을 감소시키는 방법은 대안적으로 MACE 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 조성물의 용도나 MACE의 감소를 위한 조성물의 용도, 또는 MACE의 감소에 있어서의 사용을 위한 조성물 자체를 수반할 수 있다.
체중 관리 프로그램
일부 구현예에서, 본원에서 제공된 방법은 웹-기반 및/또는 전화기-기반 체중 관리 프로그램을 포함한다. 일부 구현예에서, 각 대상체는 이들에게 온라인 또는 전화로 상담하는 건강 및 핏트니스 전문가에게 배정된다. 추가적인 교육 툴(tool)은 규칙적 간격으로 제공되는 비디오 레슨에 의해 보충된, 주간 웹-기반의 정보적, 교육적 및 동기 부여적 자원을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 프로그램의 내용은 다음으로 이루어진다: 그 주의 목표를 알리고, 동기를 제공하고 지속 참가를 독려하는 매주의 이메일; 프로그램 대상체 페이지 상에 위치된, 상세한 설명 및 목표 달성을 위한 전략과 함께 각 주의 테마에 부합하는 주간 목표(이메일로 제공); 대상체가 각자의 주각 목표에 도달하는 것을 돕는, 사용자 페이지에 포스팅된 3 장의 추가적인 주간 콘텐츠(팁 및 교육 정보); 참가자 페이지에 포스팅된 해당 주 동안 동기부여 메시지; 행동에 기초하여(즉, 프로그램 활동의 부재, 성공적 로깅의 부재) 사용하게 송부된 유발 이벤트 이메일; 참가자가 보는 프로그램 사이트에서 제공되며 장래 접근을 위해 보관된 다음의 비디오 수업들; 처음 16주 동안은 매주, 이후 12주 동안은 2주에 1회, 연구의 나머지 기간 동안은 매월, 및 시험의 제3년 및 제4년 동안에 매년마다 4주의 세션을 포함한 2회의 재자극의 캠페인. 비디오 수업은 관련 주제에 초점을 맞추며, 대상체 문제 전문가에 의해 진행된다.
본 발명의 취지를 벗어나지 않는 다수의 다양한 변형이 가해질 수 있음이 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 본원에 개시된 본 발명의 구현예들은 단지 예시로써 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 의도한 것이 아님이 명확히 이해되어야 한다. 본원에서 언급된 임의의 문헌은 본원에서 논의된 사항에 대해 참조에 의해 이의 전체가 혼입된다.
실시예들
아래 실시예는 비제한적이며, 단지 본 발명의 다양한 측면을 대표하는 것이다.
실시예 1은, 날트렉손 SR/부프로피온 SR로의 치료가 심혈관 위험 인자를 갖는 과체중 및 비만인 대상체에서 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)의 발현율을 증가시키지 않거나 감소시킴을 입증하는 임상 연구를 위한 프로토콜을 요약한다.
실시예 1
32 mg 날트렉손 SR/ 360 mg 부프로피온 SR ("NB" 또는 "NB32")을 투여받은 심혈관 위험 인자들을 갖는 과체중 및 비만 대상체들에서 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)의 발현율을 평가하는, 다중센터, 무작위의, 이중맹검, 위약 조절된 연구
대략 9,880명의 대상체들이 이중맹검 도입 기간에 등록하여 저용량 NB으로의 치료에 잘 견디지 못하거나 순응도 부족이 예상되는 다른 특성들을 보인 대상체들을 확인한다. 도입 기간의 초기에, 대상체들은 다음 2개의 치료 순서 중 하나로 1:1로 무작위로 배정된다: 1 주의 활성 연구 약물 (1 정제 / 1일) 및 이후 1 주의 위약 (1 정제 / 1일), 또는 1 주의 위약 및 이후 1 주의 활성 연구 약물. 자격있는 대상체는 차후에 NB32 또는 위약 중 어느 하나의 치료에 1:1의 비율로 무작위로 배정된다. 무작위의 치료 기간의 지속 기간은(또는 초기 연구 약물을 중단한 대상체들에 대한 대상체 팔로우-업 기간) 대부분의 대상체에 대해 2년 내지 4년으로 추정된다.
중간 분석에서 무작위 대상체들 중 충분한 사건들의 발생을 지지하기 위해 등록된 대략 6,850명의 대상체들과 본 연구를 종결하기 위해 후속으로 등록된 대략 3,030명의 대상체들로, 대상체는 2 단계로 등록될 수 있다. 양 단계의 등록으로부터의 무작위화된 대상체들 중의 사건들은 최종 분석을 지지한다. 추가적인 대상체들이, 도입 기간 동안에 철회율이 참가된 것보다 큰 경우 소집될 수 있다.
본 연구는 3개의 기간으로 구성된다(도 1 참조):
1) 스크리닝 기간 (방문 1에 개시, 스크리닝, 고지에 의한 동의): 도입 기간에 연구 약물의 제1 용량 전에 적격성을 확인하기 위한 최대 2주의 기간.
2) 도입 기간 (방문 2에 개시, 주 -2): 이중맹검, 2-주 기간으로, 대상체는 1 주의 활성 연구 약물 (8 mg 날트렉손 SR/90 mg 부프로피온 SR [NB32]) 1일 1회 및 이후 1 주의 위약 1일 1회; 또는 1 주의 위약 및 이후 1 주의 활성 연구 약물의 2개의 순서 중 하나에 따라 치료를 받음.
3) 치료 기간 (방문 3에 개시, 제1일): 이중맹검, 무작위의 기간으로 도입 기간을 완료하고 포함/배제 기준을 만족하는 대상체들은 활성 연구 약물 또는 위약을 투여받는다. 치료 기간은 방문 3에 무작위로 개시한다(제1일).
a) 방문 6 (주 16)에 기준선 관찰과 비교하여 체중 감소 및 혈압 변화를 평가한다. 체중 감량의 목표는 16주에 ≥2%의 예상되는 최소 체중 감소와 함께 ≥5%이다. 대상체는 체중이 적어도 2% 감량되지 않는다거나, 지속적(예를 들어, 2회 이상의 방문에서) 혈압(수축기 또는 이완기)의 ≥10 mm Hg의 증가를 경험하는 경우 16주에 연구 약물을 중단해야 한다. 조사자가 상승된 혈압 측정이 거짓일 수 있음을 의심한다면, 대상체들은 상기 상승된 측정이 4주 이내에 확인될 때까지 중단하지 않아야 한다.
b) 모든 대상체는 상술한 바와 같은 포괄적인 웹-기반 체중 관리 프로그램에 참여한다. 대상체는 연구 약물의 복용여부와 무관하게, 본 연구 절차의 종료시까지 체중 관리 프로그램에 참여한다.
c) 과거 방문 7 (주 26)의 방문들 간 2개월에 한 번씩, 대상체들에게 인터넷 또는 유선으로 데이터 수집 시스템을 이용하여 순응도 및 입원화(잠재적인 MACE 또는 심각한 부정적 사건 [SAE])에 대한 구체적 질문에 답할 것을 요청한다.
d) 초기 연구 약물을 중단한 모든 무작위의 대상체들에 대해 치료 종점 방문 절차를 완료하고 MACE 데이터의 수집을 위한 시험의 남은 기간에 있어서 연구에 지속적으로 참여하게 한다. 대상체들에게 이들의 계획된 방문시에 연구 사이트에 방문할 것을 요청하고, 이들이 더이상 연구 약물을 복용하지 않는다 하더라도 과거 방문 7(26주)의 방문들 간 2개월에 한번 인터넷- 또는 유선-기반 데이터 수집을 완료한다.
대상체들은 본 연구에 참여의 자격의 부여를 위해 다음 포함 기준 모두를 만족하여야 한다:
1. ≥50 세 (여성) 또는 ≥45 세 (남성);
2. 체질량 지수 (BMI) ≥27 kg/m2 및 ≤ 50 kg/m2;
3. 허리 둘레 ≥88 cm (여성) 또는 ≥102 cm (남성);
4. 부정적인 심혈관 결과의 증가된 위험:
(a) 다음 사항 중 적어도 하나를 갖는 심혈관 질환 (확인된 진단 또는 심혈관 질환의 높은 가능성) : 스크리닝 전 > 3개월의 기록된 심근경색증 이력; 관상동맥 혈관재생의 이력(즉, 관상동맥 바이패스 이식술 수술, 스텐트 설치, 피부를 통한 경혈관 관상동맥 혈관성형술, 또는 레이저 죽종절제술); 경동맥 또는 말초 혈관재생의 이력(즉, 경동맥 내막절제술, 하지 죽상경화성 질환 죽종절제술, 복부 대동맥 동맥류의 회복, 페모랄 또는 오금 바이패스) ; 허혈성 변화를 갖는 협심증(휴지 ECG), 등급화된 운동 테스트(GXT)에서 ECG 변화, 또는 양성 심장 영상화 연구; 이전 2년 이내에 <0.9의 발목 상완 지수(단순 촉진); 또는, 이전 2년 이내에 관상동맥, 경동맥, 또는 하지 동맥의 >50% 협착증; 및/또는
(b) 다음 사항 중 적어도 2개를 갖는 2형 당뇨병: 고혈압(약물요법으로 혹은 약물요법없이 <145/95 mm Hg으로 조절); 약물요법을 필요로 하는 이상지질혈증; 이전 12개월 내에 기록된 낮은 HDL(여성에서 <50 mg/dL 또는 남성에서 <40 mg/dL); 현재 담배 흡연자.
다음 특성들을 갖는 대상체들은 제외된다: 스크리닝 이전 3개월 이내에 심근경색증; 캐나다 심혈관 사회 등급식에 따른 등급 III 또는 IV의 협심증; 뇌혈관 질환 (뇌졸중)의 임상 이력; 동성 빈맥 외의 빈박성 부정맥의 이력; 항고혈압제로의 치료와 무관한, 혈압 ≥145/95 mm Hg; 스크리닝 전 3개월 내에 불안정한 체중(예: >3%의 체중 증가 또는 감소); 계획된 비만대사 수술, 심장 수술, 또는 관상동맥 혈관성형술; 측정된 GFR <30 mL/min로 정의된 중증 신장 손상; 간부전 또는 정상의 상한(ULN)보다 3배 큰, 기록된 ALT 또는 AST; HIV 또는 간염으로의 알려진 감염; 오피오이드에 대한 만성 사용 또는 양성 스크리닝; 스크리닝 이전 6개월 이내에 최근 약물 또는 알코올 남용 또는 의존 (니코틴 의존성 예외) ; 발작의 이력 (열병 발작 포함), 두개 외상, 또는 발작에 취약한 대상체의 다른 상태; 조병의 이력 또는 활성 정신병, 활성 게걸증 또는 신경성 식욕부진의 현재 진단 (폭식 장애는 배제되지 않음); 조사자의 판단에 근거시 자살 시도의 위험; 우울증의 새로운 개시 또는 증상의 급성 악화를 포함한 급성 우울 질환 (우울증의 만성 치료에 대해 안정한 대상체는 제외되지 않음); 4년 미만으로 예상되는 기대 수명을 갖는 임의의 조건 (예를 들면, 울혈성 심부전 NYHA 클래스 3 또는 4); 비-흑색종 피부암 또는 수술로 치료된 자궁경부암을 제외한, 이전 5년 이내의 악성종양의 이력; 현재 다른 부프로피온 또는 날트렉손 함유 제품의 사용; 날트렉손 또는 부프로피온에 대한 과민성 또는 불내성의 이력; 스크리닝 이전 14일 이내에 모노아민 옥시다아제 억제제의 사용; 스크리닝 이전 30일 이내에 임의의 조사 약물, 장치, 또는 절차의 사용; 임신 또는 수유 여성 또는 현재 임신을 시도중인 여성, 또는 가임 가능성 있는 여성 (1년 이내에 생리 기간을 갖는 폐경 전후 여성 포함)으로 출산 조절을 실시하고 있지 않은 여성; 광역 인터넷에 일관되게 접근할 수 없음; 후원자 또는 연구 사이트에 고용되어 있거나 본 연구에 등록된 다른 개인과 동거.
본 연구 약물 (NB 및 위약)은 정제로서 제공된다. 각각의 활성 정제는 8 mg 날트렉손 SR/90 mg 부프로피온 SR (8/90)을 함유한다. 위약을 포함한 모든 정제는 외관에 있어서 동일하도록 하여 맹검을 유지한다. 아래 표 4에 나타낸 바와 같이, 용량은 치료 기간의 첫 4주 동안 증가한다. 용량은 음식과 함께 또는 음식없이 제공될 수 있다.
용량 스케줄 도입 기간 치료 기간
주 -2 주 -1 주 1
(1일-7일)		 주 2
(8일-14일)		 주 3
(15일-21일)		 주 4 연구의 종점까지
총 1일 용량 * 8/90 NB 8/90 NB 8/90 NB 16/180 NB 24/270 NB 32/360 NB
아침 1 tab NB 또는 PBO 1 tab NB 또는 PBO 1 tab NB 또는 PBO 1 tab NB 또는 PBO 2 tabs NB 또는 PBO 2 tabs NB 또는 PBO
저녁 -- --　 --　 1 tab NB 또는 PBO 1 tab NB 또는 PBO 2 tabs NB 또는 PBO
* 용량은 날트렉손 SR 부프로피온 SR (NB)의 용량이다: tab=정제: PBO=위약.
실시예 2실시예 2는 32 mg의 날트렉손 지속-방출 (SR)/360 mg의 부프로피온 SR (NB 또는 NB32)으로의 치료가 심혈관 위험 인자를 가진 과체중 및 비만인 대상체에서 주요 부정적인 심혈관 사건 (MACE)의 발현율을 증가시키지 않거나 감소시킴을 입증하는 콘트라브 심혈관(CV) 결과 임상 연구 결과를 요약한다. 일반적인 연구 환자 포함 기준이 실시예 1에 기술되며, 더욱 상세히는 아래 기술된다. 치료 기간이 진행 중이며, 보고된 결과는 중간 결과이다.
16주에, 기저선 관찰에 대한 체중 감소 및 혈압 변화의 평가가 있었다. 대상체들이 체중의 적어도 2%가 감량되지 않거나 혈압(수축기 또는 확장기)에 있어서 ≥10 mm Hg의 연이은 지속적 상승을 경험한다면, 16주에 연구 약물을 중단한다.
연구 약물은 3년 내지 4년 동안 (2주 도입 기간 및 3년 내지 4년 치료 기간) 이중 맹검으로 투여된다. 중간 분석 시점에서, 연구 약물에의 평균 노출 기간은 위약군에서 26.84주였으며, NB 군에서는 30.47주였다. 위약 및 NB 군에 대한 연구 약물에서 총 대상체-년수는 각각 2289 및 2602였다.
1차 종점은 다음을 포함한다: CV 사망 (치명적 MI 및 치명적 뇌졸중을 포함하여), 비치명적 MI, 및 비치명적 뇌졸중으로 정의된, 치료 기간 무작위에서 MACE의 처음 확인된 발현까지의 시간. 2차 종점은 다음을 포함한다: 치료 기간 무작위화로부터, CV 사망 (치명적 MI, 치명적 뇌졸중, 및 치명적 HUSA를 포함하는)으로 정의되는 처음 확인된 4-포인트 확장된 MACE의 발현까지의 시간; 치료 기간 무작위화로부터 CV 사망(치명적 MI, 치명적 뇌졸중을 포함)의 확인된 발생까지의 시간; 치료 기간 무작위화로부터 처음 확인된 MI 발생(비치명적 또는 치명적)까지의 시간; 치료 기간 무작위화로부터 처음 확인된 뇌졸중(비치명적 또는 치명적)까지의 시간. 기타 종점은 다음을 포함한다: 치료 기간의 무작위화로부터 확인된 임의의 원인으로 인한 사망 발생까지의 시간; 치료 기간 무작위화로부터 처음 확인된 HUSA의 발현(비치명적 또는 치명적)까지의 시간; 치료 기간 무작위화로부터 처음 관상동맥 혈관재생 절차의 발생까지의 시간; 기저선으로부터 52주까지의 체중 변화율(%); 52주에 기저선으로부터 ≥10% 체중 감소를 달성하는 대상체의 비율; 52주에 기저선으로부터 혈압의 변화율.
전반적으로, 13,192명의 대상체가 적격성에 대해 스크리닝되었고, 이중 10,504명이 도입 기간에 등록되었다. 상기 도입 기간을 완료한 총 8910명의 대상체들이 후속으로 치료 기간으로 무작위화되었고, 적어도 하나의 치료 기간 연구 약물의 용량을 투여받았다(위약 4450명 및 NB 4454명). 중간 분석을 위한 2013년 11월 6일의 데이터 컷오프로서, 연구 약물로 1201명(위약) 및 1708명(NB) 대상체들이 치료를 지속하고 있었다. ITT 집단에서 대상체의 대다수 (95.2%)가 MACE에 대해 팔로우를 계속한 반면, 4.8%는 이들이 동의를 위반하거나 팔로우-업에서 상실되었기 때문에 MACE 팔로우-업에 대해 보유할 수 없는 것으로 분류되었다. 중요하게도, 공공 기록을 사용한 바이탈 상태 체크를, MACE 팔로우-업을 보유할 수 없는 것으로 분류된 모든 대상체에 대해 실시하였다. MACE 팔로우-업을 보유할 수 없는 것으로 분류된 428명의 대상체 중에서, 359명의 대상체의 바이탈 상태를 수득하였고, 69명의 대상체(ITT 집단의 0.8%)는 중간 분석 시점에서 바이탈 상태가 없었다(수득하지 못하거나 진행 중인). NB에 대한 치료 기간 동안 연구 약물의 중단의 가장 흔한 이유는 AE(위약 7.4%, NB 26.7%)로 인한 것이었고 위약은 치료 기준의 16주 지속을 만족하지 않았다(위약 40.7%, NB 14.2%). 연구 약물의 중단의 모든 다른 이유는 치료군 간에 균형이 있었다.
인구통계학 및 기저선 바디 매스 특성들
ITT 집단에서 대상체의 인구통계학 및 기저선 특성들이 표 5에 제시되어 있다. 대상체 대다수는 여성(54.5%), 백인(83.5%), 및 비-히스패닉 또는 비-라틴계 (93.5%)였다. 평균 연령은 61.0세였다. 평균 기저선 체중 (106.0 kg), BMI (37.3 kg/m2), 및 허리 둘레 (119.5 cm)는 과체중 및 비만의 기준과 일치하였다.
대상체의 대다수는 T2DM (85.2%)을 가졌으며, CV 질환의 이력은 더 작은 비율(CVD, 32.1%)로 가졌다. 치료 할당은 일차 기준선 위험 그룹들 간에 전반적인 분포가 T2DM만은 67.8%, CVD만은 14.8%, CVD를 가진 T2DM은 17.3%로 균형이 잡혀 있었다.
T2DM을 가진 대상체들 중에, T2DM의 중앙 지속기간은 7.7년이었고, 58.9%가 ≥6 년의 지속기간을 보고하였다. 평균 기준선 HbA1c은 7.4%였고, 52.7%는 HbA1c ≥7%였다. 기준선에서 항당뇨병성 약물의 사용은 ITT 집단에서 모든 대상체들 중 78.7%였고, 이는 주로 멧포민 사용을 반영하는 것이다(63.9%). T2DM를 갖는 대상체들은 본 연구의 포함을 위한 특정 범위 내의 HbA1c 값을 가질 필요는 없으며, 항당뇨병성 약물에 대해 제한이 없었다.
기준선에서 고혈압을 갖는 대상체의 발현율은 92.9%였다. 기준선에서 항고혈압 약물의 사용은 93.4%였고, 이는 주로 안지오텐신-전환효소 저해제 (ACEI)/ 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)의 사용 (78.0%)을 반영하였다. 유사하게, 대상체들 중 91.8%가 기준선에서 이상지질혈증을 보고하였다. 기준선에서 지질 변경 약물의 사용은 88.4%였고, 이는 주로 스타틴계 (HMG-CoA 환원효소 저해제)의 사용 (80.4%)에 기인한다. 스크리닝에서 현재 담배 흡연자인 대상체의 발현율은 9.2%였고, 치료군들 간에 비교할만하였다. 실험값 및 관련 약물 사용을 포함한, CV 관련 기준선 상태들은, 치료군들 간에 비교할만하였고, 이는 증가된 CV 위험을 나타내는 대상체들이 또한 표준 요법에 따라 관련 동반이환을 치료받았음을 나타낸다.
기준선에서 우울증은 집단의 23.0%에서 경험되었다. 항우울증 약물 사용은 ITT 집단에서 모든 대상체들 중 24.4%였고, 이는 주로 SSRI 사용에 기인한 것이었다 (15.6%). 기준선에서 신장 손상을 가진 대상체의 발현율(eGFR <90 mL/min)은 26.9%였다.
인구통계학 및 기준선 특성은 치료군들 간에 균형이 잡혔다. CV 위험군들 간에 인구통계학 및 기준선 특성들의 발현율 및 패턴 간에 예상외의 차이는 없었다.
인구통계학 및 기준선 특성들 : ITT 집단
표 5. Demo그래픽 및 기준선 특성: ITT 집단
변수 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455) 		총
(N=8905)
연령 (세) 　 　 　
n 4450 4455 8905
평균 (SD) 60.9 (7.38) 61.1 (7.27) 61.0 (7.33)
중앙 61.0 61.0 61.0
범위 (min, max) 45.0, 85.0 45.0, 86.0 45.0, 86.0
연령 (세) 카테고리, n (%) 　 　 　
<65 3053 (68.6%) 2973 (66.7%) 6026 (67.7%)
≥65 1397 (31.4%) 1482 (33.3%) 2879 (32.3%)
성별, n (%) 　 　 　
남성 2031 (45.6%) 2018 (45.3%) 4049 (45.5%)
여성 2419 (54.4%) 2437 (54.7%) 4856 (54.5%)
인종, n (%) 　 　 　
백인 3698 (83.1%) 3738 (83.9%) 7436 (83.5%)
비-백인 750 (16.9%) 716 (16.1%) 1466 (16.5%)
아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민 20 (0.4%) 11 (0.2%) 31 (0.3%)
아시아인 27 (0.6%) 19 (0.4%) 46 (0.5%)
흑인 또는 아프리카계 미국인 648 (14.6%) 656 (14.7%) 1304 (14.6%)
하와이 원주민 또는 다른 태평양 섬인 6 (0.1%) 6 (0.1%) 12 (0.1%)
기타 49 (1.1%) 24 (0.5%) 73 (0.8%)
누락 2 (<0.1%) 1 (<0.1%) 3 (<0.1%)
민족, n (%) 　 　 　
히스패닉 또는 라틴계 291 (6.5%) 280 (6.3%) 571 (6.4%)
비-히스패닉 또는 비-라틴계 4156 (93.4%) 4173 (93.7%) 8329 (93.5%)
누락 3 (<0.1%) 2 (<0.1%) 5 (<0.1%)
신장 (cm) 　 　 　
n 4450 4455 8905
평균 (SD) 169.0 (10.01) 168.8 (10.00) 168.9 (10.01)
중앙 168.1 168.0 168.0
범위 (min, max) 123.2, 213.0 125.0, 205.7 123.2, 213.0
체중 (kg) 　 　 　
n 4450 4455 8905
평균 (SD) 106.3 (19.18) 105.6 (19.09) 106.0 (19.14)
중앙 104.5 103.9 104.1
범위 (min, max) 60.0, 181.9 61.2, 184.3 60.0, 184.3
BMI (kg/m 2 ) 　 　 　
n 4450 4453 8903
평균 (SD) 37.4 (5.44) 37.2 (5.26) 37.3 (5.35)
중앙 36.7 36.6 36.6
범위 (min, max) 26.6, 50.8 27.0, 50.4 26.6, 50.8
BMI 카테고리 (kg/m 2 ), n (%) 　 　 　
BMI <35 1719 (38.6%) 1691 (38.0%) 3410 (38.3%)
BMI ≥35 및 <40 1383 (31.1%) 1477 (33.2%) 2860 (32.1%)
BMI ≥40 1348 (30.3%) 1285 (28.9%) 2633 (29.6%)
허리 둘레 (cm) 　 　 　
n 4450 4452 8902
평균 (SD) 119.6 (13.30) 119.4 (13.36) 119.5 (13.33)
중앙 118.5 118.0 118.1
범위 (min, max) 88.0, 195.0 88.0, 223.4 88.0, 223.4
CV 위험 그룹, n (%) 　 　 　
CV 질환 1447 (32.5%) 1414 (31.7%) 2861 (32.1%)
T2DM 없는 CV 질환 646 (14.5%) 671 (15.1%) 1317 (14.8%)
T2DM 있는 CV 질환 801 (18.0%) 743 (16.7%) 1544 (17.3%)
T2DM 3803 (85.5%) 3783 (84.9%) 7586 (85.2%)
CV 질환 없는 T2DM 3002 (67.5%) 3040 (68.2%) 6042 (67.8%)
CV 질환이나 T2DM 없음 1 (<0.1%) 1 (<0.1%) 2 (<0.1%)
현재 흡연자, n (%) 414 (9.3%) 405 (9.1%) 819 (9.2%)
고혈압, n (%) 4114 (92.4%) 4160 (93.4%) 8274 (92.9%)
이상지질혈증, n (%) 4070 (91.5%) 4102 (92.1%) 8172 (91.8%)
hsCRP (mg/L) (NR: 0-3 mg/L) 　 　 　
n 4445 4449 8894
평균 (SD) 5.2 (8.01) 5.0 (6.57) 5.1 (7.32)
중앙 2.9 2.9 2.9
범위 (min, max) 0.1, 139.3 0.1, 97.6 0.1, 139.3
총 콜레스테롤 (mg/dL) (NR: <200 mg/dL) 　 　 　
n 4446 4449 8895
평균 (SD) 172.8 (42.33) 171.3 (41.37) 172.1 (41.86)
중앙 165.0 165.0 165.0
범위 (min, max) 78.0, 588.0 60.0, 630.0 60.0, 630.0
HDL 콜레스테롤 (mg/dL) (NR: >60 mg/dL) 　 　 　
n 4447 4449 8896
평균 (SD) 46.6 (12.67) 46.3 (12.74) 46.5 (12.70)
중앙 45.0 45.0 45.0
범위 (min, max) 5.0, 142.0 14.0, 126.0 5.0, 142.0
LDL 콜레스테롤 (mg/dL) (NR: <130 mg/dL) 　 　 　
n 4445 4448 8893
평균 (SD) 88.8 (35.01) 87.5 (33.35) 88.1 (34.20)
중앙 82.0 82.0 82.0
범위 (min, max) 11.0, 380.0 12.0, 268.0 11.0, 380.0
트리글리세라이드 (mg/dL) (NR: <150 mg/dL) 　 　 　
n 4446 4449 8895
평균 (SD) 195.6 (144.91) 196.6 (141.65) 196.1 (143.28)
중앙 166.0 166.0 166.0
범위 (min, max) 32.0, 5167.0 27.0, 3520.0 27.0, 5167.0
혈압강하 약물의 사용, n (%) 4145 (93.1%) 4176 (93.7%) 8321 (93.4%)
베타 차단제 1730 (38.9%) 1793 (40.2%) 3523 (39.6%)
이뇨제 1439 (32.3%) 1501 (33.7%) 2940 (33.0%)
ACEI/ARB 3453 (77.6%) 3491 (78.4%) 6944 (78.0%)
칼슘 채널 차단제 858 (19.3%) 916 (20.6%) 1774 (19.9%)
지질 변경 약물의 사용, n (%) 3925 (88.2%) 3951 (88.7%) 7876 (88.4%)
스타틴계 3568 (80.2%) 3590 (80.6%) 7158 (80.4%)
T2DM의 지속시간 (년) 　 　 　
n 3727 3699 7426
평균 (SD) 9.5 (7.64) 9.5 (7.42) 9.5 (7.53)
중앙 7.6 7.8 7.7
범위 (min, max) 0.0, 50.5 0.0, 69.0 0.0, 69.0
T2DM 카테고리의 지속시간, n (%) 　 　 　
<6 년 1561 (41.9%) 1494 (40.4%) 3055 (41.1%)
≥6 년 2166 (58.1%) 2205 (59.6%) 4371 (58.9%)
HbA1c (%) 　 　 　
n 3799 3779 7578
평균 (SD) 7.5 (1.57) 7.4 (1.47) 7.4 (1.52)
중앙 7.1 7.0 7.0
범위 (min, max) 4.1, 16.0 4.5, 15.3 4.1, 16.0
HbA1c 카테고리, n (%) 　 　 　
<7% 1766 (46.5%) 1818 (48.1%) 3584 (47.3%)
≥7% 2033 (53.5%) 1961 (51.9%) 3994 (52.7%)
항당뇨병성 약물의 사용, n (%) 3518 (79.1%) 3493 (78.4%) 7011 (78.7%)
인슐린 1045 (23.5%) 1051 (23.6%) 2096 (23.5%)
티아졸리딘디온 353 (7.9%) 324 (7.3%) 677 (7.6%)
맷포민 2866 (64.4%) 2822 (63.3%) 5688 (63.9%)
GLP-1/DPP-IV 912 (20.5%) 940 (21.1%) 1852 (20.8%)
설포닐우레아 1174 (26.4%) 1226 (27.5%) 2400 (27.0%)
우울증, n (%) 1009 (22.7%) 1039 (23.3%) 2048 (23.0%)
항우울제 약물의 사용, n (%) 1072 (24.1%) 1100 (24.7%) 2172 (24.4%)
SSRI 671 (15.1%) 720 (16.2%) 1391 (15.6%)
eGFR 카테고리, n (%) 　 　 　
<90 mL/min 1174 (26.4%) 1220 (27.4%) 2394 (26.9%)
≥90 mL/min 3275 (73.6%) 3234 (72.6%) 6509 (73.1%)
약어: ACEI=안지오텐신-전환효소 저해제; ARB=안지오텐신 II 수용체 차단제; BMI=체질량 지수; CV=심혈관; eGFR= 추정된 사구체 여과율; hsCRP=고-민감성 C 반응성 단백질; DPP-IV= 디펩티딜 펩티다아제 IV; GLP-1= 글루카곤-유사 펩타이드 1; HbA1c=헤모글로빈 A1c; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg; NR=정상 범위; SSRI= 선택적 세로토닌 재흡수 저해제; T2DM=2형 진성 당뇨병.병력
연구에의 도입을 평가하기 위해, 대상체들을 실시예 1에 제시된 프로토콜의 포함 기준 4에 정의된 바와 같이 CV 질환, T2DM, 또는 둘 모두를 가짐으로써 CV 결과의 증가된 위험을 갖도록 하였다. 프로토콜의 포함 기준 4에 제시된 요건들에 기초하여 ITT 집단에 대한 CV 병력의 요약은 표 6에 제공되어 있다. CV 질환 위험군 "CV 질환"에서 포함되기 위해서는, 대상체들은 다음 사항 중 적어도 하나를 포함해야 한다: 스크리닝 전 MI >3 개월의 이력 (13.3%); 관상동맥, 경동맥 또는 말초 혈관재생 (각각 25.9%, 0.9%, 및 0.7%); 허혈성 변화가 있는 협심증, 단계적 운동 테스트에서의 ECG 변화, 또는 양성 심장 영상화 연구 (3.8%); 이전 2년 이내에 발목 상완 지수 <0.9 (0.6%); 또는 이전 2년 이내에 관상동맥, 경동맥, 또는 하지 동맥의 ≥50% 협착증 (각각 3.6%, 0.7%, 및 0.2%).
CV 질환 위험 그룹 "T2DM"에 포함되기 위해서는, 대상체들은 다음 사항 중 적어도 2개가 있는 T2DM (85.2%)을 포함해야 한다: 고혈압의 이력 (92.9%), 약물요법을 요하는 이상지질혈증 (91.8%), 이전 12개월 이내의 기록된 낮은 HDL (29.4%), 또는 현재 흡연자 (9.2%).
CV 병력은 치료군들 간에 균형이 잡혀 있었다. 각 CV 위험군의 발현율 및 CV 병력의 패턴은 CV 질환, T2DM, 또는 둘 모두의 집단에 대해 예상되었다.
심혈관 병력: ITT 집단
　 위약
(N=4450)
n (%) 		NB
(N=4455)
n (%) 		총
(N=8905)
n (%)
스크리닝 전 MI >3 개월의 이력 589 (13.2%) 592 (13.3%) 1181 (13.3%)
관상동맥 혈관재생의 이력 1170 (26.3%) 1138 (25.5%) 2308 (25.9%)
경동맥 혈관재생의 이력 55 (1.2%) 27 (0.6%) 82 (0.9%)
말초 혈관재생의 이력 35 (0.8%) 27 (0.6%) 62 (0.7%)
허혈성 변화를 갖는 협심증 (휴지 ECG), 단계적인 운동 테스트에서 ECG 변화, 또는 양성
심장 영상화 연구		 153 (3.5%) 186 (4.2%) 339 (3.8%)
이전 2년 이내에 발목 상완 지수 <0.9 (단순 촉진에 의한)
 24 (0.5%) 29 (0.7%) 53 (0.6%)
이전 2년 이내에 ≥50%의 관상동맥 협착증 160 (3.6%) 157 (3.6%) 317 (3.6%)
이전 2년 이내에 ≥50%의 경동맥 협착증 32 (0.7%) 28 (0.6%) 60 (0.7%)
이전 2년 이내에 ≥50%의 하지 동맥의 협착증 5 (0.1%) 11 (0.3%) 16 (0.2%)
T2DM 3803 (85.5%) 3783 (84.9%) 7586 (85.2%)
고혈압 이력(>140/90이 있거나 없는, <145/95 mmHg 및 약물요법이 있거나 없는, <145/95 mm Hg) 4114 (92.5%) 4160 (93.4%) 8274 (92.9%)
약물요법을 요하는 이상지질혈증 4070 (91.5%) 4102 (92.1%) 8172 (91.8%)
이전 12개월 이내에 기록된 낮은 HDL (여성: <50 mg/dL 및 남성: <40 mg/dL) 1324 (29.8%) 1296 (29.1%) 2620 (29.4%)
현재 흡연자 414 (9.3%) 405 (9.1%) 819 (9.2%)
약어: ECG=심전도; HDL=고밀도 지질단백질; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg; T2DM=2형 진성 당뇨병.체중 및 혈압의 분석
전반적으로, 평균 체중 감소는 위약에 비해 NB에서 일관되게 2% 내지 3% 더 컸다 (도 3). 임상적으로 및 통계적으로 유의미한 체중 감소는 위약(3.3%); 오즈비 4.13 (p<0.0001)에 비해 NB(12.3%)로, 기준선으로부터 52주에 ≥10%의 체중 감소를 달성한 대상체들의 높은 비율로 추가 입증된다. 본 연구에서 관찰된 체중 감소는 이전 NB 연구에서 T2DM을 갖는 환자들에서 체중 감량과 일치하나, 절대적인 및 위약-보정된 체중 감소는 NB로의 이전 연구에서 비-당뇨병 집단에서 관찰된 것보다 더 적다.
NB 그룹에서 혈압 값은 대부분의 시점에서 위약에 비해 대략 0.5 mmHg 더 높았고, 대략 1 mmHg의 치료 차이로 8주에 최대치였으며 이는 16주에 해소되었다.
안전성 결과:
바이탈 사인
기준선에서 지속된 수축기 혈압 상승이 있는 대상체들의 비율은 NB 그룹에서 약간 더 높았다. ≥160 mm Hg 및 ≥180 mm Hg 카테고리의 지속된 수축기 혈압을 갖는 소수의 대상체들 중에서, 약간 더 높은 비율의 대상체는 NB였고, 특이치는 16주 전 및 후로 모두에서 관찰되었다. NB 그룹에서 상대적으로 적은 비율의 대상체들이 기저선으로부터 이완기 혈압의 지속적 증가를 나타내었다. ≥100 mm Hg의 지속된 이완기 특이치 혈압을 나타내는 소수의 대상체들 중에서 약간 더 높은 비율은 16주 후의 차이가 치료 간에 가장 분명한 NB 그룹이었다. 기저선 혈압 카테고리로 평가시 치료들 간에 최대 변화의 범위에 있어서 유의미한 차이는 없었다.
심박율에 있어서 ≥10 bpm의 지속 상승의 약간의 경향이 16주 이전 및 16주 이후(약간 더 높은 위약)에 관찰되었으나, 전체 결과는 치료들 간에 유사하였다. ≥100 bpm 또는 ≥110 bpm의 심박율의 특이치를 갖는 대상체의 전체 비율에 있어서는 차이가 없었다. 기저선 심박율의 카테고리로 평가시 치료들간에 최대 변화의 범위에 있어서 유의미한 차이는 없었다.
연구 성과 결과 및 개별적인 대상체 데이타의 집계
MACE 및 기타 성과 측정의 분석
일차 MACE 분석
ITT 집단의 처음 MACE의 발현율이 표 7에 제시되어 있다. 치료군들 간에 총 대상체 위험 년수는 유사하였다. 기저 MACE 비율은, 등록 대상체의 의도하는 목표인 기저 MACE 비율 1%-1.5%와 일치하는 1.3%(위약군)였다.
NB로 처리된 더 적은 수의 대상체들 (35, 0.8%)은 위약 (59, 1.3%); HR (95% CI) 0.59 (0.39-0.90)에 비해 1차 종점 사건을 경험하였다. CV 사망 및 비치명적 MI의 개별적 MACE 성분들의 발현율은 위약보다 NB 그룹이 더 낮았고, MACE 성분 비치명적 뇌졸중의 발현율은 그룹들 간에 유사하였다.
이들 결과는 명확히 HR 2.0을 배제하는 FDA에 의해 제시된 사전-특정된 요건을 만족한다. 더욱이, 유리한 상기 종점 측정 및 1.0 미만의 95% CI의 상한(upper bound)은 NB에서 MACE의 위험이 위약에 비해 상승하지 않음을 나타낸다.
치료에 의한 1차 종점 결과들의 분리가 초기에 발생하였고, 측정 기간을 통해 NB에서 유리하였다(도 2).
처음 MACE의 발현율: ITT 집단
　 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455)
MACE, 대상체의 n (%) 59 (1.3%) 35 (0.8%)
CV 사망 16 (0.4%) 5 (0.1%)
비치명적 MI 33 (0.7%) 23 (0.5%)
비치명적 뇌졸중 10 (0.2%) 7 (0.2%)
총 대상체 위험 년수 4757.7 4769.0
HR (95% CI) 1 　 0.59 (0.39, 0.90)
p-값2 　 <0.0001
약어: CI=신뢰 구간; CV=심혈관; HR=위험 비율; MACE=주요 부정적인 심혈관 사건; MI=심근경색증; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg.1 인자로 치료의 콕스 비례 위험 모델에 기반함.
2 HR ≥2 vs. 단측 대안의 귀무가설을 테스트하는 p-값.
일차 MACE 하위그룹 분석
일차 가변 결과(처음 MACE까지의 시간)을 다음의 인구통계적 변수 및 기준선 특성으로 평가하였다: CV 위험 그룹, 연령 카테고리, 성별, 인종, 민족, BMI 카테고리, 흡연 상태, HbA1c 카테고리, 연구 약물 클래스, T2DM 카테고리의 지속시간 및 신장 손상 카테고리. 이들 분석은 치료 효과에 있어서 잠재적인 변수를 파악하기 위해 수행되었다.
하위그룹에 의한 처음 MACE의 발현의 HR이 ITT 집단에 대해 표 8에 제시되어 있다. 하위그룹의 위약에 대한 NB의 MACE의 위험은 일반적으로 PP 집단에서 유사하였다.
[표 8a]
하위그룹에서 최초 MACE의 발현: ITT 집단
Figure pat00002
[표 8b]
Figure pat00003
[표 8c]
Figure pat00004
[표 8d]
Figure pat00005
약어: ACEI=안지오텐신-전환효소 저해제; ARB=안지오텐신 II 수용체 차단제; BMI=체질량 지수; CI=신뢰 구간; CV=심혈관; DPP-IV= 디펩티딜 펩티다아제 IV; GLP-1= 글루카곤-유사 펩타이드 1; HbA1c=헤모글로빈 A1c; HR=위험 비율; N/A=해당 없음; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg; T2DM=2형 진성 당뇨병.
1 콕스 비례 위험 모델에 기반; 각 하위그룹에 대해 HR 및 95% CI를 계산하는 데 사용된 인자 및 공변량은 공급 표에 요약되어 있다.
2 하위그룹 분석에서 CV 질환이 없고 T2DM이 없는 대상체는 배제된다.
3 치료* 하위그룹 상호작용 기간 및 상호작용 기간 없는 기간 치료 모델을 비교하기 위한 가능성 비-테스트.
4 하위그룹 분석은 미공지된 상태의 대상체들은 배제한다.
2차 MACE 측정
4-포인트 확장된 MACE, CV 사망, MI, 및 뇌졸중의 2차 종점 결과는 1차 종점과 일치한다; 각각은 HR <1.0 및 95% CI <2.0의 상한선을 갖는다. 2차 MACE 측정은 다음 하위섹션에서 보다 상세히 기술한다.
최초 4-포인트 확장된 MACE까지의 시간
4-포인트 확장된 MACE는 CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 및 비치명적 HUSA의 판정된 결과를 포함한다. ITT 집단에서 최초 4-포인트 확장된 MACE의 발현율은 표 9에 제시되어 있다. ITT 및 PP 집단에 대해 HR (95% CI)은 각각 0.80 (0.57, 1.11) 및 1.02 (0.66, 1.58)이었으며, 이는 당해 분석의 시점에서 과도한 4-포인트 확장된 MACE의 위험은 배제되었음을 나타낸다. 1차 종점에 포함되지 않은 유일한 용어인 HUSA의 발현율은 양 집단에서 NB 치료 그룹에서 수적으로 더 높았으나 관상동맥 혈관재생 절차에서의 증가와 관련된 것은 아니다. HUSA의 처음 발생은 아래 논의되었다(다른 심혈관 및 모든 원인 사망률 종점). ITT 집단의 치료에 의한 4-포인트 확장된 MACE 종점 결과의 분리는 24주에 발생하였고 측정 기간의 나머지 동안 NB에서 유리하였다(도 4). 4-포인트 확장된 MACE을 가진 대상체의 비율은 치료 기간 전체를 통해 PP 집단에서 그룹들 간에 유사하였다.
최초 4-포인트 확장된 MACE의 발현율
　 ITT 집단
　 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455)
4-포인트 확장된 MACE, 대상체의 n (%) 79 (1.8%) 63 (1.4%)
CV 사망 15 (0.3%) 4 (<0.1%)
비치명적 MI 31 (0.7%) 23 (0.5%)
비치명적 뇌졸중 10 (0.2%) 7 (0.2%)
비치명적 HUSA 23 (0.5%) 29 (0.7%)
총 대상체 위험 연수 4745.1 4750.7
HR (95% CI) 1 　 0.80
(0.57, 1.11)
p-값2 　 <0.0001
약어: CI=신뢰 구간; CV=심혈관; HR=위험 비율; HUSA= 불안정한 협심증으로 인한 입원; MACE=주요 부정적인 심혈관 사건; MI=심근경색증; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg.1 인자로서 치료의 콕스 비례 위험 모델에 기반함.
2 HR ≥2 vs. 단측 대안의 귀무가설을 테스트하는 p-값.
심혈관 사망까지의 시간
CV 사망 종점은 급성 심장사, 치명적 MI, 치명적 뇌졸중, 및 다른 치명적 CV 원인의 판정된 결과를 포함한다. ITT 집단에서 CV 사망의 발현율은 표 10에 나타낸다. HR (95% CI)은 ITT 및 PP 집단에 대해 각각 0.26 (0.10, 0.70) 및 0.56 (0.16, 1.94)였으며, 이는 CV 사망의 과잉의 위험이 당해 분석 시점에서 배제되었음을 나타낸다. 급성 심장사 및 다른 치명적 CV 원인들은 상기 종점의 일차 기여자이다. ITT 및 PP 집단에 대해 치료에 의한 CV 사망 종점 결과의 분리가 20주에 발생하였으며, 평가 기간의 나머지 동안 NB에 대해 유리하였다 (도 5).
심혈관 사망의 발현율
　 ITT 집단
　 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455)
CV 사망, 대상체의 n (%) 19 (0.4%) 5 (0.1%)
급성 심장사 8 (0.2%) 3 (<0.1%)
치명적 MI 3 (<0.1%) 1 (<0.1%)
치명적 뇌졸중 1 (<0.1%) 0
다른 치명적 CV 원인 7 (0.2%) 1 (<0.1%)
총 대상체 위험 년수 4782.3 4787.5
HR (95% CI) 1 　 0.26 (0.10, 0.70)
p-값2 　 <0.0001
약어: CI=신뢰 구간; CV=심혈관; HR=위험 비율; MI=심근경색증; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg.1 인자로서 치료의 콕스 비례 위험 모델에 기반함.
2 HR ≥2 vs. 단측 대안의 귀무가설을 테스트하는 p-값.
처음 심근경색증까지의 시간
MI 종점은 치명적 및 비치명적 MI의 판정된 결과를 포함한다. ITT 집단에 대해 처음 MI의 발현율이 표 11에 제시된다. HR (95% CI)은 ITT 및 PP 집단에 대해 각각 0.70 (0.42, 1.19) 및 0.83 (0.40, 1.71)이었고, 이는 MI의 과잉의 위험이 분석 시점에서 배제되었음을 나타낸다. 연구를 통해, NB를 가진 MI의 위험은 유리하거나 ITT 및 PP 집단의 위약과 유사하였다(도 6).
처음 심근경색증의 발현율
　 ITT 집단
　 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455)
MI, 대상체의 n (%) 34 (0.8%) 24 (0.5%)
비치명적 MI 33 (0.7%) 23 (0.5%)
치명적 MI 1 (<0.1%) 1 (<0.1%)
총 대상체 위험 년수 4763.1 4773.2
HR (95% CI) 1 　 0.70 (0.42, 1.19)
p-값2 　 <0.0001
약어: CI=신뢰 구간; HR=위험 비율; MI=심근경색증; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg.1 인자로서 치료의 콕스 비례 위험 모델에 기반함.
2 HR ≥2 vs. 단측 대안의 귀무가설을 테스트하는 p-값.
처음 뇌졸중까지의 시간
뇌졸중 종점은 치명적 및 비치명적 뇌졸중의 판정된 결과를 포함한다. ITT 집단에 대한 처음 뇌졸중의 발현율을 표 12에 제시한다. HR (95% CI)은 ITT 집단에 대해 0.63 (0.25, 1.64)이었으며, 이는 과잉의 위험의 뇌졸중은 상기 집단의 분석시에 제외되었음을 나타낸다. ITT 집단에서 치료에 의한 뇌졸중 종점 결과들의 분리가 20주 후에 발생하였고, 평가 기간의 나머지 동안 NB에서 유리하였다(도 7); PP 집단에서 뇌졸중이 있는 대상체들의 비율은 연구 전체를 통해 치료군들 간에 일반적으로 유사하였다.
처음 뇌졸중의 발현율
　 ITT 집단
　 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455)
뇌졸중, 대상체의 n (%) 11 (0.2%) 7 (0.2%)
비치명적 뇌졸중 10 (0.2%) 7 (0.2%)
치명적 뇌졸중 1 (<0.1%) 0
총 대상체 위험 년수 4777 4783.3
HR (95% CI) 1 　 0.63 (0.25, 1.64)
p-값2 　 <0.0088
약어: CI=신뢰 구간; HR=위험 비율; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg.1 인자로서 치료의 콕스 비례 위험 모델에 기반함.
2 HR ≥2 vs. 단측 대안의 귀무가설을 테스트하는 p-값.
모든 원인 사망률 종점 및 다른 심혈관 종점
ITT 집단에 대한 모든 원인 사망률 종점 및 다른 CV 종점 측정의 개요가 표 13에 제시된다. 모든 원인 사망률에 대한 HR (95% CI)은 NB에 유리한(0.45 [0.22, 0.96]) 측정 점수를 가졌다. 제시된 집단 및 연구 계획에서 예상한 대로, CV 사망은 모든 원인 사망률 종점의 일차 기여자였다. ITT 집단에서 치료에 의한 모든 원인 사망률 종점 결과의 분리는 16주 후에 일어났고 평가 기간의 나머지 동안 NB에서 유리하였다(도 8). NB로 치료된 더 많은 대상체들이 위약(23, 0.5%); HR (95% CI) 1.26 (0.73, 2.18)에 비해 HUSA (29, 0.7%)의 종점 사건을 경험하였다. ITT 집단에서 치료에 의한 HUSA 종점 결과의 분리가 초기에 나타났고, 위약에서 유리하였다. 중요하게도, 이러한 관찰은 관상동맥 혈관재생 사건에서의 증가와 관련이 없었다(HR [95% CI] : 1.00 [0.71, 1.41]). 관상동맥 혈관재생 절차의 종점 사건은 각 치료군에서 65명의 대상체(1.5%)가 경험하였다. 본 연구를 통해서, NB에서 관상동맥 혈관재생 사건의 위험은 ITT 집단의 위약과 유사하였다.
최초 5-포인트 확장된 MACE의 HR (95% CI)은 NB에 유리한 측정 점수를 가졌다(0.87 [0.65, 1.15]). 5-포인트 확장된 MACE는 CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA, 및 관상동맥 혈관재생 절차의 판정된 결과를 포함한다. 4-포인트 확장된 MACE에 포함되지 않는 유일한 용어인, 처음 관상동맥 혈관재생 절차의 발현율은 2개의 치료 그룹 모두에서 유사하였다(각 0.7%). ITT 집단에서 치료에 의한 5-포인트 확장된 MACE 종점 결과의 분리는 24주에 나타났으며, 평가 기간의 나머지 동안 NB에 유리하였다(도 9). 모든 원인 사망률 종점 및 다른 CV 종점 측정이 또한 ITT 집단에 대해 CV 위험 그룹, 연령 카테고리, 성별, 인종, 민족, 및 BMI 카테고리로 평가되었다.
모든 원인 사망률 종점 및 기타 심혈관 종점의 발현율
　 ITT 집단
　 위약
(N=4450) 		NB
(N=4455)
모든 원인 사망률, 대상체의 n (%) 22 (0.5%) 10 (0.2%)
CV 사망 19 (0.4%) 5 (0.1%)
비-CV 사망 3 (<0.1%) 5 (0.1%)
총 대상체 위험 년수 4782.3 4787.5
HR (95% CI) 1 　 0.45 (0.22, 0.96)
p-값2 　 <0.0001
약어: CI=신뢰 구간; CV=심혈관; HR=위험 비율; NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg.1 인자로서 치료의 콕스 비례 위험 모델에 기반함.
2 HR ≥2 vs. 단측 대안의 귀무가설을 테스트하는 p-값.
기준선으로부터 체중 변화
ITT(LOCF가 있는) 및 PP 집단에서 기준선으로부터 26주 및 52주까지의 체중의 퍼센트 변화율의 요약 통계가 표 14에 제시된다. ITT(LOCF가 있는) 집단에 대해, 평균 체중은 기저선에서 치료군들 간에 유사하였다(106.30 kg 위약; 105.65 kg NB). 26주에, 기준선으로부터 체중의 LS 평균 변화율(%)은 위약(0.00%; p<0.0001)에 비해 통계적으로 NB(-2.62%)에서 유의미하게 더 컸고, LS 평균 치료 차이(NB - 위약)는 -2.63%이었다. 52주에, 기준선으로부터 체중의 LS 평균 변화율(%)은 위약(0.03%; p<0.0001)에 비해 통계적으로 NB(-2.74%)에서 유의미하게 더 컸고, LS 평균 치료 차이는 -2.78%이었다.
기준선으로부터 체중의 평균 변화율(%)에 있어서 LS 평균 치료 차이에 있어서 PP 집단으로부터의 결과는 위약에 비해 26주(-2.63%; p<0.0001) 및 52주(-3.18%; p<0.0001)에 통계적으로 NB에서 유의미하게 더 컸다(표 14).
기준선으로부터 체중의 변화율(%): ITT 집단 (LOCF가 있는)
위약
(N=4450)		 NB
(N=4455)
기준선 (kg)
n 4449 4455
평균 (SD) 106.30 (19.183) 105.65 (19.086)
기준선으로부터 2주까지의 퍼센트 변화율(%)
n 4349 4364
평균 (SD) -0.38 (1.429) -0.98 (1.477)
LS 평균 (SE) 0.33 (0.258) -0.26 (0.258)
LS 평균 차이 (SE) -0.59 (0.031)
95% CI1 -0.65, -0.53
p-값1 <.0001
기준선으로부터 8주까지의 퍼센트 변화율(%)
n 4370 4376
평균 (SD) -0.87 (2.297) -2.62 (2.625)
LS 평균 (SE) 0.03 (0.436) -1.71 (0.436)
LS 평균 차이 (SE) -1.74 (0.052)
95% CI1 -1.84, -1.63
p-값1 <.0001
기준선으로부터 16주까지의 퍼센트 변화율(%)
n 4372 4378
평균 (SD) -1.28 (3.169) -3.50 (3.716)
LS 평균 (SE) -0.13 (0.611) -2.33 (0.611)
LS 평균 차이 (SE) -2.21 (0.073)
95% CI1 -2.35, -2.06
p-값1 <.0001
기준선으로부터 26주까지의 퍼센트 변화율(%)
n 4372 4378
평균 (SD) -1.29 (3.806) -3.93 (4.613)
LS 평균 (SE) 0.00 (0.747) -2.62 (0.747)
LS 평균 차이 (SE) -2.63 (0.090)
95% CI1 -2.80, -2.45
p-값1 <0.0001
기준선으로부터 52주까지의 퍼센트 변화율(%)
n 4372 4378
평균 (SD) -1.23 (4.080) -4.02 (5.233)
LS 평균 (SE) 0.03 (0.830) -2.74 (0.830)
LS 평균 차이 (SE) -2.78 (0.100)
95% CI1 -2.97, -2.58
p-값1 <0.0001
약어: CI=신뢰 구간; LOCF=이월된 마지막 관찰; LS=최소 자승, NB=날트렉손 SR 32 mg/부프로피온 SR 360 mg, SD=표준 편차; SE=표준 오차.1 인자로서 심혈관 위험그룹, 인종(백인, 비-백인) 및 성별, 및 공변량으로기저선 체중 및 연령을 사용한, 치료의 일반적 선형모델에 기반함.
NB는 기저선으로부터 52주까지 ITT (LOCF가 있는) 및 PP 집단에서 관찰된 각 하위그룹에 대해, LS 평균 체중 변화율에 있어서 위약(p<0.05)에 비해 통계적으로 유의미하게 우수하였다. 조사된 하위그룹은 CV 위험 그룹, 연령 카테고리, 성별, 인종, 민족 및 BMI 카테고리를 포함하였다.
대상체의 44.8%만이 중간 분석 컷-오프 일자 이전에 52주 방문을 완료하였음을 주목한다. 따라서, 상기 컷-오프 일자 시점에서 얻은 마직막 관찰은 52주에 아직 도달하지 않은 약물을 투여받은 대상체에 대해서는 52주로 이월되었다. 시간 경과에 따른 ITT(LOCF가 있는)에서 기저선으로부터 체중의 평균 퍼센트 변화율이 도 4에 제시된다. ITT(LOCF가 있는) 집단에서 체중의 평균 퍼센트 변화율은 최초 평가 시점(2주)에서 위약에 비해 NB가 기저선으로부터 더 큰 폭으로 감소하였고 최초 16주 치료 기간 내내 위약과의 분리가 지속되었다. 치료군들 간에 체중에 있어서 평균 퍼센트 변화율의 차이는 일반적으로 16주 후에 일관되었다. 전반적으로, 평균 체중 감소는 위약에 비해 NB에서 2% 내지 3% 더 컸고, 체중 재증가의 증거는 없었다.
불충분한 체중 감소(또는 혈압의 지속적 상승)로 인해 치료 지속의 기준에 부합하지 않는 대상체들은 치료를 중단하였고, 이는 ITT 집단에 비해 PP 집단에서의 양 치료군 모두에서 16주 후 체중 증가율에 반영되었다. 치료 기준의 16주의 지속 적용은 NB에 비해 위약에 보다 확연한 효과를 나타내었으며, 이는 위약 대상체들에서 NB 대상체보다 더 많은 비율이 상기 시점에서 연구 약물을 철회하였고, 이로써 치료군들 간에 체중 감소의 차이가 감소했기 때문이다.
수축기 혈압의 변화
ITT(LOCF가 있는) 집단의 방문에서 기저선으로부터 수축기 혈압의 평균 변화가 도 10에 제시된다. 대상체의 44.8%만이 중간 분석의 컷-오프일 이전에 52주 방문을 완료하였음을 주목한다. 따라서 상기 컷-오프일의 시점에서 얻어진 마지막 관찰은 아직 52주에 도달하지 않은, 약물을 투여받은 대상체에 대해서는 52주로 이월하였다. 혈압 변화는 각각의 시점에서 NB에 비해 위약이 약간 더 유리하였다. 위약 그룹에서, 2주에 평균 수축기 혈압은 기저선 아래로 감소했으며, 이후 일정하게 52주에 증가하였다. NB 그룹에서, 수축기 혈압 값은 대부분의 시점에서 위약에 비해 대략 0.5 mm Hg 더 높았고, 이는 8주에 대략 1 mm Hg의 치료 차이로 최대였고, 16주에 해소되었다.
혈압의 지속적 상승(또는 불충분한 체중 감소)으로 인해 치료 지속의 기준에 부합하지 않는 대상체들은 치료를 중단하였고, 이는 ITT 집단(LOCF 있는)에 비해 PP 집단에서의 양 치료군 모두에서 16주 후 수축기 혈압의 급격한 상승에 반영되었다. 추가적으로 NB 그룹에서 모든 대상체들은 PP 집단 정의 및 부프로피온의 교감신경모방 효과하에서 각 시점에서 치료 중에 있었고, 이는 ITT 집단(LOCF 있는)에 비해 16주 후 치료 차이점의 정도에 기여하였다.
이완기 혈압에서의 변화
ITT(LOCF가 있는) 집단의 방문에서 기저선으로부터 이완기 혈압의 평균 변화가 도 11에 제시된다. 대상체의 44.8%만이 중간 분석 컷-오프일 이전에 52주 방문을 완료하였음을 주목한다. 따라서 상기 컷-오프일의 시점에서 얻어진 마지막 관찰은 아직 52주에 도달하지 않은, 약물을 투여받은 대상체에 대해서는 52주로 이월하였다. 혈압 변화는 각각의 시점에서 NB에 비해 위약이 약간 더 유리하였다. 위약 그룹에서, 평균 이완기 혈압은 52주를 통해 각 시점에서 기저선으로부터 1 mm Hg 이내였다. NB 그룹에서, 이완기 혈압 값은 대부분의 시점에서 위약에 비해 대략 0.5 mm Hg 더 높았고, 이는 8주에 대략 1 mm Hg의 치료 차이를 갖는 최대였고, 16주에 해소되었다.
혈압의 지속적 상승(또는 불충분한 체중 감소)으로 인해 치료 지속의 기준에 부합하지 않는 대상체들은 치료를 중단하였고, 이는 ITT 집단(LOCF 있는)에 비해 PP 집단에서의 양 치료군 모두에서 16주 후 이완기 혈압의 급격한 하강에 반영되었다. 추가적으로 NB 그룹에서 모든 대상체들은 PP 집단 정의 및 부프로피온의 교감신경모방 효과하에서 각 시점에서 치료 중에 있었고, 이는 ITT 집단(LOCF 있는)에 비해 16주 후 치료 차이점의 정도에 기여하였다.
전반적으로, NB-CVOT에서 위약에 비해 NB 치료에서 이완기 혈압의 작은 상대적 증가는 3상 프로그램에서 관찰된 것과 일치한다.
결론:
결론적으로, 상기 중간 분석의 시점에서 위험비(HR)의 유리한 점 추정 및 1.0 미만의 95% CI의 상한은, NB로 치료된 과체중 및 비만 대상체들에서 MACE의 위험이 위약을 받은 대상체들에 비해 증가하지 않음을 보여준다. 이러한 유리한 결과들은 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압을 치료하기 위해 약물 표준 요법에 따라 잘 치료된 집단에서 관찰되었다. 본 연구에서 관찰된 일차적 MACE의 포인트 평가(HR [95% CI]: 0.59 [0.39, 0.90])는 NB로의 치료가 FDA에서 예상한 바와 같이 MACE의 위험을 증가시키기 보다는 감소시킴을 제시한다. 초기 임상에서도 또한 관찰된, NB 치료시 혈압의 작은 상대적 상승에도 불구하고 중간 분석 시점에서의 MACE 종점의 결과들은 분명하게 NB의 양호한 교감신경모방 효과 작용과 관련된 해가 없음을 보여준다.
NB를 받은 전체 환자 집단은 MACE의 HR이 감소된 반면, 몇몇 NB 환자 하위집단은 이들 환자 그룹에서 MACE의 위험의 변화로 인해 특히 흥미롭다: 예를 들어, 흡연 상태 및 T2DM 기간. 현재 흡연자 (HR [95% CI]: 0.10 [0.01, 0.77]) 및 6년 미만의 T2DM 환자 (HR [95% CI]: 0.24 (0.08, 0.70])가 비-흡연자 (HR [95% CI]: 0.69 [0.44, 1.07]) 및 6년 이상의 T2DM 환자 (HR [95% CI]: 0.93 (0.53, 1.64])에 비해 더 큰 MACE의 위험 감소를 보였다. 상기 결과에 기초하여, 현재 흡연자 또는 6년 미만의 T2DM을 갖는 부정적인 심혈관 사건의 증가된 위험을 갖는 과체중 또는 비만 환자들이 부정적인 심혈관 사건의 증가된 위험을 갖는 일반 집단의 과체중 또는 비만 환자들에 비해 MACE의 위험을 감소시킴으로써 NB 치료에 유익할 것이다.
또한, 현재 GLP-1 수용체 작용제 또는 DPP-4 저해제를 사용하고 있는 환자들은 이들 약물을 사용하고 있지 않은 환자들에 비해 MACE의 위험에 있어서 양호한 감소를 나타내었다(HR = 0.33 [0.11, 1.02]). 현재 항당뇨 약물 또는 멧포민을 복용하고 있지 않은 환자들 또한, MACE의 위험에서 양호한 감소를 나타내었다( 각각 HR = 0.37, 0.44). ≥ 35 kg/m2 및 < 40 kg/m2의 BMI를 갖는 환자들, 남성 환자들, 65세 초과의 환자들 또한, 전체 HR 0.59에 비해 각각 HR이 0.35, 0.43 및 0.46으로 MACE의 위험에서 개선된 감소를 나타내었다.

Claims (25)

  1. 과체중 또는 비만의 대상체를 치료하기 위한, 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물로,
    여기서 상기 과체중 또는 비만의 대상체를 치료하는 것은 1일 용량 4 내지 50mg의 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 1일 용량 50 내지 400 mg의 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고,
    여기서 상기 대상체는 주요 부정적인 심혈관 사건(MACE)의 증가된 위험을 갖는 과체중 또는 비만 대상체이고,
    여기서 상기 대상체는 BMI가 ≥27 kg/m2인, 과체중 또는 비만이고,
    여기서 상기 주요 부정적인 심혈관 사건은 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색, 심장 부정맥, 또는 비치명적인 뇌졸중이고,
    여기서 상기 심혈관 사망은, 치명적인 심근 경색, 치명적인 뇌졸중 및/또는 불안정한 협심증으로 인한 치명적인 입원화에 기인한 사망을 포함하고,
    여기서 상기 약제학적 조성물은 첫 치료의 8주 동안에 상기 조성물이 없는 대조군에 비해 부정적인 심혈관 사건의 발생이 더 적은, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 치료 시점에 다음의 하위집단으로부터 선택된 특성 중 하나 이상을 갖는 약제학적 조성물로:
    6년 미만의 2형 당뇨병을 앓고 있음; 현재 흡연자이고, 임의로 2형 당뇨병을 앓고 있지 않음; 부정적인 심혈관 결과들의 위험이 있으나 2형 당뇨병을 앓고 있지는 않음; 연령은 65세 이상임; 남자임; 백인이 아님; ≥35 kg/m2 및 40 kg/m2 미만의 BMI 카테고리를 가짐; 2형 당뇨병을 앓고 있지 않거나, 인슐린, 멧포민, 또는 티아졸리딘디온으로부터 선택된 임의의 항당뇨 약물을 복용하고 있지 않음; GFR≥ 90 mL/min가 특징인 신장 손상을 가짐; 현재 하나 이상의 베타 차단제를 사용하고 있음; 현재 하나 이상의 이뇨제를 사용하고 있음; 현재 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB) 또는 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACE)의 수반 약물을 사용하고 있지 않음; 현재 하나 이상의 칼슘 채널 차단제를 사용하고 있음; 현재 GLP-1 수용체 작용제, DPP-4 저해제, 또는 설포닐우레아로부터 선택된 하나 이상의 약물을 사용하고 있음; 현재 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하고 있음; 또는, 우울증을 앓고 있지 않거나, 현재 임의의 항우울제를 사용하고 있지 않음;
    여기서, 상기 하위집단의 위험 비율의 점 추정(point estimate)은 0.85 미만, 0.8 미만, 0.75 미만, 0.70 미만, 0.65 미만, 0.60 미만, 0.55 미만, 0.50 미만, 0.45 미만, 0.40 미만, 0.35 미만, 0.30 미만, 0.25 미만, 0.20 미만, 0.15 미만 또는 0.10 미만으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 치료 시점에 다음으로부터 선택된 특성 중 하나 이상을 갖는 약제학적 조성물로:
    6년 미만의 2형 당뇨병을 앓고 있음; 현재 흡연자이고, 임의로 2형 당뇨병을 앓고 있지 않음; 부정적인 심혈관 결과들의 위험이 있으나 2형 당뇨병을 앓고 있지는 않음; 연령은 65세 이상임; 남자임; 백인이 아님; ≥35 kg/m2 및 40 kg/m2 미만의 BMI 카테고리를 가짐; 2형 당뇨병을 앓고 있지 않거나, 인슐린, 멧포민, 또는 티아졸리딘디온으로부터 선택된 임의의 항당뇨 약물을 복용하고 있지 않음; GFR≥ 90 mL/min가 특징인 신장 손상을 가짐; 현재 하나 이상의 베타 차단제를 사용하고 있음; 현재 하나 이상의 이뇨제를 사용하고 있음; 현재 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB) 또는 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACE)의 수반 약물을 사용하고 있지 않음; 현재 하나 이상의 칼슘 채널 차단제를 사용하고 있음; 현재 GLP-1 수용체 작용제, DPP-4 저해제, 또는 설포닐우레아로부터 선택된 하나 이상의 약물을 사용하고 있음; 현재 하나 이상의 세로토닌 재흡수 억제제를 사용하고 있음; 또는, 우울증을 앓고 있지 않거나, 현재 임의의 항우울제를 사용하고 있지 않는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 6년 미만의 2형 당뇨병을 앓고 있는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 현재 흡연자인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 사건의 처음 발현될 때까지의 시간을 증가시키는, 약제학적 조성물로,
    MACE (주요 부정적 심혈관 사건), 4-포인트 확장된 MACE, 5-포인트 확장된 MACE, CV(심혈관) 사건, CV 사망, 비치명적 MI(심근 경색), 뇌졸중, 치명적 뇌졸중, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA (불안정한 협심증으로 인한 입원), 관상동맥 혈관재생 수술, 및/또는 모든 원인 사망,
    여기서, 상기 4-포인트 확장된 MACE는 CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 및 비치명적 HUSA의 판정된 결과를 나타내고,
    여기서, 상기 5-포인트 확장된 MACE는 CV 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중, 비치명적 HUSA 및 관상동맥 혈관재생 수술의 판정된 결과를 나타내는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 중증도, 부정적인 심혈관 사건의 예상되는 사망율, 또는 심혈관 질환의 진행을 증가시키지 않고,
    여기서, 상기 심혈관 질환은 심혈관 사망, 심근 경색, 심장 부정맥, 뇌졸중, 불안정한 협심증으로 인한 입원화, 관상동맥 혈관재생 수술 및 모든 원인의 사망 중 하나 이상을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건은 심혈관 사망인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 심혈관 사망은 치명적인 심근 경색과 뇌졸중으로부터 야기된 사망인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건이 비치명적 뇌졸중인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건이 비치명적 심근 경색인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건이 치명적이고 비치명적 뇌졸중 모두를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건이 심장 부정맥을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건이 치명적이고 비치명적인 심근 경색을 모두 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 주요 부정적인 심혈관 사건이 불안정한 협심증으로부터 심근 경색 또는 사망으로의 진행을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물에 의해 상기 대상체의 체중이 5% 초과, 4% 초과, 3% 초과, 2% 초과, 또는 1% 초과로 감량되는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 MACE의 위험의 감소가 달성되며, 상기 대상체의 체중이 5% 초과, 4% 초과, 3% 초과, 2% 초과, 또는 1% 초과로 감량되지는 않는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 날트렉손 및 부프로피온 중 어느 하나 또는 둘 다, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 지속 방출 제형인, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 지속 방출 날트렉손의 1일 용량 32mg과 지속 방출 부프로피온의 1일 용량 360mg, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 되도록 하는 양의 날트렉손과 부프로피온을 포함하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 날트렉손 및 부프로피온은 단일 경구 용량 형태인 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 적어도 12주 동안, 적어도 20주 동안, 적어도 26주 동안 또는 적어도 52주 동안 치료되는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대상체의 바이탈 사인은 치료 과정 중에 10% 초과로, 또는 5% 초과로 변화하지 않고, 상기 바이탈 사인은 휴지기 혈압, 수축기 혈압, 이완기 혈압 및/또는 심박율로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는,
    치료의 제1 주 동안, 매일 8mg의 지속 방출 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 90mg의 지속 방출 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    치료의 제2 주 동안, 매일 16mg의 지속 방출 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 180mg의 지속 방출 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    치료의 제3 주 동안, 매일 24mg의 지속 방출 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 270mg의 지속 방출 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    치료의 제4 주 동안 및 후속하는 임의의 치료 기간 동안 매일 32mg의 지속 방출 날트렉손 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 360mg의 지속 방출 부프로피온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 투여되는, 약제학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 대상체는 하기 특성 중 하나 이상을 갖는, 약제학적 조성물:
    (a) 상기 약제학적 조성물로 치료하기 전 3개월 이내에 심근경색증; (b) 캐나다 심혈관 사회 등급도(Canadian Cardiovascular Society grading scheme)에 따른 3 등급 또는 4 등급의 협심증 이력; (c) 뇌혈관 질환의 이력; (d) 뇌졸중의 이력; (e) 동성 빈맥 외의 빈맥의 이력; (f) 계획된 비만 수술, 심장 수술, 또는 관상동맥 혈관성형술; (g) 발작, 두개 외상의 이력 또는 대상체가 발작하기 쉬운 상태; (h) 조병의 이력, 현재 진단된 활성 정신병, 현재 진단된 활성 게걸증(bulimia), 또는 현재 진단된 신경성 식욕부진; 또는 (i) 4년 미만의 기대 수명을 갖는 상태.
  25. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 날트렉손 및 부프로피온은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 약제학적 조성물.
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