JP2016536976A - 標的遺伝子発現の数学的モデリングを用いるpi3k細胞内シグナル伝達経路活性の評価 - Google Patents
標的遺伝子発現の数学的モデリングを用いるpi3k細胞内シグナル伝達経路活性の評価 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016536976A JP2016536976A JP2016515946A JP2016515946A JP2016536976A JP 2016536976 A JP2016536976 A JP 2016536976A JP 2016515946 A JP2016515946 A JP 2016515946A JP 2016515946 A JP2016515946 A JP 2016515946A JP 2016536976 A JP2016536976 A JP 2016536976A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- intracellular signaling
- signaling pathway
- tissue
- pi3k
- pi3k intracellular
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 title claims abstract description 186
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 title claims abstract description 166
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 97
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 title claims abstract description 94
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 title claims abstract 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 237
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 57
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000004590 computer program Methods 0.000 claims abstract description 6
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 claims description 111
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 102
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 26
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 23
- -1 CAT Proteins 0.000 claims description 19
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 claims description 19
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 19
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 101001081567 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000836394 Homo sapiens Sestrin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100027288 Sestrin-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100027636 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 5
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035656 BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026324 Beclin 1-associated autophagy-related key regulator Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035888 Caveolin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038250 Cyclin-G2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100023115 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100035273 E3 ubiquitin-protein ligase CBL-B Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029055 Exostosin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710205374 Extracellular elastase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031150 Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000803294 Homo sapiens BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000766227 Homo sapiens Beclin 1-associated autophagy-related key regulator Proteins 0.000 claims description 4
- 101000715467 Homo sapiens Caveolin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000884216 Homo sapiens Cyclin-G2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001049990 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000737265 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase CBL-B Proteins 0.000 claims description 4
- 101000918311 Homo sapiens Exostosin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000980741 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001066158 Homo sapiens Growth arrest and DNA damage-inducible protein GADD45 alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 101001044927 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001139146 Homo sapiens Krueppel-like factor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001139134 Homo sapiens Krueppel-like factor 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001063370 Homo sapiens Legumain Proteins 0.000 claims description 4
- 101001023043 Homo sapiens Myoblast determination protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001128156 Homo sapiens Nanos homolog 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 claims description 4
- 101000701367 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase IA Proteins 0.000 claims description 4
- 101001056707 Homo sapiens Proepiregulin Proteins 0.000 claims description 4
- 101000933601 Homo sapiens Protein BTG1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000742054 Homo sapiens Protein phosphatase 1D Proteins 0.000 claims description 4
- 101000632266 Homo sapiens Semaphorin-3C Proteins 0.000 claims description 4
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001090050 Homo sapiens Thioredoxin-dependent peroxide reductase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 4
- 101000796022 Homo sapiens Thioredoxin-interacting protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000801209 Homo sapiens Transducin-like enhancer protein 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000830565 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000734339 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 4
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020675 Krueppel-like factor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100020677 Krueppel-like factor 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030985 Legumain Human genes 0.000 claims description 4
- 101000680845 Luffa aegyptiaca Ribosome-inactivating protein luffin P1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100035077 Myoblast determination protein 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031455 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 claims description 4
- 102100030622 Phospholipid-transporting ATPase IA Human genes 0.000 claims description 4
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 101150104557 Ppargc1a gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026036 Protein BTG1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100038675 Protein phosphatase 1D Human genes 0.000 claims description 4
- 102000001183 RAG-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108060006897 RAG1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010003494 Retinoblastoma-Like Protein p130 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004642 Retinoblastoma-Like Protein p130 Human genes 0.000 claims description 4
- 108091006268 SLC5A3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023843 Selenoprotein P Human genes 0.000 claims description 4
- 102100027980 Semaphorin-3C Human genes 0.000 claims description 4
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100020884 Sodium/myo-inositol cotransporter Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100034769 Thioredoxin-dependent peroxide reductase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031344 Thioredoxin-interacting protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033763 Transducin-like enhancer protein 4 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100034825 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 4, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 102100040669 F-box only protein 32 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000892323 Homo sapiens F-box only protein 32 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 claims description 2
- 238000011948 assay development Methods 0.000 claims description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 136
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 73
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 69
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 42
- 238000012549 training Methods 0.000 description 25
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 23
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 20
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 18
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 18
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 12
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 9
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 8
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 6
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 5
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000012698 DDB1 Human genes 0.000 description 2
- 101100170004 Dictyostelium discoideum repE gene Proteins 0.000 description 2
- 101100170005 Drosophila melanogaster pic gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010009306 Forkhead Box Protein O1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035421 Forkhead box protein O3 Human genes 0.000 description 2
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 2
- 102100035422 Forkhead box protein O6 Human genes 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000877681 Homo sapiens Forkhead box protein O3 Proteins 0.000 description 2
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 2
- 101000877682 Homo sapiens Forkhead box protein O6 Proteins 0.000 description 2
- 101000806511 Homo sapiens Protein DEPP1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102100037469 Protein DEPP1 Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 101150077768 ddb1 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010305 frozen robust multiarray analysis Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000000370 laser capture micro-dissection Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002867 adherens junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008826 genomic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B25/00—ICT specially adapted for hybridisation; ICT specially adapted for gene or protein expression
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B25/00—ICT specially adapted for hybridisation; ICT specially adapted for gene or protein expression
- G16B25/10—Gene or protein expression profiling; Expression-ratio estimation or normalisation
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Computing Systems (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Algebra (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Mathematical Analysis (AREA)
- Mathematical Optimization (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Pure & Applied Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するステップを有し、当該推測するステップは、
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおけるFOXO転写因子(TF)エレメントのレベルを決定するステップであって、FOXO TFエレメントはPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の転写を制御し、当該決定するステップはPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルをFOXO TFエレメントのレベルに関連付ける数学的モデルを評価することに少なくとも一部基づく、ステップと、
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおける決定されたFOXO TFエレメントのレベルに基づいて医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するステップとを有し、
当該推測するステップは数学的モデルを用いてデジタルプロセシングデバイスによって実行される。
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づいて、医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液においてPI3K細胞内シグナル伝達経路が異常機能しているかどうかを決定するステップ。
PI3K細胞内シグナル伝達経路の異常機能を補正する医学的対象のための薬剤の処方を推奨するステップ
をさらに有する(本明細書に記載の)方法にも関し、
推奨するステップは、推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づいて、PI3K細胞内シグナル伝達経路が医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液において異常機能していると決定される場合のみ実行される。
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のセットのうち二つ、三つ若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて、医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するステップを有する、(本明細書に記載の)方法にも関する。
PI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のセットは、AGRP, BCL2L11, BCL6, BNIP3, BTG1, CAT, CAV1, CCND1, CCND2, CCNG2, CDKN1A, CDKN1B, ESR1, FASLG, FBX032, GADD45A, INSR, MXIl, NOS3, PCKl, POMC, PPARGC1A, PRDX3, RBL2, SOD2及びTNFSF10から成る群から選択される、少なくとも9の、好適には全ての標的遺伝子を含む。
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく診断、
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく予後、
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく薬剤処方、
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく薬効予測、
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく副作用予測、
薬効モニタリング、
薬剤開発、
アッセイ開発、
経路研究、
癌ステージング
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく臨床試験への医学的対象の登録、
実行されるべき後続検査の選択、
比較診断検査の選択
に関連して有利に使用されることもできる。
公開国際特許出願WO20013/011479 A2("Assessment of cellular signaling pathway activity using probabilistic modeling of target gene expression")に詳述の通り、確率モデル、例えばBayesianネットワークモデルを構築し、細胞内シグナル伝達経路、本明細書ではPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルと、細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の転写を制御する転写因子(TF)エレメント、本明細書ではFOXO TFエレメントのレベルとの間の条件付き確率関係を組み込むことによって、かかるモデルが高精度で細胞内シグナル伝達経路の活性を決定するために使用され得る。さらに、確率モデルは、条件付き確率を調節すること及び/又は追加情報源をあらわす新たなノードをモデルに追加することによって、後の臨床研究によって得られる追加知識を組み込むように容易に更新されることができる。このように、確率モデルは最新の医学知識を具体化するように適切に更新され得る。
‐"連続データ"、すなわちMAS5.0及びfRMAなどの周知アルゴリズムを用いてマイクロアレイの前処理後に得られる発現レベル、
‐"z-スコア"、すなわち全サンプル平均が0で標準偏差が1であるようにスケールされる連続発現レベル、
‐"離散"、すなわち所定閾値を超える全発現が1に、それを下回る全発現が0に設定される(例えばプローブセットについての閾値がある数の陽性臨床サンプルと同数の陰性臨床サンプルのセットにおけるその値の中央値として選ばれ得る)、
‐"ファジー"、すなわち連続発現レベルは次のフォーマットのシグモイド関数を用いて0及び1の間の値に変換される:1/(1+exp((thr-expr)/se))、exprは連続発現レベルであり、thrは前述の閾値であり、seは0及び1の間の差に影響する軟化パラメータである。
経路に対応し、正の値が活性細胞内シグナル伝達経路に対応するように、細胞内シグナル伝達経路の活性スコアをもたらす。
転写因子(TF)は特異的DNAシーケンスに結合し、それによってDNAからmRNAへの遺伝子情報の転写を制御することによって、標的遺伝子からの転写を調節することができるタンパク質複合体(すなわち特異的構造において一緒に結合したタンパク質の組み合わせ)若しくはタンパク質である。転写複合体のこの作用によって直接生成されるmRNAは本明細書では(転写因子の)"直接標的遺伝子"と称される。細胞内シグナル伝達経路活性は"間接標的遺伝子"と称されるそれ以上の二次遺伝子転写ももたらし得る。以下、細胞内シグナル伝達経路活性とmRNAレベル間の直接リンクとして直接標的遺伝子を有する若しくはそれから成るBayesianネットワークモデル(数学的モデル例として)が好適であるが、直接及び間接標的遺伝子間の区別は常に明白であるとは限らない。本明細書において、利用可能な科学文献データに基づくスコアリング関数を用いて直接標的遺伝子を選択する方法が提案される。とはいえ、限られた情報と生物学的変動及び不確実性のために、間接標的遺伝子の偶発的選択は除外されることができない。標的遺伝子を選択するために、現在利用可能な科学文献の二つのリポジトリが標的遺伝子の二つのリストを生成するために利用された。
1. 遺伝子プロモータ/エンハンサ領域がFOXO結合モチーフを含む:
a. FOXO結合モチーフは、例えば特異的FOXOモチーフがレポータ遺伝子にリンクされる一過的トランスフェクションアッセイを用いて、PI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に反応することを証明されなければならない。
b. FOXOモチーフの存在は、例えば遺伝子プロモータ/エンハンサ領域の豊富なモチーフの解析によって確認されなければならない。
2. FOXOは問題となっている遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域にin vivoで(特異的に)結合し、例えばChIP/CHIP実験若しくは別のクロマチン免疫沈降法によって実証される:
a. PI3K細胞内シグナル伝達経路が活性でないとき、FOXOは遺伝子のプロモータ/エンハンサ領域に結合すると証明される。
b. PI3K細胞内シグナル伝達経路が活性であるとき、(好適には)遺伝子の遺伝子プロモータ/エンハンサ領域に結合しない(若しくは弱く結合する)。
3. PI3K細胞内シグナル伝達経路の活性が変化するとき、遺伝子は特異的に転写され、例えば、以下によって実証される:
a. リアルタイムPCR若しくはマイクロアレイ実験を通じた問題となっている遺伝子のmRNAのfold enrichment、又は
b. 免疫沈降アッセイを通じたRNA Pol IIが遺伝子のプロモータ領域に結合するという実証。
表1:Bayesianネットワークモデルにおいて使用されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のエビデンスキュレーションリストと、標的遺伝子のmRNA発現レベルを測定するために使用される関連プローブセット
表2:Bayesianネットワークモデルにおいて使用されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のデータベースに基づくリストと、標的遺伝子のmRNA発現レベルを測定するために使用される関連プローブセット
表3:標的遺伝子のエビデンスキュレーションリストと標的遺伝子のデータベースに基づくリストとに基づくPI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のショートリスト
医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における細胞内シグナル伝達経路、本明細書ではPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するために数学的モデルが使用されることができる前に、モデルが適切に訓練されなければならない。
本明細書では、単純な方法でPI3K細胞内シグナル伝達経路の転写プログラムをモデル化するために図1に示す通り例示的Bayesianネットワークモデルが最初に使用された。モデルは三タイプのノードから成る:(a)第一層1における転写因子(TF)エレメント;(b)第二層2における標的遺伝子TG1, TG2, TGn;及び第三層3における、(c)標的遺伝子の発現レベルにリンクされる測定ノード。これらは本明細書で好適に使用されるマイクロアレイプローブセットPS1a, PS1b, PS1c, PS2a, PSna, PSnbであり得るが、RNAseq若しくはRT-qPCRなどの他の遺伝子発現測定でもあり得る。
本明細書で例示される(擬似)線形モデルがテストサンプル中の経路活性を推測するために使用され得る前に、ノードが"absent"若しくは"present"であるかどうかをコールするためにノードと閾値との関連性の符号と大きさを示す重みが決定される必要がある。先験的に重みと閾値を記入するために専門知識を使用することができるが、典型的に好適にはそのground truthがわかっている訓練サンプルの代表セットを用いてモデルが訓練される。例えば既知のpresent転写因子複合体(=活性経路)若しくはabsent転写因子複合体(=不活性経路)を持つサンプルにおけるプローブセットの発現データ。しかしながら、モデル化されるべき経路の活性化状態がどのようなものかわかっている訓練サンプルを多くの異なる種類の癌から得ることは非実用的である。結果として、利用可能な訓練セットは限られた数のサンプルから、典型的には一タイプの癌のみから成る。本明細書ではテストサンプルを活性若しくは不活性経路を持つと分類するために必要なパラメータを決定する方法が記載される。
Claims (15)
- 医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を、当該医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて推測するステップを有する方法であって、当該推測するステップが、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおけるFOXO転写因子エレメントのレベルを決定するステップであって、当該FOXO転写因子エレメントは前記PI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の転写を制御し、当該決定するステップは、前記PI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルを前記FOXO転写因子エレメントのレベルに関連付ける数学的モデルを評価することに少なくとも一部基づく、ステップと、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおける決定された前記FOXO転写因子エレメントのレベルに基づいて前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するステップとを有し、
前記推測するステップが前記数学的モデルを用いてデジタルプロセシングデバイスによって実行される、
方法。 - 前記推測するステップが、
AGRP, BCL2L11, BCL6, BNIP3, BTG1, CAT, CAV1, CCND1, CCND2, CCNG2, CDKN1A, CDKN1B, ESRl, FASLG, FBXO32, GADD45A, INSR, MXIl, NOS3, PCKl, POMC, PPARGC1A, PRDX3, RBL2, SOD2及びTNFSF10から成る群から選択される、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の、好適には少なくとも三つの標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するステップを有する、請求項1に記載の方法。 - 前期推測するステップがさらに、ATP8A1, ClOorflO, CBLB, DDBl, DYRK2, ERBB3, EREG, EXT1, FGFR2, IGF1R, IGFBP1, IGFBP3, LGMN, PPM1D, SEMA3C, SEPP1, SESN1, SLC5A3, SMAD4及びTLE4から成る群から選択される、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の少なくとも一つの標的遺伝子の発現レベルに基づく、請求項2に記載の方法。
- 前記推測するステップがさらに、ATG14, BIRC5, IGFBP1, KLF2, KLF4, MYOD1, PDK4, RAG1, RAG2, SESN1, SIRT1, STK11及びTXNIPから成る群から選択される、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の少なくとも一つの標的遺伝子の発現レベルに基づく、請求項2に記載の方法。
- 前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づいて、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液においてPI3K細胞内シグナル伝達経路が異常機能しているかどうかを決定するステップをさらに有する、請求項1に記載の方法。
- PI3K細胞内シグナル伝達経路の異常機能を補正する前記医学的対象のための薬剤の処方を推奨するステップをさらに有し、
推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づいて前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液においてPI3K細胞内シグナル伝達経路が異常機能していると決定される場合のみ、前記推奨するステップが実行される、
請求項5に記載の方法。 - 以下の活動:
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく診断、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく予後、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく薬剤処方、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく薬効の予測、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく副作用の予測、
薬効のモニタリング、
薬剤開発、
アッセイ開発、
経路研究、
癌ステージング、
前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液における推測されたPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性に基づく臨床試験への前記医学的対象の登録、
実行されるべき後続検査の選択、及び
比較診断検査の選択
の少なくとも一つにおいて使用される、請求項1に記載の方法。 - 前記推測するステップが、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のセットの、二つ、三つ若しくはそれ以上の標的遺伝子の発現レベルに少なくとも基づいて、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液におけるPI3K細胞内シグナル伝達経路の活性を推測するステップを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のセットが、AGRP, BCL2L11, BCL6, BNIP3, BTG1, CAT, CAV1, CCND1, CCND2, CCNG2, CDKN1A, CDKN1B, ESRl, FASLG, FBXO32, GADD45A, INSR, MXIl, NOS3, PCKl, POMC, PPARGC1A, PRDX3, RBL2, SOD2及びTNFSF10から成る群から選択される少なくとも9の、好適には全ての標的遺伝子を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記PI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のセットが、ATP8A1, ClOorflO, CBLB, DDBl, DYRK2, ERBB3, EREG, EXT1, FGFR2, IGF1R, IGFBP1, IGFBP3, LGMN, PPM1D, SEMA3C, SEPP1, SESN1, SLC5A3, SMAD4及びTLE4から成る群から選択される少なくとも一つの標的遺伝子をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記PI3K細胞内シグナル伝達経路の標的遺伝子のセットが、ATG14, BIRC5, IGFBP1, KLF2, KLF4, MYOD1, PDK4, RAG1, RAG2, SESN1, SIRT1, STK11及びTXNIPから成る群から選択される少なくとも一つの標的遺伝子をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記数学的モデルが、前記FOXO転写因子エレメントと、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルとを関連付ける条件付き確率に少なくとも一部基づく、確率モデル、好適にはBayesianネットワークモデルであり、或いは前記数学的モデルが、前記医学的対象の組織及び/又は細胞及び/又は体液の抽出サンプルにおいて測定されるPI3K細胞内シグナル伝達経路の一つ以上の標的遺伝子の発現レベルの一つ以上の線形結合に少なくとも一部基づく、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法を実行するように構成されるデジタルプロセッサを有する装置。
- 請求項1に記載の方法を実行するためにデジタルプロセシングデバイスによって実行可能な命令を格納する非一時的記憶媒体。
- デジタルプロセシングデバイスに請求項1に記載の方法を実行させるためのプログラムコード手段を有するコンピュータプログラム。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14150145 | 2014-01-03 | ||
EP14150145.2 | 2014-01-03 | ||
PCT/EP2014/079468 WO2015101635A1 (en) | 2014-01-03 | 2014-12-30 | Assessment of the pi3k cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016536976A true JP2016536976A (ja) | 2016-12-01 |
JP6077178B2 JP6077178B2 (ja) | 2017-02-08 |
Family
ID=49920140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016515946A Active JP6077178B2 (ja) | 2014-01-03 | 2014-12-30 | 標的遺伝子発現の数学的モデリングを用いるpi3k細胞内シグナル伝達経路活性の評価 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11261495B2 (ja) |
EP (1) | EP3013986B1 (ja) |
JP (1) | JP6077178B2 (ja) |
CN (2) | CN112795650A (ja) |
AU (1) | AU2014375206B2 (ja) |
BR (1) | BR112016003868A8 (ja) |
CA (1) | CA2923092C (ja) |
DK (1) | DK3013986T3 (ja) |
ES (1) | ES2613521T3 (ja) |
WO (1) | WO2015101635A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022531579A (ja) * | 2019-05-03 | 2022-07-07 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 高悪性度漿液性卵巣癌における予後予測の方法 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2965442A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of tgf-b cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
ES2838923T3 (es) | 2014-10-24 | 2021-07-02 | Koninklijke Philips Nv | Pronóstico médico y predicción de la respuesta a tratamiento usando múltiples actividades de la ruta de señalización celular |
JP7065609B6 (ja) | 2014-10-24 | 2022-06-06 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 複数の細胞シグナル伝達経路活性を用いる治療応答の医学的予後及び予測 |
ES2861400T3 (es) | 2015-08-14 | 2021-10-06 | Koninklijke Philips Nv | Evaluación de la actividad de la ruta de señalización celular de NFkB usando modelos matemáticos de la expresión de genes diana |
US20190128899A1 (en) * | 2016-06-13 | 2019-05-02 | Koninklijke Philips N.V. | Method for inferring activity of a transcription factor of a signal transduction pathway in a subject |
EP3544993A1 (en) * | 2016-11-25 | 2019-10-02 | Koninklijke Philips N.V. | Method to distinguish tumor suppressive foxo activity from oxidative stress |
EP3431582A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Koninklijke Philips N.V. | Cell culturing materials |
EP3462348A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-03 | Koninklijke Philips N.V. | Bayesian inference |
EP3461915A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-03 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of jak-stat1/2 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
EP3692170A1 (en) | 2017-10-02 | 2020-08-12 | Koninklijke Philips N.V. | Determining functional status of immune cells types and immune response |
EP3502279A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of mapk-ap 1 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
BR112020015028A2 (pt) * | 2018-01-24 | 2020-12-29 | Thomas Jefferson University | Câmara de biodifusão |
EP3812474A1 (en) | 2019-10-22 | 2021-04-28 | Koninklijke Philips N.V. | Methods of prognosis in high-grade serous ovarian cancer |
EP3739588A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-18 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of multiple signaling pathway activity score in airway epithelial cells to predict airway epithelial abnormality and airway cancer risk |
EP3882363A1 (en) | 2020-03-17 | 2021-09-22 | Koninklijke Philips N.V. | Prognostic pathways for high risk sepsis patients |
EP3978628A1 (en) | 2020-10-01 | 2022-04-06 | Koninklijke Philips N.V. | Prognostic pathways for viral infections |
US20230223108A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Innosign B.V. | Prognostic pathways for viral infections |
EP3940704A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-19 | Koninklijke Philips N.V. | Method for determining the differentiation state of a stem cell |
EP3960875A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-02 | Koninklijke Philips N.V. | Pcr method and kit for determining pathway activity |
EP3965119A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-09 | Koninklijke Philips N.V. | Methods for estimating heterogeneity of a tumour based on values for two or more genome mutation and/or gene expression related parameter, as well as corresponding devices |
EP3974540A1 (en) | 2020-09-25 | 2022-03-30 | Koninklijke Philips N.V. | Method for predicting immunotherapy resistance |
EP4015651A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-22 | Koninklijke Philips N.V. | Treatment prediction and effectiveness of anti-tnf alpha treatment in ibd patients |
EP4039825A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-08-10 | Koninklijke Philips N.V. | Comparison and standardization of cell and tissue culture |
WO2022189530A1 (en) | 2021-03-11 | 2022-09-15 | Koninklijke Philips N.V. | Prognostic pathways for high risk sepsis patients |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013528787A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-07-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pi3k/aktキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのfox03a |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20050115231A (ko) * | 2003-02-10 | 2005-12-07 | 내셔날 인스티튜트 오브 어드밴스드 인더스트리얼 사이언스 앤드 테크놀로지 | 포유동물 세포의 조절 |
JP2010536365A (ja) * | 2007-08-24 | 2010-12-02 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | 前立腺癌の治療及び診断の標的遺伝子のための、pkib及びnaaladl2 |
EP2318543A2 (en) * | 2008-07-16 | 2011-05-11 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Signatures and pcdeterminants associated with prostate cancer and methods of use thereof |
EP2549399A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Assessment of Wnt pathway activity using probabilistic modeling of target gene expression |
AU2013368945B2 (en) | 2012-12-26 | 2020-01-23 | Innosign B.V. | Assessment of cellular signaling pathway activity using linear combination(s) of target gene expressions |
WO2014174003A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Koninklijke Philips N.V. | Medical prognosis and prediction of treatment response using multiple cellular signalling pathway activities |
EP3461916A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-03 | Koninklijke Philips N.V. | Assessment of jak-stat3 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
-
2014
- 2014-12-30 CA CA2923092A patent/CA2923092C/en active Active
- 2014-12-30 US US15/023,820 patent/US11261495B2/en active Active
- 2014-12-30 CN CN202110045252.6A patent/CN112795650A/zh active Pending
- 2014-12-30 EP EP14824498.1A patent/EP3013986B1/en active Active
- 2014-12-30 JP JP2016515946A patent/JP6077178B2/ja active Active
- 2014-12-30 DK DK14824498.1T patent/DK3013986T3/en active
- 2014-12-30 AU AU2014375206A patent/AU2014375206B2/en active Active
- 2014-12-30 WO PCT/EP2014/079468 patent/WO2015101635A1/en active Application Filing
- 2014-12-30 CN CN201480048682.1A patent/CN105492630A/zh active Pending
- 2014-12-30 ES ES14824498.1T patent/ES2613521T3/es active Active
- 2014-12-30 BR BR112016003868A patent/BR112016003868A8/pt not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-01-17 US US17/577,078 patent/US20220259666A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013528787A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-07-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pi3k/aktキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのfox03a |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6016031371; PLoS One, 2010, 5(6), e11092 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022531579A (ja) * | 2019-05-03 | 2022-07-07 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 高悪性度漿液性卵巣癌における予後予測の方法 |
JP7386897B2 (ja) | 2019-05-03 | 2023-11-27 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | 高悪性度漿液性卵巣癌における予後予測の方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3013986A1 (en) | 2016-05-04 |
ES2613521T3 (es) | 2017-05-24 |
DK3013986T3 (en) | 2017-02-27 |
CN105492630A (zh) | 2016-04-13 |
AU2014375206B2 (en) | 2021-09-30 |
CN112795650A (zh) | 2021-05-14 |
BR112016003868A8 (pt) | 2022-11-08 |
EP3013986B1 (en) | 2016-11-16 |
US11261495B2 (en) | 2022-03-01 |
AU2014375206A1 (en) | 2016-03-03 |
JP6077178B2 (ja) | 2017-02-08 |
CA2923092C (en) | 2019-12-17 |
WO2015101635A1 (en) | 2015-07-09 |
CA2923092A1 (en) | 2015-07-09 |
US20220259666A1 (en) | 2022-08-18 |
BR112016003868A2 (pt) | 2017-12-05 |
US20160298196A1 (en) | 2016-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6077178B2 (ja) | 標的遺伝子発現の数学的モデリングを用いるpi3k細胞内シグナル伝達経路活性の評価 | |
JP6721665B2 (ja) | 目的遺伝子発現の線形結合を用いた細胞信号伝達経路活性の評価 | |
JP7065609B2 (ja) | 複数の細胞シグナル伝達経路活性を用いる治療応答の医学的予後及び予測 | |
JP6603208B2 (ja) | 複数の細胞内シグナル伝達経路活性を用いた治療反応の医学的予後及び予測 | |
JP7065610B2 (ja) | 複数の細胞シグナル伝達経路活性を用いる治療応答の医学的予後及び予測 | |
JP7186700B2 (ja) | 腫瘍抑制foxo活性を酸化ストレスから区別する方法 | |
AU2015334840B2 (en) | Assessment of TGF-beta cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression | |
EP3729439B1 (en) | Assessment of mapk-ap 1 cellular signaling pathway activity using mathematical modelling of target gene expression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161108 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170111 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6077178 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |