JP2016536352A - プリナブリン及びタキサンの組合せがん治療 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)活性成分(a)としてタキサン化合物を含み、医薬的に許容できる担体を含んでもよい第一医薬品を含む第一容器;及び
(ii)活性成分(b)としてプリナブリンを含み、医薬的に許容できる担体を含んでもよい第二医薬品を含む第二容器を含み;
(iii)がんの治療及び/又は予防用の活性成分(b)と組み合わせる活性成分(a)の投与について記録している使用説明書を含んでもよい
キットを提供する。
タキサンの活性成分(a);
プリナブリンの活性成分(b);及び
(c)医薬的に許容できる担体
を含む医薬組成物を提供する。
プリナブリンの使用を提供する。
本発明の組合せでは、1つの重要な活性成分はタキサン化合物又はその誘導体である。
本発明の組合せでは、もう1つの重要な活性成分は、プリナブリンである。
本発明では、タキサン化合物の活性成分(a);及びプリナブリンの活性成分(b)を含む組合せを提供する。
(i)活性成分(a)としてタキサン化合物を含み、医薬的に許容できる担体を含んでもよい第一の医薬品を含む第一の容器;及び
(ii)活性成分(b)としてプリナブリンを含み、医薬的に許容できる担体を含んでもよい第二の医薬品を含む第二の容器;
(iii)がんの治療及び/又は予防用の活性成分(b)と組み合わせる活性成分(a)の投与について記録している使用説明書
を含むキットも提供する。
本発明は、がん対象を治療するため、プリナブリン及びドセタキセルの最適な使用方法を提供する。
め、本発明者は、マウスのMV522ヒト肺がん異種移植モデルにおいて、ドセタキセル処置後、1、4、及び24時間目で投与されたプリナブリンのインビボ有効性を調査した。実験計画は、上記動物試験と同様にした。組合せ群でのドセタキセルへのプリナブリンの添加は、ドセタキセル関連動物体重損失を減少させた。プリナブリンを、ドセタキセル処置後1、4、又は24時間目に与えたかどうかにかかわらず、該体重損失の傾向は異なる群の中で類似していた(表6)。加えて、プリナブリンの添加は、ドセタキセルの抗腫瘍作用を促進した。
径サイズを有する少なくとも1つの腫瘍」は、対応ドセタキセル治療群(OS=7.8ヶ月)と比較したとき、プリナブリン30mg/m2+ドセタキセル(OS=11.5ヶ月)が、最大有意なOS改善を有したサブグループであった(図6)。ドセタキセル群と比較した組合せ群のOS改善は、他の大きな腫瘍群(1腫瘍>5cm、又は>7cm、図6)でも見られる。本発明者は、最適なプリナブリン及びドセタキセルの組合せから改善される一意的に定義された大きな腫瘍群を発見し、これは、いずれの文献にも報告されていなかった。認可された腫瘍脈管構造標的薬で、大きな腫瘍のNSCLC集団において、良好な結果を示すものは報告されていない。
(a)がん(肺がんなど)の予防におけるプリナブリンと組み合わせたタキサンの効果を開示し、タキサン及びプリナブリンの最適な組合せの使用による治療方法を提供する。
(b)タキサン及びプリナブリンの組合せは、比較的安全である。
(c)タキサン及びプリナブリンの順次投与は腫瘍の相乗的阻害を有し、医学的に関連する統計的有意性を有し、それにより、タキサンに対する忍容性が増加して、副作用が減少する。
が挙げられる。
無胸腺nu/nuマウスのMV522ヒト非小細胞肺腫瘍異種移植モデルにおける単剤及びドセタキセルとの組合せでのプリナブリン(NPI−2358)のインビボ評価
物質及び方法
モデル情報−約20グラムの体重で5から6週齢の間の雌ヌードマウス(Hsd:無胸腺Nude−Foxnlnu)を、Harlan社(ワイオミング州マジソン)から得た。MV522は、通常のヒトNSC転移性肺腫瘍セルライン(米国特許第7,700,615号又は同第7,629,380号)である。動物に、組織培養から回収した約1x107MV522細胞を、皮下に(SC)注射した。腫瘍が、約105立方ミリメートル(mm3)の大きさに増殖したとき(移植後3日目)、動物を、腫瘍サイズにより、処置群及
び対照群にペアマッチングし;各処置群には、8匹のマウスを含めた。動物の耳に標識を着けて、実験を通して個別に追跡した。
動物体重−個別及び群の平均体重±SD及び体重変化パーセントを、1日目から始めて、試験が完了するまで、毎週2回記録した。42日目の群体重及び体重の最低値を記録した。
決定した。触知できる腫瘍のない個別マウスを、完全奏効(CR)を経験しているとして分類した。部分及び完全奏効の数ならびに腫瘍退縮パーセントを、試験完了時、各処置群について報告し;これらの計算は最終試験日基準である。
いずれものプリナブリン単剤群で有意な動物体重損失は起こらず、このことは、薬物が所与の用量及びスケジュールに良好な忍容性があることを示した。予想通り、有意な動物体重損失を、次のドセタキセルを用いた処置で観察した。
無胸腺nu/nuマウスのMV522ヒト非小細胞肺腫瘍異種移植モデルにおけるドセタキセルとの組合せでのプリナブリンのインビボ評価:薬物投与スケジュール
物質及び方法
モデル情報−約20グラムの体重で5から6週齢の間の雌ヌードマウス(Hsd:無胸腺Nude−Foxnlnu)を、Harlan社(ワイオミング州マジソン)から得た。動物に、組織培養(1:1 マトリゲル:培地)から回収した約1x107MV522細胞を、皮下に(SC)注射した。腫瘍が、約100立方ミリメートル(mm3)の大きさに増殖したとき、動物を、腫瘍サイズにより、処置群及び対照群にペアマッチングした。動物の耳に標識を着けて、実験を通して個別に追跡した。
一旦、指定した対照群が約1.2cm3の平均腫瘍量に達すれば、本実施例の試験を24日目で完了した。
試験完了まで、毎週2回記録した。24又は53日目の群体重及び体重最低値を報告する。
プリナブリン及びドセタキセルの組合せ投与スケジュールをさらに探求するため、本発明者は、マウスのMV522ヒト肺がん異種移植モデルのドセタキセル処置後1、4、及び24時間目に投与されたプリナブリンのインビボ有効性を調査した。実験計画は、上記動物試験と同様であった。組合せ群のドセタキセルへのプリナブリンの追加は、ドセタキセル関連動物体重損失を減少させた。該体重損失傾向は、ドセタキセル処置後1、4、又は24時間目にプリナブリンを与えたかどうかにかかわらず、異なる群内で類似していた
(表6)。
。
に対して効果的であることを発見した(表8)。
進行性非小細胞肺がん患者の最適なプリナブリン及びドセタキセルの組合せの評価
第一:
ドセタキセル+プリナブリンで治療した患者に対して、ドセタキセルで治療したNSCLCを有する患者の全生存期間を比較すること。
第二:
1.ドセタキセル+プリナブリンの患者に対して、ドセタキセルで治療したNSCLCを有する患者の奏効率、奏効期間、6ヶ月生存率、及び無増悪生存期間を比較すること;
2.ドセタキセル+プリナブリンに対して、ドセタキセルの安全及び有害事象プロファイルを比較すること。
これは、少なくとも1つの化学療法レジメンを有する治療後に進行した進行性NSCLCを有する患者の非盲検試験であった。患者は、ランダム化され、ドセタキセル+プリナブリン(DN)又はドセタキセル単剤(75mg/m2)(D)のどちらかを受けた。2つの投薬コホートを調査した:
1)30mg/m2投薬コホート:約110名の患者がランダム化(1:1)され、30mg/m2でドセタキセル+プリナブリン(DN30mg/m2群)又はドセタキセル単剤(D群)のどちらかを受けた。
2)20mg/m2投薬コホート:約57名の患者がランダム化(2:1)され、20mg/m2でドセタキセル+プリナブリン(DN20mg/m2群)又はドセタキセル単剤(D群)のどちらかを受けた。
患者は、3週間のサイクルで、1日目及び8日目に治療を受けた。
少なくとも1つの化学療法レジメンでの治療後に進行したステージIIIb/IV非小細胞肺がんを有する患者。
1.男性及び女性≧18歳
2.ECOGパフォーマンスステータス≦1
3.少なくとも1つの化学療法レジメンでの治療後に進行した病理学的又は組織学的に確認された非小細胞肺がん(切除不能なステージIIIb又はIV)。測定可能な疾病は
、この治験の記録を必要としない。
4.いずれかの前の化学療法、外科手術、又は放射線療法の全有害事象は、CTCAE(v.3.0)グレード≦2を解決していなければならない。
5.次の実験室内結果。14日目以内:
・ヘモグロビン>9g/dL
・好中球絶対数≧1.5x109/L
・血小板数≧100x109/L
・血清ビリルビン≦ULN
・AST及びALT≦2.5xULN(もし、アルカリ性ホスファターゼが≧2.5xULNであるならば、≦1.5xULN)
6.署名したインフォームドコンセント。
1.試験薬物を受ける前21日以内の特定の化学療法薬、生物学的作用物質、免疫療法薬、放射線療法薬又は治験薬(治療又は診断)の投与。最初の試験薬投与前6週間以内の診断手術以外の主要な外科手術。
2.有意な心臓の病歴:
・心筋梗塞又は虚血性心疾患の病歴;
・臨床的に有意な不整脈;制御不能な不整脈又は抗不整脈薬が必要な病歴
・先天性QT延長の病歴;
・左脚ブロック;
・虚血性心疾患と一致する心電図所見;
・ニューヨーク心臓病学会クラスIII又はIV心疾患
・制御不能な高血圧:高血圧薬にもかかわらず、連続して最高血圧150mmHg及び最低血圧100mmHgより高い血圧。
3.腫瘍血管破壊剤での前の治療。
4.前の発作性疾患。
5.脳転移。脳転移の徴候又は症状を示す患者は、CT又はMRIで画像検査すべきである。前治療し、治療後に再画像検査して、その病変が新しい病変の暫定的進行がなく安定である脳転移を有する患者を登録してもよい。
6.イレウス症、腸閉塞、出血性下痢症、炎症性腸疾患、制御不能な消化性潰瘍疾患などの有意な胃腸疾患の病歴。(ラニチジン又はその均等物及び/又はオメプラゾール又はその均等物を有する組合せ治療は受け入れられる)。
7.術中骨盤放射線療法、全腹部放射線療法、又は放射線療法からのグレード≧2の胃腸の残存症状の病歴
8.全身治療を要する、制御不能な活動性細菌性、ウイルス性、又は真菌性感染症。
9.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)を有する公知の感染症、又は活動性A、B、又はC型肝炎。
10.ポリソルベート80、タキサン系、ソルトール及び/又はプロピレングリコールを含むいずれかの製品に対する前の過敏症反応を有する患者。
11.妊娠又は母乳を与えている女性。女性患者は、閉経後、手術による不妊である、又は試験期間及び試験完了後1ヶ月間、バースコントロールの容認可能な方法(すなわち、バリア法、子宮内避妊具、殺精子剤を含むペッサリー又は殺精子剤を含むコンドーム、禁欲)の使用に同意しなければならない。妊娠の可能性がある女性患者は、最初の治験薬投与10日前以内に血清妊娠試験で陰性でなければならない。男性患者は、手術による不妊又は避妊の容認可能な方法の使用を同意しなければならない。
12.皮膚の基底細胞がん又は子宮頸部の上皮内癌を除く、患者が治療を受ける同時の活動性二次性悪性腫瘍。
13.研究者見解で、患者に過剰なリスクを課すことになるいずれもの病状。かかる病状の例としては、非経口抗炎症治療を要する感染症、水腎症、肝不全、いずれもの精神状態
の変化又はインフォームドコンセントの理解を妨げることになるいずれもの精神医学的状態が挙げられる。
14.このプロトコールに必要な方法に応じる意思がない、又はできない。
安定であり、応じてくれる患者を、彼/彼女が、許容できない有害事象がなく、臨床効果(安定な疾病又は応答)のある証拠を有する限り、治療した。治験の終了は、最後の患者が参加後12ヶ月と計画した。
プリナブリン又はプラセボ
プリナブリンの開始用量は、30mg/m2又は20mg/m2であった。用量の調節は、観察された有害事象により依存した。投与量は、指定用量及び患者の体表面積を基準に変更した。臨床製剤は、20mL(4mg/mL)中の80mgの薬物を含む褐色バイアル中の40%ソルトール(登録商標)HS−15/60%プロピレングリコール中の濃縮液として供給し、室温で貯蔵した。各バイアルを、単回使用用に指定した。薬物の正確な体積(バイアル中、4mg/mLの濃度)を、1:20の希釈で、水(D5W)中の5%デキストロースに希釈し、末梢的に、又は中枢的に静脈内投与した。点滴時間を、スポンサーの指示で、臨床的に適応があれば増やしてもよい。プリナブリン及びプラセボを貯蔵、希釈及び投与を含む全ての時間で光を遮らなければならない。プリナブリン及びプラセボを、希釈の6時間以内に投与すべきである。
ドセタキセルの開始用量は、75mg/m2であった。用量調節は、観察される有害事象により依存した。
いるべきである。
スクリーニング:(治療開始前28日以内(すなわち、−28〜1日目))インフォームドコンセント、病歴及び併用医薬品;ECG、X線検査腫瘍評価及び必要に応じて腫瘍マーカー。
・鑑別を伴うCBC/血小板及び臨床化学を、各サイクルの1日目前72時間までに行った;追加の評価を、サイクル1/15日目に行った。
・バイタルサイン(心拍数、呼吸数、血圧及び体温)を、点滴の日に、各治験薬点滴直前及び直後、及び第1サイクルの最後の点滴後、30分及び60分に検査した。次のサイクル中、身体検査中に、各点滴前及び後に、バイタルサインを検査した。
有効性:D群及びDN群間の有効性のエンドポイントについて比較を行った。主要な有
効性エンドポイントは、全体生存期間である。副次エンドポイントとしては、反応率、応答期間、生活の質、好中球減少率及びG−CSF使用が挙げられる。
有効性:全体生存期間及び他のイベントまでの時間エンドポイントの分布を、カプラン・マイヤー法を用いてまとめた。ログランク検定を、治療群間の有効性エンドポイントを比較するために使用した。全ての統計的試験を、5%の有意水準で片側検定を用いて実施した。この治験の主要目的は、全体生存期間に対するプリナブリンの追加の効果を評価することである。
1)好中球減少は、プリナブリン及びドセタキセルの組合せ群で減少する。
ドセタキセルに添加されたとき、プリナブリンの忍容性プロファイルは、ドセタキセル単剤より良好である。耐えがたいドセタキセルの副作用のせいで、75mg/m2のドセタキセルの開始用量は、プリナブリン30mg/m2+ドセタキセル群の患者の10%(50名の内5名)で減少し、一方、対応ドセタキセル単剤群のパーセントは、患者の18.2%(55名の内10名)で、ずっと高かった。プリナブリン20mg/m2コホートでは、同じ結果が見られ、より低い比率の患者が、コンパニオンD群(22.2%)より組合せ(2.5%)で治療したとき、ドセタキセル用量の減少を要した。
上記治験では、少なくとも1回の前の化学療法レジメンに奏効しなかった、局所的に進行又は転移性NSCLCを有する患者のプリナブリン(30mg/m2、各21日サイクルの1日目及び8日目)+ドセタキセル(75mg/m2、各サイクルの1日目)を、ドセタキセル単剤と比較して、30mg/m2群では、OS(図6、表11)、無増悪生存期間[PFS]、及び反応率において、ドセタキセル対照治療群(OS=7.5ヶ月)と比較して、プリナブリン+ドセタキセル治療群(OS=8.7ヶ月)間に有意差はなかった。それから、本発明者は、プリナブリン及びドセタキセルの組合せに対して反応するサブグループを確認するため、データの広範な解析を行った。
Claims (10)
- タキサン化合物の活性成分(a);及びプリナブリンの活性成分(b)を含む医薬品の組合せ。
- タキサン化合物が、パクリタキセル、ドセタキセル、及びアブラキサンを含む、請求項1に記載の組合せ。
- 組合せが、ドセタキセル、及びプリナブリンからなる、請求項1に記載の組合せ。
- がんを治療する及び/又は予防する薬物を調製するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬の組合せの使用。
- 前記がんが、肺癌、結腸癌、肝癌、乳癌、前立腺癌、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項4に記載の使用。
- がん、特に、腫瘍寸法が、>3cm、>5cm、又は>7cmであるがんを治療する及び/又は予防するための、タキサンの活性成分(a)、及びプリナブリンの活性成分(b)を含む、組成物、キット、又は混合物の使用。
- (i)活性成分(a)としてのタキサン化合物、及び任意の医薬的に許容できる担体を含む第1の薬剤を含有する第1の容器;及び
(ii)活性成分(b)としてのプリナブリン、及び任意の医薬的に許容できる担体を含む第2の薬剤を含有する第2の容器;
(iii)がんの治療及び/又は予防のための、活性成分(b)との組み合わせでの活性成分(a)の投与を記録した使用説明書、
を含むキット。 - タキサンの活性成分(a);
プリナブリンの活性成分(b);及び
(c)医薬的に許容できる担体、
を含む医薬組成物。 - タキサンの副作用を低減するのに使用する医薬を調製するための、プリナブリンの使用。
- タキサンの活性成分(a)及びプリナブリンの活性成分(b)を、投与を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、がんを治療及び/又は予防する方法。
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