JP2016536318A - 化学療法用薬剤、核酸及び光増感剤の送達又は共送達のためのナノスケール輸送体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号U01-CA151455の下で、米国政府の支援を受けて行われた。そのため、米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、二又はそれ以上の治療用薬剤を共送達するための、ナノスケール配位高分子(NCP)(金属−有機フレームワーク(MOF)又はナノスケール金属−有機フレームワーク(NMOFs)を含む)のような、金属−有機マトリックス材料に基づくナノ輸送体プラットフォームを提供する。いくつかの実施態様において、このプラットフォームは、強化された抗癌治療のために、化学療法用薬剤(例えば、小分子及び/又は非核酸化学療法用薬剤)及び核酸(例えば、低分子干渉RNA、マイクロRNAは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びDNA)を共送達するためのものである。いくつかの実施態様において、このプラットフォームは、化学療法及び光線力学療法(PDT)の併用ために、化学療法用薬剤と光増感剤を共送達するためのものである。いくつかの実施態様において、このプラットフォームは、癌などの疾患を治療するために、一又はそれ以上のsiRNAを送達するために使用される。
従って、本発明の一つの目的は、複数の治療用薬剤(例えば、抗癌治療用薬剤)を共送達するための送達剤、この送達剤を含む医薬組成物、この送達剤の使用法、及びこの送達剤の製法を提供することである。
本発明の一つの目的は、上記で述べたとおりであり、本発明によって全体的に又は部分的に達成され、他の目的は、説明が進むにつれて、以下に最良に記載された添付の図面及び実施例と関連して理解された場合に、明らかになるであろう。
(a)金属−有機マトリックス材料を含むコア(任意に、該金属−有機マトリックス材料が配位高分子を含む);及び
(b)複数の治療用薬剤、(任意に、該複数の治療用薬剤が
(i)少なくとも二つの化学療法用薬剤(例えば、少なくとも二つの非核酸化学療法用薬剤);
(ii)少なくとも二つの核酸治療用薬剤(例えば、低分子干渉リボ核酸(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(AS ODNs)、又はこれらの組み合わせ);
(iii)少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤及び少なくとも一つの核酸治療用薬剤;又は
(iv)少なくとも一つの化学療法用薬剤(例えば、少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤)及び少なくとも一つの光増感剤、から成る)
を含むナノスケール粒子を提供する。
いくつかの実施態様において、この金属−有機マトリックス材料のコアは、Zr6(μ3−O)4(μ3−OH)4及びジカルボキシレート架橋リガンドを含み、任意に、該ジカルボキシレート架橋リガンドがアミノ置換基を含む。いくつかの実施態様において、このジカルボキシレート架橋リガンドは、アミノ−トリフェニルジカルボン酸である。いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤は、このジカルボキシレート架橋リガンド上の置換基に共有結合で連結する。
いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P糖タンパク質 siRNA(P−gp siRNA)、Bcl−2 siRNA、又はこれらの混合物、からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤は、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグである。いくつかの実施態様において、この非核酸化学療法用薬剤は、シス,シス,トランス−Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2COOH)であり、任意に、前記コアは前記非核酸化学療法用薬剤を約10重量%〜約50重量含む。いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、及びBcl−2 siRNAの混合物である。
いくつかの実施態様において、このナノスケール粒子は、さらに前記金属−有機マトリックス材料のコアの外側表面の少なくとも一部を覆う一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層を含み、該一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層が、金属酸化物、ポリマー、脂質単層、脂質二重層、及びそれらの組み合わせから選択され、前記少なくとも一つの核酸が、共有結合又は非共有結合でコーティング剤又はコーティング層に連結する。いくつかの実施態様において、この金属−有機マトリックス材料のコアは、カチオン性脂質及び/又は官能化脂質を含む脂質二重層で被覆され、該官能化脂質が核酸に結合することができる置換基で官能化された脂質であり、かつ少なくとも一つの核酸が、共有結合で該官能化脂質に結合する及び/又は静電相互作用を介してカチオン性脂質に連結する。
いくつかの実施態様において、この金属−有機マトリックス材料のコアは、多価金属イオンとビスホスホネートを含む金属ビスホスホネート配位高分子を含む。いくつかの実施態様において、この多価金属イオンは、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Zn2+、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤は、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであり、かつ前記少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、Bcl−2 siRNA、及びこれらの組み合わせ、からなる群から選択される。いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、及びBcl−2 siRNAの混合物である。
いくつかの実施態様において、この癌は、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌及び結腸癌から選択される。いくつかの実施態様において、この癌は卵巣癌であり、任意に、シスプラチン耐性卵巣癌である。
いくつかの実施態様において、このビスホスホネートマイクロエマルションは、さらに脂質を含み、任意に、該脂質がDOPAである。いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、Bcl−2 siRNA、及びこれらの組み合わせ、から選択される。
いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、Bcl−2 siRNA、及びこれらの組み合わせ、から選択される。いくつかの実施態様において、この非核酸化学療法用薬剤は、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであり、任意に、シス,シス,トランス−Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2COOH)である。
いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの化学療法用薬剤は、前記金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれた一つの非核酸化学療法用薬剤であり、任意に、該非核酸化学療法用薬剤は、共有結合又は配位結合を介して該金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれる。いくつかの実施態様において、この化学療法用薬剤は、シスプラチン若しくはオキサリプラチンのプロドラッグ、ゲムシタビン、メトトレキサート、ロイコボリン、ペメトレキセド二ナトリウム、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、シタラビン、アザチオプリン、メルファラン、イマチニブ、アナストロゾール、レトロゾール、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、及びビノレルビンからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、このナノスケール粒子は、前記金属−有機マトリックス材料のコアの外側表面の少なくとも一部を覆う一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層を含み、該一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層が、金属酸化物、ポリマー、脂質単層、脂質二重層、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施態様において、この光増感剤は単数又は複数のコーティング層に共有結合で連結する。
脂質二重層又は脂質単層は、さらに、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(DOPA)、及びペグ化DSPEのうちの一又はそれ以上を含む。
いくつかの実施態様において、このナノスケール粒子の直径は約90nm〜約180nmの間である。
いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの化学療法用薬剤は、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグである。いくつかの実施態様において、この癌は頭頸部癌であり、任意に該頭頸部癌はシスプラチン抵抗性である。
別段定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似又は同等の如何なる方法、装置及び材料も、開示された本発明の実施又は試験に用いることができるが、代表的な方法、装置及び材料を以下に示す。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。
明細書及び特許請求の範囲を通して、与えられた化学式又は名称は、そのような異性体及びそれらの混合物が存在する、すべての光学異性体及び立体異性体並びにラセミ混合物を包含するものとする。
℃=摂氏度、%=パーセント、μl=マイクロリットル、μM=マイクロモル、AS ODN=アンチセンスオリゴヌクレオチド、BSA=ウシ血清アルブミン、cisPt=シスプラチン、cm=センチメートル、DLS=動的光散乱、DMF=ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DOPA=1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、DOPC=1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、DOPE=ジオレオイルL-α-ホスファチジルエタノールアミン、DOTAP=1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウムプロパン、DSPE-PEG2K=1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000]、EDS=エネルギー分散型X線分光法、EtOH=エタノール、g=グラム、h=時間、IC50=50%阻害濃度、ICP-MS=誘導結合プラズマ質量分析法、kg=キログラム、mg=ミリグラム、min=分、miRNA=マイクロリボ核酸、mLで=ミリリットル、mMの=ミリモル、mmol=ミリモル、Mn=マンガン、MOF=金属−有機フレームワーク、MRI=磁気共鳴イメージング、NCP=ナノスケール配位高分子、nm=ナノメートル、NMOF=ナノスケール金属−有機フレームワーク、NMR=核磁気共鳴、MW=分子量、PBS=リン酸緩衝生理食塩水、PDI=多分散指数、PDT=光線力学的療法、PEG=ポリエチレングリコール、PET=陽電子放射断層撮影、PS=光増感剤、Pt=白金/プラチナ、PVP=ポリビニルピロリドン、r=半径、RES=細網内皮系、RGD=アルギニン-グリシン-アスパラギン酸、RNAi=リボ核酸干渉、rpm=回転数/分、SBU=第二構成単位、siRNA=小干渉リボ核酸、SPECT=単光子放出コンピュータ断層撮影、TEM=透過型電子顕微鏡、Zn=亜鉛
以下の用語は、当業者によって理解されると考えられるが、本発明の説明を容易にするために以下の定義を記載する。
長年の特許法の慣習に基づいて、用語「一つ(a、an)」及び「この、その(The)」は特許請求の範囲を含む本明細書中で使用する「一又はそれ以上」を意味する。従って、例えば、「一つの金属イオン」は、複数のこのような金属イオンを含む。
特に断らない限り、大きさ、反応条件など明細書及び特許請求の範囲で使用される量を表す全ての数字は全ての場合用語「約」によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、特に断らない限り、本明細書に記載された数値パラメータ及び添付の特許請求の範囲は、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
本明細書で用いられる「約」という用語は、数値、サイズ(例えば、直径)、重量、濃度、又は割合(%)に言及する場合、特定された量から、ある例では±20%、他の例では±10%、また他の例では±5%、更に他の例では±0.1%の変動を包含する。このような変動は、開示された方法を実施するのに適切である。
本明細書で用いる成句「consisting of(のみから成る)」は、請求の範囲に明記してない全ての要素、段階又は内容物を除外する。成句「consist of(のみから成る)」が、プレアンブルに直ちに続かないで、請求の範囲の本体に現れる場合、示された要素のみに限定されるが、他の要素は、全体として請求の範囲から排除されない。
本明細書で用いる成句「consisting essentially of(本質的に、から成る)」は、請求範囲を、明記した材料又は段階に限定して、さらに請求範囲の発明事項の基本的及び新規の特徴に実質的に影響しない材料又は段階を限定する。
「comprising(から成る)」、「consisting of(のみから成る)」及び「consisting essentially of(本質的に、から成る)」に関して、これらの3種の用語の1種が本明細書で用いられた時、本発明は、他の2種の用語のいずれかの使用を含めることができる。
従って、本明細書で用いる「置換アルキル基」は、本明細書で定義した、アルキル基を含み、このアルキル基中で、アルキル基の官能基の1以上の原子が、例えば、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基、ヒロドキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸基、及びメルカプト基を含む、他の原子又は官能基に置換される。
従って、本明細書で用いる「置換アリール基」は、1以上の原子又はアリール基の官能基が、例えば、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン、アリール基、チカンアリール基、アルコキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸基、及びメルカプト基を含む、他の原子又は官能基と、置換される、本明細書で定義した、アリール基を含む。
アリール基の特別の例は、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、イソチアゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基、等々を含むが、これ等に限定されない。
「アラルキル基」は−アルキル−アリール基を表し、任意にこのアリール基及び/又はアルキル基は置換されている。
「アルキレン」は、1〜約20個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の2価の脂肪族炭化水素基を意味する。このアルキレン基は、直鎖状、分岐状又は環状であってもよい。このアルキレン基はまた、必要に応じて、不飽和であっても及び/又は1若しくはそれ以上の「アルキル置換基」で置換されてもよい。このアルキレン基には、必要に応じて、一若しくはそれ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換の窒素原子(「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ)が挿入されていてもよく、この窒素の置換基は、上記のようにアルキルである。典型的なアルキレン基としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、プロピレン(-(CH2)3-)、シクロヘキセン(-C6H10-)、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-(式中、q及びrはそれぞれ独立に0〜約20の整数、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7 、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20であり、Rは水素原子又は低級アルキルである。)、メチレンジオキシ(-O-CH2-O-)、及びエチレンジオキシ(-O-(CH2)2-O-)が挙げられる。アルキレン基は、約2〜約3個の炭素原子を有してもよく、さらに、6〜20個の炭素を有してもよい。
用語「アミノ」は、-N(R)2を意味し、式中、各Rは、独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、又は置換アラルキル基である、用語「アミノアルキル」及び「アルキルアミノ」は、-N(R)2であるとすることができ、式中、各Rは、独立して、水素原子、アルキル基又は置換アルキル基であり、但し、少なくとも一つのRはアルキル基又は置換アルキル基である。「アリールアミン」及び「アミノアリール」は、-N(R)2であり、式中、各Rは、独立して、水素原子、アリール基又は置換アリール基であり、但し、少なくとも一つのRはアリール基又は置換アリール基であり、例えば、アニリン(即ち、-NHC6H5)である。
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード基を意味する。
用語「ヒドロキシル/水酸基」は、-OH基を意味する。
用語「メルカプト」又は「チオール」は、-SH基を意味する。
用語「カルボキシレート」及び「カルボン酸」は、それぞれ、-C(=O)O-基及び-C(=O)OH基を意味することができる。いくつかの実施態様において、「カルボキシレート」は-C(=O)O-基又は-C(=O)OH基のいずれかを意味することができる。
用語「シリル」は、ケイ素原子(Si)を含む基を意味する。
用語「シロキサン」は、-Si-O-Si-結合を含む化合物を意味する。
用語「ポリ(シロキサン)」は、本明細書で用いられる場合、式R2SiOで表される高分子基又は化合物を意味し、式中、Rは、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基である。
用語「ポリ(シルセスキオキサン)」は、式RSiO1.5で表される高分子基又は化合物を意味し、式中、Rは、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアリール基である。
用語「脂質」は、疎水性又は両親媒性の低分子を意味してもよく、例えば、脂肪酸、リン脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、サッカロ脂質又はポリケチドが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、このナノ粒子はほぼ球形である。このナノ粒子がほぼ球形である場合、その特徴的な寸法は、球の直径に対応することができる。このナノ材料は、球状に加えて、円盤状、板状(例えば、六角板状)、楕円形、多面体、棒状、立方体、又は不規則形であってもよい。
ポリマーは、有機、又は無機、又はそれらの組み合わせであってもよい。本明細書で用いられる場合、用語「無機」は、炭素、水素、窒素、酸素、硫黄、リン、又はハロゲン化以外の少なくとも幾つかの原子を含む化合物又は組成物を意味する。従って、例えば、無機化合物又は無機組成物は、一又はそれ以上のケイ素原子及び/又は一又はそれ以上の金属原子を含有することができる。
本明細書中で一般的に使用される用語「親水性ポリマー」は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメチルアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリエチレングリコール(即ち、PEG)又は他の親水性ポリ(アルキレンオキシド)、ポリグリセリン、及びポリアスパルトアミドのような、親水性有機ポリマーを指すが、これらに限定されない。用語「親水性」は、分子又は化学種が水と相互作用できる能力を意味する。従って、親水性ポリマーは、典型的には極性であるか、又は水に水素結合することができる置換基を有する。
用語「MRIコントラスト剤」は、試料中の水プロトンの誘導緩和速度の変化をもたらす部分を意味する。
用語「光学イメージング剤」又は「光学コントラスト剤」は、光(例えば、紫外光、可視光、又は赤外光)を吸収、反射又は放出する能力に基づいて検出することができる置換基を意味する。光学イメージング剤は、吸光度、反射率、又は蛍光の量の変化、又は吸光度ピークの数又はそれらの波長の最大値の変化に基づいて検出することができる。従って、光学イメージング剤には、有機及び無機色素を含む、蛍光又は発光に基づいて検出することができるものが含まれる。
「配位錯体」は、金属イオンと電子対供与体、リガンド又はキレート基との間に配位結合が存在する化合物である。従って、リガンド又はキレート基は、一般に、金属イオンへ供与することのできる非共有電子対を有する、電子対供与体、分子又は分子イオンである。
用語「配位結合」は、電子対供与体と金属イオンの配位部位との間の相互作用を意味し、この相互作用は電子対供与体と金属イオンとの間の引力を生じる。この用語は、金属イオンと電子対供与体の特性に依存するので、多かれ少なかれ共有結合性(完全に共有結合性でなくとも)を有するものとして分類されることのできる特定の配位結合について使用されるが、これに限定されるものではない。
特定の型の癌として、皮膚癌(例えば、メラノーマ)、結合組織癌(例えば、肉腫)、脂肪癌、乳癌、頭頸部癌、肺癌(例えば、中皮腫)、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、肛門性器癌(例えば、精巣癌)、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、前立腺癌、中枢神経系(CNS)癌、網膜癌、血液癌、神経芽細胞腫、複数骨髄腫、及びリンパ系の癌(例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫)が挙げられるが、これらに限定されない。
RNA干渉(RNAi)は、クロマチンリモデリング、タンパク質翻訳の阻害、又は直接mRNA分解を介する、転写後の遺伝子サイレンシング機構であり、癌治療の分野において非常に有望である。RNAiは、細胞の運命及び分化を決定する重要な遺伝子の発現を調節し、これは、外来の二本鎖RNA(dsRNA)を導入することにより達成することができ、dsRNAトリガーに対して相同性を生じる内因性mRNAの配列特異的分解の強力なカスケードを開始する。このRNA二重鎖は、低分子干渉(siRNA)と呼ばれている。発癌に関する重要な分子経路の理解により、この経路内の重要な分子を標的とするRNAi技術を用いた癌治療のための機会が作られた。化学療法又は放射線療法に対するRNAiの耐性もまた研究されてきた。RNAi技術による重要な遺伝子のサイレンシングは、細胞培養系又は前臨床動物モデルにおいて、抗増殖及び/又はアポトーシス促進効果を生成した。
癌の中でしばしば乱されているシグナル伝達経路を標的とするmiRNAの能力により、miRNAは耐性細胞を感作する潜在性がある。多剤耐性(MDR)は通常、ATP結合カセット(ABC)トランスポーターを介する薬剤の排せつ増加を伴う。これらのATP結合カセット(ABC)トランスポーターのうちの2つ(ABCC3とABCC6)は、SOX2によって直接誘導される。miR-9は、SOX2の負の調節因子として同定されている。化学療法抵抗性の神経膠腫幹細胞株におけるmiR-9の強制的な発現は、SOX2の発現を抑制し、ATP結合カセット(ABC)トランスポーターの発現の低減をもたらし、その結果、薬剤が保持される。
いくつかの実施態様において、配位反復単位を含む、この金属−有機マトリックス材料のコアは、有機分子に配位する金属含有クラスター又はイオンを含む、金属−有機フレームワーク(MOF)又はナノ金属−有機フレームワーク(NMOF)から成る。この有機分子は、金属イオンと配位結合を形成するために、例えば、カルボキシレート、ホスフェート、アミノ基、メルカプト基、又は水酸基を含むことができる。
いくつかの実施態様において、少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、このジカルボキシレート架橋リガンド上の置換基に共有結合で連結する。例えば、この非核酸化学療法用薬剤は、このジカルボキシレート架橋単位上のアミノ置換基とアミド結合を形成することができるカルボン酸基を含むことができる。
いくつかの実施態様において、このナノ粒子の平均直径は約250nm未満であってもよい。いくつかの実施態様において、この平均直径は約50〜約200nmである。いくつかの実施態様において、このナノ粒子の平均直径は、約20nm〜約180nmである(例えば、約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、又は約180nm)。いくつかの実施態様において、このナノ粒子の平均直径は、約90nm〜約140nmである。
いくつかの実施態様において、金属ビスホスホネートコアを含むナノ粒子は、更に、脂質単層又は脂質二重層コーティングを含む。いくつかの実施態様において、このコーティングは、コーティングに(例えば、共有結合又は非共有結合で)連結した、サバイビンsiRNA、P-GP siRNA及びBcl-2 siRNAのうちの一又はそれ以上を含む。いくつかの実施態様において、このコーティングは、サバイビンsiRNA、P-gp siRNA及びBcl-2 siRNAの混合物を含む。
いくつかの実施態様において、このナノ粒子は、その直径が約20nm〜約180nm(例えば、約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、又は約180nm)の金属−ビスホスホネートコアを含む。
いくつかの実施態様において、本発明は、本明細書に記載のナノスケール粒子のうちの一つを使用して、それを必要とする患者における癌を治療する方法を提供する。従って、いくつかの実施態様において、本発明は、患者にナノ粒子又はその製剤を投与することから成る、患者における癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、このナノ粒子は、少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤及び少なくとも一つの核酸を含む。
いくつかの実施態様において、このナノ粒子のこの少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤は、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであり、このナノ粒子のこの少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、P-gp siRNA、Bcl-2 siRNA及びこれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施態様において、この少なくとも一つの核酸は、サバイビンsiRNA、P-gp siRNA、及びBcl-2 siRNAの混合物である。
上記のように、ナノ粒子システムは、腫瘍における血液血管系の漏れやすさとリンパ排液の減少の利点を利用することによる透過性及び保持の強化(EPR)効果により、腫瘍部位への低分子薬剤及び生物製剤の送達を増強することができる。また、ナノ粒子を、高精度な光送達に過度に依存せずに、光線力学療法(PDT)の有効性を増強するために、腫瘍部位に光増感剤(PS)の蓄積を増加させるために使用することができる。光増感剤(PS)についてのナノ輸送体の望ましい特性として、積載量が多いこと、光活性化の短い時間内に(例えば、約30分)制御された方法で光増感剤(PS)を放出すること、及び活性酸素種(ROS)を生成して効率的に癌細胞を選択的に殺傷するために、癌細胞内に局在し、かつ光化学励起状態及びその他のプロセスの自己消光を最小限に抑えるような適切な分子特性を有していること、が挙げられる。これらの特性を提供するために、本明細書に開示のナノスケール配位高分子(NCP)粒子プラットフォームを使用することができる。いくつかの実施態様において、本発明は、相乗的かつ効果的に併用化学療法と光線力学療法(PDT)を有効にするための、従来の化学療法剤と光線力学療法(PDT)剤を癌細胞内部へ選択的に送達し放出をトリガすることができる、多機能コア-シェル型ハイブリッドナノ粒子を構築するための基盤を提供する。
いくつかの実施態様において、本発明は、それを必要とする患者における癌を治療する方法であって、複数の治療用薬剤の一つとして光増感剤を含む本発明のナノスケール粒子を含む組成物を該患者に投与する段階、及び該患者又は該患者の治療領域を、この光増感剤を活性化するのに適した波長の放射線で照射する段階、を含む方法を提供する。照射は、光増感剤を活性化し、一重項酸素などの反応性酸素種を生成する。照射に用いられる波長は、光増感剤に依存する。いくつかの実施態様において、この光増感剤はピロリピッドであり、この照射は630nm〜740nmの範囲の波長で行われる(例えば、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730又は約740 nm)。
ナノ粒子送達システムは、透過性及び保持(EPR)効果を強化して、送達を改善し毒性を低下させることにより、化学療法用薬剤の抗癌効果を増強することを示してきたが、in vivoで腫瘍細胞を標的とするsiRNAの効率的な送達には未解決の問題がある。エンドソーム脱出(Endosomal secape)は、細胞内のsiRNA媒介遺伝子サイレンシングの引き金となる重要なステップである。エンドソーム脱出のために一般的に利用されるプロトンスポンジ効果は、長時間の循環と最小限の非特異単核食細胞系(MPS)の取り込みを達成するのには好ましくない、正に荷電した送達媒体に導く、カチオン性のリン脂質やポリマーのような、カチオン成分に依存する。従って、全身注射を介したEPR効果の利点を利用して、腫瘍で多く蓄積することが必要とされる中性の表面電荷を損なうことなく、エンドソーム脱出を効率的に行うsiRNAを多く積載できる効率的なナノプラットフォームを開発することが求められている。ナノスケール配位ポリマーは、癌治療のために個々の又はプールされたsiRNAを送達するために使用することができる。ナノスケール配位高分子(NCP)は、in vivoで腫瘍にsiRNAを効率的に送達するための根本的に新しい引き金による放出とユニークなエンドソーム脱出機構を提供する。本明細書中に記載されたモジュール式の拡大可能なナノスケール配位高分子(NCP)総合体は、「カクテル」siRNA治療を達成するために複数の遺伝子を標的とするsiRNAの取り込みを可能にし、ナノスケール配位高分子(NCP)技術を臨床の癌治療に応用することを促進する。
また、腫瘍細胞の代謝の変更は、必須栄養素の腫瘍微小環境を枯渇させ、免疫抑制代謝物の加速された産生をもたらすので、免疫抑制を誘発する。ヒト腫瘍細胞においてアップレギュレートされたインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)は、Treg細胞と骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の活性化を促進し、腫瘍浸潤性T細胞の増殖を阻害し、エフェクターT細胞のアポトーシスを誘導する。siRNAによる腫瘍細胞におけるIDO発現のダウンレギュレーションは、免疫抑制の低下を引き起こすことができる。
腫瘍細胞の微小環境の細胞性及び体液性の成分の両方が免疫療法戦略の標的であるので、ナノスケール配位高分子(NCP)/siRNAを、PD-L1、CCR7及びIDOを標的とするsiRNAのカクテルを耐性卵巣癌(OCa)に送達するために使用することができる。いくつかの実施態様において、このNCP/siRNAは、固体のコア中にビス(エチレンジアミン)-白金ビスホスホン酸(Pten)を有し、シェルにsiRNAを有する脂質二重層を有する、配位高分子を有するコア-シェル型のナノ粒子とすることができる。Ptenを有するPten-NCP粒子のシェルに複数のsiRNAを組み込んだPten-NCP/siRNAsを以下に記載する。
いくつかの実施態様において、本発明の組成物は、薬学的に許容される担体を含む組成物から成る。任意の適切な医薬製剤を、患者へ投与するための組成物を製造するために使用することができる。いくつかの実施態様において、この組成物及び/又は担体は、ヒトに薬学的に許容されることができる。
例えば、適切な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、殺菌性抗生物質、及び製剤を患者の体液と等張にする溶質を含有することのできる水性及び非水性の滅菌注射溶液や懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液を含むことができる。この製剤を、例えば、密封アンプル及びバイアルのような、単位用量又は複数用量の容器に入れることができ、使用直前に、例えば、注射用水のような、滅菌液体キャリアの添加のみを必要とする凍結又は凍結乾燥状態で保存することができる。いくつかの典型的な成分は、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)(一例では0.1〜10mg/mlであり、別の例では約2.0 mg/mlである。)、及び/又はマンニトール又は他の糖(一例では10〜100mg/mlであり、別の例では約30mg/mlである。)、及び/又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である。
本発明の製剤は、上記の特定の成分に加えて、このタイプの製剤に関して当該技術分野で通常使用されている他の薬剤を含むことができることを理解すべきである。例えば、無菌のパイロジェンフリー水性及び非水性の溶液を使用することができる。
本明細書で開示される方法及び組成物は、患者(例えば、病人などの生体)にインビボで、又はインビトロ(例えば、単離された細胞又は組織)で、のいずれかのサンプルとして使用することができる。本発明の原理は、本発明が、哺乳動物を含むすべての脊椎動物種(これは「患者」及び「病人」に含まれることが意図されている。)に対して有効であることを示すことを理解されるべきであるが、いくつかの実施態様において、この患者はヒトである。また、哺乳動物は、本明細書に開示された組成物及び方法が用いられることが望ましい任意の哺乳類種(特に、農業用及び家庭用の哺乳動物種)を含むと理解されるべきである。
このように、本発明の方法は、温血脊椎動物に特に有用である。従って、本発明は、哺乳類や鳥類に関するものである。より具体的には、提供される方法や組成物は、ヒト等の哺乳動物のためのものであり、また、ヒトに対して経済的重要性(人間による消費のために農場で飼育される動物)及び/又は社会的重要性(ペットとして又は動物園で飼育される動物)を持つ哺乳動物(例えば、例えば、ヒト以外の肉食動物(例えば、ネコやイヌなど)、豚(ピッグ、ホッグ及びイノシシ)、反芻動物(ウシ、雄牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン及びラクダなど)、並びに馬)のためのものである。また、絶滅の危機に瀕している鳥類、動物園で飼われている鳥類、又はペット飼われている鳥類(例えば、オウム)、更に、家禽、特に、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウなどの飼われている家禽、を含む鳥の治療法も、それらが人間にも経済的に重要であるので、提供される。また、飼われている豚(ピッグ及びホッグ)、反芻動物、馬、家禽(但し、これらに限定されない)などの家畜の治療法が提供される。
本発明の組成物の適切な投与方法として、静脈内及び腫瘍内注射、経口投与、皮下投与、腹腔内注射、頭蓋内注射、並びに直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。代替として、組成物を、治療を必要とする部位に他の任意の方法(例えば、肺経路内に組成物を噴霧する。)で置いてもよい。本発明の組成物の投与法の特定の様式は、治療対象の細胞の分布及び存在量や、投与部位から組成物を代謝又は除去する機構等の様々な因子に依存する。例えば、相対的に表在性である腫瘍については、腫瘍内に注射することができる。対照的に、内部の腫瘍については、静脈内注射後に治療することができる。
ある実施態様において、投与方法は、治療すべき部位に局所的に送達するため又は蓄積するための機能を含む。いくつかの実施態様において、組成物は腫瘍内に送達される。いくつかの実施態様において、標的への組成物の選択的送達は、標的の光線力学的治療(光照射)に続く、組成物の静脈内注射によって達成される。
組成物を肺経路へ送達するために、本発明の組成物を、エアロゾル又は粗スプレー用に製剤化することができる。エアロゾル又はスプレー製剤の製法及び投与法は、例えば、米国特許第5,858,784号、同第6,013,638号、同第6,022,737号及び同第6,136,295号に見出すことができる。
本発明の組成物の有効量が患者に投与される。「有効量」とは、検出可能な治療効果をもたらすのに十分な組成物の量である。特定の患者及び/又は標的に所望の効果を達成するのに有効な量の組成物を投与するために、本発明の組成物の成分の実際の用量レベルを変化させることができる。選択された用量レベルは、組成物の活性(例えば、MRIの緩和度又はビスホスホネート薬剤積載量)及び投与経路に依存する。
本明細書に開示された本発明を検討後、当業者は、特定の製剤、組成物に使用する投与方法、及び治療すべき標的の性質を考慮して、個々の患者に対する投与量を調整することができる。このような調整又は変更、及びこのような調整又は変更を行うタイミングと方法の評価は、当業者によく知られている。
シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグを用いて作成され、粒子表面に静電的相互作用により吸着されたRNAを有する、ナノスケール配位高分子
このビスホスホネートエステル複合体を、次の反応に使用する前に、4時間真空乾燥した。乾燥DMF 3ml中のビスホスホネートエステル錯体(250ミリグラム、0.36ミリモル)の溶液に、0℃でトリメチルシリルブロミド475μL(3.6ミリモル)を添加し、この混合物を、窒素雰囲気、暗所、室温で18時間反応させた。この溶液を濃縮した後、ジクロロメタン(DCM)を添加して反応中間体を沈殿させ、更にジクロロメタンで少なくとも二回洗浄した。得られた固体を、メタノール(MeOH)に溶解させ、シリルエステルを加水分解するために、室温で8時間撹拌した。この溶液を濃縮した後、反応混合物にジクロロメタン(DCM)を注ぎ、目的のcisPtBp生成物を沈殿させ、得られた固体をDCMで2回洗浄した(収率:60%)。1H NMR in D2O. δ 6.62 (m, 6H). ESI-MS for [M+H]+: 578.9 calcd; 579.0 found.
cisPtBpナトリウム塩(25 mg/ml)の水溶液200μL及びZn(NO3)2(100mg/mL)の水溶液0.2mLを、0.3M Triton X-100/1.5M 1-ヘキサノールのシクロヘキサン混合液5 mLにそれぞれ添加し、マイクロエマルジョン(W=7.4)を形成した。このcisPtBpナトリウム塩マイクロエマルジョンに、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(DOPA)(クロロホルム(CHCl3)中200 mg/ml)200μLを添加し、透明な溶液が形成されるまで15分間攪拌を継続した。この2つのマイクロエマルジョンを合わせ、得られたマイクロエマルション10 mLをさらに30分間撹拌し、ナノスケール配位高分子(NCP)を得た。下記スキーム2を参照されたい。次に、このNCPを、シクロヘキサン及びエタノールで洗浄して、余分なDOPAを除去し、THFに分散させた。DOTA/コレステロール(DOTAP/コレステロールのモル比=2:1)のTHF溶液、20モル%DSPE-PEG2K及びナノスケール配位高分子(NCP)を、50℃で30%(v/v)エタノール/水に添加することによって、カチオン性脂質でコートされたナノスケール配位高分子(NCP-1)を得た。THF及びエタノールを完全に蒸発させ、このNCP-1溶液を、使用する前に、室温まで冷却した。ナノスケール配位高分子(NCP)を形成するためのcisPtBpナトリウム塩の代わりに、ピロリン酸ナトリウム十水和物を使用した以外は、同様の方法で、対照のナノ粒子(Zncontrol)を作製した。
誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)を用いて、ナノスケール配位高分子(NCP)のPt濃度を分析し、シスプラチン量を計算した。NCP-1のシスプラチン量は40〜50重量%であった。
リン酸緩衝溶液(PBS)中で、NCP-1及びNCP-1/siRNAの粒子サイズ、多分散性指数(PDI)及びゼータ電位を、ゼータサイザー(Nano ZS, Malvern, UK)を用いて測定した。NCP-1及びNCP-1/siRNAの粒子サイズ、多分散性指数(PDI)及びゼータ電位は、それぞれ、134.2±3.4 nm、0.076±0.013及び16.3±2.6 mV;156.3±6.7 nm、0.087±0.021及び-3.1±0.5 mVであった。NCP-1/siRNAの粒子サイズ及び負電荷がわずかに上昇したので、siRNAの吸着の成功を確認した。また、siRNAを搭載したZncontrol粒子(Zncontrol/siRNAを)を作製した。それらの粒子サイズ、多分散性指数(PDI)及び表面電荷はそれぞれ144.2±2.4nm、0.102±0.022及び-2.9±0.4 mVであった。
NCP-1とsiRNAの会合を、最初、臭化エチジウム(EB)0.25μg/mLを含む4%(w/v)アガロースゲル電気泳動上でゲル遅延アッセイを用いて測定した。NCP-1に積載されたsiRNAの動きは、対照の裸のsiRNAと比較すると、完全に妨げられていた。これは、NCP-1が、シスプラチン/siRNA重量比4で、siRNAと効率的に錯体を形成していることを示唆する。
NCP-1へのsiRNAの積載効率(LE)を定量的蛍光法により測定した。TAMRA(カルボキシテトラメチルローダミン)で標識されたsiRNAをNCP-1内に封入し、このナノ粒子の懸濁液を13,000rpmで30分間遠心分離した。上清中の遊離TAMRA-siRNAの量を、標準曲線(TAMRA、λex= 565nm、λem= 580nm)に基づいて蛍光法を用いて決定した。積載効率(LE)を、下式で計算した。
siRNA 1μgを含有するNCP-1/siRNAを、ウシ胎児血清(FBS)を等容積で混合した。37℃で所定時間インキュベートした後、ヌクレアーゼを不活性化し、NCP-1構造を破壊するために、この混合物を80℃で5分間加熱した。そのため、このsiRNAは、NCP-1/siRNAから解離した。その後、その完全性を4%(w/v)アガロースゲル電気泳動で評価した。siRNA 1μgを含む裸のsiRNA溶液を対照とした。NCP-1/siRNAは、血清と4時間までインキュベートした場合、ヌクレアーゼ分解からsiRNAを保護する望ましい能力を示した。
NCP-1/siRNAからのsiRNA放出プロファイルを評価するために、TAMRA-siRNA(TAMRAで標識されたsiRNA) 1μgを含有するナノ粒子を、37℃でPBS 1mLと共に振とう下でインキュベートした。この懸濁液を、各所定の時間間隔で、13,000rpmで10分間遠心分離し、上清0.5mLを蛍光定量することによって、TAMRA-siRNAの含有量を定量した。放出されたと等量の媒体を加え、さらにインキュベートする前に、沈殿物を再懸濁した。NCP-1/siRNAは、2時間で放出割合約40%でPBS中にsiRNAを放出し、24時間後に全て放出することができた。siRNAはナノスケール配位高分子(NCP)からゆっくり放出された。
3種の卵巣癌細胞株(ES-2、OVCAR-3及びSKOV-3細胞)を、1ウェルあたり1×105個の細胞の割合で24ウェルプレートに播種し、24時間培養した。これにTAMRA-siRNAを含有するNCP-1/siRNA及び裸のTAMRA-siRNAの溶液(2mg/ml)を添加した(siRNA 0.4μg/ウェル)。4時間のインキュベーション後、細胞をPBSで3回洗浄し、次いで、0.5%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS、pH8.0)に溶解した。この溶解物について、蛍光定量によりTAMRA-siRNAを定量し、BCAキット(Promega Corporation, Madison, Wisconsin, USA)を用いてタンパク質含有量を定量した。取り込みレベルを、細胞タンパク質1mgに対するTAMRA-siRNA量として表した。
図3(b)を参照されたい。NCP-1/siRNAのsiRNAの取り込み量は、裸のsiRNA溶液と比較すると、大幅に増加しており、これは、NCP-1/siRNAがsiRNAの内在化を促進することができることを示している。
また図3(c)を参照されたい。シスプラチンの内在化もNCP-1/siRNAによって促進されており、これはP糖タンパク質(P-gp)のダウンレギュレーションがナノ粒子/シスプラチンの流出を減少させたことによるものである可能性がある。
内在化NCP-1/siRNAとエンドソーム/リソソームコンパートメントとが、共局在することを可視化するために、これらの細胞をTAMRA-siRNAを含有するNCP-1/siRNAと共に37℃で2時間インキュベートした。これらの細胞をPBSで3回洗浄し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、DAPI(10μg/ml)及びリソトラッカーグリーン(100 nM)を用いて染色し、共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)で観察した。2時間のインキュベーション後、NCP-1/siRNA中に封入されたsiRNAの大半は、エンドソーム/リソソームの捕捉から脱していた。
ES-2、OVCAR-3及びSKOV-3細胞を、1ウェルあたり2×105個の細胞の割合で24ウェルプレートに播種し、24時間培養した。実験前に、培地を、10%FBSを含有し予温され新鮮な培養培地1mlと置き換えた。これらの細胞に、プールされたsiRNAを含むNCP-1/siRNA、一種類のsiRNAを含むNCP-1/siRNA、プールされたsiRNAを含むZncontrol/siRNA、及びNCP-1を、ウェル当たりシスプラチン用量0.4μgに相当するsiRNA用量1.6μgで細胞に添加した。4時間のインキュベーションの後、培地を、10%FBSを含有し予温され新鮮な培養培地1mlと置き換え、さらに20時間インキュベートした。これらの培養培地の上清を回収し、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA: R&D Systems, Minneapolis, Minnesota, USA; MyBiosource, San Diego, California, USA、その使用説明書に従う)により、細胞外のサバイビン及びP-gpの生産を測定した。これらの細胞を溶解し、溶解物中のBcl-2量をELISA(R&D Systems, Minneapolis, Minnesota, USA)により定量した。NCP-1/siRNAは、卵巣癌細胞において強力な遺伝子サイレンシングを誘発した(表1a、1b及び1c)。Zncontrol/siRNAもまた、遺伝子発現をダウンレギュレートした。NCP-1群でサバイビン及びBcl-2の発現レベルが減少したが、これは、これは、ナノ粒子に組み込まれたシスプラチンによって細胞毒性が誘導され、サバイビン及びBcl-2などの腫瘍増殖関連遺伝子の発現レベルに影響したことによる可能性がある。
次にNCP-1/プールsiRNAの時間依存性トランスフェクション効率を測定した。SKOV-3細胞を、1ウェルあたり2×105個の細胞の割合で24ウェルプレートに播種し、24時間培養した。実験前に、培地を、10%FBSを含有し予温され新鮮な培養培地1mlと置き換えた。NCP-1/プールsiRNA及びLIPOFECTAMINE(R) RNAiMAX/siRNA複合体を、siRNA用量0.75 nMで細胞に添加した。4時間のインキュベーションの後、培地を、10%FBSを含有し予温され新鮮な培養培地1mlと置き換え、さらに種々の時間インキュベートした。細胞を2日ごとに1:3で継代した。これらの培養培地の上清を回収し、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA: R&D Systems, Minneapolis, Minnesota, USA; MyBiosource, San Diego, California, USA、その使用説明書に従う)により、細胞外のサバイビン及びP-gpの生産を測定した。これらの細胞を溶解し、溶解物中のBcl-2量をELISA(R&D Systems, Minneapolis, Minnesota, USA)により定量した。
図6に示すように、1日目以後、LIPOFECTAMINE(R)RNAiMAX/siRNAについて、遺伝子サイレンシング効果は全く観察されなかった。しかし、以後4日目まで、NCP-1/プールsiRNAは効果的な遺伝子ノックダウンを媒介した。これは、任意の特定の理論に縛られることなく、NCP-1/siRNAにはsiRNAの保護と放出との間に望ましいバランスがあることに因るのかもしれない。
ES-2、OVCAR-3、SKOV-3、A2780及びA2780/CDDP細胞を、1ウェルあたり5000個の細胞の割合で96ウェルプレートに播種し、24時間培養した。培地を、10%FBSを含有する新鮮な培養培地100μlと置き換えた。これらの細胞に、シスプラチン溶液、NCP-1、プールsiRNAを含むNCP-1/siRNA、単一のsiRNAを含むNCP-1/siRNA、及びプールsiRNAを含むZncontrol/siRNAを、異なるシスプラチン又はsiRNA用量で添加した。24時間のインキュベーション後、細胞生存率を(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)(MTS)アッセイ(Promega Corporation, Madison, Wisconsin, USA、その使用説明書に従う)により測定した。細胞増殖を50%阻害するのに必要なシスプラチン及びsiRNAの濃度(IC50値)を計算した。シスプラチンIC50が、遊離シスプラチン又はNCP-1のいずれかと比較して、顕著に低いことからわかるように(表3)、複数の多剤耐性(MDR)遺伝子とシスプラチンを標的にしているプールsiRNAを共送達することにより、シスプラチンに耐性の3つ全ての卵巣癌細胞を再増感することができた。ES-2、OVCAR-3、SKOV-3及びA2780/CDDP細胞において、NCP-1/プールsiRNAのシスプラチンIC50は、NCP-1と比較して、それぞれ102倍、7倍、140倍及び16倍低い。NCP-1/個々のsiRNAによる処理は、SKOV-3細胞で、NCP-1/siサバイビン(IC50がNCP-1と比較して21倍低い)を除き、NCP-1よりもほんの少しだけ強力であった。NCP-1/個々のsiRNAサンプルのIC50値は、NCP-1のIC50値よりもほわずか低かった(最大で2.6倍)。SKOV-3細胞で、NCP-1/siサバイビンのIC50値は、NCP-1/siRNAのIC50値よりも6.5倍高い。
また、シスプラチンIC50値に対応するsiRNA用量でのZncontrol/siRNAの細胞毒性をも評価した。Zncontrol/siRNAと対照との間で、細胞生存率の明らかな違いは見られなかった(ES-2、OVCAR-3、SKOV-3、A2780及びA2780/CDDPについて、それぞれ、88.3±2.1%、89.4±3.1%、94.2±5.6%、102.9±4.5%及び89.4±10.2%)。これは、NCP-1/siRNAの抗癌効果の大幅上昇が、プールsiRNAによる遺伝子調節とシスプラチンによる化学療法効果との相乗効果によるものであることを示している。
ES-2、OVCAR-3及びSKOV-3細胞を、1ウェルあたり1×106個の細胞の割合で6ウェルプレートに播種し、24時間培養した。培地を、10%FBSを含有する新鮮な培養培地2mlと置き換えた。NCP-1及びNCP-1/プールsiRNAを含むsiRNAを、シスプラチンIC80濃度で細胞に添加した。24時間のインキュベーションに続いて、DNAラダー単離キット(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, USA)をその使用説明書に従って用いて、癌細胞の総DNAを抽出し、2%(w/v)アガロースゲル電気泳動により35 Vで5時間調べた。NCP-1群よりもNCP-1/プールsiRNA群において特徴的なDNAラダーの存在が認められた。これは、シスプラチンとプールされたsiRNAの同時送達が、多剤耐性(MDR)遺伝子発現をサイレンシングすることによって、シスプラチン耐性細胞において細胞アポトーシスを誘導することができることを示す。
6ウェルプレートに入れたカバースリップに、ES-2、OVCAR-3及びSKOV-3細胞を、1ウェルあたり1×106個の細胞の割合で播種した。これらの細胞を、ナノ粒子の処理の前に、37℃、5%CO2の条件で、24時間インキュベートした。これらの細胞を、TAMRA-siRNAを積載したNCP-1/siRNAと共に、37℃、5%CO2の条件で、24時間インキュベートした。その後、これらの細胞を、PBSで洗浄し、氷冷4%パラホルムアルデヒドで固定し、10μg/mLの4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)及びAlexa Fluor 488 結合Annexin V (Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を用いて、その取扱説明書に従って、染色した。核(青色蛍光)、細胞アポトーシス(緑色蛍光)及びナノ粒子の内在化(赤色蛍光)を可視化するために、これらの細胞を、共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM, Zeiss LSM710, Jena, ドイツ)を用いて、それぞれ励起波長405nm、488nm及び546nmで、観察した。NCP-1/プールsiRNAで24時間処理された3種全ての卵巣癌細胞はsiRNAを効果的に取り込み、これらのナノ粒子が癌細胞の強いアポトーシスを誘導したことを示した。
8週の胸腺欠損雌性ヌードマウスの右脇腹領域にSKOV-3細胞懸濁液を皮下接種して(マウスあたり5×106細胞)、腫瘍を有するマウスを確立した。腫瘍容積が約100mm3に達した後、マウスを無作為に5群(n=6)に分け、PBS、遊離プールsiRNA溶液を加えた遊離シスプラチン、NCP-1、Zncontrol/siRNA、及びNCP-1/siRNAを、毎週1回(合計3回の注射)シスプラチン用量1mg/kg及びsiRNA用量0.25mg/kgで、腫瘍内に注射した。腫瘍容積及び体重を毎週3回モニターした。腫瘍容積を次のように算出した:(幅2×長さ)/2(表4)。図4(a)も参照されたい。
チオール化siRNA(Bcl-2 siRNA及びサバイビンsiRNA)を、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE)-スクシンイミジル3(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)で抱合して、DSPE-siRNA抱合体を得た。1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート(DOPA)でキャップされたNCP-1ナノ粒子を、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、コレステロール、20モル%1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000](DSPE-PEG2k)、及びDSPE-siRNAを用いて、シスプラチン:siRNA重量比4:1で、コーティングした。
NCP-1/チオール化siRNAのZ平均サイズ、PDI、及びゼータ電位は、動的光散乱(DLS)測定により、それぞれ105.3±6.2nm、0.112±0.004、及び-4.8±1.3 mVであった。siRNAの封入効率及び積載効率は、Quant-iT RiboGreen RNAキットを用いた測定により、それぞれ、77.84%及び4.86重量%であった。透過型電子顕微鏡(TEM)を用いてNCP-1/siRNAの形態を観察した結果、球状及びPBS中の単分散であった。
24時間のトランスフェクションの後、siRNA用量6 nMでNCP/siRNAでトランスフェクトしたA2780/CDDP細胞における、Bcl-2及びサバイビンのmRNA発現及びタンパク質産生を測定した。Bcl-2及びサバイビンのmRNA発現及びタンパク質産生は、それぞれ、リアルタイム-PCR及びELISAによって測定した。NCP-1処理は、mRNA発現に減少効果をもたらした。図5(b)を参照されたい。SKOV-3細胞におけるBcl-2及びサバイビンのタンパク質産生は、図5(c)に示され、A2780/CDDP細胞におけるBcl-2及びサバイビンのタンパク質産生は図5(d)に示されている。Zncontrol/siRNAは、強力な遺伝子サイレンシングを媒介することができなかった。これは、効率的なエンドソーム脱出の欠如に起因しているのかもしれない。NCP-1/siRNAは、Bcl-2及びサバイビンの発現を大幅にダウンレギュレートした。
PBS(対照)及びNCP-1(対照に対するNCP-1/siRNA、一方向ANOVAによるP=0.01472)と比較して、NCP-1/siRNAは生存期間を顕著に増加させる。NCP-1対照に対するNCP-1/siRNA、一方向ANOVAによるP=0.3739)は、PBS以上の生存利益を示さなかった。図7を参照されたい。
化学療法用薬剤を順次積載した多孔性ナノ粒子配位高分子
スキーム3に示すように、シスプラチンのプロドラッグ:シス,シス,トランス-Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2COOH)を合成した。具体的には、エタノール中でシスプラチンを過酸化水素と反応させ、一つの水酸基と一つのエトキシリガンドを有する中間体を得た。次に、この中間体を無水コハク酸と反応させて、プロドラッグを得た。
光増感剤と化学療法用薬剤を有するナノ粒子配位高分子の材料及び方法
3.1. 材料、細胞株及び動物:
全ての出発物質は、特に断りのない限り、Sigma-Aldrich Corporation (St. Louis, Missouri, USA)及びFisher (Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts, USA)から購入し、さらに精製することなく使用した。1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート(DOPA)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、コレステロール及び1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000](DSPE-PEG2k)は、Avanti Polar Lipids (Alabaster, Alabama, USA)から購入した。ヒト頭頸部癌細胞株HNSCC135(シスプラチン感受性)、SCC61(シスプラチン感受性)、JSQ3(シスプラチン耐性)、及びSQ20B(シスプラチン耐性)は、Dr. Stephen J. Kron (Department of Molecular Genetics and Cell Biology, The University of Chicago, Chicago, USA)から親切にも提供された。これらの細胞株は、20%ウシ胎児血清(FBS, Hyclone, Logan, Utah, USA)を含むDME/F12(1:1)培地(Gibco, Grand Island, New York, USA)中で培養した。マウス結腸腺癌細胞CT26は、The American Type Culture Collection (Rockville, Maryland, USA)から購入し、10%FBSを補充したRPMI 1640培地(Gibco, Grand Island, New York, USA)中で培養した。胸腺欠損雌性ヌードマウス(6週20〜22 g)はHarlan Laboratories, Inc. (Indianapolis, Indiana, USA)から提供された。
SQ20B細胞におけるNCP-1粒子の細胞取り込みを、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)により定量した。SQ20B細胞を、5×105細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。これらの細胞に、NCP-1-ピロリピッド、NCP-1、遊離シスプラチン、またはポルフィサム(porphysome)を、それぞれ、シスプラチン用量5μM又はピロリピッド用量1.5μMで添加した。1、2、4、及び24時間インキュベートした後、SQ20B細胞を回収し、PBSで3回洗浄し、血球計で計数した。これらの細胞を3000rpmで5分間遠心分離し、細胞ペレットを濃硝酸500μLで消化した。24時間後、この消化物を水で希釈し、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)でPt濃度を測定した。結果は、105細胞あたりのシスプラチン量(ng)として表した。細胞に取り込まれているピロリピッドの量を、分光光度計(RF-5301PC、島津製作所、京都、日本)を用いて定量化した。SQ20B細胞を、NCP-1-ピロリピッドと共に1、2、4、及び24時間インキュベートした後、PBSで3回洗浄し、血球計で計数し、0.5%SDS(pH8.0)に溶解した。ピロリピッドの蛍光強度を蛍光法(λex= 427 nm、λem= 675 nm)で測定した。結果は、105細胞あたりピロリピッド量(ng)として表した。
NCP-1-ピロリピッドナノ粒子を、SQ20B細胞と共に、それぞれ、1、2、4及び24時間インキュベートした。これらの細胞を、PBSで3回洗浄し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、405 nmのレーザーを用いた共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)(オリンパスFV1000)で観察した。
NCP-1-ピロリピッドの細胞毒性を、シスプラチン耐性のSQ20B及びJSQ3細胞並びにシスプラチン感受性のHNSCC135及びSCC61細胞を含む4つの頭頸部癌細胞株で試験した。これらの細胞を2500個細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種した。24時間インキュベートした後、これらの細胞を、種々のシスプラチン濃度又はピロリピッド濃度の、NCP-1-ピロリピッド、ポルフィサム、NCP-1、及び遊離シスプラチンで処理した。24時間のインキュベーション後、これらの細胞を60mW/cm2の発光ダイオード(LED)光(670 nm)で15分間照射した(54 J/cm2に相当)。照射処理なしの細胞を対照とした。これらの細胞をさらに48時間インキュベートした。細胞生存率を(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)(MTS)アッセイ(Promega Corporation, Madison, Wisconsin, USA)により測定し、それに応じてIC50値を計算した。
SQ20B細胞を1×106細胞/ウェルで6ウェルプレートに播種し、更に24時間培養した。培地を、10%FBSを含有する新鮮な培地2mLで置き換えた。これらの細胞に、遊離シスプラチン、NCP-1、NCP-1-ピロリピッド、Zncontrol-ピロリピッド、ポルフィサムを、それぞれ、シスプラチン濃度5μM又はピロリピッドの同等濃度で1.5μg/mLで添加した。PBSでインキュベートした細胞を対照とした。24時間のインキュベーション後、これらの細胞を、発光ダイオード(LED)光(670 nm)を用いて、60mW/cm2で15分間照射した(54J/cm2に相当)。48時間のさらなるインキュベーションの後、浮遊細胞及び接着細胞を回収し、Alexa Fluor 488 Annexin V/Alexa Fluor 488 Annexin V及びPを備えた死細胞アポトーシスキット(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を用いて、その取扱説明書に従って、染色した。アポトーシス及びネクローシスをフローサイトメーター(LSRII Blue, Becton, Dickinson, and Company, Franklin Lakes, New Jersey, USA)で調べた。
マウスの右脇腹に100万のCT26細胞を皮下注射し、腫瘍を100mm3まで成長させ、NCP-1-ピロリピッドをシスプラチン用量3mg/kgで静脈内投与した。薬剤投与後5分、1時間、3時間、8時間、24時間、及び48時間で、動物(マウス)を屠殺した(時間点当たり3匹)。その血液、肝臓、肺、脾臓、腎臓、及び膀胱を採取した。器官及び血液を濃硝酸で24時間消化し、Ptの濃度を誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)で分析した。5分、1時間、3時間、8時間、24時間、及び48時間後に採取した血液中のピロリピッド量を測定した。簡潔には、この血液を、3000rpmで10分間遠心分離し、血漿を分離した。ピロリピッドを抽出し、凝集を防止するために、この血漿に、メタノール及び0.25%トリトンX-100を添加した。ピロリピッド濃度を、UV-可視分光法により測定した。
光線力学療法(PDT)におけるNCP-1-ピロリピッドの有効性を、SQ20B皮下異種移植マウスモデルを用いて検討した。6週の胸腺欠損雌性ヌードマウスの右脇腹領域にSQ20B細胞懸濁液を皮下接種して(5×106細胞/マウス)、腫瘍を有するマウスを確立した。比較のため次の5つのグループを含む:対照としてPBS投与と照射;NCP-1投与と照射;ポルフィサム投与と照射;NCP-1-ピロリピッド投与と照射;照射なしのNCP-1-ピロリピッド投与。腫瘍が100mm3に達した時点で、動物(マウス)に、NCP-1、NCP-1-ピロリピッド及びポルフィサムを、シスプラチン用量0.5mg/kg(ピロリピッド用量0.5mg/kgに相当する)で静脈内注射した。注射の24時間後、マウスを2%(v/v)イソフルランで麻酔し、腫瘍を発光ダイオード(LED)(670nm)で30分間照射した。このエネルギー放射照度は100mW/cm2であり、総光線量は180 J/cm2であった。注射と光線力学療法(PDT)の両方を、週に一度、合計2回行った。
治療効果を評価するため、腫瘍増殖及び体重変化をモニターした。腫瘍の大きさを、毎日デジタルノギスで測定した。腫瘍容積を次のように算出した:(幅2×長さ)/2。12日目にすべてのマウスを屠殺し、切除した腫瘍を撮影し、秤量した。腫瘍を、最適な切削温度(OCT)の媒体中で包埋し、5μmの厚さで切り出し、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)染色し、in vivoでアポトーシスを定量するために、組織病理学的分析とTdT媒介dUTPニック末端標識(TUNEL, Invitrogen, Carlsbad, California, USA)アッセイを行った。マウス屠殺後、肝臓、肺、脾臓、及び腎臓を切除し、その後、OCT媒体に包埋し、5μmの厚さで切り出し、H&Eで染色し、光学顕微鏡(Pannoramic Scan Whole Slide Scanner, Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts, USA)で毒性を観察した。エンドポイントで血液を回収し、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA, R&D Systems, Minneapolis, Minnesota, USA)で、血清TNF-α、IFN-γ及びIL-6を測定した。
光増感剤及び化学療法用薬剤を備えたナノ粒子配位高分子
4.1. NCP-1-ピロリピッドの調製とキャラクタリゼーション:
トリトンX-100/1-ヘキサノール/シクロヘキサン/水の逆マイクロエマルジョン中で、Zn(NO3)2とシスプラチンのプロドラッグ(シス,シス,トランス-[Pt(NH3)2Cl2(OCONHP(O)(OH)2)2])との混合物を、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-リン酸ナトリウム塩(DOPA)と共に室温で激しく30分間攪拌して、透過型電子顕微鏡による直径が20nm及び動的光散乱による直径が54.1nmの球状DOPAコートNCP-1粒子を得た。誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)により測定されたNCP-1のシスプラチン積載量は25±2重量%であった。
ピロリピッド、コレステロール、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(80μL)(DSPC/コレステロール/DSPCのモル比=1:1:2)、20モル%DSPE-PEG2K、及びDOPAでキャップされたNCP-1を、60℃の30%(v/v)エタノール/水500μL中で1分間撹拌して、ピロリピッドでコートされペグ化されたNCP-1(即ち、NCP-1-ピロリピッド)を得た。より具体的には、ピロリピッド、コレステロール、DSPCのTHF溶液(80μL)(DSPC/コレステロール/DSPCのモル比=1:1:2)、20モル%のDSPE-PEG2K、及びDOPAでコートされたNCP-1を、60℃で30%(v/v)エタノール/水500μLに加えて、ピロリピッドでコーティングされたNCP-1(NCP-1-ピロリピッド)を作製した。この混合物を1700 rpmで1分間撹拌した。THF及びエタノールを完全に蒸発させ、NCP-1-ピロリピッド溶液を室温まで冷却した。NCP-1-ピロリピッドを13000rpmで30分間遠心分離し、続いて、上清を除去し、この粒子をリン酸緩衝溶液(PBS)中に再懸濁した。
ピロリピッドは、THFに溶解すると、400nm周辺にブロードなSoretバンドを示し、669nmに明確なQ-バンドを示した。DOPAでキャップされたNCP-1粒子は、669nmの吸収を示さなかった。NCP-1の表面に塗布した後、ピロリピッドはQ-バンドを維持し、これはピロリピッドのコート量を定量するために利用された。脂質をコーティングした後、NCP-1-ピロリピッドを遠心分離し、上清と沈殿物の両方におけるピロリピッド量を、UV-可視分光法によって決定した。1mgのNCP-1の表面に、約265.6μgのピロリピッドが塗布されていた。これは、NCP-1-ピロリピッドにおけるシスプラチンに対するピロリピッドの重量比が約1:1(モル比約1:3)であることに相当する。
ポルフィサム(porphysome)は、Zheng 及びその共同研究者が報告した方法に従って作製された(Jin, C.S., et al., Adv Healthcare Mater. 3(8), 1240-1249 (2014); and Lovell, J.F. et al., Nat Mater. 10, 324-332 (2011))。動的光散乱(DLS)測定により、ポルフィサムのZ平均直径及び多分散性指数(PDI)は、それぞれ、152.7 nm及び0.150であった。本実施例において、ポルフィサムは単剤療法の対照として使用された。
一重項酸素センサ緑(SOSG)試薬(Life Technologies, Carlsbad, California, USA)を用いて、NCP-1-ピロリピッドによって生成される一重項酸素を検出した。脂質をコーティングした後、NCP-1-ピロリピッドを13000rpmで30分間遠心分離した。遊離脂質、リポソーム、及びポルフィサムを含む上清を捨て、ペレットをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に再懸濁した。新たに調製したSOSG試薬のメタノール溶液(5mM)5μLを、NCP-1-ピロリピッド(無傷)のPBS溶液 2mLと混合し、又は、0.5%トリトンX-100を用いて破壊した。NCP-1-ピロリピッドと同じピロリピッド濃度で0.5%トリトンX-100を添加したポルフィサムを対照とした。これらのサンプルを、波長が670nmでエネルギー放射が120mW/cm2の発光ダイオード(LED)を用いて、10、20、30、40、50、100、250、500及び1000秒間処理し、SOSGの蛍光(励起504 nm、発光525 nm)を測定した。この発光範囲内でピロリピッドの蛍光の寄与はなかった。
ピロリピッドは、NCP-1-ピロリピッドの表面上の高配向及び非対称脂質二重層に組み込まれた。ピロリピッド積載量が十分に高い場合、ピロリピッドの蛍光は、自己消光し、その光化学に影響を与える。実際、その脂質層が無傷な場合、NCP-1-ピロリピッドにおけるピロリピッドの蛍光は効率的に消光した(消光効率>96%)。脂質二重層を破壊させることができる界面活性剤であるトリトンX-100を添加した後、この破壊されたNCP-1-ピロリピッドから離れたピロリピッドはその蛍光を取り戻した。一重項酸素センサ緑(SOSG)試薬によって測定された1O2の生成は無視できる程度だったので(表7)、無傷のNCP-1-ピロリピッドにおける励起状態にあるピロリピッドは、高度に消光され、三重項酸素へのエネルギー移動は認められなかった。対照的に、トリトンX-100で脂質層が破壊された後、NCP-1- ピロリピッドは効率的に1O2を生成した(表7)。破壊された脂質層を有するNCP-1-ピロリピッドの1O2発生効率は、同じピロリピッド濃度でトリトンX-100を添加した後のポルフィサムのものと同様であった(表7)。したがって、脂質層が無傷であるか否かは、照射による1O2生成を制御するための「スイッチ」として活用することができる。
まず、ヒト頭頸部癌細胞SQ20Bで、NCP-1-ピロリピッドのエンドサイトーシス経路を調べた。特定の内在化経路を遮断するために、この細胞を一連の取り込み阻害剤と共にプレインキュベートし、次にNCP-1-ピロリピッドと共にインキュベートした。アジ化ナトリウム(NaN3)、クロルプロマジン、ゲニステイン及びMe-β-CDで処理した細胞では、NCP-1-ピロリピッドの取り込みが著し減少したが(それぞれ、81.2±6.0%、69.3±1.8%、59.3±1.7%及び68.4±1.1%)、ワートマニンで処理した細胞では、NCP-1-ピロリピッドの取り込みは減少しなかった(8.4±4.3%)。これは、細胞の取り込みが、エネルギー依存性、クラスリン/カベオラ/脂質ラフトを介したエンドサイトーシスであって、微飲作用ではないことを示している。
NCP-1-ピロリピッドの細胞取り込みの時間依存性を、SQ20B細胞において、24時間までのインキュベーションの時間で評価した。遊離シスプラチン、ポルフィサム、元のNCP-1(シスプラチンのプロドラッグを運搬し、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、コレステロール及びDSPE-PEG2Kでコーティングされている)を比較として用いた。24時間までの時間に渡って、シスプラチンとピロリピッド両方の取り込み量は一定なので、NCP-1-ピロリピッドの細胞への取り込みは、迅速であり、1時間以内に完了したといえる。更に、24時間の実験全体で、NCP-1-ピロリピッドについてシスプラチンとピロリピッドの取り込み量はほぼ同じであった(表8)。NCP-1-ピロリピッドにおけるシスプラチンに対するピロリピッドの重量比が約1:1であることを考慮すると、理論に束縛されるものではないが、NCP-1-ピロリピッドは、その完全な形態で細胞に入ると考えられる。遊離シスプラチンを除き、シスプラチンとピロリピッドの細胞取り込みは、24時間の実験を通して一定のままであった。NCP-1-ピロリピッドのシスプラチンとピロリピッドの両方の取り込み量は、NCP-1とポルフィサムのものより高かった。
シスプラチンは、主にアポトーシスを誘導することにより、細胞毒性を引き起こす。また、光線力学療法(PDT)はアポトーシスとネクローシスの両方の経路で細胞毒性を引き起こす。化学療法と光線力学療法(PDT)を単一のナノ粒子に組み入れることにより、NCP-1-ピロリピッドは、照射により、アポトーシスとネクローシスの両方を効率的に誘発することができる。NCP-1-ピロリピッドのコア中のシスプラチンのプロドラッグは、生理学的条件下で安定であるが、エンドサイトーシス後のより還元細胞内環境では直ちに還元されて、トリガ方法でシスプラチンを放出することができる。放出されたシスプラチンは、アクア化し、DNAに結合して、アポトーシスを誘導し、これは効果的な化学療法になる。NCP-1-ピロリピッドは、その完全な形で細胞により内在化され、その脂質層は徐々に固体コアから解離し、細胞膜に移行するか又は細胞質に分布する。流出量は極僅かなので、シスプラチンは、DNAに結合すると効果的に細胞のアポトーシスを誘導し、一方、ピロリピッドは、細胞内に高濃度で蓄積され、照射により1O2を生成し、それによりアポトーシス及びネクローシスの両方を介して細胞死を引き起こす。
血液循環時間及び生体分布プロファイルを決定するために、CT26腫瘍を有するマウスについてNCP-1-ピロリピッドの薬剤動態(PK)研究を行った。誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)によりPtの分布を定量し(表12)、メタノールによる抽出後、血液中のピロリピッド量をUV-可視分光法によって定量した。ピロリピッド定量方法は、まずメタノール抽出時に血液からピロリピッドのほぼ完全な回復を示すことによって検証された。時間に対するPtとピロリピッドの両方の血液中の濃度は、非線形除去の1コンパートメントモデルに最も良く一致した。血液中のシスプラチンとピロリピッドの濃度は、48時間後の静脈注射まで同等であり、これは、NCP-1-ピロリピッドの脂質二重層が全身循環の間無傷のままであったことを示唆する。血液循環時のPtとピロリピッドの半減期は、それぞれ、9.0±1.8及び6.7±2.2時間であり、それぞれ、統計的に有意な差を示さなかった(表13)。
異なる脂質組成を有する他のNCP-1-ピロリピッド製剤を試験した。例えば、外側脂質層にピロリピッド及びコレステロール(ピロリピッド/コレステロールのモル比= 1:1)並びに20モル%DSPE-PEGを有するNCP-1-ピロリピッド製剤は、静脈注射後に血液循環半減期1.55時間を示した。
シスプラチン耐性SQ20Bヒト頭頸部癌皮下異種移植マウスモデルを用いて、NCP-1-ピロリピッドのインビボ抗腫瘍活性を評価した。全ての用量は、遊離のシスプラチン又はピロリピッド当量に基づく。SQ20B腫瘍を持つマウスに次の静脈内注射を行った:(1)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、(2)NCP-1、シスプラチン用量0.5mg/kg、(3)ポルフィサム、ピロリピッド用量0.5mg/kg、又は(4)及び(5)NCP-1-ピロリピッド、シスプラチン又はピロリピッド用量0.5mg/kgで週一回を二度、(5)は照射あり、(4)は照射なし。注射の24時間後に、グループ(1)〜(3)及び(5)のマウスを2%(v/v)イソフルランで麻酔し、腫瘍をLED 670nmで30分間照射した(100mW/cm2)。照射を追加したNCP-1-ピロリピッド(グループ5)のみが、シスプラチン耐性SQ20B腫瘍において、腫瘍容積の約83%の減少を示し(表14)、有意な腫瘍抑制を示した。他の4つのグループのマウスは、同様の腫瘍成長パターンを共有し、これは、モノ化学療法又はモノ光線力学療法(PDT)が、シスプラチン耐性SQ20B腫瘍モデルにおける腫瘍成長を阻害又は退行できなかったことを示す。NCP-1-ピロリピッドで処理したが照射なしのマウス(グループ4)は、腫瘍増殖抑制を示さず、これは、NCP-1-ピロリピッドが、光トリガーの方法で抗癌効果を達成することを示す。照射ありのNCP-1-ピロリピッドの腫瘍重量は、照射ありの対照の腫瘍重量の約1/62と小さかった(一方向ANOVA検定でP値0.001815)(表15)。併用療法は、この照射領域で体重減少や皮膚の損傷を引き起こさず、薬剤と光の用量が安全であったことを示す。
NCP-1-ピロリピッドは、シスプラチン耐性ヒト頭頸部癌SQ20B異種移植マウスモデルに対して優れた腫瘍抑制活性を示した。切除した腫瘍の組織病理学的分析により、更にNCP-1-ピロリピッドの抗腫瘍効力が確認された。NCP-1-ピロリピッド投与及び照射で処理したマウスの腫瘍は、広い領域でアポトーシス及びネクローシスを示した。一方、他の治療を受けたマウスの腫瘍は、広い範囲で、生存癌細胞と大規模な血管系の構造を有していた。光線力学療法(PDT)は、3つの主な機構で腫瘍を根絶する:アポトーシス/ネクローシス、腫瘍細胞に対する免疫応答を活性化すること、及び腫瘍の酸素と栄養分を奪うために腫瘍血管構造を破壊すること。NCP-1-ピロリピッドと光の処理を受けたマウスの腫瘍において、マクロファージ(暗いブルーで染色された小核)、浸潤及び破壊された血管が観察された。さらにインビボのアポトーシスを実証し、定量化するために、切除した腫瘍についてTUNELアッセイを行った。表16に定量化されているように、NCP-1-ピロリピッド投与と照射による、DNA断片化の蛍光強度とアポトーシス細胞の相対的割合は、他のグループに比べて有意に高かった。NCP-1-ピロリピッド投与と照射は74.8±4.9%の腫瘍細胞のアポトーシスを誘導したが、他の4グループは、3.5%未満のアポトーシスしか引き起こさなかった。さらに、NCP-1-ピロリピッド投与と照射を受けたマウスでは、対照群と比較して、肝臓、腎臓、肺、及び脾臓の組織検査において変化が認められなかった。これは、NCP-1-ピロリピッド投与と照射は、主要な臓器への毒性が低いことを示唆している。
ある実施態様では、NCP-1-ピロリピッドナノ粒子は、そのコア中にシスプラチンを25重量%含み、かつシェル中にピロリピッドを25重量%含み、大量の化学療法用薬剤及び光増感剤(PS)の両方を送達することができる。そして、NCP-1-ピロリピッドは、その活動場所で、トリガの方法で、その積載物を放出する。細胞外環境では、NCP-1-ピロリピッドは、その構造的完全性を維持する。細胞に入ると、脂質層は2時間以内に徐々にNCP-1-ピロリピッドのソリッドコアから解離し、ピロリピッドの一部は細胞膜に融合し、残部は細胞質に残る。脂質層を細胞内に放った後、NCP-1コアは、システインやグルタチオンなどの高濃度の内因性還元剤に対して高透過性になり、NCP-1中の金属-リガンド結合の還元的切断を介して、シスプラチンの放出をトリガーする。
腫瘍保有マウスに静脈注射した後、NCP-1-ピロリピッドは、その治療用の積載物の両方について、長期の血液循環半減期を示した:シスプラチンのT1/2は9.0±1.8時間、ピロリピッドのT1/2は6.7±2.2時間である。この薬剤動態(PK)は、細胞外環境におけるNCP-1-ピロリピッドの小さな粒子サイズ(〜100 nm)、高PEGコーティング(〜20モル%)、及び良好な構造安定性に帰することができる。その結果、NCP-1-ピロリピッドの、静脈内注射24時間後の腫瘍中の蓄積量は〜23 ID%/gと高く、単核食細胞系(MPS)による取り込みが低く、非特定の臓器への分布が最小限である。
併用療法は、アクションの異なる機構を介して癌を治療する機会を提供し、相乗効果を介して抗腫瘍効果を強化する。NCP-1-ピロリピッドは、1つのプラットフォームで、シスプラチンの優れた化学療法の有効性と、ピロリピッドの強力な光線力学療法(PDT)効果を結合し、インビトロ及びインビボの両方でシスプラチン耐性頭頸部癌における抗腫瘍効果を増強した。この相乗効果は、以下の結果によって実証された:(1) 試験した4人の頭頸部癌細胞株において、NCP-1-ピロリピッド投与と照射は、照射あり又はなしの遊離シスプラチン、NCP-1及びポルフィサム、並びに、照射なしのNCP-1-ピロリピッドと比較して、シスプラチンIC50が低い;及び(2) 照射ありのPBS、照射ありのNCP-1、照射ありのポルフィサム、及び照射なしのNCP-1-ピロリピッドで処理されたSQ20B腫瘍を有するマウスについて、腫瘍阻害は全く観察されたかったが、NCP-1-ピロリピッド投与と照射を受けたマウスの腫瘍の容積は〜83%縮小した。
このインビボ抗腫瘍効果を研究するために、このマウスに、シスプラチン用量0.5mg/kg及びピロリピッド用量0.5mg/kgで、NCP-1-ピロリピッドを、週一度で2回、静脈内注射した。組織病理学的分析によれば、この非常に低い薬剤投与量は、インビボでの毒性又は光線力学療法(PDT)でしばしば発生する重篤で有害な全身免疫応答を引き起こさなかった。
siRNAを有するナノ粒子配位高分子粒子
5.1. Pten-NCP/siRNAsの調製とキャラクタリゼーション:
シスプラチンのプロドラッグPtBpの非毒性類似体として、以前に報告された手順に基づいて(Liu et al., Nature Communications 2014; 5: 4128)、ビス(エチレンジアミン)-白金ビスホスホン酸(Pten)を合成した。簡潔には、水溶液中でK2PtCl4をエチレンジアミン(en)で処理することにより、[Pt(en)2]Cl2を調製した。次に、[Pt(en)2]Cl2を過酸化水素で酸化し、[Pt(en)2(OH)2]Cl2を得た。これをジエトキシホスフィニルイソシアネートで処理し、ブロモトリメチルシランを用いてホスホネートエステルを脱保護して、Ptenを得た。Pten-NCPのソリッドコアは、逆マイクロエマルジョン中でPten及びZn2+イオンから構成された1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート(DOPA)でキャップされたナノスケール配位高分子(NCP)である。文献(Liu et al., Nature Communications 2014; 5: 4128)及び本明細書の他の場所に記載の脂質コーティング戦略を用いて、Pten-NCPの表面上に、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリン(DOPC)、コレステロール、及び20モル%の1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[アミノ(ポリエチレングリコール)2000](DSPE-PEG2K)からなる、高配向性及び非対称脂質二重層を形成した。このシェルにsiRNAを組み込んだ。そこでは、siRNAが、生理学的環境でのヌクレアーゼ分解を防ぐために、PEG層で遮蔽されている。スクシンイミジル3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート及び1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンからN-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオニル-1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE-SPDP)を合成し、チオールsiRNA (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA)と抱合し、DSPE-siRNA抱合体を得た。このジスルフィド結合は、アンチセンス鎖上の潜在的な阻害を回避するために、siRNA二本鎖のセンス鎖の5'末端上にある。siRNAに対するPtのモル比が160:1で、siRNAが非共有自己集合を介して脂質層に組み込まれ、Pten-NCP/siRNAsを得た。従って、Pten-NCP/siRNAsは、細胞外でのsiRNAへの十分な保護を提供し、siRNAの放出は、細胞内還元環境で、ジスルフィド結合の切断によりトリガーされることができる。
siRNA媒介遺伝子サイレンシングをトリガーするために、エンドサイトーシスを介して細胞に入る際に効率的なエンドソーム脱出が好ましい。siRNAナノ輸送体についてエンドソーム脱出機構としてプロトンスポンジ効果が広く利用されてきたが、この効果の実現には、典型的には、全身投与を介してナノ輸送体の血液循環と体内分布に悪い影響を与える傾向のある、カチオン成分を採用している。Pten-NCP/siRNAsは、カチオン性賦形剤を伴わない、新規な内蔵のエンドソーム脱出機構を有している。Pten-NCP/siRNAsにおいて、Pten-NCPから各Pt(en)2 2+の細胞内放出は、2つのCO2分子を生成する。図9(c)を参照されたい。理論に拘束されることを望まないが、ナノスケール配位高分子(NCP)から発生したCO2は、浸透圧を変化させることにより、エンドソーム膜を破壊することができ、エンドソーム捕捉からsiRNAの脱出を容易にし、細胞質におけるRNA誘導サイレンシング複合体(RISC)の形成をトリガーし、遺伝子サイレンシングを媒介すると仮定される。
A2780/CDDPは、Bcl-2とサバイビンを過剰発現するシスプラチン耐性OCa細胞株である。Bcl-2及びサバイビンを標的とする複数のsiRNAをPten-NCP粒子に積載し、Pten-NCP/siRNAsを形成した。A2780/CDDP細胞を、Pten-NCP/siRNAsと共に、siRNA用量30 nMで24時間インキュベートし、Pten-NCP/siRNAsに媒介される遺伝子サイレンシング効率を、Bcl-2及びサバイビンのタンパク質の産生を酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を用いて定量することにより評価した。Bcl-2及びサバイビンのタンパク質産生は、PBS対照と比較して〜60%ダウンレギュレートされた。図10(b)を参照されたい。この結果は、Pten-NCP/siRNAsが、OCa細胞において効果的な遺伝子サイレンシングを媒介することができることを示している。
Pten-NCP/siRNAsの合成は、高度にモジュール化されているので、DSPE-siRNA抱合体のカクテルを用いて、この粒子中に複数のsiRNAの任意の組み合わせ又は個々のsiRNAを効果的に組み込むことができる。PD-L1 siRNA、CCR-7 siRNA及びIDO siRNAを、個別に又はプールとして積載したPten-NCP/siRNAsは、効果的なインビトロの遺伝子サイレンシングを媒介することができる。PD-L1、CCR7及び/又はIDOを標的とするsiRNAのプールを、本明細書に記載したローディング戦略と同様のローディング戦略を介して、Pten-NCP粒子に組み込むことができる。
シスプラチン、ゲムシタビン及びsiRNAを運搬するNCP/siRNAs
シスプラチン及びゲムシタビン一リン酸(GMP)を有するDOPAコーティングされたナノスケール配位高分子(NCP)粒子を、シスプラチンのプロドラッグ及びGMPの両方を逆マイクロエマルションの反応に使用したこと以外は、シスプラチンを有するDOPAコーティングされたNCP粒子と同様の方法を用いて合成した。これらのNCP粒子のシスプラチン及びゲムシタビンの積載量は、誘導結合プラズマ質量分析法(ICP-MS)及び熱重量測定(TGA)により測定した結果、それぞれ、15重量%及び27重量%であった。これらのNCP粒子のZ平均粒径及び多分散性指数(PDI)はそれぞれ42.4±0.1 nm及び0.116であった。このDOPAコーティングされたNCP粒子を、シスプラチン: GMP:siRNAの重量比2:4:1で、DOPC、コレステロール、25モル%DSPE-PEG2K、及びDSPE-siRNAでコーティングした。NCP/siRNAsのZ平均粒径、多分散性指数(PDI)及びゼータ電位は、それぞれ、101.3±1.4 nm、0.206、及び-3.4±0.1 mVである。透過型電子顕微鏡(TEM)画像によれば、NCP/siRNAsはPBS中で球状で単分散ナノ構造である。図8(a)を参照されたい。NCP/siRNAsからのシスプラチン及びGMPの放出を評価した。システインの存在下でシスプラチンの放出は著しく増強された。図8(b)及び図8(c)を参照されたい。
サバイビン、Bcl-2及びERCC-1を標的とする、シスプラチン、GMP及びチオールsiRNAを運搬するNCP粒子の細胞毒性を、MTSアッセイにより、ヒト卵巣癌細胞A2780、A2780/CDDP、SKOV-3、及びヒト非小細胞肺癌細胞H460について評価した。表18を参照されたい。
Claims (60)
- 複数の治療用薬剤を共送達するためのナノスケール粒子であって、
(a)金属−有機マトリックス材料を含むコア(任意に、該金属−有機マトリックス材料が配位高分子を含む);及び
(b)複数の治療用薬剤、(任意に、該複数の治療用薬剤が
(i)少なくとも二つの化学療法用薬剤(例えば、少なくとも二つの非核酸化学療法用薬剤);
(ii)少なくとも二つの核酸治療用薬剤(例えば、低分子干渉リボ核酸(siRNA)、マイクロRNA(miRNA)、アンチセンスオリゴヌクレオチド(AS ODNs)、又はこれらの組み合わせ);
(iii)少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤及び少なくとも一つの核酸治療用薬剤;又は
(iv)少なくとも一つの化学療法用薬剤(例えば、少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤)及び少なくとも一つの光増感剤、から成る)
を含むナノスケール粒子。 - 前記複数の治療用薬剤が、前記金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれた少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤を含み、任意に、該少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、共有結合又は配位結合を介して該金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれる、請求項1に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、シスプラチン若しくはオキサリプラチンのプロドラッグ、ゲムシタビン、メトトレキサート、ロイコボリン、ペメトレキセド二ナトリウム、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、シタラビン、アザチオプリン、メルファラン、イマチニブ、アナストロゾール、レトロゾール、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、及びビノレルビンからなる群から選択される請求項1又は2に記載のナノスケール粒子。
- 前記金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれた少なくとも二つの化学療法用薬剤を含む請求項1又は2に記載のナノスケール粒子。
- 前記複数の治療用薬剤が、少なくとも一つの核酸を含み、任意に該少なくとも一つの核酸が、siRNA、miRNA、又はAS ODNである請求項1〜4のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの核酸が、該核酸上のリン酸基と前記コアの外表面上の金属イオンとの間の配位結合を介して、前記金属−有機マトリックス材料のコアに連結する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記金属−有機マトリックス材料のコアが、Zr6(μ3−O)4(μ3−OH)4及びジカルボキシレート架橋リガンドを含み、任意に、該ジカルボキシレート架橋リガンドがアミノ置換基を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記ジカルボキシレート架橋リガンドが、アミノ−トリフェニルジカルボン酸である、請求7に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、前記ジカルボキシレート架橋リガンド上の置換基に共有結合で連結する、請求項7に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの核酸治療用薬剤が、前記金属−有機マトリックス材料のコアの外表面上の金属イオンに配位結合を介して連結する、請求項7に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、ジカルボキシレート架橋リガンドへの共有結合を介して、前記金属−有機マトリックス材料のコア中の孔に組み込まれ、かつ前記少なくとも一つの核酸が、前記金属−有機マトリックス材料のコアの外表面上の金属イオンとの配位結合を介して、該金属−有機マトリックス材料のコアの外側表面に連結する、請求項7に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの核酸が、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P糖タンパク質 siRNA(P−gp siRNA)、Bcl−2 siRNA、又はこれらの混合物、からなる群から選択される、請求項11に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグである、請求項11に記載のナノスケール粒子。
- 前記非核酸化学療法用薬剤が、シス,シス,トランス−Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2COOH)であり、任意に、前記コアが前記非核酸化学療法用薬剤を約10重量%〜約50重量含む請求項13に記載のナノスケール粒子。
- 前記少なくとも一つの核酸が、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA及びBcl−2 siRNAの混合物である、請求項14に記載のナノスケール粒子。
- 前記ナノスケール粒子の平均直径が約20nm〜約140nmの間である、請求項1〜15のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記ナノスケール粒子が、さらに前記金属−有機マトリックス材料のコアの外側表面の少なくとも一部を覆う一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層を含み、該一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層が、金属酸化物、ポリマー、脂質単層、脂質二重層、及びそれらの組み合わせから選択され、前記少なくとも一つの核酸が、共有結合又は非共有結合でコーティング剤又はコーティング層に連結する、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記金属−有機マトリックス材料のコアが、カチオン性脂質及び/又は官能化脂質を含む脂質二重層で被覆され、該官能化脂質が核酸に結合することができる置換基で官能化された脂質であり、かつ少なくとも一つの核酸が、共有結合で該官能化脂質に結合する及び/又は静電相互作用を介してカチオン性脂質に連結する、請求項17に記載のナノスケール粒子。
- 前記脂質二重層が、チオール官能化又はジチオール官能化1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)及び1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)のうちの一又はそれ以上を含む混合物から成る、請求項17又は18に記載のナノスケール粒子。
- 前記一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層が、さらに、親水性ポリマーのような、不動態化剤;RGDペプチドのような標的剤;及び/又は蛍光部分のようなイメージング剤を含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記脂質二重層が、更に、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(DOPA)、コレステロール、及びPEG化−DSPEのうちの一又はそれ以上を含む請求項17〜20のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記金属−有機マトリックス材料のコアが、多価金属イオンとビスホスホネートを含む金属ビスホスホネート配位高分子を含む、請求項1〜5又は17〜21のいずれかに記載のナノスケール粒子。
- 前記多価金属イオンが、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Zn2+、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項22に記載のナノスケール粒子。
- 前記ビスホスホネートが、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグのような、化学療法用プロドラッグである、請求項22に記載のナノスケール粒子。
- 前記ビスホスホネートが、シス,シス,トランス−[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]又はシス,トランス−[Pt(dach)Cl2(OH)2]のビスホスホネートエステルである、請求項24に記載のナノスケールの粒子。
- 前記多価金属イオンがZn2+である請求項24に記載のナノスケール粒子。
- 前記金属−有機マトリックス材料のコアが、ビスホスホネートを約40〜約50重量%の間含む、請求項24に記載のナノスケール粒子。
- さらに、脂質単層又は脂質二重層のコーティングを含み、任意に、サバイビンsiRNA、P−gp siRNA、及びBcl−2 siRNAのうちの一又はそれ以上が該コーティングに連結する、請求項22〜27のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記ナノスケール粒子の直径が約20nm〜約180nmの間である、請求項22〜28のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- それを必要とする患者における癌を治療する方法であって、請求項1〜29のいずれか一項に記載のナノスケール粒子を含む組成物を患者に投与することを含む方法。
- 前記ナノスケール粒子が、少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤及び少なくとも一つの核酸を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記金属−有機マトリックス材料のコアが、(i)Zr6(μ3−O)4(μ3−OH)4及びジカルボキシレート架橋リガンドを含む材料、任意に、該ジカルボキシレート架橋リガンドがアミノ置換基を含む、又は(ii)金属ビスホスホネート配位ポリマー、である、請求項30又は31に記載の方法。
- 前記少なくとも一つの非核酸化学療法用薬剤が、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであり、かつ前記少なくとも一つの核酸が、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、Bcl−2のsiRNA、及びこれらの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも一つの核酸が、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、及びBcl−2 siRNAの混合物である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌及び結腸癌から選択される、請求項30〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、卵巣癌であり、任意に、シスプラチン耐性卵巣癌である、請求項30〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1に記載のナノスケール粒子を製造する方法であって、
(a)金属イオンを含有するマイクロエマルジョンを、ビスホスホネートを含有するマイクロエマルジョンと接触させ、任意に、該ビスホスホネートが、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであって、それによって金属ビスホスホネート配位高分子ナノ粒子を形成する段階、
(b)(a)段階で形成したナノ粒子を、カチオン性脂質及び/又は官能化脂質を含有する溶液中に分散させ、カチオン性脂質でコーティングされた及び/又は官能化脂質コーティングされたナノ粒子を形成する段階、及び
(c)該脂質でコーティングされたナノスケール粒子を、少なくとも一つの核酸を含む溶液と接触させる段階、
から成る方法。 - 前記ビスホスホネートマイクロエマルションが、さらに脂質を含み、任意に、該脂質がDOPAである、請求項37に記載の方法。
- 前記少なくとも一つの核酸が、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、Bcl−2 siRNA、及びこれらの組み合わせ、から選択される、請求項37又は38に記載の方法。
- 請求項1に記載のナノスケール粒子を製造する方法であって、
(a)Zr化合物、任意にZrCl4の溶液を、ジカルボン酸、任意にアミノ−トリフェニルジカルボン酸を含む溶液、と接触させ、それによって金属−有機マトリックス材料ナノ粒子コアを形成する段階、
(b)該ナノ粒子コアを、非核酸化学療法用薬剤を含む溶液と接触させ、該非核酸化学療法用薬剤が、カルボン酸置換基を含み、任意に該非核酸化学療法用薬剤を含む溶液が、更にジイミダゾールを含み、それによって化学療法用官能化金属−有機マトリックス材料ナノ粒子を形成する段階、及び
(c)該化学療法用官能化金属−有機マトリックス材料を、一又はそれ以上の核酸を含む溶液と接触させる段階、
から成る方法。 - 前記少なくとも一つの核酸が、サバイビンsiRNA、ERCC−1 siRNA、P−gp siRNA、Bcl−2 siRNA、及びこれらの組み合わせ、から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記非核酸化学療法用薬剤が、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであり、任意に、シス,シス,トランス−Pt(NH3)2Cl2(OEt)(O2CCH2CH2COOH)である、請求項40又は41に記載の方法。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載のナノスケール粒子及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
- 複数の治療用薬剤を共送達するためのナノ粒子であって、
(a)金属−有機マトリックス材料を含むコア(任意に、該金属−有機マトリックス材料が配位高分子を含む);及び
(b)少なくとも一つの化学療法用薬剤及び少なくとも一つの光増感剤を含む、複数の治療用薬剤、
から成るナノ粒子。 - 前記少なくとも一つの化学療法用薬剤が、前記金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれた一つの非核酸化学療法用薬剤であり、任意に、該非核酸化学療法用薬剤が、共有結合又は配位結合を介して該金属−有機マトリックス材料のコアに組み込まれる、請求項44に記載のナノスケール粒子。
- 前記化学療法用薬剤が、シスプラチン若しくはオキサリプラチンのプロドラッグ、ゲムシタビン、メトトレキサート、ロイコボリン、ペメトレキセド二ナトリウム、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、シタラビン、アザチオプリン、メルファラン、イマチニブ、アナストロゾール、レトロゾール、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、及びビノレルビンからなる群から選択される請求項44又は45に記載のナノスケール粒子。
- 前記化学療法用薬剤が、ビスホスホネートシスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであり、かつ前記金属−有機マトリックス材料のコアが、多価金属イオンを含む金属ビスホスホネート配位高分子及び該ビスホスホネートシスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグを含む、請求項44〜46のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記多価金属イオンが、Ca2+、Mg2+、Mn2+、Zn2+、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項47に記載のナノスケール粒子。
- 前記ビスホスホネートシスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグが、シス,シス,トランス−[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]のビスホスホネートエステルである、及び/又は前記多価金属イオンがZn2+である、請求項47に記載のナノスケール粒子。
- 前記ナノスケール粒子が、前記金属−有機マトリックス材料のコアの外側表面の少なくとも一部を覆う一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層を含み、該一又はそれ以上のコーティング剤又はコーティング層が、金属酸化物、ポリマー、脂質単層、脂質二重層、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項44〜49のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 前記光増感剤が単数又は複数のコーティング層に共有結合で連結する、請求項50に記載のナノスケール粒子。
- 金属−有機マトリックス材料のコアがピロリピッドを含む脂質二重層又は脂質単層で被覆され、該ピロリピッドがポルフィリン又はその誘導体又はその類似体に共有的に連結した脂質である、請求項51に記載のナノスケール粒子。
- 前記脂質二重層又は脂質単層が、さらに、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジオレオイル−3−トリメチルアンモニウムプロパン(DOTAP)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート(DOPA)、及びペグ化DSPEのうちの一又はそれ以上を含む請求項52に記載のナノスケール粒子。
- 前記ナノスケール粒子の直径が約90nm〜約180nmの間である、請求項44〜53のいずれか一項に記載のナノスケール粒子。
- 請求項44〜54のいずれか一項に記載のナノスケール粒子及び薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
- それを必要とする患者における癌を治療する方法であって、請求項44〜54のいずれか一項に記載のナノスケール粒子を含む組成物を該患者に投与する段階、及び該患者又は該患者の治療領域を、前記光増感剤を活性化するのに適した波長の放射線で照射する段階、を含む方法。
- 前記少なくとも一つの化学療法用薬剤が、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグである、請求項56に記載の方法。
- 前記癌が頭頸部癌であり、任意に該頭頸部癌がシスプラチン抵抗性である、請求項56又は57に記載の方法。
- 請求項44に記載のナノスケール粒子を製造する方法であって、
(a)金属イオンを含有するマイクロエマルジョンを、ビスホスホネートを含有するマイクロエマルジョンと接触させ、任意に、該ビスホスホネートが、シスプラチン又はオキサリプラチンのプロドラッグであって、それによって金属ビスホスホネート配位高分子ナノ粒子を形成する段階、及び
(b)(a)段階で形成したナノ粒子を、ピロリピッドを含む溶液中に分散させ、ピロリピッドでコーティングされたナノ粒子を形成する段階、
から成る方法。 - 前記ピロリピッドを含む溶液が、更に、一又はそれ以上の追加の脂質コーティング成分を含み、任意に、該ピロリピッドを含む溶液が、更に、コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)を含む請求項59に記載の方法。
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AU2015230812A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-04-13 | The University Of Sydney | Treatment and prevention of adrenocortical carcinoma |
WO2017066328A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | The University Of Chicago | Stabilization of active metal catalysts at metal-organic framework nodes for highly efficient organic transformations |
US20170362609A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | AMPHIPHILIC NANOPARTICLES FOR CODELIVERY OF WATER-INSOLUBLE SMALL MOLECULES AND RNAi |
WO2017201528A1 (en) * | 2016-05-20 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Nanoparticles for chemotherapy, targeted therapy, photodynamic therapy, immunotherapy, and any combination thereof |
EP3474987A4 (en) | 2016-08-18 | 2020-01-08 | The University of Chicago | METAL OXIDE-CARRIED GROUND METAL CATALYSTS FOR HIGHLY EFFICIENT ORGANIC CONVERSIONS |
WO2018067431A1 (en) * | 2016-10-03 | 2018-04-12 | Purdue Research Foundation | Re-sensitizing drug-resistant cancer cells by combinational therapy |
CN108318311B (zh) * | 2017-01-15 | 2022-01-18 | 复旦大学 | 一种硬骨特异性钙质荧光染色方法及其应用 |
CN106947010B (zh) * | 2017-04-06 | 2018-12-11 | 哈尔滨工业大学 | 一种利用光引发raft聚合原位诱导自组装制备蛋白质基纳米粒子的方法 |
CN107142281A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-09-08 | 东华大学 | 聚酰胺‑胺树状大分子与纳米金颗粒的复合物作为非病毒载体进行基因转染的应用方法 |
WO2019028250A1 (en) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | The University Of Chicago | NOMOGENEOUS ORGANOMETALLIC ORGANOMETRIC ORGANOMETRIC LAYERS FOR X-RAY INDUCED PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOTHERAPY, RODIODYNAMIC THERAPY, CHEMOTHERAPY, IMMUNOTHERAPY, AND ANY COMBINATION THEREOF |
CN109554397A (zh) * | 2017-09-26 | 2019-04-02 | 广州宏柯源生物科技有限公司 | 纳米颗粒及其制备方法 |
CN107753946B (zh) * | 2017-10-23 | 2020-11-27 | 福州大学 | 一种适配体修饰的靶向载药纳米粒及其制备方法与应用 |
GB201717975D0 (en) * | 2017-10-31 | 2017-12-13 | Cambridge Entpr Ltd | Metal organic framework-based compositions and uses thereof |
KR102212226B1 (ko) * | 2017-12-21 | 2021-02-05 | (주) 에이치엔에이파마켐 | 금속-유기 골격체 및 나노셀룰로오스를 이용한 경피전달용 복합체 |
US20190314324A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | The University Of Chicago | Combination of micheliolide derivatives or nanoparticles with ionizing radiation and checkpoint inhibitors for cancer therapy |
CN108619511B (zh) * | 2018-04-20 | 2020-12-15 | 山东大学 | 一种基于阿糖胞苷小分子前药的金属有机框架载药系统的制备方法和应用 |
CN108794532A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-11-13 | 东北林业大学 | 脑磷脂类似物、制备方法及用途 |
CN111110846B (zh) | 2018-10-30 | 2021-07-23 | 国家纳米科学中心 | 一种金属-核酸纳米颗粒及其制备方法和用途 |
CN111139234B (zh) * | 2018-11-06 | 2022-02-01 | 举康(上海)生物科技有限公司 | 一种游离dna提取试剂盒 |
US20220133636A1 (en) * | 2018-11-09 | 2022-05-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Cationic lipids containing silicon |
WO2020210367A1 (en) * | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ph-responsive silica metal organic framework nanoparticles for delivery of bio active molecules |
CN110201160B (zh) * | 2019-05-20 | 2021-12-03 | 广东医科大学 | 锆金属有机骨架化合物的制备方法 |
CN110862546B (zh) * | 2019-10-12 | 2021-07-09 | 厦门大学 | 一种甲氨蝶呤金属配位聚合物及其制备方法和应用 |
WO2021237209A1 (en) * | 2020-05-22 | 2021-11-25 | The University Of Chicago | Metal-organic frameworks deliver small molecules and biomacromolecules for cancer immunotherapy |
EP4185643A4 (en) * | 2020-07-23 | 2024-09-11 | Enzo Biochem Inc | FLUORESCENCE QUENCHING POLYMERIC CONJUGATES AND THEIR USES |
CN114099706A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-03-01 | 江南大学 | 一种用于乳腺癌治疗的mof药物载体及其制备方法 |
CN114748644B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-08-18 | 齐齐哈尔大学 | 一种以zif-8为基质的藻蓝蛋白分子印迹药物载体的制备方法 |
CN115501202B (zh) * | 2022-10-12 | 2023-05-19 | 北京大学 | 一种递送过渡态唾液酸转移酶抑制剂的核壳纳米粒子及其制备方法和应用 |
CN115449088B (zh) * | 2022-10-28 | 2023-06-16 | 中国人民解放军陆军特色医学中心 | 一种高孔隙cof纳米颗粒及其制备方法和作为药物载体的应用 |
CN117138055B (zh) * | 2023-06-02 | 2024-04-16 | 中山大学附属第一医院 | 一种双载体的阿霉素载药纳米材料及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523595A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ポリ(アミノ酸)ターゲッティング部分 |
WO2012161196A1 (ja) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Delta-Fly Pharma株式会社 | チミジル酸合成酵素に対するshRNA分子を含むリポソームおよびその用途 |
WO2013009701A2 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL61351A (en) | 1980-10-27 | 1983-12-30 | Yeda Res & Dev | Organometallic polymers,their preparation and compositions of co-ordination compounds containing them |
US5147806A (en) | 1988-04-29 | 1992-09-15 | Igen, Inc. | Method and apparatus for conducting electrochemiluminescence measurements |
US5213788A (en) | 1988-09-29 | 1993-05-25 | Ranney David F | Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement |
JPH06502391A (ja) | 1990-07-26 | 1994-03-17 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | ポリマー性薬剤送達システム |
US6013638A (en) | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
US5858784A (en) | 1991-12-17 | 1999-01-12 | The Regents Of The University Of California | Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery |
US5871710A (en) | 1992-09-04 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds |
US5591730A (en) | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
US20010003647A1 (en) | 1995-06-07 | 2001-06-14 | Ji Sun | Coreatant-including electrochemiluminescent compounds, methods, systems and kits utilizing same |
US5641623A (en) | 1995-01-04 | 1997-06-24 | Martin; Mark T. | Electrochemiluminescence assay |
US6022737A (en) | 1995-11-02 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Formulations for non-viral in vivo transfection in the lungs |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
CA2278056C (en) | 1997-01-24 | 2006-12-12 | Norsk Hydro Asa | Gemcitabine derivatives |
US6180082B1 (en) | 1997-11-24 | 2001-01-30 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method to enhance tissue accumulation of radiolabeled compounds |
US6984400B2 (en) | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
US6602932B2 (en) | 1999-12-15 | 2003-08-05 | North Carolina State University | Nanoparticle composites and nanocapsules for guest encapsulation and methods for synthesizing same |
CN1446093A (zh) | 2000-04-07 | 2003-10-01 | 得克萨斯系统大学董事会 | 两性离子型磷脂和双膦酸酯的独特组合物及其作为降低肠胃毒性的双膦酸酯释放系统的应用 |
US6548264B1 (en) | 2000-05-17 | 2003-04-15 | University Of Florida | Coated nanoparticles |
WO2002050113A2 (en) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Novartis Ag | Interleukin-1 related gene and protein |
WO2004028510A1 (en) | 2002-09-28 | 2004-04-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Delayed release dosage forms |
US7265096B2 (en) | 2002-11-04 | 2007-09-04 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
KR100401335B1 (en) | 2003-03-08 | 2003-10-10 | Mijitech Co Ltd | Metal nanoparticle surface-coated with silicon oxides and preparation thereof |
US6878838B2 (en) | 2003-03-24 | 2005-04-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Chiral porous metal phosphonates for heterogeneous asymmetric catalysis |
EP1594482A1 (en) | 2003-03-26 | 2005-11-16 | LTT Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release |
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AU2004261987A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Compositions for encapsulation and controlled release |
US20050147963A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-07 | Intel Corporation | Composite organic-inorganic nanoparticles and methods for use thereof |
FR2874016B1 (fr) | 2004-06-30 | 2006-11-24 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Nanoparticules de derives de la gemcitabine |
US20070218049A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-09-20 | Wei Chen | Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same |
AU2006215300C9 (en) | 2005-02-17 | 2010-05-06 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Bisphosphonates for treating endometriosis |
CN1305937C (zh) | 2005-02-25 | 2007-03-21 | 复旦大学 | 一种金属配位聚合物纳米结构材料的制备方法 |
CN101198316A (zh) | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
NO322682B1 (no) | 2005-03-18 | 2006-11-27 | Clavis Pharma Asa | Anvendelse av gemcitabinderivater for fremstilling av orale doseringsformer ved kreftbehandling, samt slike orale doseringsformer |
PE20070360A1 (es) | 2005-09-01 | 2007-04-19 | Novartis Ag | Composiciones de liposomas |
US20080095699A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Shiying Zheng | Imaging contrast agents using nanoparticles |
US20070088161A1 (en) | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Stockel Richard F | Novel chelated bisphosphonates for use as pharmaceutical agents |
CA2641785C (en) | 2006-02-09 | 2016-05-31 | Simon Fraser University | Birefringent metal-containing coordination polymers |
KR100943923B1 (ko) | 2006-03-17 | 2010-02-24 | 홍순해 | 킬레이팅 유기 고분자와 생물학적 금속으로 이루어진 나노입자, 그리고 epr 효과를 이용한 새로운 광범위 무독성항암제 및 그 제조 방법 |
US20090317335A1 (en) | 2006-04-20 | 2009-12-24 | Wenbin Lin | Hybrid Nanomaterials as Multimodal Imaging Contrast Agents |
WO2008016172A1 (fr) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Kurume University | Inhibiteur de métastase |
US20080124281A1 (en) | 2006-11-29 | 2008-05-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Nanotubular probes as ultrasensitive mr contrast agent |
WO2008124636A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Weatherford/Lamb, Inc. | Apparatus and methods of milling a restricted casing shoe |
US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
FR2921838A1 (fr) | 2007-10-05 | 2009-04-10 | Guerbet Sa | Nouveau procede de preparation de nanoparticules recouvertes d'une couche stabilisatrice gem-bisphosphonate couplee a des ligands de biodistribution hydrophile |
WO2009139939A2 (en) | 2008-02-22 | 2009-11-19 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Hybrid nanoparticles as anti-cancer therapeutic agents and dual therapeutic/imaging contrast agents |
US20110053862A1 (en) | 2008-03-12 | 2011-03-03 | Intradigm Corporation | Compositions comprising survivin sirna and methods of use thereof |
GB0807862D0 (en) | 2008-04-29 | 2008-06-04 | Uni I Oslo | Compounds |
ES2608050T3 (es) | 2008-12-03 | 2017-04-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de agonistas de guanilato ciclasa C y métodos de uso |
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EP2488206B1 (en) | 2009-10-16 | 2018-03-21 | University Health Network (UHN) | Porphyrin nanovesicles |
RU2012125350A (ru) | 2009-11-20 | 2013-12-27 | Клавис Фарма Аса | Парентеральные препараты производных гемцитабина |
GB201013307D0 (en) * | 2010-08-09 | 2010-09-22 | Univ St Andrews | Anti-microbial metal organic framework |
IT1401882B1 (it) | 2010-10-01 | 2013-08-28 | Rosa De | Nanoparticelle autoassemblanti per il rilascio di bifosfonati nel trattamento di tumori. |
JP6076968B2 (ja) | 2011-06-06 | 2017-02-08 | ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク | ポルフィリン−リン脂質コンジュゲートを合成する方法 |
WO2012174379A2 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | University Of South Florida | Polyhedral cage-containing metalloporphyrin frameworks, methods of making, and methods of using |
EP2541220B1 (de) | 2011-06-28 | 2015-04-08 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Vorrichtung zur Messung einer Temperatur eines Leistungshalbleiters |
EP2540321A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-02 | Bayer Intellectual Property GmbH | Bis Tridentate W3O2 Clusters for X-Ray imaging |
CN102432654A (zh) | 2011-09-26 | 2012-05-02 | 宋云龙 | 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
WO2013068965A2 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Lighting apparatus and manufacturing method for manufacturing the lighting apparatus |
WO2015149068A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | The University Of Chicago | Chiral ligand-based metal-organic frameworks for broad-scope asymmetric catalysis |
US10647733B2 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-12 | The University Of Chicago | Metal-organic frameworks containing nitrogen-donor ligands for efficient catalytic organic transformations |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523595A (ja) * | 2007-04-04 | 2010-07-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ポリ(アミノ酸)ターゲッティング部分 |
WO2012161196A1 (ja) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Delta-Fly Pharma株式会社 | チミジル酸合成酵素に対するshRNA分子を含むリポソームおよびその用途 |
WO2013009701A2 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105873569A (zh) | 2016-08-17 |
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