JP2016532668A - 非ホジキンリンパ腫を治療するための、hdac阻害剤単独またはpi3k阻害剤との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年10月10日に出願されたU.S. Provisional Application Serial No.61/889,207及び2013年12月3日に出願されたU.S. Provisional Application Serial No.61/911,097に対し優先権を主張し、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)酵素は、非ホジキンリンパ腫(NHL)における誘因性の治療上の標的を表すが、残念なことに、非選択的HDAC阻害剤は、患者における用量制限毒性をまねいた。
その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫治療のための薬学的化合物が本明細書において提供される。また、その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫治療のための薬学的組み合わせが本明細書において提供される。加えて、その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法が本明細書において提供される。
本出願は、一般に、HDAC阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びPI3K阻害剤を含む組み合わせ並びに非ホジキンリンパ腫治療のための方法に関する。
本発明を記述するために使用される種々の用語の定義を以下に収載してある。個々にまたはより大きなグループの一部として、特定の例において制限されない限り、これらの定義は、この明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって使用されるとき、該用語に適用される。
その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫治療のための化合物及び薬学的組み合わせは、本明細書において提供される。その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法もまた、本明細書において提供される。
本発明の組み合わせ及び方法のいくつかの実施形態は、PI3K阻害剤を含む。PI3K阻害剤は、任意のPI3K阻害剤でもよい。
その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫治療のための組成物及び組み合わせは、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫治療のための、HDAC阻害剤またはヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせが提供される。
PI3K阻害剤は、CAL−120/GS−9820、GDC−0941、IPI−145及びGS−1101の群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
PI3K阻害剤は、CAL−120/GS−9820、GDC−0941、IPI−145及びGS−1101の群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、HDAC阻害剤(式IまたはIIの化合物)は、ホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と同時に投与される。同時の投与は、両方の化合物が正確に同時に患者に入ることを典型的には意味する。しかし、同時の投与はまた、HDAC阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤が異なる時間に患者に入る可能性を含むが、時間における相違は、十分に小さく、第2の投与化合物のエントリーの前に、第1の投与化合物が患者に効果をもたらす時間は与えられない。このようなディレイドタイムは、典型的には1分より少なく、より典型的には30秒より少ない時間に相当する。1つの実施例において、化合物が溶液にあり、化合物の組み合わせを含む溶液を投与することによって同時の投与を達成することができる。もう一つの実施例において、1つはHDAC阻害剤を含み、もう一方はホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む、別々の溶液の同時の投与を使用することができる。化合物が固体形態である1つの実施例において、化合物の組み合わせを含む組成物を投与することによって、同時の投与を達成することができる。あるいは、同時の投与は、2つの別々の組成物を投与することによって達成することができ、1つがHDAC阻害剤を含み、もう一方がホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む。
本発明は、本発明のHDAC阻害剤または薬学的組み合わせを被験体に投与することを含む、その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫を治療する方法に関する。したがって、HDAC阻害剤またはHDAC阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせの治療上有効な量を被験体に投与することを含む、その必要のある被験体における非ホジキンリンパ腫を治療する方法が、本明細書において提供される。
その他の実施形態において、キットが提供される。本発明によるキットは、本発明の化合物または組成物を含むパッケージを含む。いくつかの実施形態において、キットは、HDAC阻害剤もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはHDAC阻害剤もしくはそれらの薬学的に許容される塩及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
MeOH/DCM(10ml、1:1)中の化合物6(100mg、0.29mmol)の溶液に、水(2ml、過剰)における50%NH2OHを添加した。飽和MeOH(2ml、過剰)におけるNaOHを0℃にて次いで添加し、反応を3〜4時間撹拌した。完了後、生じる混合物を濃縮し、4〜5のpHに到達するために、2N HClで酸性化した。沈殿物を収集して、水(10ml)で洗浄し、過剰なNH2OHを除去した。沈殿物を乾燥させて、白色粉末(70mg、73%)として、2−((1−(3−フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)−N−ヒドロキシピリミジン−5−カルボキサミドを得た。
試験のための化合物をDMSO中に50倍の終濃度に希釈し、10点の3倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH 7.4、100mM KCl、0.001%Tween−20、0.05%BSA、20μM TCEP)において6倍のこれらの終濃度に希釈した。HDAC酵素(BPS Biosciencesから購入)は、アッセイ緩衝液において1.5倍のこれらの終濃度に希釈した。0.05μM終濃度のトリペプチド基質及びトリプシンは、アッセイ緩衝液において6倍のこれらの終濃度に希釈した。これらのアッセイ法において使用した最終的な酵素濃度は、3.3ng/ml(HDAC1)、0.2ng/ml(HDAC2)、0.08ng/ml(HDAC3)及び2ng/ml(HDAC6)であった。使用した最終基質濃度は、16μM(HDAC1)、10μM(HDAC2)、17μM(HDAC3)及び14μM(HDAC6)であった。5μlの化合物及び20μlの酵素は、黒い不透明な384ウェルプレートのウェルに重複して添加した。酵素及び化合物は、10分間室温にて共にインキュベートした。5μlの基質をそれぞれのウェルに添加し、プレートを60秒間振盪して、Victor 2マイクロタイタープレートリーダーに入れた。蛍光発光を60分間モニターし、線状の反応速度を算出した。Graph Pad Prismを使用して4つのパラメーターカーブフィットによりIC50を決定した。
本実施例は、単剤及びこれらの新規の標的とされた薬剤との組み合わせ両方として、NHL株化細胞のコレクションにおけるHDAC6を阻害する治療上の可能性を記述する。PI3Kの阻害剤と組み合わせた化合物A、化合物B及び高度に選択的な化合物Cを含む選択的なHDAC6阻害剤での様々な分子サブタイプからのリンパ腫細胞の処理は、リンパ腫細胞生存度における相乗的減少を生じた。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びPI3K阻害剤の組み合わせがどのように細胞増殖及び細胞周期進行に影響を及ぼすかという証拠を提供する。化合物A、化合物B及び/またはPI3K阻害剤でのリンパ腫細胞の処理は、細胞周期進行の減少を生じ、増殖減少を指し示す。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びPI3K阻害剤の組み合わせがどのようにリンパ腫細胞におけるアポトーシスを誘導するかという証拠を提供する。PI3Kiに加えて化合物AまたはBでのリンパ腫細胞の処理は、細胞のアポトーシスにおいて相乗的増加を生じた。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びPI3K阻害剤の組み合わせがマウスにおいて良好な耐容性を示すことを示す。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びPI3K阻害剤の組み合わせがマウスにおける腫瘍成長を減少させることを示す。
本実施例は、HDAC6阻害剤及びPI3K阻害剤の組み合わせがMycのさらなる抑制を導くことを示す。
本出願の全体にわたって引用される全ての参照(文献参照、発行された特許、公開された特許出願及び同時係属特許出願を含む)の内容は、これによりこれらの全体において本明細書に明白に組み込まれる。定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的な用語は、一般に当業者に公知の意味に一致する。
当業者は、本明細書において記述される発明の具体的実施形態の多くの均等物を認識するだろう、またはルーチン試験しか使用せずに確認することができるだろう。このような均等物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
Claims (25)
- ヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的な阻害剤の治療上有効な量を被験体に投与することを含む、その必要がある被験体における非ホジキンリンパ腫を治療するための方法。
- 前記HDAC6特異的な阻害剤は、式Iの化合物:
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはOH、ハロまたはC1−6−アルキルによって任意に置換してもよく;及び
Rは、HまたはC1−6−アルキルである、
請求項1に記載の方法。 - 式Iの化合物は、下記式:
請求項2に記載の方法。 - 式Iの化合物は、下記式:
請求項2に記載の方法。 - 前記HDAC6特異的な阻害剤が式IIの化合物:
Rx及びRyは、各々が付着される炭素とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成し;
それぞれのRAは、独立してC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり;及び
mは、0、1または2である、
請求項1に記載の方法。 - 式IIの化合物は、下記式:
請求項5に記載の方法。 - 式IIの化合物は、下記式:
請求項5に記載の方法。 - 前記方法は、前記被験体にホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤の治療上有効な量を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記PI3K阻害剤は、CAL−120/GS−9820、GDC−0941、IPI−145及びGS−1101からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項8に記載の方法。
- 前記HDAC6特異的な阻害剤は、治療量以下の用量で投与される、請求項8に記載の方法。
- 前記HDAC6特異的な阻害剤は、癌細胞のアポトーシスを誘導する、請求項1に記載の方法。
- ヒストンデアセチラーゼ6(HDAC6)特異的な阻害剤またはその薬学的に許容される塩及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む非ホジキンリンパ腫を治療するための薬学的組み合わせ。
- 前記HDAC6特異的な阻害剤が式Iの化合物:
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
R1はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはOH、ハロまたはC1−6−アルキルによって任意に置換されてもよく;及び
Rは、HまたはC1−6−アルキルである、
請求項12に記載の組み合わせ。 - 式Iの化合物は、下記式:
請求項13に記載の組み合わせ。 - 式Iの化合物は、下記式:
請求項13に記載の組み合わせ。 - 前記HDAC6特異的な阻害剤が式IIの化合物:
Rx及びRyは、各々が付着される炭素とともに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを形成する;
それぞれのRAは、独立してC1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ、OH、−NO2、−CNまたは−NH2であり;及び
mは、0、1または2である、
請求項12に記載の組み合わせ。 - 式IIの化合物は、下記式:
請求項16に記載の組み合わせ。 - 式IIの化合物は、下記式:
請求項16に記載の組み合わせ。 - 前記PI3K阻害剤がCAL−120/GS−9820、GDC−0941、IPI−145及びGS−1101からなる群から選択されるか、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項12に記載の組み合わせ。
- 前記組み合わせが薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項12に記載の組み合わせ。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤またはヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせを投与することによって癌細胞の細胞生存度を低下させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせを投与することによって癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせを投与することによって癌細胞の細胞増殖を減少させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせを投与することによって腫瘍成長を減少させるための方法。
- ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤及びホスファチジルイノシチド3−キナーゼ(PI3K)阻害剤を含む組み合わせを投与することによってMyc発現を抑制するための方法。
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