JP2016532663A - ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、概して、AAK1(アダプター関連キナーゼ1)を阻害することができる化合物、前記化合物を含む組成物、およびAAK1を阻害する方法に関する。

Description

関連出願
(関連出願の相互参照)
本出願は、2013年10月11日に出願された米国仮特許出願第61/890,026号の利益を主張するもので、参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害することができる化合物、前記化合物を含む組成物ならびにAAK1を阻害する方法に関する。
アダプター関連キナーゼ1(AAK1)は、セリン/スレオニンキナーゼのArk1/Prk1ファミリーのメンバーである。AAK1 mRNAは、いわゆる単鎖および長鎖の2つのスプライシング型で存在する。この長鎖形態が優位であって、脳および心臓で高度に発現している(非特許文献1)。AAK1は、シナプトソーム標本に豊富に存在しており、培養細胞においてエンドサイトーシス構造と共局在化している。AAK1は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体依存性エンドサイトーシスにおける重要なプロセスであるクラスリン被膜エンドサイトーシスを調節する。AAK1は、カーゴレセプターをクラスリン被膜に結合させるヘテロ四量体であるAP2複合体に関連している。クラスリンのAAK1への結合は、AAK1キナーゼ活性を刺激する(非特許文献2；非特許文献3)。AAK1は、AP−2のmu−2サブユニットをリン酸化して、mu−2がカーゴレセプター上のチロシン含有選別モチーフに結合するのを促進する(非特許文献4;非特許文献5)。Mu2リン酸化は受容体取り込みに必要ではないが、リン酸化は内部移行の効率を高める(非特許文献6)。
AAK1は、PC12細胞におけるニューレグリン−1/ErbB4シグナル伝達の阻害剤として同定されている。RNA干渉媒介遺伝子サイレンシングまたはキナーゼ阻害剤K252a(AAK1キナーゼ活性を阻害する)での処理によるAAK1発現の喪失は、ニューレグリン−1誘導神経突起伸長の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜中もしくは付近でのErbB4の発現の増大およびErbB4の蓄積をもたらす(非特許文献7)。NRG1およびErbB4は、統合失調症感受性遺伝子と推定される(非特許文献8)。両方の遺伝子におけるSNPsは、複数の統合失調症のエンドフェノタイプに関連している(非特許文献9)。ニューレグリン1およびErbB4 KOマウスモデルは、統合失調症に関連した形態学的変化および行動学的表現型を示した(非特許文献10;11)。加えて、AAK1遺伝子のイントロンにおける単一ヌクレオチド多型はパーキンソン病の発症年齢に関連している(非特許文献12)。これらの結果は、AAK1活性を阻害することが、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経傷害性疼痛、双極性障害、およびアルツハイマー病の治療に有用でありうることを示唆している。
Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706. Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885−890. Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231−236. Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791−795. Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921−929. Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298−5308. Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891−906. Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122−131. Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930−946. Jaaro−Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301−313. Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216. Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98.
第1態様において、本発明は、AAK1活性により媒介される疾患または障害を治療または制御するための方法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の式(I):
Figure 2016532663
 ［式中、
nは、0、1または2であり；
R1は、水素、C1-C3アルキル、-CH2NRaRb、-C(O)NRaRb、-CH2OR6および-CO2R6から選択され；
R2は、水素および-CO2R6から選択され；
R3は、水素およびBrから選択され；
nが1である場合、R4は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシC1-C3アルキルおよび-OR6から選択されるか；または、
nが2である場合、2つのR4基は、隣接する炭素原子上に存在しており、かつそれらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2016532663
 （ここで、
Figure 2016532663
 は、6員の芳香族環との結合点を示している）から選択される5員環を形成しており；
R5は、C2アルケニル、-NHC(O)R7、-C(O)NHR7、
Figure 2016532663
 から選択され；
各々R6は、独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
R7は、C1-C6アルキルおよびアミノC1-C6アルキルから選択され；
R8は、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され；および
RaおよびRbは、独立して、水素、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、アミノC2-C6アルキル、シアノC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、
Figure 2016532663
 から選択されるか；または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
Figure 2016532663
 (ここで、前記環は、所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシおよびメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい）
から選択される環を形成している］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法を提供する。
第1態様の第1実施態様において、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシおよびメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよいピペリジニルまたはピペラジニル環を形成している。
第1態様の第2実施態様において、本発明は、AAK1活性により媒介される疾患または障害を治療または制御するための方法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の式(I)の化合物を投与すること、前記疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病または統合失調症から選択されることを特徴とする前記方法を提供する。第1態様の第3実施態様において、前記疼痛は、神経性疼痛である。第1態様の第4実施態様において、神経性疼痛は、線維筋痛または末梢神経障害である。
第2態様において、本発明は、AAK1を、式(I)：
Figure 2016532663
 ［式中、
nは、0、1または2であり；
R1は、水素、C1-C3アルキル、-CH2NRaRb、-C(O)NRaRb、-CH2OR6および-CO2R6から選択され；
R2は、水素および-CO2R6から選択され；
R3は、水素およびBrから選択され；
nが1である場合、R4は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシC1-C3アルキル、-OR6から選択されるか；または
nが2である場合、2つのR4基は、隣接する炭素原子上に存在しており、かつそれらが結合している原子と一緒になって、
Figure 2016532663
 （ここで、
Figure 2016532663
 は、6員の芳香族環との結合点を示す）から選択される5員環を形成しており；
R5は、C2アルケニル、-NHC(O)R7、-C(O)NHR7、
Figure 2016532663
 から選択され；
各々R6は、独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
R7は、C1-C6アルキルおよびアミノC1-C6アルキルから選択され；
R8は、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキルおよびフェニルから選択され；かつ
RaおよびRbは、水素、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、アミノC2-C6アルキル、シアノC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、
Figure 2016532663
 から独立して選択されるか；または
RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
Figure 2016532663
 (ここで、前記環は、所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシおよびメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい）
から選択される環を形成している］
の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)活性の阻害方法を提供する。
第2態様の第1実施態様において、RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しており、これは所望によりC1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシおよびメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい。
本発明の別の態様は、本明細書に開示された実施態様の適切な組合せを包含してもよい。
さらに別の態様および実施態様は、本明細書の記載中に見いだされうる。
本発明の複数の態様が図1に示されており、図1はAAK1ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスおよびそれらの野生型(+/+)同腹仔を用いたホルマリン疼痛モデルから得た結果を示している。AAK1ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスは、野生型(+/+)同腹仔に比べて、急性および持続性の双方の疼痛反応における明らかな低下を示す。
この発明は、一つには、AAK1ノックアウトマウスが疼痛に対する高い耐性を示すという発見に基づいている。この発見が研究を促進させ、最終的に、AAK1阻害剤、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法の発明に至った。
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
本明細書に使用されるとおり、以下の用語は後記に示された意味を有する。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。一貫性に欠ける場合、本出願の開示(定義を含む)を優先する。
明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
場合によって、任意の特定の基における炭素原子の数は、前記基の表記の前に記載される。例えば、用語「C1−6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を示す。これらの表記が為されている場合、それらを本明細書に含まれる全ての他の定義に優先する。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アシル」とは、-C(O)R(ここで、Rがアルキル基である)をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アシルアミノ」とは、−NHR(ここで、Rがアシル基である)をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素-炭素の二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アルコキシ」とは、酸素原子により親分子部分に結合されたアルキル基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アルコキシアルキル」とは、1、2または3つのアルコキシ基により置換されたアルキル基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖飽和炭化水素から得られる基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アミノ」とは、−NH2をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「アミノアルキル」とは、1、2または3つのアミノ基により置換されたアルキル基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「シアノ」とは、−CNをいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「シアノアルキル」とは、1、2または3つのシアノ基により置換されたアルキル基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「シクロアルキル」とは、0個のヘテロ原子を有する飽和単環式炭化水素環系をいう。シクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これに限定するものではない。
本明細書中に使用されるとおり、用語「シクロアルキルアルキル」とは、1、2または3つのシクロアルキル基により置換されたアルキル基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「ハロ」とは、Br、Cl、Fおよび／またはIをいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「ハロアルキル」とは、1、2、3または4つのハロゲン原子により置換されたアルキル基をいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「ヒドロキシ」とは、−OHをいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル基を介して親分子の基に結合したヒドロキシをいう。
本明細書中に使用されるとおり、用語「メチルアミノ」とは、-NHCH3をいう。
本発明の化合物には不斉中心が存在しうる。本発明は、AAK1を阻害する能力を有する全ての立体化学的な異性体、またはその混合物を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に製造することができるか、あるいはエナンチオマーの生成物の混合物を製造した後、ジアステレオマーの混合物への変換に後続する分離もしくは再結晶化、クロマトグラフ技法、またはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などといった分離を行うことによって製造することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販であるか、あるいは当業者に公知の方法により製造および分割され得る。
本発明のある特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能であってよい。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称(Torsional asymmetry)(例えば、立体障害または環の歪みが原因である)により、異なる配座異性体の分離が可能になりうる。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
本発明は、本発明の化合物に出現する原子全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはデューテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者には公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法により、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体−標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水または油溶性または分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適しており、それらの使用目的に有効である。前記塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な窒素原子を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩(digluconate)、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、ジヒドロヨージド、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロプリオン酸塩(phenylproprionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸)および有機酸(例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸)が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基(例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネート)と反応させるか、あるいはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終的な単離および精製の間に製造され得る。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン(例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルフェネチルアミンおよびN,N'−ジベンジルエチレンジアミン)が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
本発明の1実施態様は、in vitroおよびin vivoの両方においてアダプター関連キナーゼ1(AAK1)を阻害する方法であって、AAK1を式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする方法を包含する。
治療で用いるために、式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を、未加工の化学薬品(raw chemical)として投与してもよい場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。別段指定のない限り、化合物の「治療上有効な量」は、疾患または症状の治療または制御(management)において治療効果をもたらすか、あるいは前記疾患または症状に関連する1つ以上の症候を遅延または最小化するのに十分な量である。用語「治療上有効な量」は、治療を全般的に向上させるか、症候または疾患もしくは症状の原因を減少させるか、または防ぐか、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。
本明細書で用いる用語「治療上有効な量」とは、疾患または症状の治療または制御において治療効果をもたらすか、あるいは前記疾患または症状に関連する1つ以上の症候を遅延または最小化するのに十分な、1つまたは複数の化合物の量をいう。化合物の「治療上有効な量」とは、疾患または症状の治療または制御において治療効果をもたらす、単独かまたは他の療法と組み合わされた治療薬の量を意味する。用語「治療上有効な量」は、治療を全般的に向上させるか、症候または疾患もしくは症状の原因を減少させるかまたは防ぐか、あるいは別の治療薬の治療効果を高める量を包含し得る。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、用語は成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、この用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は、上記の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、1つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触させて用いるのに適しており、かつその使用目的に有効である、化合物、物質、組成物および/または剤形を言う。
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が、1日あたり約0.01から約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100 mg/kg体重である投与量濃度が、疾患の予防および治療に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与されうる。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いられ得る。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、治療する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いる化合物の排出速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わりうる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始してもよい。その後、この条件下での最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も引き起こさずに効果が通常得られる濃度レベルで、化合物を投与することが最も望ましい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上の別の治療薬もしくは予防薬を組み合わせて含む場合、本願化合物と別の薬物の両方とも、通常、単独療法レジメンにおいて標準的に投与される用量の約10から150％、より好ましくは約10から80％の用量濃度で存在する。
本発明の化合物は、1つ以上の別の治療薬または予防薬と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療のために用いる場合、別の薬物の候補としては、免疫抑制薬、抗炎症薬、および/または疼痛の治療に用いられる他の薬物が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適切な免疫抑制薬には当分野で公知のものが含まれる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンA、D−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス(FK506)およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制薬はメトトレキサートである。
免疫抑制薬のさらなる例としては、抗TNF抗体、例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブが挙げられる。他に、インターロイキン1阻害薬、例えばアナキンラが挙げられる。他に、抗B細胞(CD20)抗体、例えばリツキシマブが挙げられる。他に、T細胞活性化阻害薬、例えば、アバタセプトが挙げられる。
他の免疫抑制薬としては、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(セルセプト(登録商標))およびミコフェノール酸(マイフォーティック(登録商標))が挙げられる。
本発明の方法および組成物における使用に適切な抗炎症薬には当分野で公知のものが含まれる。例としては、グルココルチコイドおよびNSAIDが挙げられる。グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コールチゾン、デオキシコールチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
NSAIDの例としては、サリチレート(例えば、アスピリン、アモキシプリン(amoxiprin)、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチレート、ジフルニサル、ファイスラミン(faislamine)、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチレート、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールアルカン酸(例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールプロピオン酸(例えば、イブプロフェン、カプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、アリールアントラニル酸(例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびそれらの医薬的に許容される塩)、ピラゾリジン誘導体(例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン、およびそれらの医薬的に許容される塩)、オキシカム(例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびそれらの医薬的に許容される塩)、COX−2阻害薬(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびそれらの医薬的に許容される塩)、ならびにスルホンアニリド(例えば、ニメスリドおよびその医薬的に許容される塩)が挙げられる。
疼痛(限定はされないが神経障害性および炎症性疼痛を含む)の治療で用いられる他の薬物としては、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシンおよび他のセロトニン/ノルエピネフリン/ドパミン再取り込み阻害薬、ならびにオピエート(例えば、オキシコンチン、モルヒネ、およびコデイン)といった薬物が挙げられるが、これらに限定はされない。
公知の疾患または症状、例えば糖尿病、感染症(例えば、帯状疱疹もしくはHIV感染症)または癌を原因とする疼痛の治療において、本発明の化合物は、原因となっている疾患または症状に対する1つ以上の別の治療薬または予防薬を組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性ニューロパチーを治療するために用いる場合、本発明の化合物は、1つ以上の糖尿病治療薬、高血糖治療薬、抗高脂血症薬/高脂血症治療薬、抗肥満薬、降圧薬および食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病治療薬の例としては、ビグアナイド薬(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)、グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース、ミグリトール)、インスリン(インスリン分泌促進物質およびインスリン感作物質を含む)、メグリチニド(例えば、レパグリニド)、スルホニルウレア(例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド、およびグリピジド)、ビグアナイド/グリブリド配合薬(例えば、グルコバンス)、チアゾリジンジオン(例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン)、PPAR−αアゴニスト、PPAR−γアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、脂肪酸結合タンパク質(aP2)の阻害薬、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)または他のGLP−1受容体のアゴニストの阻害薬、ジペプチジルペプチダ−ゼIV(DPP4)阻害薬、ならびにナトリウム・グルコ−ス共輸送体2(SGLT2)阻害薬(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびLX−4211)が挙げられる。
医薬製剤は、いずれの適切な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内(intrasynovial)、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内または皮内注射もしくは点滴を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても(例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより)、製造されうる。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤または錠剤；粉末剤または顆粒剤;水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；食用フォーム剤またはホイップ剤；あるいは水中油液体エマルジョン剤または油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体(例えば、エタノール、グリセロール、水など)と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物(例えばデンプンまたはマンニトール)などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース(gelatin sheath)に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤(例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体のポリエチレングリコール)を、その粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される場合に薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤(例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム)を加えることもできる。
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖(例えばグルコースまたはβ−ラクトース)、コーンシロップ、天然および合成ガム(例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロ−ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに適宜、結合剤(例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート(aliginate)、ゼラチン(gelating)、またはポリビニルピロリドン)、溶解遅延剤(例えばパラフィン)、吸収促進剤(例えば第四級塩)および/または吸収剤(例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸水素カルシウム)とを混合することにより製造される。結合剤(例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液(acadia mucilage)、またはセルロ−ス系物質もしくはポリマー系物質の溶液)で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程(slugging step)を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート(sealing coat)、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
経口液剤(例えば、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤)は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造され得る。可溶化剤および乳化剤(例えば、エトキシ化イソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル)、保存剤、香味添加剤(例えば、ペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など)を加えることもできる。
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。前記製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム(例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多重層ベシクル)の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリールアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル(palitoyl)残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン(polepsilon caprolactone)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてもよい。
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318に一般的に記載されるように、活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾール剤または油剤として製剤化されうる。
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
担体が固体である経鼻投与に適した医薬製剤としては、例えば20〜500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末(course powder)が挙げられ、それは嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧エアロゾール、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤であってよい。
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤(bacteriostat)、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩(soute)を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。前記製剤は、単位用量もしくは複数用量(multi−dose)容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体(例えば、注射用の水)の添加のみが必要な凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時調製(Extemporaneous)注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。
具体的に上述した成分に加えて、製剤は、製剤のタイプを考慮して当分野で通常の他の剤を含んでもよい(例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい)ことが理解されるべきである。
用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
別段の記載がない限り、用語「制御する(manage)」、「制御すること」および「制御」は、すでに疾患もしくは障害に罹患している患者において特定の疾患もしくは障害の再発を防ぐこと、および/または疾患もしくは障害に罹患していた患者が寛解状態を維持する期間を延ばすことを包含する。この用語には、疾患または障害の閾(threshold)、進行および/または持続期間を調節すること、あるいは患者が疾患または障害に反応する仕組みを変化させることが含まれる。
用語「治療」は：(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること；(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること；ならびに(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害および/または症状の退行をもたらすことを言う。
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス(ヒトもしくは動物のインビボで生じるもの、またはインビトロで生じるプロセスを含む)により作られる、式(I)で示される化合物を包含することを意図する。
特に以下の例示スキームおよび実施例中のものを含む本出願で使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである:室温または保持時間(内容により決定される)としてRTまたはrtまたはr.t.；保持時間としてtR；時間としてhrまたはhrs；分としてminまたはmins；メチルとしてMe；エチルとしてEt；フェニルとしてPh；イソプロピルとしてi-PrまたはiPr；アセチルとしてAc；CD3ODとしてMeOD；ジメチルスルホキシドとしてDMSO；tert-ブトキシカルボニルとしてBOCまたはBoc；(N,N'-カルボニルジイミダゾール)としてCDI；N,N−ジイソプロピルエチルアミンとしてDIEAまたはi-Pr2NEt；N,N−ジメチルホルムアミドとしてDMF；テトラヒドロフランとしてTHF；トリエチルアミンとしてTEAまたはEt3N；メタノールとしてMeOH；N-ブロモスクシンアミドとしてNBS；アゾビスイソブチロニトリルとしてAIBN；エタノールとしてEtOH；N,N'-ジイソプロピルカルボジイミドとしてDIC；酢酸エチルとしてEtOAc；O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩としてHATU；O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩としてHBTU；ジクロロメタンとしてDCM；トリフルオロ酢酸としてTFA；N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドとしてDCC；N,N−ジメチルアミノピリジンとしてDMAP；N-メチルピロリジノンとしてNMP；および水素化アルミニウムリチウムとしてLAH。
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、この実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
本発明の化合物は、この項に記載の反応および技法、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて製造されうる。反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切なである。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応温度、実験時間およびワークアップ方法を含む)は全て、前記反応の標準条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能性が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に理解でき、代替方法が用いられるべきである。
式(I)の化合物の合成に使用される中間体の製造のための代表的スキームが、以下に示される。中間体のアミン5、11および16は、スキーム1〜3に示された経路により製造され得る。
式5の中間体は、スキーム1に概説された方法により製造される。ピリジン中において1をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより、化合物2を得る。化合物2は、溶媒(例えば、ピリジン)中において、カップリング反応を促進するための試薬の存在下または非存在下のいずれかにて、酸塩化物4とカップリングされ得る。カップリング試薬を使用する場合には、試薬(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール）を使用することができる。反応混合物を80℃〜140℃の温度範囲で加熱した後に、式4の化合物を得る。4におけるニトロ基の還元は、標準条件[後記に限定しないが、例えば、適切な溶媒中(例えば、メタノールまたはエタノール)において、H2およびPd/C、亜鉛と塩化アンモニウムまたは塩化スズ、好ましくは亜鉛と塩化アンモニウム、0℃〜100℃の温度範囲]を用いて行い、式5の化合物を得る。
Figure 2016532663
 式11の中間体は、スキーム2に概説された方法により製造される。酸塩化物6と酸ヒドラジド7とのカップリングにより、塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン)の存在下で、式8の化合物を得る。式8の化合物をローソン試薬で処理して、その後100℃で加熱して、スキーム9の化合物を得る。四臭化炭素中において、式8の化合物をトリフェニルホスフィンで処理して、式10の化合物を得る。スキーム1に記述したとおりの9または10中のニトロ基の還元により、式11(式中、各々X=SまたはOである)の化合物を得る。
Figure 2016532663
 式16の中間体は、スキーム3に概説された方法により製造される。溶媒(例えば、DMF)中において、100℃〜150℃の温度範囲で、化合物12をアジ化ナトリウムで処理することにより、化合物13を得る。式13の化合物を、溶媒(例えば、DMF、THF、アセトンまたはアセトニトリル)中で、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル14(X＝ハロまたは他の適切な脱離基))の存在下に、80℃〜150℃の温度範囲で、塩基（例えば、炭酸カリウム）にて処理して、式15の化合物を得る。スキーム1に記述されたとおり、15のニトロ基の還元により、式16の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 中間体コア17、23、25、27、29および34は、スキーム4〜8に示された経路により製造され得る。
式17の化合物は、スキーム4に概説される方法により製造される。溶媒(例えば、THF)中において、5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(WO03/042172 A2の通りに製造された)を、トリエチルアミンで処理することにより、中間体15を得る。
Figure 2016532663
 中間体23は、スキーム5に概説される方法により製造される。メチル 5-メチル-4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレートのエステル, 18(WO 2002040486に記述された通りに製造される)を、溶媒(例えば、MeOH、THFまたは水)またはその組合せにおいて、塩基(例えば、LiOHまたはNaOH)を用いてケン化して、19を得ることができる。中間体19を、リン酸で処理して、20を得ることができる。中間体20を、オキシ塩化リンで処理して、塩化アリール21を得る。溶媒(例えば、CCl4)中において、高温で、NBSおよびAIBNを用いる21の臭素化により、ジブロミド22を得ることができる。22とトリエチルアミンを用いる処理により、中間体23を得ることができる。
Figure 2016532663
 中間体25は、スキーム6に概説される方法により製造される。S. A. Patil, B. A. Otter and R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786(1994)に記述された通りに製造された中間体24を、オキシ塩化リンで処理して、中間体25を得ることができる。
Figure 2016532663
 中間体27および29は、スキーム7に概説される方法により製造される。米国特許番号第7,514,435号の通りに製造された中間体26を、オキシ塩化リンで処理して、塩化物27を得ることができる。中間体26を、溶媒(例えば、MeOH、THFまたは水、あるいはその組合せ)中で、塩基(例えば、LiOHまたはNaOH)により処理して、中間体28を得ることができる。中間体28をオキシ塩化リンで処理することにより、中間体29を得ることができる。
Figure 2016532663
 中間体34は、スキーム8に概説される方法により製造される。WO2002040486に記述された通りに製造された中間体30を、オキシ塩化リンで処理して、塩化アリール32を得ることができる。32を、高温で、溶媒(例えば、CCl4)中においてNBSおよびAIBNで臭素化して、ジブロミド33を得ることができる。33をトリエチルアミンで処理することにより、中間体34を得ることができる。
Figure 2016532663
 式39、39、45、46、49、50、52〜55、61、63、64、66、67、71、72、75および76の化合物は、スキーム9〜18に示される経路により製造され得る。
式38および39の化合物は、スキーム9に概説された方法により製造される。溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、17を式35のアニリンにより処理することにより、50℃〜120℃の温度範囲で、式36の化合物を得る。50℃〜120℃の温度範囲にて、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、塩基(例えば、DIEAまたはTEA)の存在下において、36を式37のアミンで処理して、式38の化合物を得る。R1またはR1'が、保護されるアミン基または別の官能基を含むならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述された通りに基質を適切な試剤で処理することにより、保護基を除いて、式39の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 式45および46の化合物は、スキーム10に概説される方法により製造される。50℃〜120℃の温度範囲にて、溶媒(例えばアセトニトリル)中で、中間体17を式40のアニリンで処理することにより、式41の化合物を得る。塩基(例えば、DIEAまたはTEA)の存在下にて、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、50℃〜120℃の温度範囲で、41を、式37のアミンで処理することにより、式42の化合物を得る。式42の化合物を、高温にて、溶媒(例えば、DMF)中において、アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムで処理して、式43の化合物を得ることができる。43のテトラゾールを、ハロゲン化アルキル44(式中、X＝ハロまたは他の適切な脱離基)を用いてアルキル化して、式45の化合物を得ることができる。R1またはR1'が保護されるアミン基または別の官能基を含んでいるならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述された通りに、基質を適切な試剤で処理することにより、保護基を除去して、式46の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 式49および50の化合物は、スキーム11に概説される方法により製造される。式42の化合物を、溶媒(例えば、EtOH)中において、高温にて、ヒドロキシルアミン塩酸塩および塩基(例えば、炭酸カリウム)で処理して、式47の化合物を得ることができる。式47の化合物を、溶媒(例えば、ピリジン)中において、式48の酸塩化物およびカップリング試薬(例えば、DIC)で処理して、式49の化合物を得ることができる。R1またはR1'は、保護されるアミン基または別の官能基を含むならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述された通りに、基質を適切な試剤で処理することにより、保護基を除去して、式50の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 スキーム52〜55の化合物は、式12に概説される方法により製造される。中間体23を、50℃〜120℃の温度範囲で、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、式35のアニリンで処理することにより、式51の化合物を得る。51を、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、塩基(例えば、DIEAまたはTEA)の存在下に、50℃〜120℃の温度範囲にて、式37のアミンで処理することにより、式52の化合物を得る。52を、溶媒(例えば、MeOH)中において、水素ガスの存在下にてパラジウム炭素で処理することにより、式53の化合物を得ることができる。R1またはR1'が保護されるアミン基または別の官能基を含むならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述された通りに、適切な試薬で基質を処理することにより、保護基を除去して、式54または55の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 スキーム56の化合物は、スキーム13に概説される方法により製造される。中間体25を、溶媒(例えば、アセトニトリル)中で、式35のアニリンで処理することにより、50℃〜120℃の温度範囲で、式56の化合物を得る。
Figure 2016532663
 式60の化合物は、スキーム14に概説される方法により製造される。中間体25を、50℃〜120℃の温度範囲で、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、式57のアニリンで処理することにより、式58の化合物を得ることができる。中間体58を、アジ化ナトリウムで処理して、式59の中間体を形成させて、その後共溶媒(例えば、EtOHまたはEtOAc)中でパラジウム炭素による水素化により、式60の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 式61、63および64の化合物は、スキーム15に概説された方法により製造される。中間体27を、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、50℃〜120℃の温度範囲にて、式35のアニリンで処理することにより、式61の化合物を得ることができる。中間体61を、溶媒(例えば、MeOH、THFまたは水、あるいはその組合せ)中において、塩基(例えば、LiOHまたはNaOH)により処理することにより、式62の化合物を得ることができる。酸62を、カップリング試薬(例えば、HATUまたはHBTU)の存在下に、溶媒(例えば、DMFまたはDCM)中において、アミン(例えば、37)で処理して、式63の化合物を得る。R1またはR1'が保護されるアミン基または別の官能基を含んでいるならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述される通りに、適切な試薬で基質を処理することにより、保護基を除去して、式64の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 式66および67の化合物は、スキーム16に概説される方法により製造される。中間体29を、塩基(例えば、DIEAまたはTEA)の存在下に、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、50℃〜120℃の温度範囲で、式37のアミンで処理することにより、式65の化合物を得ることができる。65を、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、50℃〜120℃の温度範囲で、式35のアニリンで処理することにより、式66の化合物を得ることができる。R1またはR1が、保護されるアミン基または別の官能基を含むならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述される通りに、基質を適切な試剤で処理することにより、保護基を除去して、式67の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 式71および72の化合物は、スキーム17に概説される方法により製造される。中間体65を、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、50℃〜120℃の温度範囲で、式68のアニリンで処理することにより、式69の化合物を得ることができる。中間体69は、式70の酸を用いて、カップリング試薬(例えば、DCCまたはHATU)の存在下において、溶媒(例えば、DMFまたはDCM)中で処理することにより、式71の化合物を得ることができる。R1、R1またはR3が、保護されるアミン基または別の官能基を含むならば、Protective Groups in Organic Synthesis (Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述された通り、基質を適切な試剤で処理することにより、保護基を除去して、式72の化合物を提供することができる。
Figure 2016532663
 式75および76の化合物は、スキーム18に概説された方法により製造される。中間体34を、溶媒(例えば、アセトニトリル)中において、50℃〜120℃の温度範囲にて、式35のアニリンで処理することにより、式73の化合物を得る。中間体73を、溶媒(例えば、MeOH、THFまたは水、あるいはその組合せ)中において、塩基(例えば、LiOHまたはNaOH)で処理することにより、式74の化合物を得ることができる。酸74を、溶媒(例えば、DMFまたはDCM)中において、カップリング試薬(例えば、HATUまたはHBTU)の存在下にて、アミン(例えば、37)で処理することにより、式75の化合物を得る。R1、R1'またはR3が、保護されるアミン基または別の官能基を含むならば、Protective Groups in Organic Synthesis(Greene, Wuts；3rd ed., 1999, John Wiley & Sons, Inc.)に記述されたとおりに、基質を適切な試薬で処理することにより、保護基を除去して、式76の化合物を得ることができる。
Figure 2016532663
 スキーム9〜12を用いて合成された式(I)の種々のアナログは、表1に列挙される。
AAK1
Figure 2016532663
Figure 2016532663
Figure 2016532663
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Figure 2016532663
Figure 2016532663
具体的な実施態様の記述
以下の実施例において、プロトンNMRスペクトルは、Bruker 400または500 MHz NMR分光計のいずれかで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較したδ値にて報告される。液体クロマトグラフィー(LC)/質量スペクトルは、Waters Micromass ZQに連結した島津LCで行なわれた。HPLC保持時間は、少なくとも１つの以下の方法を用いて得られた：
方法A:
Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5μm)；移動相：A = H2O(0.1% TFAを含む), B = アセトニトリル(0.1% TFAを含む)；1〜15分, 10% B→95% B；15〜18分, 95% B；流速= 1 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝18 分.
方法B:
Waters analytical phenyl Xbridge column(4.6 x 150 mm, 3.5μm), 移動相: A = H2O(0.1% TFAを含む), B = アセトニトリル(0.1% TFAを含む), 1〜15分, 10% B→95% B；15〜18分, 95% B；流速= 1 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝18 分.
方法C:
Waters analytical YMC C18 S5 column(4.6 x 50 mm, 3.5μm), 移動相: A = 10% MeOH- 90% H20-0.2% H3PO4, B = 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4, 1〜19 分, 0% B→100% B；19〜20 分, 100% B；流速= 4 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝20 分.
方法D:
Waters analytical YMC C18 S5 column(4.6 x 50 mm, 3.5μm), 移動相: A = 10% MeOH- 90% H20-0.2% H3PO4, B = 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4, 1〜30 分, 0% B→100% B；流速= 2.5 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝30 分.
方法E:
Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5μm)；移動相：A = H2O(0.1% TFAを含む), B = アセトニトリル(0.1% TFAを含む)；1〜20分, 10% B→95% B；20〜23分, 95% B；流速= 1 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝23 分.
方法F:
Waters analytical phenyl Xbridge column(4.6 x 150 mm, 3.5μm), 移動相: A = H2O(0.1% TFAを含む), B = アセトニトリル(0.1% TFAを含む), 1〜20分, 10% B→95% B；20〜23分, 95% B；流速= 1 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝23 分.
方法G:
Waters analytical YMC C18 S5 column(4.6 x 50 mm, 3.5μm), 移動相: A = 10% MeOH- 90% H2O-0.2% H3PO4, B = 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4, 1〜17分, 0% B→100% B；流速= 4 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝17 分.
方法H:
Waters analytical C18 sunfire column(4.6 x 150 mm, 3.5μm)；移動相: A = H2O(0.1% TFAを含む), B = アセトニトリル(0.1% TFAを含む)；1〜27分, 10% B→95% B；27〜30分, 95% B；流速= 1 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝30 分.
方法I:
Waters analytical phenyl Xbridge column(4.6 x 150 mm, 3.5μm), 移動相：A = H2O(0.1% TFAを含む), B = アセトニトリル(0.1% TFAを含む), 1〜27分, 10% B→95% B；27〜30分, 95% B；流速= 1 mL/分；λ＝254 nm；実施時間＝30 分.
最終生成物(式(I)の化合物)の合成において使用される中間体を製造するための実験方法は下記に示される。以下の方法は代表的な方法である。R2およびR3(スキーム1〜4)にて別のアルキル基またはアリール基を含むアナログが、同様の手法にて製造できることは当業者には理解されよう。
3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン
Figure 2016532663
 パートA. (Z)-N'-ヒドロキシ-3-ニトロベンズイミドアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩(62.2 g, 894 mmol)/ピリジン(200 mL)の溶液に、0℃で、3-ニトロベンゾニトリル(22.08 g, 149 mmol)を加えた。反応混合物を、室温まで昇温させて、終夜攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(1000 mL)で希釈して、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO３水溶液および水で洗った。有機層を、MgSO4で乾燥させて、濃縮して、粗製(Z)-N'-ヒドロキシ-3-ニトロベンズイミドアミド(32 g, 81%収率)を得た。生成物を、さらなる精製なしに使用した。LCMS(ESI) m/e 182 [(M+H)+, C7H8N3O3として計算：182.1].
パートB. 5-イソプロピル-3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール
塩化イソブチリル(4.13 g, 38.8 mmol)/乾燥ピリジン(50 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、CDI(6.28 g, 38.8 mmol)を加えた。反応混合物を、15分間攪拌して、(Z)-N'-ヒドロキシ-3-ニトロベンズイミドアミド(5.4 g, 29.8 mmol)を加えた。反応混合物を、油浴中において110℃で4時間加熱した。混合物を、濃縮して、ピリジンを除去した。残留物を、酢酸エチルに再溶解して、水、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して(0%→60% 酢酸エチル/ヘキサン)、5-イソプロピル-3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.91 g, 71%収率)を、赤味を帯びた油状物として得た：LCMS(ESI) m/e 234 [(M+H)+, C11H12N3O3として計算：234.1].
パートC. 3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン
5-イソプロピル-3-(3-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール(4.91 g, 21.05 mmol)/絶対エタノール(50 mL)の溶液に、室温で、塩化アンモニウム(13.51 g, 253 mmol)を加えた。攪拌した懸濁液に、亜鉛粉末(19.27 g, 295 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜室温で攪拌した。反応は見られなかった。反応混合物を、次いで6時間還流加熱した。出発物質が完全に消費されたことは、LC-MSにより認められた。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル(600 mL)に溶解した。有機層を、水、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥して、濾過して、濃縮して、3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(3.69 g, 86%収率)を得た。生成物を、さらなる精製をせずに使用した。LCMS(ESI) m/e 204 [(M+H)+, C11H12N3O3として計算：204.1].
3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン
Figure 2016532663
 パートA. N'-イソブチリル-3-ニトロベンゾヒドラジド
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.882 mL， 10.78 mmol)を含むイソ酪酸ヒドラジド(1.101 g, 10.78 mmol)/ジクロロメタン(80 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、3-ニトロ塩化ベンゾイル(2.00 g, 10.78 mmol)を加えた。反応混合物を、30分間室温で攪拌した。生成物が、白色の固形物として析出した。反応混合物を、ブフナー漏斗により濾過して、固体を、冷ヘキサンで洗い、高真空下にて終夜乾燥させて、N'-イソブチリル-3-ニトロベンゾヒドラジド(2.09 g, 77%収率)を得た。LCMS(ESI) m/e 252 [(M+H)+, C11H14N3O4として計算：252.1].
パートB. 2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール
N'-イソブチリル-3-ニトロベンゾヒドラジド(3.9 g, 15.52 mmol)/乾燥トルエン(120 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、ローソン試薬(11.30 g, 27.9 mmol)を加えた。反応混合物を、100℃で終夜加熱した。出発物質が完全に消費されたことが観察された。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%→100% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール(2.92 g, 75%収率)を得た。LCMS(ESI) m/e 250 [(M+H)+, C11H13N3O2Sとして計算：250.1].
パートC. 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン
2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール(2.92 g, 11.71 mmol)/絶対エタノール(200 mL)の溶液に、室温で、塩化アンモニウム(7.52 g, 141 mmol)を加えた。攪拌した懸濁液に、亜鉛粉末(10.72 g, 164 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜室温で攪拌した。反応は見られなかった。次いで、反応混合物を、6時間還流加熱した。出発物質が完全に消費されたことは、LC-MSにより認められた。反応混合物を、Celiteパッドを通して濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル(600 mL)に溶解した。有機層を、水、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥させて、濾過して、濃縮して、3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(2.39 g, 93%収率)を得た。生成物を、さらなる精製をせずに使用した。LCMS(ESI) m/e 220 [(M+H)+, C11H14N3Sとして計算：220.1].
3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン
Figure 2016532663
 パートA. 2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
上記のように調製したN'-イソブチリル-3-ニトロベンゾヒドラジド(1.354 g, 5.39 mmol)/ジクロロメタン(60 ml)の溶液に、0℃で窒素下にて、四臭化炭素(3.57 g, 10.78 mmol)、次いでトリフェニルホスフィン(2.83 g, 10.78 mmol)を加えた。反応混合物を、室温に温めて、終夜攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル(100 mL)および1M KHSO4(50 mL)を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。エーテル層を分離して、NaHCO３(1x50 mL)、食塩水(1x50 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10〜50% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.03 g, 4.11 mmol, 76 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 234.2 [(M+H)+, C11H12N3O3として計算：234.1].
パートB.
2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.03 g, 4.11 mmol)/エタノール(50 ml)の溶液に、亜鉛粉末(3.84 g, 58.7 mmol)および塩化アンモニウム(2.7 g, 50.5 mmol)を加えた。混合物を、次いで、窒素下にて終夜攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、EtOAc(200 mL)で希釈して、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を、減圧下にて濃縮して、3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン(0.95 g, 3.74 mmol, 91 %収率)を淡黄色油状物として得た。この物質を、さらなる精製を行なわずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 204.2 [(M+H)+, C11H14N3Oとして計算：204.1].
3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン
Figure 2016532663
 パートA. 5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール
DMF(30 mL)中の3-ニトロベンゾニトリル(2.00 g, 13.50 mmol)、アジ化ナトリウム(5.27 g, 81 mmol)および塩酸アンモニア(4.33 g, 81 mmol)の混合物を、16時間還流加熱した。混合物を冷却して、次いで1N HCl(200 mL)に注ぎ入れて、水(100 mL)で希釈した。形成した沈殿物を、回収して、5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(2.5 g, 97%収率)を無色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
パートB. 2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール
DMF(20 mL)中の5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(200 mg, 1.046 mmol)、2-ヨードプロパン(0.125 mL， 1.256 mmol)および炭酸カリウム(318 mg, 2.302 mmol)の混合物を、密封管内で12時間100℃に加熱した。混合物を、酢酸エチルを含む分液漏斗に移した。有機層を、食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮して、2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(200 mg, 82%収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 234.2 [(M+H)+, C10H12N5O2として計算：234.1].
パートC. 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン
エタノール(10 mL)中の2-イソプロピル-5-(3-ニトロフェニル)-2H-テトラゾール(200 mg, 0.858 mmol)および塩化アンモニウム(550 mg, 10.29 mmol)の混合物に、亜鉛粉末(785 mg, 12.01 mmol)を加えた。混合物を、3時間還流加熱した。混合物を、Celiteパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、酢酸エチルに再溶解した。有機層を、水、食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮し、3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(170 mg, 98%収率)を、褐色油状物として得て、これを更なる精製をせずに使用した。LCMS(ESI) m/e 204.3 [(M+H)+, C10H14N5として計算：204.1].
最終生成物(式(I)の化合物)を製造するための実験的方法を、以下に記述する。
実施例1
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA. N-((4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム
5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(9.8 g, 39.8 mmol)(WO 03/042172 A2の通りに製造された)/乾燥THF(200 mL)の溶液に、室温で窒素下においてトリエチルアミン(12.75 mL， 91 mmol)を加えて、反応混合物を終夜攪拌した。淡褐色固体を、真空濾過により集めて、冷THFで洗浄した。固体を、真空下で乾燥して、N-((4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N−ジエチルエタンアミニウム(5.012 g, 18.72 mmol, 47 %収率)を、黄褐色固体として得た。この物質を、更なる精製をせずに行なった(必要となるまで、乾燥デシケーター内で窒素下にて貯蔵した)。LCMS(ESI)m/e 267.2[(M)+, C13H20ClN4として計算：267.1]. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.58(s, 1H), 8.44(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 3.34(d, J=7.3 Hz, 6H), 1.31(t, J=7.1 Hz, 9H).
Figure 2016532663
 パートB. tert-ブチル(1-((4-((3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
窒素でフラッシュしたマイクロ波用チューブ内のN-((4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N−ジエチルエタンアミニウム,臭素塩(0.1 g, 0.288 mmol)/乾燥アセトニトリル(4 mL)の溶液に、3-(オキサゾール−5-イル)アニリン(0.046 g, 0.288 mmol)を加えた。反応チューブに蓋をして、75℃で30分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物に、4-(N-BOCアミノ)-ピペリジン(0.058 g, 0.288 mmol)およびDIEA(0.126 mL，0.719 mmol)を加えた。再度反応チューブに蓋をして、75℃で30分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル(0.5% TEAを含有する))により精製した。得られたtert-ブチル 1-((4-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(0.099 g, 0.202 mmol, 70 %収率)を、黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 490.2 [(M+H)+, C26H32N7O3として計算：490.3].
Figure 2016532663
 パートC. 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
tert-ブチル 1-((4-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(0.099 g, 0.202 mmol)/乾燥CH２Cl２(20 mL)の溶液に、室温で、TFA(0.156 mL， 2.022 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜攪拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮した。残留物を、MeOH(2mL)に再溶解して、逆相プレパラティブHPLCにより精製した(30x100 mm Xterra column, 10〜100%B, 18分グラジエント, 20分間実施；溶媒 A: 90% 水, 10% メタノール, 0.1% TFA: 溶媒 B: 10% 水, 90% メタノール, 0.1% TFA))。5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0538 g, 0.105 mmol, 52 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 390.2 [(M+H)+, C21H24N7Oとして計算：390.2]. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.26(s, 1H), 7.70-7.46(m, 6H), 7.28-7.15(m, 1H), 6.70(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.55(s, 2H), 3.68(d, J=9.1 Hz, 2H), 3.43(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.22-2.98(m, 2H), 2.24(d, J=12.6 Hz, 2H), 1.76(br. s., 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 2.28 min.
実施例2
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 実施例1, パートBおよびCのとおりに、3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.117 g, 0.575 mmol)を用いて製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.1344 g, 0.281 mmol, 2工程について49 %収率)を、赤色を帯びた油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 433.4 [(M+H)+, C28H29N8Oとして計算：433.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95-7.88(m, 1H), 7.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.68(br. s., 2H), 3.45(br. s., 1H), 3.35-3.29(m, 1H), 3.15(d, J=3.0 Hz, 2H), 2.26(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.80(br. s., 2H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.90 min.
実施例3
2-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール
Figure 2016532663
 2-アミノ-4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール(0.246 g, 1.122 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、2-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール, TFA(0.0532 g, 0.078 mmol, 2工程に対して25 %収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 449.2 [(M+H)+, C23H29N8O2として計算：449.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.89(d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.83(dd, J=8.44, 2.14 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.54(d, J=2.77 Hz, 1 H), 7.13(d, J=8.31 Hz, 1 H), 6.69(d, J=2.77 Hz, 1 H), 4.44(s, 2 H), 3.96(s, 1 H), 3.59(d, J=10.58 Hz, 2 H), 3.34-3.46(m, 1 H), 2.91-3.09(m, 2 H), 2.18(d, J=12.34 Hz, 2 H), 1.80(d, J=13.35 Hz, 2 H), 1.42(d, J=7.05 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.70 min.
実施例4
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-ビニルフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-ビニルアニリン(0.134 g, 1.122 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-ビニルフェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.143 g, 0.245 mmol, 2工程に対して22 %収率)を、淡褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 349.3 [(M+H)+, C20H25N6として計算：349.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.57-7.51(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.35(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.83-6.69(m, 2H), 5.83(dd, J=17.6, 0.5 Hz, 1H), 5.29(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.63(d, J=9.6 Hz, 2H), 3.42(t, J=10.7 Hz, 1H), 3.07(br. s., 2H), 2.23(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.76(br. s., 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 3.19 min.
実施例5
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.110 g, 0.505 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.103 g, 0.210 mmol, 2工程に対して42 %収率)を、淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 447.4 [(M+H)+, C24H31N8Oとして計算：447.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95-7.89(m, 1H), 7.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.39(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.68(br. s., 2H), 3.44(br. s., 1H), 3.14(br. s., 2H), 2.25(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.79(br. s., 2H), 1.47(s, 9H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 6.96 min.
実施例6
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(tert-ペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-tert-ペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.133 g, 0.575 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-tert-ペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.142 g, 0.280 mmol, 2工程に対して49 %収率)を、オフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 461.4 [(M+H)+, C25H33N8Oとして計算：461.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.92(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.60(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.51(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.83(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.82(m, 2H), 1.44(s, 6H), 0.84(t, J=7.6 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.98 min.
実施例7
3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-5-(オキサゾール−2-イル)フェノール
Figure 2016532663
 3-アミノ-5-(オキサゾール−2-イル)フェノール(62 mg, 0.352 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-5-(オキサゾール−2-イル)フェノール, ビス−HCl塩(14 mg, 0.028 mmol, 2工程に対して7 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 406.3 [(M+H)+, C21H24N7O2として計算：406.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96(d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(t, J=1.64 Hz, 1 H), 7.50(d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.46(t, J=2.14 Hz, 1 H), 7.27(d, J=0.76 Hz, 1 H), 7.21(dd, J=2.27, 1.51 Hz, 1 H), 6.60(d, J=2.52 Hz, 1 H), 3.81(s, 2 H), 3.08-3.18(m, 2 H), 2.76-2.93(m, 1 H), 2.13-2.29(m, 2 H), 1.90-2.00(m, 2 H), 1.55-1.69(m, 2 H)；HPLC保持時間(方法D): tR = 4.52 min.
実施例8
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(3.0 g, 8.63 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 HCl(1.37 g, 2.68 mmol, 2工程に対して31 %収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 433.4 [(M+H)+, C22H29N10として計算：433.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.01(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.65(t, J=7.81 Hz, 1 H), 7.53-7.59(m, 2 H), 7.40(d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.78(d, J=2.77 Hz, 1 H), 5.12-5.24(m, 1 H), 4.61(s, 2 H), 3.71(d, J=11.33 Hz, 2 H), 3.40-3.52(m, 1 H), 3.11-3.25(m, 2 H), 2.26(d, J=12.34 Hz, 2 H), 1.74-1.89(m, 2 H), 1.68(d, J=6.55 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法E):tR = 4.04 min；HPLC保持時間(方法F):tR = 5.18 min.
実施例9
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(40 mg, 0.182 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(54.2 mg, 0.111 mmol, 2工程に対して7 %収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 449.3 [(M+H)+, C23H29N8Sとして計算：449.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.39(d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.62-7.69(m, 1 H), 7.50-7.58(m, 2 H), 6.63(d, J=2.52 Hz, 1 H), 3.86(s, 2 H), 3.51(dt, J=13.79, 6.83 Hz, 1 H), 3.20(d, J=12.09 Hz, 2 H), 2.98-3.13(m, 1 H), 2.20-2.34(m, 2 H), 1.97-2.08(m, 2 H), 1.64-1.79(m, 2 H), 1.49(s, 3 H), 1.47(s, 3 H)；HPLC保持時間(方法D): tR = 7.51 min.
実施例10
2-(3-(3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
Figure 2016532663
 2-(3-(3-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(0.134 g, 0.575 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、2-(3-(3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール, HCl(0.130 g, 0.258 mmol, 2工程に対して41 %収率)を、オフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 463.4[(M+H)+, C24H31N8O2として計算：463.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.92(dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.88(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.66-7.56(m, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.39(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.70(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.69(d, J=10.1 Hz, 2H), 3.52-3.36(m, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.25(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.87-1.67(m, 2H), 1.44(s, 6H)；HPLC保持時間(方法C):tR = 5.02 min.
実施例11
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.060 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0155 g, 0.027 mmol, 2工程に対して10 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 439.1 [(M+H)+, C21H24ClN8Oとして計算：439.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98-7.88(m, 2H), 7.62(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.57-7.48(m, 2H), 7.44(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.94(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.66(d, J=11.1 Hz, 2H), 3.46-3.35(m, 1H), 3.14-3.02(m, 2H), 2.30-2.11(m, 2H), 1.83-1.69(m, 2H)；HPLC保持時間(方法G): tR = 4.11 min.
実施例12
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アニリン(0.050 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0726 g, 0.139 mmol, 2工程に対して49 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 403.3 [(M+H)+, C22H27N8として計算：403.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.66(dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.63(d, J=2.3 Hz, 2H), 7.56-7.48(m, 3H), 7.19(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.67(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), ), 3.93(s, 3H), 3.64(d, J=9.6 Hz, 2H), 3.42(t, J=11.0 Hz, 1H), 3.13-2.98(m, 2H), 2.24(d, J=12.6 Hz, 2H), 1.86-1.67(m, 2H)；HPLC保持時間(方法G): tR = 2.82 min.
実施例13
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.065 g, 0.373 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.041 g, 0.078 mmol, 2工程に対して27 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 405.2 [(M+H)+, C21H25N8Oとして計算：405.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.90(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.67(d, J=11.3 Hz, 2H), 3.43(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.21-3.00(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.24(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.87-1.68(m, 2H)；HPLC保持時間(方法G): tR = 2.98 min.
実施例14
N-(3-(1,2,3-チアジアゾール−4-イル)フェニル)-5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(1,2,3-チアジアゾール−4-イル)アニリン(0.066 g, 0.373 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(1,2,3-チアジアゾール−4-イル)フェニル)-5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0244 g, 0.046 mmol, 2工程に対して16 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C20H23N8Sとして計算：407.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 9.32(s, 1H), 8.01(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.97-7.91(m, 1H), 7.63(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.35(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.66(d, J=11.3 Hz, 2H), 3.49-3.36(m, 1H), 3.15-2.99(m, 2H), 2.23(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.87-1.71(m, 2H)；HPLC保持時間(方法G): tR = 2.66 min.
実施例15
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール−3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール−3-イル)アニリン(0.070 g, 0.373 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール−3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0278 g, 0.051 mmol, 2工程に対して18 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 418.3 [(M+H)+, C22H28N9として計算：418.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.87(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.81(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.66(d, J=10.8 Hz, 2H), 3.43(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.19-3.00(m, 2H), 2.93(q, J=7.8 Hz, 2H), 2.24(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.86-1.71(m, 2H), 1.39(t, J=7.7 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法G): tR = 2.43 min.
実施例16
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリン(0.088 g, 0.373 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0482 g, 0.082 mmol, 2工程に対して29 %収率)を、無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 467.2 [(M+H)+, C26H27N8Oとして計算：467.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.15-8.09(m, 2H), 8.08-8.03(m, 2H), 7.76-7.65(m, 1H), 7.58-7.48(m, 6H), 6.70(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 3.70(d, J=10.1 Hz, 2H), 3.51-3.36(m, 1H), 3.13(d, J=13.8 Hz, 2H), 2.25(d, J=12.6 Hz, 2H), 1.88-1.71(m, 2H)；HPLC保持時間(方法G): tR = 7.20 min.
実施例17
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.055 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.027 g, 0.049 mmol, 2工程に対して17 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 421.3 [(M+H)+, C21H25N8Sとして計算：421.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.83(s, 1H), 7.75-7.69(m, 1H), 7.60(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 3.66(d, J=11.8 Hz, 2H), 3.43(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.18-3.02(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.24(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.79(d, J=11.3 Hz, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 3.85 min.
実施例18
N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.055 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.062 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1に記載したとおりに製造して、N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.006 g, 0.011 mmol, 2工程に対して4 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 435.3 [(M+H)+, C22H27N8Sとして計算：435.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98(s, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.66-7.56(m, 3H), 7.53(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 3.58(d, J=12.3 Hz, 2H), 3.35-3.31(m, 1H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.29(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.88-1.66(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 4.18 min.
実施例19
5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.055 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(0.050 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.012 g, 0.023 mmol, 2工程に対して8 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 393.3 [(M+H)+, C19H21N8Sとして計算：393.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.04(s, 1H), 7.70(dt, J=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.34-4.19(m, 3H), 3.96(d, J=3.3 Hz, 2H), 2.81(s, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 4.90 min.
実施例20
5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.055 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.061 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0092 g, 0.016 mmol, 2工程に対して6 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 433.2 [(M+H)+, C22H25N8Sとして計算：433.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.90(s, 1H), 7.69(dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.74-3.61(m, 2H), 3.51-3.41(m, 2H), 3.35-3.30(m, 4H), 3.08(d, J=5.5 Hz, 2H), 2.81(s, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 4.52 min.
実施例21
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.058 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.007 g, 0.012 mmol, 2工程に対して4 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 449.3 [(M+H)+, C23H29N8Sとして計算：449.21H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98(s, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.67(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 3.56(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.44-3.33(m, 1H), 3.14(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.96-2.83(m, 2H), 2.21(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.79(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.05(t, J=7.3 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 6.14 min.
実施例22
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.070 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.058 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.079 g, 0.133 mmol, 2工程に対して46 %収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 473.3 [(M+H)+, C26H33N8Oとして計算：473.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95-7.88(m, 1H), 7.87(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 3.67(d, J=10.1 Hz, 2H), 3.43(t, J=10.6 Hz, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.32-2.19(m, 2H), 2.16-2.05(m, 2H), 1.90-1.60(m, 7H), 1.54-1.24(m, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 9.07 min.
実施例23
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.062 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.058 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.030 g, 0.053 mmol, 2工程に対して19 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 447.3 [(M+H)+, C23H27N8Sとして計算：447.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.81(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.69(dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.58(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.51(s, 2H), 3.72-3.58(m, 2H), 3.43(t, J=11.8 Hz, 1H), 3.16-2.99(m, 2H), 2.50(tt, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 2.24(d, J=13.6 Hz, 2H), 1.79(d, J=10.3 Hz, 2H), 1.35-1.28(m, 2H), 1.17-1.10(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.49 min.
実施例24
N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.062 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.062 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0247 g, 0.043 mmol, 2工程に対して15 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 461.3 [(M+H)+, C24H29N8Sとして計算：461.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.80(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.59(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.44-7.36(m, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 3.69(d, J=12.6 Hz, 2H), 3.41-3.31(m, 1H), 3.13-3.01(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.50(tt, J=8.3, 4.8 Hz, 1H), 2.33(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.86-1.70(m, 2H), 1.35-1.28(m, 2H), 1.16-1.10(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.71 min.
実施例25
5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.062 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(0.050 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.009 g, 0.017 mmol, 2工程に対して6 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 419.2 [(M+H)+, C21H23N8Sとして計算：419.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.01(s, 1H), 7.70-7.66(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.62-7.54(m, 2H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 4.34-4.22(m, 3H), 4.01-3.92(m, 2H), 2.51(tt, J=8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.36-1.28(m, 2H), 1.18-1.09(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 6.90 min.
実施例26
N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.062 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.061 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.027 g, 0.046 mmol, 2工程に対して16 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, C24H27N8Sとして計算：459.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.80(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.73-7.65(m, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.42-7.37(m, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.82-3.69(m, 2H), 3.52-3.40(m, 2H), 3.38-3.31(m, 4H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.50(tt, J=8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.35-1.27(m, 2H), 1.17-1.09(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C):tR = 6.31 min.
実施例27
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.062 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0051 g, 8.67 μmol, 2工程に対して3 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 463.3 [(M+H)+, C24H31N8Sとして計算：463.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.97(s, 1H), 7.77-7.68(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.60(br. s., 1H), 7.59(br. s., 1H), 7.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.36(s, 2H), 3.60(d, J=12.3 Hz, 2H), ), 3.51(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.35-3.31(m, 1H), 2.87(br. s., 2H), 2.69(s, 3H), 2.30(t, J=6.0 Hz, 2H), 1.77(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.47(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.19 min.
実施例28
5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメート(0.050 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.009 g, 0.016 mmol, 2工程に対して6 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 421.3 [(M+H)+, C21H25N8Sとして計算：421.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.15(s, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.60-7.54(m, 1H), 7.53(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.26(q, J=7.1 Hz, 1H), 4.21-4.11(m, 2H), 3.81(d, J=7.8 Hz, 2H), 3.51(quin, J=6.9 Hz, 1H), 1.47(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.36 min.
実施例29
5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.061 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0111 g, 0.019 mmol, 2工程に対して7 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 461.3 [(M+H)+, C24H29N8Sとして計算：461.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.88(s, 1H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.62-7.55(m, 2H), 7.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.48(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 3.77-3.66(m, 2H), 3.56-3.41(m, 3H), 3.37-3.31(m, 4H), 3.16(d, J=7.1 Hz, 2H), 1.47(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 6.84 min.
実施例30
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピロリジン-3-イル)カルバメート(0.058 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0137 g, 0.024 mmol, 2工程に対して8 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 449.3 [(M+H)+, C23H29N8Sとして計算：449.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.07-7.96(m, 1H), 7.77-7.73(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.59-7.55(m, 1H), 7.53(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.47-4.30(m, 2H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.71(dd, J=11.8, 8.1 Hz, 1H), 3.57-3.44(m, 1H), 3.40-3.31(m, 1H), 3.24-3.15(m, 1H), 3.07(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H), 2.73(s, 3H), 2.62-2.46(m, 1H), 2.23-2.07(m, 1H), 1.47(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.31 min.
実施例31
5-((3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ピロリジン-3-イルメチルカルバメート(0.058 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0178 g, 0.031 mmol, 2工程に対して11 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 449.3 [(M+H)+, C23H29N8Sとして計算：449.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.77(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.58(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.47(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.76-3.61(m, 1H), 3.58-3.43(m, 3H), 3.23-3.13(m, 1H), 3.13-2.96(m, 2H), 2.82-2.69(m, 1H), 2.41-2.30(m, 1H), 1.94-1.81(m, 1H), 1.47(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.38 min.
実施例32
5-((3-アミノピロリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート(0.054 g, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((3-アミノピロリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0216 g, 0.039 mmol, 2工程に対して13 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 435.3 [(M+H)+, C22H27N8Sとして計算：435.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.91(s, 1H), 7.71(dt, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.53(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 4.14-4.02(m, 1H), 3.79-3.78(m, 1H), 3.79(dd, J=12.2, 8.2 Hz, 1H), 3.57-3.32(m, 2H), 3.22-3.12(m, 1H), 2.61-2.47(m, 1H), 2.21-2.07(m, 1H), 1.47(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.33 min.
実施例33
3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-N-イソブチルベンズアミド
Figure 2016532663
 3-アミノ-N-イソブチルベンズアミド(41.5 mg, 0.216 mmol)(0.063 g, 0.288 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(43.2 mg, 0.216 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-N-イソブチルベンズアミド, 2 TFA(101 mg, 0.152 mmol, 2工程に対して71 %収率)を無色半固体として得た。LCMS(ESI) m/e 422.4 [(M+H)+, C23H32N7Oとして計算：422.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.68-7.72(m, 1 H), 7.64-7.68(m, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.54-7.57(m, 2 H), 7.51(d, J=2.77 Hz, 1 H), 6.66(d, J=2.77 Hz, 1 H), 4.35(s, 2 H), 3.56(d, J=12.59 Hz, 2 H), 3.38(t, J=11.71 Hz, 1 H), 3.21(d, J=7.05 Hz, 2 H), 2.90(t, J=12.21 Hz, 2 H), 2.20(d, J=13.09 Hz, 2 H), 1.87-1.99(m, J=13.58, 6.74, 6.74, 6.74, 6.74 Hz, 1 H), 1.76(q, J=12.51 Hz, 2 H), 0.96(d, J=6.55 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法A)：tR = 4.00 min；HPLC保持時間(方法B)：tR = 4.70 min.
実施例34
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.169 g, 0.831 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(0.155 g, 0.831 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.055 g, 0.084 mmol, 2工程に対して10 %収率)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 419.3 [(M+H)+, C21H27N10として計算：419.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.32-8.24(m, 1H), 7.99(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89(ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.67-7.58(m, 2H), 6.75(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.16(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.07(s, 2H), 3.34-3.25(m, 4H), 3.07-2.95(m, 4H), 1.68(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.22 min.
実施例35
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.182 g, 0.828 mmol)およびtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(0.154 g, 0.828 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0384 g, 0.057 mmol, 2工程に対して9 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 435.2 [(M+H)+, C22H27N8Sとして計算：435.2]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13(ddd, J=8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 8.04(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.51-7.35(m, 3H), 6.53(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.50-3.30(m, 5H), 2.90(br. s., 4H), 1.41(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 9.16 min.
実施例36
3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール
Figure 2016532663
 実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、3-アミノ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール(0.177 g, 0.805 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.161 g, 0.805 mmol)を用いて、3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール, 2 TFA(0.167 g, 0.242 mmol, 2工程に対して34 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 449.3 [(M+H)+, C22H29N10Oとして計算：449.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.54(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.44-7.38(m, 2H), 6.85(t, J=1.9 Hz, 1H), 6.67(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.15(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 3.64(d, J=10.6 Hz, 2H), 3.42(t, J=11.3 Hz, 1H), 3.06(br. s., 2H), 2.24(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.89-1.71(m, 2H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法D): tR = 5.33 min.
実施例37
3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール
Figure 2016532663
 3-アミノ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール(0.177 g, 0.805 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.161 g, 0.805 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール, 2 TFA(0.1507 g, 0.221 mmol, 2工程に対して30 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 449.2 [(M+H)+, C23H29N8O2として計算：449.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.93(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39-7.28(m, 2H), 6.86(s, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.66(br. s., 2H), 3.45(br. s., 1H), 3.13(br. s., 2H), 2.26(d, J=12.6 Hz, 2H), 1.81(br. s., 2H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法D)：tR = 6.92 min.
実施例38
2-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール
Figure 2016532663
 2-アミノ-4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール(100 mg, 0.456 mmol)および4-(N-Bocアミノ)-ピペリジン(91 mg, 0.456 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、2-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール, 2 HCl(85 mg, 0.161 mmol, 2工程に対して35 %収率)を、黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 449.3 [(M+H)+, C22H29N10Oとして計算：449.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(br. s., 1H), 7.90(dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.62(br. s., 2H), 7.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.14(dquin, J=13.5, 6.8 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 3.63(br. s., 2H), 3.46(br. s., 1H), 3.24-3.04(m, 2H), 2.23(d, J=13.6 Hz, 2H), 1.93(br. s., 2H), 1.66(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法D): tR = 6.92 min.
実施例39
N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.123 g, 0.604 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.129 g, 0.604 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0384 g, 0.056 mmol, 2工程に対して9 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, C24H31N8Oとして計算：447.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95-7.90(m, 1H), 7.88(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 1H), 6.69(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 3.69(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.38-3.31(m, 2H), 3.15-2.98(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.32(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.74(br. s., 2H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 6.02分.
実施例40
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン(0.123 g, 0.604 mmol) およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.129 g, 0.604 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.043 g, 0.063 mmol, 2工程に対して10 %収率)を、淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, C24H31N8Oとして計算：447.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.90-7.81(m, 2H), 7.64(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.47(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.54(s, 2H), 3.70(d, J=12.3 Hz, 2H), 3.42-3.31(m, 2H), 3.09(d, J=13.3 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.33(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.79(br. s., 2H), 1.44(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.21 min.
実施例41
N-(3-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.131 g, 0.604 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.129 g, 0.604 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0147 g, 0.021 mmol, 2工程に対して4 %収率)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 461.2 [(M+H)+, C25H33N8Oとして計算：461.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.97-7.86(m, 2H), 7.64-7.58(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 3.65(d, J=12.3 Hz, 2H), 3.38-3.31(m, 1H), 2.99(t, J=11.8 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 2.30(d, J=13.6 Hz, 2H), 1.73(d, J=10.6 Hz, 2H), 1.48(s, 9H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.34 min.
実施例42
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.123 g, 0.604 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.129 g, 0.604 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0761 g, 0.111 mmol, 2工程に対して23 %収率)を淡く色づいた油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 447.3 [(M+H)+, C23H31N10として計算：447.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.01-7.92(m, 2H), 7.61(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 3.66(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.40-3.33(m, 1H), 3.07-2.94(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.32(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.84-1.73(m, 2H), 1.71-1.63(m, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.36 min.
実施例43
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 2-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.137 g, 0.575 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.115 g, 0.575 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.008 g, 10.72 μmol, 2工程に対して2 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 467.2 [(M+H)+, C23H28ClN8Oとして計算：467.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.90-7.84(m, 2H), 7.70(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.48(s, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.85-3.66(m, 2H), 3.46-3.43(m, 2H), 3.20(d, J=11.1 Hz, 2H), 2.23(d, J=11.6 Hz, 2H), 1.88-1.66(m, 2H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C):tR = 5.68 min.
実施例44
N-(3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.134 g, 0.604 mmol)およびtert-ブチル メチル(ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.129 g, 0.604 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、N-(3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.006 g, 7.92 μmol, 2工程に対して2 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 465.2 [(M+H)+, C24H30FN8Oとして計算：465.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.72(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.51(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.42(d, J=9.8 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.46(s, 2H), 3.65(d, J=13.3 Hz, 2H), 3.37-3.30(m, 2H), 3.01-2.89(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.30(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.75(d, J=11.3 Hz, 2H), 1.43(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.40 min.
実施例45
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.137 g, 0.575 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.115 g, 0.575 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0411 g, 0.058 mmol, 2工程に対して10 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 467.2 [(M+H)+, C23H28ClN8Oとして計算：467.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.86(dd, J=2.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 3.70(br. s., 2H), 3.52-3.38(m, 1H), 3.36-3.31(m, 1H), 3.23-3.07(m, 2H), 2.25(d, J=12.8 Hz, 2H), 1.78(br. s., 2H), 1.48-1.39(m, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.25 min.
実施例46
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.134 g, 0.604 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.121 g, 0.604 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0614 g, 0.088 mmol, 2工程に対して15 %収率)を、淡黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 451.3 [(M+H)+, C23H28FN8Oとして計算：451.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.66(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62-7.55(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.69(br. s., 2H), 3.51-3.39(m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.13(d, J=15.1 Hz, 2H), 2.25(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.80(br. s., 2H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.03 min.
実施例47
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.083 g, 0.411 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.082 g, 0.411 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCの通りに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.0301 g, 0.045 mmol, 2工程に対して12収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 431.2 [(M+H)+, C23H27N8Oとして計算：431.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.91-7.85(m, 1H), 7.82(s, 1H), 7.59(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39(dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.53(s, 2H), 3.66(d, J=11.1 Hz, 2H), 3.42(t, J=11.1 Hz, 1H), 3.10(br. s., 2H), 2.32(tt, J=8.1, 5.0 Hz, 1H), 2.23(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.76(br. s., 2H), 1.34-1.26(m, 2H), 1.25-1.19(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.48 min.
実施例48
(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール
Figure 2016532663
 パートA：tert-ブチル ベンジル((3R,4R)-3-ヒドロキシ-1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(126 mg, 0.575 mmol)およびtert-ブチル ベンジル((3R,4R)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバメート(176 mg, 0.575 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、tert-ブチル ベンジル((3R,4R)-3-ヒドロキシ-1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(0.221 g, 0.304 mmol, 53 収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 655.4 [(M+H)+, C35H43N8O3Sとして計算：655.3]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.72(br. s., 1 H), 8.27(s, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.60(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.40-7.48(m, 2 H), 7.06-7.13(m, 3 H), 6.91-7.01(m, 2 H), 6.48(d, J=2.52 Hz, 1 H), 4.18-4.31(m, 1 H), 3.98-4.07(m, 1 H), 3.70-3.86(m, 3 H), 3.50(spt, J=6.92 Hz, 1 H), 3.30-3.39(m, 1 H), 3.06-3.15(m, 1 H), 2.68(br. s., 1 H), 2.04-2.18(m, 2 H), 1.68-1.81(m, 2 H), 1.48(d, J=6.80 Hz, 6 H), 1.38(br. s., 9 H).
Figure 2016532663
 パートB：(3R,4R)-4-(ベンジルアミノ)-1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール
1,2-ジクロロエタン(10 mL)中のtert-ブチル ベンジル((3R,4R)-3-ヒドロキシ-1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(221 mg, 0.337 mmol)およびトリフルオロ酢酸(5 mL， 64.9 mmol)の溶液を、室温で5時間攪拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、精製を行なわずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 555.5 [(M+H)+, C30H35N8OSとして計算：555.3].
Figure 2016532663
 パートC：(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール
(3R,4R)-4-(ベンジルアミノ)-1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール, 2 TFA(240 mg, 0.307 mmol)の溶液を、パールフラスコに加えた。Pd/C(163 mg, 0.153 mmol)およびEtOH(3.0 mL)を加えて、混合物を、60 psi 水素圧下にて終夜振とうした。混合物を、Celiteにより濾過して、エタノールで洗った。濾液を、減圧下にて濃縮して、逆相HPLC(15%〜80% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製した。分画物を、濃縮して、残留物を、SCX columnに通して脱塩して、2N アンモニウム/MeOHで溶出した。溶液を、減圧濃縮して、溶媒および過剰アンモニアを除去した。残留物に、2N HCl/ジエチルエーテル(3 mL)を加えて、混合物を、5分間攪拌した。濁った溶液を、減圧濃縮して、(3R,4R)-4-アミノ-1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール, 2 HCl(35 mg, 0.063 mmol, 2工程に対して21 %収率)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 465.4 [(M+H)+, C23H29N8OSとして計算：465.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.94(br. s., 1H), 7.85(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.65(br. s., 3H), 7.50(br. s., 1H), 6.84(br. s., 1H), 4.63(br. s., 2H), 3.94-3.78(m, 1H), 3.71-3.41(m, 4H), 3.21-2.85(m, 2H), 2.39-2.14(m, 1H), 1.95-1.79(m, 1H), 1.47(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 6.49 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 7.38 min.
実施例49
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA. tert-ブチル(1-((4-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリル(98 mg, 0.719 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(144 mg, 0.719 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、tert-ブチル 1-((4-(3-シアノ-4-フルオロフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(146 mg, 0.282 mmol, 39 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 466.4 [(M+H)+, C24H29FN7O2として計算：466.2].
Figure 2016532663
 パートB. tert-ブチル(1-((4-((4-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
tert-ブチル 1-((4-(3-シアノ-4-フルオロフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(146 mg, 0.314 mmol)/DMF(928 μL)の溶液に、アジ化ナトリウム(122 mg, 1.882 mmol)およびアンモニア塩酸塩(101 mg, 1.882 mmol)を加えた。溶液を100℃まで12時間加熱した。溶液を、室温まで冷却して、水(2 mL)でクエンチした。溶液を、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。この物質を、定量的収量と仮定してさらなる精製を行なわずに続けて使用した。tert-ブチル 1-((4-(4-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(159 mg, 0.314 mmol, 定量的な粗製収量)を、黄色油状物として得た。(ESI) m/e 509.3 [(M+H)+, C24H30FN10O2として計算：509.3].
Figure 2016532663
 パートC. tert-ブチル(1-((4-((4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
DMF(3.14 mL)中のtert-ブチル 1-((4-(4-フルオロ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(0.160 g, 0.314 mmol)および炭酸カリウム(0.087 g, 0.628 mmol)の溶液に、2-ヨードプロパン(0.038 mL， 0.377 mmol)を加えた。溶液を、90゜で12時間加熱した。溶液を、室温まで冷却して、水(5 mL)で希釈した。溶液を、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。この物質を、定量的収量と仮定して、更なる精製を行なわずに続けて使用した。tert-ブチル 1-((4-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(0.173 g, 0.314 mmol, 定量的な粗製収量)を黄色油状物として得た。(ESI) m/e 551.3 [(M+H)+, C27H36FN10O2として計算：551.3].
Figure 2016532663
 パートD. 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
DCM(3140 μL)中のtert-ブチル 1-((4-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(173 mg, 0.314 mmol)およびトリフルオロ酢酸(2419 μL, 31.4 mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、粗製物質を、逆相HPLCにより精製した(10%〜40% MeOH/H2O/0.1%TFA)。目的の分画を合わせて、濃縮した。残留物を、メタノールで希釈して、Stratera CSX イオン交換カラムを通して溶出した。2N アンモニウム/メタノールを用いて遊離塩基を溶出して、濃縮した。残留物を、メタノール(4 mL)で希釈して、2M HCl/ジエチルエーテル(3 mL)を加えた。この溶液を、室温で30分間攪拌して、次いで濃縮した。5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 HCl(67 mg, 0.125 mmol, 3工程に対して40 %収率)を、淡黄色非晶質固体として得た。LCMS(ESI) m/e 451.3 [(M+H)+, C22H28FN10として計算：451.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.30(br. s., 1H), 7.84-8.03(m, 2H), 7.50-7.84(m, 2H), 7.19(br. s., 1H), 5.20(ddd, J=12.28, 5.98, 5.67 Hz, 1H), 4.90(br. s., 2H), 3.77(br. s., 2H), 3.35-3.61(m, 3H), 2.20-2.40(m, 2H), 1.99-2.17(m, 2H), 1.68(d, J=6.30 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 4.64 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 5.84 min.
実施例50
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 実施例49に記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 HCl(145 mg, 0.271 mmol)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 451.3 [(M+H)+, C22H28FN10として計算：451.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.24-7.98(m, 2H), 7.67(d, J=6.5 Hz, 2H), 7.47(t, J=9.2 Hz, 1H), 6.92(br. s., 1H), 5.16(dt, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 4.77(br. s., 2H), 3.75(br. s., 2H), 3.64-3.33(m, 3H), 2.35-2.21(m, 2H), 1.94(br. s., 2H), 1.67(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 4.64 min；HPLC 保持時間(方法F):tR = 5.85 min.
実施例51
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-フルオロ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 実施例49に記載のとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-フルオロ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 HCl(125 mg, 0.175 mmol)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 451.2 [(M+H)+, C22H28FN10として計算：451.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.72(s, 1H), 7.65-7.59(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.70(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.23-5.10(m, 1H), 4.63(s, 2H), 3.72(br. s., 2H), 3.47(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.17(d, J=7.8 Hz, 2H), 2.27(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.94-1.75(m, 2H), 1.67(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法D): tR = 8.19 min.
実施例52
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA. tert-ブチル(1-((4-((5-シアノ-2-フルオロフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
3-アミノ-4-フルオロベンゾニトリル(136.9 mg, 0.977 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(201.8 mg, 1.01 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、tert-ブチル 1-((4-(5-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(62 mg, 0.133 mmol, 粗製収率15 %)を、淡桃色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 466.4 [(M+H)+, C24H29FN7O2として計算：466.2].
Figure 2016532663
 パートB. tert-ブチル(1-((4-((2-フルオロ-5-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
EtOH(3.2 mL)中のtert-ブチル 1-((4-(5-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(75 mg, 0.161 mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(33.6 mg, 0.483 mmol)および炭酸カリウム(89 mg, 0.644 mmol)の溶液を、12時間還流加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、水(5 mL)でクエンチした。溶液を、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。この物質を、定量的収量と仮定して、更なる精製を行なわずに続けて使用した。3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1, 2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)-4-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドアミド(0.162 mmol, 定量的な粗製収量)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 499.4 [(M+H)+, C24H32FN8O3として計算：499.3].
Figure 2016532663
 パートC. tert-ブチル(1-((4-((2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
DIC(51.2 mg, 0.316 mmol)/乾燥ピリジン(717 μL)の溶液に、室温で窒素下にて、塩化イソブチリル(33.3 μL, 0.316 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で15分間攪拌した。これを、tert-ブチル 1-((4-(2-フルオロ-5-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(143 mg, 0.287 mmol)/乾燥ピリジン(717 μL)の溶液に、ゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌して、次いで油浴中で90℃12時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。粗製物質を、逆相HPLCにより精製した(10%〜70% MeOH/H2O/0.1%TFA)。tert-ブチル 1-((4-(2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(15 mg, 0.027 mmol, 2工程に対して9 %収率)を、褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 551.4 [(M+H)+, C28H36FN8O3として計算：551.3].
Figure 2016532663
 パートD. 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
tert-ブチル 1-((4-(2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(15 mg, 0.027 mmol)/塩化水素(ジエチルエーテル中で2M)(681 μL, 1.362 mmol)の溶液を、室温で12時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、逆相HPLC(10%〜70% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製した。5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2TFA(15 mg, 0.022 mmol, 80 %収率)を、黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 451.3 [(M+H)+, C23H28FN8Oとして計算：451.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96(dd, J=7.81, 2.27 Hz, 1H), 7.91(ddd, J=8.56, 4.78, 2.27 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.50(d, J=3.02 Hz, 1H), 7.40(dd, J=10.20, 8.69 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.77 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.69(d, J=9.82 Hz, 2H), 3.38-3.52(m, 1H), 3.30-3.37(m, 1H), 3.07-3.24(m, 2H), 2.24(d, J=12.84 Hz, 2H), 1.82(d, J=10.58 Hz, 2H), 1.42(d, J=6.80 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法A):tR = 5.58 min；HPLC保持時間(方法B): tR = 6.63 min.
実施例53
N-(1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(47.3 mg, 0.216 mmol)およびN-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド(30.7 mg, 0.216 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド, TFA(0.038 g, 0.074 mmol, 34 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 491.4 [(M+H)+, C25H31N8OSとして計算：491.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.51(br. s., 1 H), 8.35(t, J=1.76 Hz, 1 H), 8.29-8.34(m, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.50(t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.46(d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.37(d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.23(br. s., 1 H), 6.51(d, J=2.52 Hz, 1 H), 4.11-4.21(m, 1 H), 3.75(s, 2 H), 3.39-3.51(m, J=7.05, 6.90, 6.90, 6.90, 6.90, 6.90 Hz, 1 H), 3.17(d, J=11.58 Hz, 2 H), 2.20-2.27(m, 2 H), 2.19(s, 3 H), 1.90-2.06(m, 4 H), 1.47(d, J=7.05 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法A): tR = 5.81 min；HPLC保持時間(方法B):tR = 6.61 min.
実施例54
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.164 g, 0.805 mmol)および1-メチルピペラジン(0.081 g, 0.805 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.2778 g, 0.586 mmol, 73 %収率)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 433.2 [(M+H)+, C22H29N10として計算：433.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.24(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.98(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.67-7.63(m, 1H), 7.63-7.58(m, 1H), 6.76(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.19-5.09(m, 4H), 4.06(s, 2H), 3.58-3.33(m, 4H), 3.29(dt, J=3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.96(s, 3H), 1.67(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.31 min.
実施例55
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.180 g, 0.820 mmol)および1-メチルピペラジン(0.082 g, 0.820 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.225 g, 0.459 mmol, 56 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 449.2 [(M+H)+, C23H29N8Sとして計算：449.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.20(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.81(ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.76-7.72(m, 1H), 7.65(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63-7.56(m, 1H), 6.77(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35-5.20(m, 4H), 4.10(s, 2H), 3.54-3.34(m, 4H), 3.29(dt, J=3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 1.45(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 9.47 min.
実施例56
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.182 g, 0.828 mmol)およびモルホリン(0.072 mL， 0.828 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.132 g, 0.273 mmol, 33 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 436.1 [(M+H)+, C22H26N7OSとして計算：436.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.83-7.79(m, 1H), 7.74(dt, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.58(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.37(dt, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.08(br. s., 4H), 4.57(s, 2H), 4.15-3.87(m, 2H), 3.52-3.41(m, 1H), 3.23-3.05(m, 2H), 1.44(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.36 min.
実施例57
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.164 g, 0.805 mmol)およびモルホリン(0.070 mL， 0.805 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(モルホリノメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, HCl(0.1889 g, 0.406 mmol, 50 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 420.2 [(M+H)+, C21H26N9Oとして計算：420.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.99-7.92(m, 2H), 7.66-7.57(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.39-7.33(m, 1H), 6.70(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.21-5.00(m, 5H), 4.55(s, 2H), 4.13-3.90(m, 2H), 3.73-3.54(m, 2H), 3.52-3.35(m, 2H), 3.23-3.02(m, 2H), 1.66(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 8.13 min.
実施例58
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアミノ)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.152 g, 0.747 mmol)および8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(0.209 g, 1.494 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアミノ)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.028 g, 0.056 mmol, 8 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 473.4 [(M+H)+, C25H33N10として計算：473.3]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.24(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-8.07(m, 1H), 7.96(s, 1H), 7.86(dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.45(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.51(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.09(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.11(br. s., 2H), 3.51(br. s., 2H), 3.17(d, J=6.8 Hz, 1H), 2.67(dd, J=9.7, 4.4 Hz, 2H), 2.50(s, 3H), 2.28-2.17(m, 3H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.92(d, J=15.1 Hz, 2H), 1.69(d, J=6.5 Hz, 6H).
実施例59
(1R,5S)-8-((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.152 g, 0.747 mmol)および8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(0.095 g, 0.747 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、8-((4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(0.057 g, 0.123 mmol, 16 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 460.4 [(M+H)+, C24H30N9Oとして計算：460.3]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.14(br. s., 1H), 8.03-7.83(m, 3H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 6.46(br. s., 1H), 5.08(quin, J=6.7 Hz, 1H), 4.22(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.74(br. s., 2H), 3.34(br. s., 2H), 2.32-2.15(m, 4H), 2.13-2.02(m, 2H), 1.82(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.71-1.64(m, 6H).
実施例60
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.152 g, 0.747 mmol)および3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.094 g, 0.747 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.062 g, 0.134 mmol, 18 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 459.4 [(M+H)+, C24H31N10として計算：459.3]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39(br. s., 1H), 8.02-7.89(m, 3H), 7.51(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.47(br. s., 1H), 5.09(spt, J=6.7 Hz, 1H), 3.76(br. s., 2H), 3.29(br. s., 2H), 2.66(d, J=9.8 Hz, 2H), 2.43(d, J=10.3 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.89(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.69(d, J=6.8 Hz, 6H).
実施例61
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.152 g, 0.747 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.060 g, 0.108 mmol, 14 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 536.3 [(M+H)+, C27H30N13として計算：536.3]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 10.52(s, 1H), 8.38(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.80-7.72(m, 3H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.50(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.43(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.13-7.06(m, 1H), 6.62(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.13-5.04(m, 1H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.61(d, J=5.8 Hz, 2H), 4.44(t, J=5.9 Hz, 1H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.61(d, J=6.5 Hz, 6H).
実施例62
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-イソプロポキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-イソプロポキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.180 g, 0.690 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.138 g, 0.690 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載したとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-イソプロポキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.1755 g, 0.234 mmol, 2工程に対して35 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 491.2 [(M+H)+, C25H35N10Oとして計算：491.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.53(s, 1H), 7.49(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.48-7.46(m, 2H), 6.93(t, J=1.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.21-5.10(m, 1H), 4.72(dquin, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 3.68(br. s., 2H), 3.53-3.36(m, 1H), 3.14(br. s., 2H), 2.26(d, J=12.6 Hz, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.37(d, J=6.0 Hz, 6H)；HPLC 保持時間(方法C)：tR = 11.19 min.
実施例63
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((メチルアミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.126 g, 0.618 mmol)およびメタンアミン(0.309 mL， 0.618 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((メチルアミノ)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.116 g, 0.238 mmol, 39 %収率)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, C18H22N9として計算：364.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.95-7.89(m, 2H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.47(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.32(dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.15(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 2.75(s, 3H), 1.67(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.15 min.
実施例64
1-((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボニトリル
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.133 g, 0.656 mmol)およびアゼチジン-3-カルボニトリル, HCl(0.078 g, 0.656 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、1-((4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボニトリル, TFA(0.1558 g, 0.289 mmol, 44 %収率)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 15.1 [(M+H)+, C21H23N10として計算：415.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.65-7.57(m, 3H), 7.53-7.45(m, 1H), 6.78(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.16(spt, J=6.5 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 4.25(d, J=7.1 Hz, 4H), 3.87(quin, J=7.8 Hz, 1H), 1.66(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 10.05 min.
実施例65
1-((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.117 g, 0.575 mmol)およびピペリジン-4-カルボニトリル(0.063 g, 0.575 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、1-((4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル, TFA(0.0352 g, 0.062 mmol, 11 %収率)を淡褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 443.3 [(M+H)+, C23H27N10として計算：443.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.98(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.16(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.50(br. s., 2H), 3.53(br. s., 2H), 3.04(br. s., 3H), 2.42-1.78(m, 4H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 9.18 min.
実施例66
2-(((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アミノ)アセトニトリル
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.114 g, 0.560 mmol)および2-アミノアセトニトリル(0.031 g, 0.560 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、2-((4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチルアミノ)アセトニトリル, TFA(0.0116 g, 0.022 mmol, 4 %収率)を、オフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 389.2 [(M+H)+, C19H21N10として計算：389.3]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26(br. s., 1H), 7.95-7.78(m, 3H), 7.56(s, 1H), 7.45(t, J=6.9 Hz, 1H), 6.77(br. s., 1H), 5.15-5.01(m, 1H), 4.39(br. s., 2H), 3.99(br. s., 2H), 1.71(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 11.29 min.
実施例67
(R)-2-アミノ-N-(3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
Figure 2016532663
 パートA:tert-ブチル(1-((4-((3-アミノフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
ベンゼン-1,3-ジアミン(31.1 mg, 0.288 mmol)(0.114 g, 0.560 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(57.6 mg, 0.288 mmol)を用いて、実施例1, パートBに記載したとおりに製造して、tert-ブチル 1-((4-(3-アミノフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(30 mg, 0.065 mmol, 23 %収率)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 438.2 [(M+H)+, C23H32N7Oとして計算：438.3].
Figure 2016532663
 パートB：(R)-tert-ブチル(1-((4-((3-(2-(tert-ブチルカルバモイルアミノ)-4-メチルペンタンアミド)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
DCM(686 μL)中の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(17.44 mg, 0.075 mmol)、DCC(15.56 mg, 0.075 mmol)およびDMAP(0.838 mg, 6.86 μmol)の溶液を、5分間攪拌した。これにtert-ブチル 1-((4-(3-アミノフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(30 mg, 0.069 mmol)およびDMAP(0.838 mg, 6.86 μmol)を加えて、室温で終夜攪拌し続けた。反応混合物を、減圧濃縮して、逆相HPLC(20%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製した。(R)-tert-ブチル(1-((4-((3-(2-(tert-ブチルカルバモイルアミノ)-4-メチルペンタンアミド)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(10 mg, 0.014 mmol, 21 %収率)を褐色油状物として、また(R)-tert-ブチル 1-(3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバメート(5 mg, 9.08 μmol, 13 %収率)を褐色油状物として得た。次工程(Boc脱保護)でこの2つを合わせた。
Figure 2016532663
 パートC：(R)-2-アミノ-N-(3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
塩化水素(ジエチルエーテル中で2M)(1152 μL, 2.305 mmol)中の(R)-tert-ブチル(1-((4-((3-(2-(tert-ブチルカルバモイルアミノ)-4-メチルペンタンアミド)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(10 mg, 0.014 mmol)および(R)-tert-ブチル 1-(3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルカルバメート(5 mg, 9.08 μmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、逆相HPLC(10%〜80% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製した。(R)-2-アミノ-N-(3-(5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド, 2TFA(2 mg, 2.80 μmol, 12 %収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 451.3 [(M+H)+, C24H35N8Oとして計算：451.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.51(s, 1 H), 7.49(d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.44(t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.03(br. s., 1 H), 6.98(d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.66(d, J=2.8 Hz, 1 H), 4.48(s, 2 H), 3.86-3.95(m, 1 H), 3.55-3.65(m, 3 H), 3.01-3.14(m, 2 H), 2.06-2.18(m, 2 H), 1.47-1.90(m, 4 H), 1.09-1.21(m, 1 H), 0.88-1.03(m, 6 H)；HPLC保持時間(方法E):tR = 5.21 min；HPLC保持時間(方法F):tR = 5.86 min.
実施例68
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-7-ブロモ-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA：5-メチル-4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸
メチル 5-メチル-4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(19 g, 92 mmol)/MeOH(300 mL)の溶液に、室温で、水酸化ナトリウム(275 mL， 275 mmol)を加えた。反応混合物を、加熱して、終夜還流した。反応混合物を、減圧濃縮して、大部分のメタノールを除去する。溶液を、濃HClを用いてpH6に酸性化して、酢酸エチル(4x500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(1x50 mL)、食塩水(1x50 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮して、5-メチル-4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(16.98 g, 88 mmol, 96 %収率)を得る。生成物を、更なる精製なしに実施した。LCMS(ESI) m/e 194.2 [(M+H)+, C8H8N3O3として計算：194.1].
Figure 2016532663
 パートB：5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン
5-メチル-4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボン酸(16.91 g, 88 mmol)およびリン酸(101 g, 875 mmol)(85重量%/水)の混合物を、丸底フラスコ内にて110℃で18時間加熱した。発泡が多少認められた為、リン酸の添加はゆっくりと行なった。反応混合物を、室温まで冷却させて、氷水に注ぎ入れた。混合物を、ブフナー漏斗により濾過して、固体残留物を集めた。残留物を、冷水で洗い、過剰な酸を除去した。この濾液には、依然として多少の生成物が含まれていたので、酢酸エチル(3x300 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(3x100 mL)、食塩水(3x100 mL)で洗い、乾燥させた(MgSO4)。この溶液を、濃縮して、褐色固体を得た。2つの固体バッチを合わせて、5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(11.02 g, 73.9 mmol, 84 %収率)を褐色固体として得た。この生成物を、更なる精製を行なわずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 150.2 [(M+H)+, C7H8N3Oとして計算：150.1].
Figure 2016532663
 パートC：4-クロロ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(10.91 g, 73.1 mmol)/乾燥トルエン(200 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、POCl3(8.59 mL， 92 mmol)およびDIEA(10.09 mL，57.8 mmol)を加えた。反応混合物を、5時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、残留物を、ジクロロメタンに溶解した。有機物質を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x100 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製して、4-クロロ-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(8.7 g, 51.9 mmol, 71 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 168.3 [(M+H)+, C7H7ClN3として計算：168.1].
Figure 2016532663
 パートD：7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
4-クロロ-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(8.7 g, 51.9 mmol)/乾燥CCl4(300 mL)の溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、NBS(10.16 g, 57.1 mmol)およびAIBN(0.852 g, 5.19 mmol)を加えた。反応混合物を、110分間還流加熱した。溶液を、室温に冷却して、分液漏斗に注ぎ入れて、次いで冷飽和NaHCO３水溶液(1x150 mL)で洗った。有機層を、分離して、食塩水(1x150 mL)で洗い、乾燥して(MgSO4)。溶液を、減圧濃縮して、7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(12 g, 36.9 mmol, 71 %収率)を得た。この生成物を、更なる精製を行わずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 324.0, 325.0 Brパターン[(M+H)+, C7H5Br2ClN3として計算：323.9].
Figure 2016532663
 パートE：N-((7-ブロモ-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N−ジエチルエタンアミニウム
7-ブロモ-5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(12 g, 36.9 mmol)/乾燥THF(200 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、TEA(12.85 mL， 92 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜攪拌した。淡褐色固体が反応混合物から析出した。淡褐色固体を、真空濾過により回収して、冷THFで洗い、N-((7-ブロモ-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N−ジエチルエタンアミニウム, 臭素酸塩(13.2 g, 27.8 mmol, 75 %収率)を得た。固体を真空乾燥させて、更なる精製をせずにそのまま使用した。この物質を、必要となるまで乾燥デシケーター内で窒素下にて貯蔵した。LCMS(ESI) m/e 345.2, 347.2 Brパターン [(M)+, C13H19BrClN4として計算：345.1].
Figure 2016532663
 パートF：tert-ブチル(1-((7-ブロモ-4-((3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
窒素にてフラッシュしたマイクロ波用チューブ内のN-((7-ブロモ-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム(0.5 g, 1.442 mmol)/乾燥アセトニトリル(10 mL)の溶液に、3-(オキサゾール−5-イル)アニリン(0.231 g, 1.442 mmol)を加えた。反応チューブに蓋をして、75℃で30分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物に、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.289 g, 1.442 mmol)およびDIEA(0.252 mL， 1.442 mmol)を加えた。反応チューブに、再度蓋をして、75℃で30分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/0.5% TEA)により精製して、tert-ブチル 1-((7-ブロモ-4-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(0.398 g, 0.700 mmol, 49 %収率)を得た。LCMS(ESI) m/e 568.2, 570.2 Brパターン[(M+H)+, C26H31BrN7O3として計算：568.2].
Figure 2016532663
 パートG：5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-7-ブロモ-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
tert-ブチル 1-((7-ブロモ-4-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(1.1 g, 1.935 mmol)/乾燥アセトニトリル(10 mL)の溶液に、室温で、TFA(1.491 mL， 19.35 mmol)を加えた。反応混合物を、4時間攪拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、残留物を、MeOH(2mL)に再溶解した。逆相プレパラティブHPLCにより精製して(水/メタノール/0.1% TFA)、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-7-ブロモ-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.542 g, 0.903 mmol, 47 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 468.2, 470.2 Brパターン [(M+H)+, C21H23BrN7Oとして計算：468.2]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95(s, 1H), 7.90(d, J=2.3 Hz, 2H), 7.42-7.30(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.51(s, 1H), 3.74(br. s., 2H), 3.14-2.95(m, 3H), 2.22(br. s., 2H), 1.96(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.70-1.51(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 4.90 min.
実施例69
N1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン
Figure 2016532663
 パートA：N1-((7-ブロモ-4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン
3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.057 g, 0.258 mmol)およびtert-ブチル N-(3-アミノプロピル)カルバメート(0.045 mL， 0.258 mmol)を用いて、実施例68のパートFに記載のとおりに製造して、Boc脱保護の後に、N1-((7-ブロモ-4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン, TFA(0.075 g, 0.119 mmol)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 501.2, 503.2 Brパターン [(M+H)+, C21H26BrN8Sとして計算：501.1]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.76(s, 1H), 7.73-7.66(m, 1H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.32(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 4.50(s, 2H), 3.50(spt, J=6.9 Hz, 1H), 3.25-3.14(m, 2H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.14-2.00(m, 2H), 1.46(d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure 2016532663
 パートB：N1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン
窒素でフラッシュした丸底フラスコ内のN1-((7-ブロモ-4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン, TFA(0.068 g, 0.110 mmol)/乾燥MeOH(30 mL)の溶液に、Pd/C(0.032 g, 0.301 mmol)を室温で加えた。フラスコにふたをして、反応混合物を、水素バルーン下にて30分間攪拌した。反応混合物を、ガラスウール通して濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、MeOH(2mL)に再溶解して、逆相プレパラティブHPLCにより精製して(水/メタノール/0.1% TFA)、N1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン, TFA(0.0314 g, 0.058 mmol, 52 %収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 423.3 [(M+H)+, C21H27N8Sとして計算：423.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.75(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.71(dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.57(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.44(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.35-7.28(m, 1H), 6.66(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.49(s, 2H), 3.50(spt, J=6.9 Hz, 1H), 3.24-3.16(m, 2H), 3.02-2.97(m, 2H), 2.13-2.01(m, 2H), 1.46(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.08 min.
実施例70
N1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.052 g, 0.239 mmol)およびtert-ブチル 3-アミノ-2-メチルプロピルカルバメート(0.045 g, 0.239 mmol)を用いて、実施例70に記載のとおりに製造して、N1-((4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン, TFA(0.0314 g, 0.058 mmol, 3工程に対して29 %収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 437.3 [(M+H)+, C22H29N8Sとして計算：437.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.77-7.69(m, 2H), 7.57(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.43(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.65(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.52-4.42(m, 2H), 3.50(spt, J=6.9 Hz, 1H), 3.21(dd, J=12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.07-2.97(m, 2H), 2.86-2.74(m, 1H), 2.34-2.17(m, 1H), 1.46(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 4.95 min.
実施例71
5-((3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.057 g, 0.258 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-3-イルメチルカルバメート(0.055 g, 0.258 mmol)を用いて実施例70に記載のとおりに製造して、5-((3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0273 g, 0.047 mmol, 3工程に対して20 %収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 463.4 [(M+H)+, C24H31N8Sとして計算：463.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.81-7.77(m, 1H), 7.76-7.69(m, 1H), 7.60(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.49(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.67(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.63-4.42(m, 2H), 3.62(br. s., 2H), 3.50(dquin, J=13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.02-2.81(m, 3H), 2.75(br. s., 1H), 2.20-1.87(m, 3H), 1.63(d, J=6.8 Hz, 1H), 1.47(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.38-1.20(m, 1H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 5.73 min.
実施例72
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(ジフルオロメチル)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.306 g, 1.208 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.266 g, 1.329 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載のとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.345 g, 0.476 mmol, 3工程に対して39 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 483.4 [(M+H)+, C23H29FN10として計算：483.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.06(d, J=11.1 Hz, 2H), 7.53(s, 2H), 7.48(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.04-6.73(m, 1H), 6.72(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.22-5.14(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.74(br. s., 2H), 3.47(br. s., 1H), 3.25-3.06(m, 2H), 2.28(d, J=11.8 Hz, 2H), 2.03-1.76(m, 2H), 1.68(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C):tR = 9.43 min.
実施例73
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.298 g, 1.300 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.260 g, 1.300 mmol)を用いて、実施例1, パートBおよびCに記載のとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.274 g, 0.391 mmol, 3工程に対して33 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 459.3 [(M+H)+, C25H31N8Oとして計算：495.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.94-7.85(m, 2H), 7.59(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.69(br. s., 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 3.16(br. s., 2H), 2.27(d, J=11.8 Hz, 2H), 2.22-2.09(m, 2H), 2.01-1.90(m, 2H), 1.89-1.66(m, 6H)；HPLC 保持時間(方法C)：tR = 9.66 min.
実施例74
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA：tert-ブチル(1-((7-ブロモ-4-((5-シアノ-1H-インドール-7-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
7-アミノ-1H-インドール-5-カルボニトリル(73.7 mg, 0.469 mmol)およびtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(94 mg, 0.469 mmol)を用いて、実施例68, パートFに記載のとおりに製造して、tert-ブチル 1-((7-ブロモ-4-(5-シアノ-1H-インドール-7-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(61 mg, 0.076 mmol, 16 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 565.2, 568.2 Brパターン [(M+H)+, C26H30N8O2として計算：565.2].
Figure 2016532663
 パートB：tert-ブチル(1-((7-ブロモ-4-((5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
実施例49, パートB-Cに記載のとおりに製造して、tert-ブチル 1-((7-ブロモ-4-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート, TFA(14 mg, 0.018 mmol, 2工程に対して24 %収率)を、褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 650.3, 652.3 Brパターン [(M+H)+, C29H37BrN11O2として計算：650.2].
Figure 2016532663
 パートC：tert-ブチル(1-((4-((5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
窒素でフラッシュした丸底フラスコ内のtert-ブチル 1-((7-ブロモ-4-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(0.012 g, 0.018 mmol)/MeOH(0.180 mL)の溶液に、室温で、Pd/C(0.019 g, 0.018 mmol)を加えた。フラスコを、次いで水素でフラッシュして、溶液を水素バルーン下にて40分間攪拌した。固体を、濾去して、濾液を減圧濃縮した。この物質を、定量的収率と仮定して更なる精製を行なわずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 572.3 [(M+H)+, C29H38N11O2として計算：572.3].
Figure 2016532663
 パートD：5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
DCM(0.180 mL)中のtert-ブチル 1-((4-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イルカルバメート(10.29 mg, 0.018 mmol)およびTFA(0.18 mL，2.336 mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮した。残留物を、逆相HPLC(10%〜65% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(7.9 mg, 0.011 mmol, 2工程に対して62 %収率)を淡黄色非晶質固体として得た。LCMS(ESI) m/e 472.3 [(M+H)+, C24H30N11として計算：472.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.27(d, J=1.26 Hz, 1H), 7.67(d, J=1.26 Hz, 1H), 7.54(d, J=2.77 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.37(d, J=3.02 Hz, 1H), 6.71(d, J=3.02 Hz, 1H), 6.68(d, J=3.02 Hz, 1H), 5.16(septet, J=6.80 Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 3.73(d, J=8.56 Hz, 2H), 3.34-3.45(m, 1H), 3.03-3.18(m, 2H), 2.19(d, J=11.83 Hz, 2H), 1.69(d, J=6.80 Hz, 6H), 1.60-1.65(m, 2H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 6.54 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 7.54 min.
実施例75
5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 実施例74に記載のとおりに製造して、5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2TFA(19.4 mg, 0.027 mmol)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 473.2 [(M+H)+, C23H29N12として計算：473.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 9.44(s, 1 H), 8.16(d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.52(d, J=3.02 Hz, 1 H), 6.71(d, J=2.77 Hz, 1 H), 5.28(septet, J=6.55 Hz, 1 H), 4.61(s, 2 H), 3.72(d, J=11.33 Hz, 2 H), 3.44(t, J=11.08 Hz, 1 H), 3.05-3.23(m, 2 H), 2.26(d, J=12.84 Hz, 2 H), 1.79-1.96(m, 2 H), 1.74(d, J=6.55 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 4.17 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 4.73 min.
実施例76
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA: 4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン
ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4(3H)-オン(0.56 g, 4.14 mmol)[S.A. Patil, B. A. Otter and R. S. Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786(1994)に記載のとおりに製造した]/乾燥トルエン(50 mL)の溶液に、POCl3(3.09 mL， 33.2 mmol)およびDIEA(0.724 mL， 4.14 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下にて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(0.462 g, 3.01 mmol, 73 %収率)を褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 154.1 [(M+H)+, C6H5ClN3として計算：154.0].
Figure 2016532663
 パートB：N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
マイクロ波用バイアル内の4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(0.2 g, 1.302 mmol)/アセトニトリル(10 mL)の溶液に、3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.265 g, 1.302 mmol)を加えた。反応チューブを、窒素でフラッシュして蓋を閉めて、次いで45分間85℃でマイクロ波にて加熱した。反応混合物を、濃縮して、残留物を逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール/0.1% TFA)により精製して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.2563 g, 0.578 mmol, 44 %収率)を得た。LCMS(ESI) m/e 321.2 [(M+H)+, C16H17N8として計算：321.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30(d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.21(t, J=1.64 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.68(dd, J=2.52, 1.51 Hz, 1 H), 7.63(t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.52(d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.55(dd, J=4.78, 2.77 Hz, 1 H), 5.93(d, J=4.03 Hz, 1 H), 5.10(spt, J=6.71 Hz, 1 H), 1.68(d, J=6.80 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 10.34 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 8.34 min.
実施例77
N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(132 mg, 0.651 mmol)を用いて、実施例76, パートBに記載のとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(67 mg, 0.203 mmol, 31 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 321.0 [(M+H)+, C17H17N6Oとして計算：321.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24(t, J=1.76 Hz, 1 H), 8.04-8.12(m, 2 H), 7.85-7.91(m, 1 H), 7.64(dd, J=2.64, 1.38 Hz, 1 H), 7.52(t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.06(br. s., 1 H), 6.72(dd, J=4.41, 2.64 Hz, 1 H), 6.63(dd, J=4.53, 1.51 Hz, 1 H), 3.18-3.40(m, J=7.18, 7.03, 7.03, 7.03, 7.03, 7.03 Hz, 1 H), 1.46(d, J=7.05 Hz, 6 H)；HPLC保持時間(方法H):tR = 18.70 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 15.22 min.
実施例78
N-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(525 mg, 2.084 mmol)を用いて、実施例76, パートBに記載のとおりに製造して、N-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(340 mg, 0.894 mmol, 43 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 369.0 [(M+H)+, C18H18ClN6Oとして計算：369.1]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.25(t, J=1.76 Hz, 1H), 8.04-8.11(m, 2H), 7.89(d, J=7.81 Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.64, 1.38 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.93 Hz, 1H), 7.08(br. s., 1H), 6.73(dd, J=4.41, 2.64 Hz, 1H), 6.65(dd, J=4.53, 1.51 Hz, 1H), 3.84(s, 2H), 1.59(s, 6H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 16.34 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 12.82 min.
実施例79
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(143 mg, 0.651 mmol)を用いて、実施例76, パートBに記載のとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(91 mg, 0.265 mmol, 41 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 337.0 [(M+H)+, C17H17N6Sとして計算：337.1]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.49(br. s., 1H), 8.10(s, 1H), 7.78-7.95(m, 2H), 7.58-7.72(m, 2H), 7.51(t, J=7.81 Hz, 1H), 6.59(dd, J=4.53, 2.52 Hz, 1H), 6.24(br. s., 1H), 3.47(spt, J=7.05 Hz, 1H), 1.44(d, J=7.05 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 14.58 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 11.47 min.
実施例80
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリン(132 mg, 0.651 mmol)を用いて、実施例76, パートBに記載のとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(55 mg, 0.168 mmol, 26 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 321.0 [(M+H)+, C17H17N6Oとして計算：321.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.79(br. s., 1H), 8.21(ddd, J=7.93, 1.38, 1.26 Hz, 1H), 8.08(t, J=1.64 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.67(t, J=7.93 Hz, 1H), 7.55-7.61(m, 1H), 6.58(dd, J=4.78, 2.52 Hz, 1H), 5.89(dd, J=4.78, 1.26 Hz, 1H), 3.26(spt, J=7.01 Hz, 1H), 1.44(d, J=7.05 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法H):tR = 13.18 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 10.35 min.
実施例81
2-メチル-2-(3-(3-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-1-オール
Figure 2016532663
 2-(3-(3-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(152 mg, 0.651 mmol)を用いて、実施例76, パートBに記載のとおりに製造して、2-メチル-2-(3-(3-(ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-1-オール(88 mg, 0.246 mmol, 38 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 351.0 [(M+H)+, C18H19N6O2として計算：351.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.83(s, 1H), 8.22(d, J=7.81 Hz, 1H), 8.14(t, J=1.64 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.69(dd, J=2.52, 1.51 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.81 Hz, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 6.56(dd, J=4.78, 2.52 Hz, 1H), 5.87(d, J=4.78 Hz, 1H), 3.78(s, 2H), 1.45(s, 6H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 12.01 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 9.65 min.
実施例82
N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA：N-(3-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
NMP(8676 μL)中のN-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(320 mg, 0.868 mmol)(実施例78に記述したとおりに製造した)およびアジ化ナトリウム(85 mg, 1.301 mmol)の溶液を、160℃で45分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、濃縮した。水(15 mL)を、残留物に加えて、混合物をEtOAc(3x15 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(4x 10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、定量的収率と仮定してさらなる精製を行なわずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 376.0 [(M+H)+, C18H19N9Oとして計算：376.2].
Figure 2016532663
 パートB：N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N-(3-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(326 mg, 0.868 mmol)/EtOH(2.17 mL)の溶液を、50 psiの水素下にて2時間振とうした。混合物を、Celiteを通して濾過して、減圧濃縮した。粗製物質を、逆相HPLCにより精製して(10%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)、N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン,TFA(268 mg, 0.567 mmol, 2工程に対して65 %収率)を淡黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, C18H20N7Oとして計算：350.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.40(t, J=1.76 Hz, 1H), 8.07(d, J=7.81 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82(dt, J=8.06, 1.13 Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.64, 1.38 Hz, 1H), 7.65(t, J=7.93 Hz, 1H), 7.24(d, J=3.27 Hz, 1H), 6.84(dd, J=4.66, 2.64 Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 1.58(s, 6H)；HPLC保持時間(方法H): tR = 7.81 min；HPLC保持時間(方法I): tR = 7.38 min.
実施例83
(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)メタノール
Figure 2016532663
パートA: 3-(ヒドロキシメチル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾニトリル
3-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル, HCl(32.3 mg, 0.175 mmol)を用いて、実施例76, パートBに記載のとおりに製造して、3-(ヒドロキシメチル)-5-(ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)ベンゾニトリル, TFA(6 mg, 0.013 mmol, 8 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 266.0 [(M+H)+, C14H12N5Oとして計算：266.1].
Figure 2016532663
 パートB：(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)メタノール
実施例49, パートBおよびCに記載のとおりに製造して、(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)メタノール, TFA(3 mg, 6.14 μmol, 2工程に対して11 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 351.1 [(M+H)+, C17H19N8Oとして計算：351.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.38-8.44(m, 1H), 7.88-8.00(m, 3H), 7.68(dd, J=2.77, 1.51 Hz, 1H), 7.16(dd, J=4.53, 1.51 Hz, 1H), 6.77(dd, J=4.41, 2.64 Hz, 1H), 5.17(septet, J=6.80 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 1.69(d, J=6.80 Hz, 6H).
実施例84
3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール
Figure 2016532663
 実施例83に記載のとおりに製造して、3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール, TFA(0.0663 g, 0.144 mmol)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 337.1 [(M+H)+, C16H17N8Oとして計算：337.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.88(s, 1H), 7.78(dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.76(dd, J=1.9, 1.4 Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.3, 1.5 Hz, 1H), 7.27(d, J=3.8 Hz, 1H), 7.23(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.83(dd, J=4.7, 2.6 Hz, 1H), 5.13(dquin, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.66(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 10.18 min.
実施例85
3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール
Figure 2016532663
 実施例83に記載のとおりに製造して、3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール, TFA(0.0887 g, 0.193 mmol, 32 %収率)を黄褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 337.1 [(M+H)+, C17H17N6O2として計算：337.1]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.88(s, 1H), 7.80(dd, J=2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.70(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.32-7.22(m, 2H), 6.84(dd, J=4.4, 2.6 Hz, 1H), 3.30(sept, J=7.1 Hz, 1H), 1.41(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 10.85 min.
実施例86
N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 マイクロ波用バイアル内の4-クロロ-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン(0.089 g, 0.531 mmol)[Ref. WO 03/042172 A2の通りに製造した]/アセトニトリル(10 mL)の溶液に、3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.108 g, 0.531 mmol)を加えた。反応チューブを、窒素でフラッシュして、蓋を閉めた。反応混合物を、45分間85℃でマイクロ波にて加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を逆相プレパラティブHPLCにより精製した(水/メタノール/0.1% TFA)。獲得した分画物を、濃縮して、高真空下にて乾燥させて、N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0195 g, 0.039 mmol, 7 %収率)を得た。LCMS(ESI) m/e 335.3 [(M+H)+, C18H19N6Oとして計算：335.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.31-8.24(m, 1H), 8.07(dt, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.79-7.62(m, 4H), 6.69(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.32(sept, J=7.01 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 12.16 min.
実施例87
N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アニリン(0.116 g, 0.531 mmol)を用いて、実施例86に記載した通りに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.1418 g, 0.299 mmol, 56 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 351.2 [(M+H)+, C18H19N6Sとして計算：351.1]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 12.18(t, J=1.8 Hz, 1H), 11.76-11.65(m, 3H), 11.57-11.44(m, 2H), 10.54(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.69(br. s., 3H), 7.45(spt, J=6.9 Hz, 1H), 5.43(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 11.71 min.
実施例88
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.108 g, 0.531 mmol)を用いて、実施例86に記載した通りに製造して、N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0971 g, 0.212 mmol, 40 %収率)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 335.3 [(M+H)+, C17H19N8として計算：335.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.31(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12(dt, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.75-7.62(m, 4H), 6.68(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.15(spt, J=6.7 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 10.72 min.
実施例89
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 2-(3-(3-アミノフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(0.124 g, 0.531 mmol)を用いて、実施例86に記載した通りに製造して、2-メチル-2-(3-(3-(5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-1-オール, TFA(0.100 g, 0.206 mmol, 39 %収率)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 365.2 [(M+H)+, C19H21N6O2として計算：365.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.25(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.16-8.08(m, 1H), 7.79-7.64(m, 4H), 6.72(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.78-3.71(m, 2H), 2.73-2.62(m, 3H), 1.44(s, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 10.16 min.
実施例90
N-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.105 g, 0.416 mmol)を用いて、実施例86に記載した通りに製造して、N-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.040 g, 0.079 mmol, 19 %収率)を赤色を帯びた油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C19H20ClN6O2として計算：383.1]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.32-8.25(m, 1H), 8.05(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.81-7.61(m, 4H), 6.66(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.91(s, 2H), 2.68(s, 3H), 1.57(s, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 13.72 min.
実施例91
N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 パートA：N-(3-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
マイクロ波用バイアル内のN-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.215 g, 0.562 mmol)[実施例90に記述した通りに製造した]/乾燥N-メチル-2-ピロリジノン(10 mL)の溶液に、窒素下にて、アジ化ナトリウム(0.073 g, 1.123 mmol)を室温で加えた。反応バイアルにふたを閉めて、120℃で20分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を、溶媒としてメタノールを用いて、ブフナー漏斗により濾過した。濾液を濃縮して、メタノールを除去した。残留物を、逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール/0.1% TFA)により精製して、N-(3-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.165 g, 0.424 mmol, 75 %収率)を得た。LCMS(ESI) m/e 390.2 [(M)+, C19H20N9Oとして計算：390.2].
Figure 2016532663
 パートB：N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
パールボトル内でN-(3-(5-(1-アジド-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(0.165 g, 0.424 mmol)/乾燥MeOH(20 mL)の溶液に、窒素下にて室温で、Pd/C(0.045 g, 0.424 mmol)を加えた。反応混合物を、パールシェーカー上で水素(50 psi)下にて2時間振とうした。反応を、ガラスフィルターを通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール/0.1% TFA)により精製して、N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, 2 TFA(0.056 g, 0.095 mmol, 22 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, C19H22N7Oとして計算：364.2]；1H NMR(500MHz, MeOD) δ 8.36(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.17(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.82-7.76(m, 3H), 7.75-7.69(m, 1H), 6.74(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.45(s, 2H), 2.73(s, 3H), 1.62(s, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 6.95 min.
実施例92
N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-メトキシフェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-メトキシアニリン(0.071 g, 0.304 mmol)を用いて、実施例86に記載したとおりに製造して、N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-メトキシフェニル)-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(0.0185 g, 0.038 mmol, 12 %収率)を、赤色を帯びた油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 365.2 [(M+H)+, C19H21N6O2として計算：365.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.85-7.80(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54(dd, J=2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.38(m, 1H), 6.65(d, J=2.5 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.31(spt, J=7.1 Hz, 1H), 2.66(s, 3H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 13.47 min.
実施例93
3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-((5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェノール
Figure 2016532663
 3-アミノ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール(0.085 g, 0.388 mmol)を用いて実施例86に記載した通りに製造して、3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール, TFA(0.083 g, 0.176 mmol, 45 %収率)を、赤色を帯びた油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 351.1 [(M+H)+, C18H19N6O2として計算：351.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.79(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.68-7.64(m, 1H), 7.57(dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 7.15(t, J=2.1 Hz, 1H), 6.73(d, J=2.3 Hz, 1H), 3.32(spt, J=7.1 Hz, 1H), 2.67(s, 3H), 1.42(d, J=7.1 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 10.92 min.
実施例94
エチル 4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート
Figure 2016532663
 パートA：エチル 4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート
1滴のDMFを含むエチル 4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(500 mg, 2.413 mmol)[米国特許番号第7,514,435号に記述したとおりに製造した]/塩化チオニル(7046 μL, 97 mmol)の溶液を、80℃まで2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧濃縮した。乾燥DCMを、残留物に加えて、3x濃縮して、過剰な塩化チオニルを確実に除去した。エチル 4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(544 mg, 2.41 mmol, 定量的な粗製収量)を、橙褐色固体として得た。更なる精製をせずに行なった。LCMS(ESI) m/e 226.0 [(M+H)+, C9H9ClN3O2として計算：226.0]；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.58(s, 1H), 8.24(d, J=2.77 Hz, 1H), 7.47(d, J=3.02 Hz, 1H), 4.31(q, J=7.18 Hz, 2H), 1.32(t, J=7.18 Hz, 3H).
Figure 2016532663
 パートB：エチル 4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート
窒素でフラッシュしたマイクロ波用チューブ内のエチル 4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(0.04 g, 0.177 mmol)/乾燥アセトニトリル(7 mL)の溶液に、3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)アニリン(0.039 g, 0.177 mmol) およびDIEA(0.037 mL， 0.213 mmol)を加えた。反応チューブに蓋を閉めて、マイクロ波にて、85℃で45分間加熱した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、逆相プレパラティブHPLCにより精製して(水/メタノール/0.1% TFA)、エチル 4-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート, TFA(0.0236 g, 0.044 mmol, 25 %収率)を淡褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 409.0 [(M+H)+, C20H21N6O2Sとして計算：409.1]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.35(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.63(dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.44(dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.35(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.24(t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.29(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.45(spt, J=6.9 Hz, 1H), 1.46(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.36(t, J=7.2 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 18.79 min.
実施例95
エチル 4-((3-ヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート
Figure 2016532663
 3-アミノ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール(0.039 g, 0.177 mmol)を用いて、実施例94に記載した通りに製造して、エチル 4-(3-ヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート, TFA(0.017 g, 0.032 mmol, 18 %収率)を褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 409.0 [(M+H)+, C19H21N8O3として計算：409.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.70(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.76(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.63(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.23(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.42(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.31(spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.43(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 16.88 min.
実施例96
エチル 4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート
Figure 2016532663
 3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(20.81 mg, 0.102 mmol)を用いて、実施例94に記載した通りに製造して、エチル 4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート, TFA(15 mg, 0.029 mmol, 31 %収率)を肌色の固体として得た。LCMS(ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C19H21N8O2として計算：393.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95(dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.80(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16(d, J=3.0 Hz, 1H), 5.17(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.41(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.70(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.41(t, J=7.2 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 20.05 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 15.51 min.
実施例97
エチル 4-((3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート
Figure 2016532663
 3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アニリン(0.036 g, 0.177 mmol)を用いて実施例94に記載した通りに製造して、エチル 4-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート, TFA(0.016 g, 0.031 mmol, 17 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C20H21N6O3として計算：393.2]；1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 8.69-8.59(m, 1H), 8.18(s, 1H), 8.11-8.02(m, 1H), 7.88(dt, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.59-7.47(m, 2H), 7.22(d, J=3.0 Hz, 1H), 4.46(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.34(spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.50(d, J=7.1 Hz, 6H), 1.46(t, J=7.2 Hz, 3H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 19.03 min.
実施例98
(4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール
Figure 2016532663
 エチル 4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(114 mg, 0.291 mmol)
[実施例96に記載したように製造した]/THF(1.453 mL)の溶液に、0℃で、LAH(2M /THF)(0.291 mL，0.581 mmol)を滴加した。得られる混合物を、室温まで昇温させて、3時間攪拌した。混合物を、濾過して、濾液をEtOAc(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、逆相HPLCにより精製した(40%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)。分画物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性として、EtOAc(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧濃縮した。(4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(80 mg, 0.224 mmol, 77 %収率)を無色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 351.2 [(M+H)+, C17H19N8Oとして計算：351.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.10(br. s., 1H), 8.40(t, J=1.9 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.93(ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.83(ddd, J=7.9, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 6.48(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.10(spt, J=6.8 Hz, 1H), 3.03(br. s., 1H), 1.70(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 11.05 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 9.42 min.
実施例99
5-(アミノメチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 -20℃に冷却した(4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール(66 mg, 0.188 mmol)およびDIEA(115 μL, 0.659 mmol)/NMP(435 μL, 4.52 mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(19.08 μL, 0.245 mmol)を滴加した。溶液を、-20℃で1時間攪拌して、それらを0℃に昇温させて、30分間攪拌した。アンモニア(メタノール中で2M)(942 μL, 1.884 mmol)を加えて、0℃で2時間攪拌した。中間体の塩素のNH2ならびにOMe(メタノールから)による置換に対応するピークがLC/MSにより示される。反応混合物を、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、逆相HPLCにより精製した(30%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)。OMe誘導体をTFA塩として単離した(実施例100を参照されたい)。生成物の画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基性にして、EtOAc(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過し、減圧下にて濃縮した。5-(アミノメチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(9 mg, 0.024 mmol, 13 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 350.2 [(M+H)+, C17H20N9として計算：350.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.46(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.83-7.87(m, 1H), 7.76-7.81(m, 2H), 7.46(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.15(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 1.68(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 6.91 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 7.22 min.
実施例100
N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 実施例99から副生成物として単離した。N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(メトキシメチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン, TFA(8 mg, 0.016 mmol, 9 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 365.2 [(M+H)+, C18H21N8Oとして計算：365.2]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.45(t, J=1.8 Hz, 1H), 7.97(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.79(ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.67(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.59(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75(d, J=2.8 Hz, 1H), 5.17(spt, J=6.5 Hz, 1H), 4.90(s, 2H), 3.59(s, 3H), 1.69(d, J=6.5 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 15.36 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 12.54 min.
実施例101
4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 パートA: 4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸
エチル 4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(0.393 g, 1.001 mmol)[実施例96に記載したとおりに製造した]/乾燥THF(100 mL)の溶液に、水酸化リチウム、H2O(0.126 g, 3.00 mmol) および水(2.000 mL)を加えた。反応混合物を、40℃に4時間加熱した。反応混合物を、1N HClで中和して、酢酸エチル(3x200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、水(1x100 mL)、食塩水(1x100 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮して、4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸(0.289 g, 0.793 mmol, 79 %収率)を得た。生成物を、更なる精製を行わずに続けて使用した。LCMS(ESI) m/e 365.1 [(M+H)+，C17H17N8O2として計算：365.2].
Figure 2016532663
 パートB：4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
DMF(494 μL)中の4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸(36 mg, 0.099 mmol)およびHATU(56.4 mg, 0.148 mmol)の混合物に、ジメチルアミン塩酸塩(40.3 mg, 0.494 mmol)およびDIEA(121 μL, 0.692 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。粗製物質を、減圧下に濃縮して、逆相HPLC(40%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製した。生成物の分画を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とし、EtOAc(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)-N,N-ジメチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(30.7 mg, 0.077 mmol, 78 %収率)を淡褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 392.3 [(M+H)+, C19H22N9Oとして計算：392.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.79(s, 1H), 8.61(t, J=1.9 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.82-7.93(m, 2H), 7.51(d, 1H), 7.47(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.83(d, J=3.0 Hz, 1H), 5.10(spt, J=6.8 Hz, 1H), 3.25(br. s., 6H), 1.69(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC 保持時間(方法E): tR = 16.16 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 13.20 min.
実施例102
5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
Figure 2016532663
 4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)-N,N-ジメチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(17.8 mg, 0.045 mmol)[実施例101に記述したとおりに製造した]/THF(227 μL)の溶液に、0℃で、LAH(2M/THF)(45.5 μL, 0.091 mmol)を加えた。溶液を、室温に温めて、2.5時間攪拌した。反応混合物を、20% ロシェル塩水溶液を用いてクエンチして、濾過した。濾液を、EtOAc(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。粗製物質を、逆相HPLCにより精製した(30%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)。生成物の分画物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液塩基性として、EtOAc(3x10 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x10 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン(9 mg, 0.024 mmol, 52 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 378.2 [(M+H)+, C19H24N9として計算：378.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.86(br. s., 1H), 8.38(t, J=1.9 Hz, 1H), 8.00(ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.84(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48(d, d, J=8.06 Hz ,1H), 7.46(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.49(d, J=2.5 Hz, 1H), 5.10(spt, J=6.7 Hz, 1H), 3.75(s, 2H), 2.47(s, 6H), 1.70(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 7.06 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 7.91 min.
実施例103
4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 メタンアミン塩酸塩(33.4 mg, 0.494 mmol)を用いて、実施例101に記載の通りに製造して、4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)-N-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド(28.5 mg, 0.074 mmol, 75 %収率)を淡黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 378.2 [(M+H)+, C18H20N9Oとして計算：378.2]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 13.18(s, 1H), 8.70(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.95(ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.88(ddd, J=7.9, 1.3, 1.1 Hz, 1H), 7.47(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.79(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.49(d, J=4.5 Hz, 1H), 5.11(spt, J=6.8 Hz, 1H), 3.04(d, J=4.8 Hz, 3H), 1.70(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 15.47 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 12.41 min.
実施例104
N-エチル-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 エチルアミン(8.62 μL, 0.132 mmol)を用いて、実施例101に記載の通りに製造して、N-エチル-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド, TFA(0.0164 g, 0.032 mmol, 24 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 392.1 [(M+H)+, C19H22N9Oとして計算：392.2]；1H NMR(500MHz, MeOD) δ 8.74-8.62(m, 1H), 8.15-8.02(m, 1H), 8.00-7.94(m, 1H), 7.91-7.79(m, 1H), 7.58(dd, J=12.1, 2.9 Hz, 1H), 7.50(dt, J=14.3, 7.9 Hz, 1H), 7.23(dd, J=18.6, 3.1 Hz, 1H), 5.28-5.12(m, 1H), 3.49(q, J=7.1 Hz, 2H), 1.73(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例105
N-(シクロプロピルメチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 アミノメチルシクロプロパン(0.011 mL， 0.132 mmol)を用いて、実施例101に記載の通りに製造して、N-(シクロプロピルメチル)-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド, TFA(0.018 g, 0.034 mmol, 26 %収率)を無色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 418.1 [(M+H)+, C21H24N9Oとして計算：418.2]；1H NMR(500MHz, MeOD) δ 8.65(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.55(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33(d, J=3.1 Hz, 1H), 5.18(spt, J=6.7 Hz, 1H), 3.36-3.32(m, 2H), 1.73(d, J=6.7 Hz, 6H), 1.22-1.12(m, 1H), 0.61-0.52(m, 2H), 0.38-0.29(m, 2H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 16.07 min.
実施例106
N-イソプロピル-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 イソプロピルアミン(0.011 mL， 0.132 mmol)を用いて、実施例101の通りに製造して、N-イソプロピル-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド, TFA(0.0094 g, 0.018 mmol, 13 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 406.1 [(M+H)+, C20H24N9Oとして計算：406.2]；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 8.72(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.93(dd, J=15.6, 7.9 Hz, 2H), 7.55-7.41(m, 2H), 6.79(d, J=3.1 Hz, 1H), 5.12(spt, J=6.8 Hz, 1H), 4.45-4.21(m, 1H), 1.71(d, J=6.7 Hz, 6H), 1.31(d, J=6.4 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 15.68 min.
実施例107
N-(シアノメチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 アミノアセトニトリル(7.39 mg, 0.132 mmol)を用いて、実施例101に記載の通りに製造して、N-(シアノメチル)-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド, TFA(0.012 g, 0.023 mmol, 17 %収率)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS(ESI) m/e 403.1 [(M+H)+, C19H19N10Oとして計算：403.2]；1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 8.59(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.03-7.97(m, 1H), 7.91-7.75(m, 2H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.04(d, J=3.1 Hz, 1H), 5.04(spt, J=6.7 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 1.63(d, J=6.7 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 14.03 min.
実施例108
4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド
Figure 2016532663
 2-メトキシエチルアミン(0.011 mL， 0.132 mmol)を用いて、実施例101に記載の通りに製造して、4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド, TFA(0.025 g, 0.046 mmol, 35 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, C20H24N9O2として計算：422.2]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 8.68(t, J=1.8 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(ddd, J=8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.90(dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.64(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.55(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J=3.0 Hz, 1H), 5.20(spt, J=6.7 Hz, 1H), 3.71-3.60(m, 4H), 3.42(s, 3H), 1.73(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 14.70 min.
実施例109
(4-アミノピペリジン-1-イル)(4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノン
Figure 2016532663
 パートA：4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸
エチル 4-オキソ-3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート(1 g, 4.83 mmol)[米国特許番号第7,514,435号に記述したとおりに製造した]/THF(10.17 mL)およびMeOH(1.272 mL)の部分懸濁溶液に、水酸化リチウム(0.578 g, 24.13 mmol)/水(2.54 mL)を加えた。反応を、50℃に2時間、次いで室温で終夜加熱した。混合物を、減圧下にて濃縮して、水(10 mL)で希釈して、次いでpH〜5に氷酢酸(1.382 mL， 24.13 mmol)を用いて酸性化した。オフホワイトの固形物を、真空濾過により収集して、2時間風乾させた。4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸(742 mg, 4.06 mmol, 84 %収率)をオフホワイト非晶質固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.14(br. s., 1H), 8.17(s, 1H), 7.82(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.08(d, J=3.0 Hz, 1H).
Figure 2016532663
 パートB：tert-ブチル(1-(4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボン酸(0.371 g, 2.07 mmol)/塩化チオニル(3.78 mL， 51.8 mmol)の溶液に、DMF(8.01 μl, 0.104 mmol)を加えた。溶液を、80℃に1.25時間加熱した。溶液を、室温に冷却して、減圧下にて濃縮した。DCM(10 mL)を加えて、溶液を減圧下にて濃縮して(3X)、過剰な塩化チオニルを除去した。DCM(6.9 mL)、続いてtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(415 mg, 2.070 mmol)およびDIEA(723 μL, 4.14 mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を、水(10 mL)で希釈して、DCM(3x20 mL)で抽出した。有機物質を合わせて、食塩水(1x20 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、濾過して、減圧下にて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(10%〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert-ブチル 1-(4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバメート(195 mg, 0.359 mmol, 17 %収率)を黄色の半固体として得た。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24(s, 1H), 7.84(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.92(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.68(br. s., 1H), 4.47(br. s., 1H), 3.70(br. s., 1H), 3.56(d, J=14.9 Hz, 1H), 2.91-3.20(m, 3H), 1.81-2.14(m, 2H), 1.42(s, 9H).
Figure 2016532663
 パートC：tert-ブチル(1-(4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
アセトニトリル(600 μL)中のtert-ブチル 1-(4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバメート(50 mg, 0.132 mmol)、3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(53.5 mg, 0.263 mmol)およびDIEA(46.0 μL, 0.263 mmol)の溶液に、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮した。残留物を、逆相HPLCにより精製した(40%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)。tert-ブチル 1-(4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバメート(56 mg, 0.102 mmol, 78 %収率)を、黄色非晶質固体として得た。LCMS(ESI) m/e 547.3 [(M+H)+, C27H35N10O3として計算：547.3].
Figure 2016532663
 パートD:(4-アミノピペリジン-1-イル)(4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノン
tert-ブチル 1-(4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバメート(56 mg, 0.102 mmol)/塩化水素(ジエチルエーテル中で2M)(2561 μL, 5.12 mmol)の溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮した。残留物を、逆相HPLCにより精製した(10%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)。(4-アミノピペリジン-1-イル)(4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノン, 2 TFA(33.4 mg, 0.047 mmol, 46 %収率)を無色フィルムとして得た。LCMS(ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, C22H27N10Oとして計算：447.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.58(t, J=1.6 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.92(ddd, J=8.2, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.86(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.52(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.98(d, 1H), 5.11-5.24(m, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.7, 6.5, 6.3 Hz, 1H), 4.68(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.39-3.54(m, 1H), 3.15-3.27(m, 2H), 2.11(d, J=13.6 Hz, 2H), 1.70(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.58-1.68(m, 2H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 9.13 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 9.40 min.
実施例110
(R)-2-アミノ-N-(3-((5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
Figure 2016532663
 パートA: tert-ブチル(1-(4-((3-アミノフェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
パートBではtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(415 mg, 2.070 mmol)およびパートCではベンゼン-1,3-ジアミン(71.2 mg, 0.658 mmol)を用いて、実施例109, パートA-Cに記載した通りに製造して、tert-ブチル 1-(4-(3-アミノフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバメート, TFA(75 mg, 0.126 mmol, 96 %収率)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 452.3 [(M+H)+, C23H30N7O3として計算：452.2].
Figure 2016532663
 パートB：(R)-tert-ブチル(4-メチル-1−オキソ−1-((3-((5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバメート
DCM(842 μL)中の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(19.47 mg, 0.084 mmol)、DCC(17.36 mg, 0.084 mmol)およびDMAP(1.028 mg, 8.42 μmol)の溶液を5分間攪拌して、tert-ブチル 1-(4-(3-アミノフェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イルカルバメート(38 mg, 0.084 mmol)およびDIEA(29.4 μL, 0.168 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。粗製物質を、減圧下にて濃縮して、精製をせずに次の反応へと続けて用いた。LCMS(ESI) m/e 665.3 [(M+H)+, C34H49N8O6として計算：665.4].
Figure 2016532663
 パートC：(R)-2-アミノ-N-(3-((5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド
(R)-tert-ブチル(4-メチル-1−オキソ−1-((3-((5-(4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)アミノ)ペンタン-2-イル)カルバメート(55.8 mg, 0.084 mmol)/塩化水素(ジエチルエーテル中で2M)(2100 μL, 4.20 mmol)の溶液を、室温で4時間攪拌した。反応混合物を、減圧下にて濃縮して、逆相HPLC(10%〜100% MeOH/H2O/0.1%TFA)により精製して、(R)-2-アミノ-N-(3-(5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド, 2TFA(11 mg, 0.015 mmol, 18 %収率)を褐色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 465.3 [(M+H)+, C24H33N8O2として計算：465.3]；1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 8.26(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.68(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.56(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.46(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.04(dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.99(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.51(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.35-4.43(m, 1H), 3.96-4.12(m, 1H), 3.69(s, 2H), 2.02(d, J=10.6 Hz, 2H), 1.82-1.96(m, 2H), 1.43-1.68(m, 3H), 1.13-1.33(m, 2H), 1.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 1.01(d, J=6.8 Hz, 2H)；HPLC保持時間(方法E): tR = 5.14 min；HPLC保持時間(方法F): tR = 5.54 min.
実施例111
メチル 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート
Figure 2016532663
 パートA:メチル 4-クロロ-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート
メチル 5-メチル-4−オキソ−3,4-ジヒドロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(4 g, 19.31 mmol)[WO 2002040486に記述した通りに製造した]/乾燥トルエン(50 mL)の溶液に、オキシ塩化リン(3.24 mL， 34.8 mmol)およびDIEA(8.43 mL， 48.3 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜、加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却して、減圧下にて濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、メチル 4-クロロ-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(3.1 g, 13.74 mmol, 71 %収率)を黄色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 226.0 [(M+H)+, C9H9ClN3O2として計算：226.0].
Figure 2016532663
 パートB：メチル 5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート
メチル 4-クロロ-5-メチルピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(3.1 g, 13.74 mmol)/乾燥CCl4(100 mL)の溶液に、窒素雰囲気下にて、室温でNBS(2.445 g, 13.74 mmol)およびAIBN(0.226 g, 1.374 mmol)を加えた。反応混合物を、90分間還流加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、次いで冷飽和NaHCO３水溶液で洗浄した。有機層を、分離して、食塩水(1x50 mL)で洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧濃縮して、メチル 5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(3.86 g, 12.68 mmol, 92 %収率)を褐色固体として得た。生成物を、精製をせずにそのまま使用した。LCMS(ESI) m/e 304.0, 306.0 Brパターン [(M+H)+, C9H8BrCllN3O2として計算：304.0].
Figure 2016532663
 パートC：N-((4-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム
メチル 5-(ブロモメチル)-4-クロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(3.86 g, 12.68 mmol)/乾燥THF(50 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、TEA(3.53 mL， 25.4 mmol)を加えた。反応混合物を、終夜攪拌した。淡褐色沈殿物を、真空濾過により収集して、冷THFで洗い、次いで真空下にて乾燥させた。N-((4-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム(3.91 g, 12.00 mmol, 95 %収率)を淡褐色固体として得た。この物質を、必要になるまで乾燥デシケーター内で窒素下にて貯蔵した。LCMS(ESI) m/e 325.2 [(M)+, C15H22ClN4O2として計算：325.1].
Figure 2016532663
 パートD:メチル 5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート
窒素でフラッシュしたマイクロ波用チューブ内のN-((4-クロロ-6-(メトキシカルボニル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-N,N-ジエチルエタンアミニウム, 臭素塩(0.2 g, 0.493 mmol)/乾燥アセトニトリル(12 mL)の溶液に、3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(0.100 g, 0.493 mmol)を加えた。反応チューブに蓋を閉めて、85℃で45分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物に、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(0.099 g, 0.493 mmol)およびDIEA(0.181 mL， 1.035 mmol)を加えて、反応チューブに再度ふたを付けて、85℃で45分間マイクロ波にて加熱した。反応混合物を、濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(0〜40％ EtOAc/ヘキサン)。得られる画分を、濃縮して、メチル 5-((4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(0.169 g, 0.286 mmol, 58 %収率)を褐色固体として得た。LCMS(ESI) m/e 591.3 [(M+H)+, C29H39N10O4として計算：591.3].
Figure 2016532663
 パートE：メチル 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート
メチル 5-((4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート(0.169 g, 0.286 mmol)/乾燥CH２Cl２(20 mL)の溶液に、室温で窒素下にて、TFA(0.132 mL， 1.717 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、逆相プレパラティブHPLC(水/メタノール/0.1% TFA)により精製して、メチル 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-4-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート, 2TFA(0.0872 g, 0.119 mmol, 42 %収率)を、淡黄色油状物として得た。LCMS(ESI) m/e 491.3 [(M+H)+, C24H31N10O2として計算：491.3]；1H NMR(400MHz, MeOD) δ 7.96(s, 1H), 7.92(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.59(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.27(d, J=5.3 Hz, 1H), 5.16(sept, J= 6.7 Hz, 1H), 5.00(br. s., 2H), 3.89(s, 3H), 3.77(br. s., 2H), 3.47(br. s., 2H), 3.35-3.32(m, 1H), 2.25(d, J=11.1 Hz, 2H), 2.02-1.78(m, 2H), 1.67(d, J=6.8 Hz, 6H)；HPLC保持時間(方法C)：tR = 7.59 min.
生物学的データ
方法
AAK1キナーゼアッセイ
このアッセイをU底の384ウェルプレートで実施した。最終アッセイ体積は、酵素および基質(蛍光標識したペプチド (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2およびATP)ならびにアッセイバッファー(10 mM Tris-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween-20および1.0 mM DTT)中の試験化合物を15 μlずつ添加して調製した30 μlであった。反応は、細菌で発現されたGST-Xa-hAAK1と、基質および試験化合物を合わせることにより開始された。この反応を、室温で3時間インキュベートし、60 μlの35 mM EDTAバッファーを各サンプルに加えることにより終結させた。反応を、Caliper LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA)で、蛍光基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。阻害データを、EDTAでクエンチした対照反応（100%阻害用）およびビヒクルのみの反応（0%阻害用）と比較することにより算出した。前記アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP, 22 μM；(5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3.5 nM;および、DMSO, 1.6%である。用量反応曲線を作成して、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定した。化合物を10 mMでジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、11の濃度で評価した。IC50値は非線形回帰分析により得られた。結果を表2に示す。選択化合物についての機能的効力を、IC50値（a = 1〜10 nM；b = 10.01〜100 nM；c = 100.01〜1000 nM；d = 1000.01〜5000 nM）として挙げる。
表2
Figure 2016532663
Figure 2016532663
AAK1ノックアウトマウス
AAK1遺伝子の破壊のために、ホモ接合型(-/-)マウスを、2つの方法；遺伝子トラップおよび相同組換えにより作製した。
遺伝子トラップは、ランダム挿入変異法であり、変異源として、受容体をコードするDNAのフラグメントまたは選択可能なマーカー遺伝子を用いる。遺伝子トラップベクターは、細胞スプライシング装置が細胞mRNAにエクソンをコードするベクターをスプライスすることができる方法でイントロンまたは遺伝子に組み込まれるように設計されている。通常、遺伝子トラップベクターは選択可能なマーカー配列を含んでおり、この選択可能なマーカー配列は、強力なスプライシング受容配列の前におかれ、プロモーターの前には置かれない。従って、そのようなベクターが遺伝子に組み込まれると、細胞スプライシング装置は、選択可能なマーカー配列の5'末端上にトラップされた遺伝子からエクソンをスプライスする。典型的には、そのような選択可能なマーカー遺伝子は、該遺伝子をコードするベクターがイントロンに組み込まれる場合にのみ発現され得る。その後、結果として生じた遺伝子トラップイベントを、選択培養を生き残ることができる細胞を選択することにより同定する。
遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的の遺伝子に挿入することを含むプロセスによって胚性幹細胞(マウス系統A129由来のLex-1細胞)を変異させて、この変異させた胚性幹細胞を胚盤胞にマイクロインジェクトした後、それを偽妊娠した雌宿主に導入して、出産させる(確立された方法を用いる。例えば、“Mouse Mutagenesis”, 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TXを参照されたい）。その後、得られたキメラ動物を繁殖させて、目的の遺伝子中に人工的変異を含む対立遺伝子のジャームライン・トランスミッションが可能な子孫を得た。
また、AAK1-遺伝子を破壊されたマウスも相同組換えにより作製した。このケースでは、マウスAAK1遺伝子をコードする第2のエクソン(GenBank受入番号 NM_177762参照)を、当分野で公知の方法により除去した。例えば、米国特許第5,487,992号、第5,627,059号および第5,789,215号参照。
AAK1遺伝子が破壊されたホモ接合型(-/-)マウスを、AAK1遺伝子が破壊されたヘテロ接合型(+/-)マウスおよび野生型(+/+)同腹仔と併せて研究した。この解析の間に、哺乳動物対象における主要な器官系の機能を評価するために設計された総合的な一連の医学的診断法を用いて、前記マウスに医学的精密検査を実施した。ホモ接合型(-/-)「ノックアウト」マウスを、そのヘテロ接合型(+/-)および野生型(+/+)同腹仔と併せて研究した。AAK1遺伝子の破壊は、サザン分析により確認された。AAK1の相同体のマウスでの発現は、マウスの脳;脊髄;眼;胸腺;脾臓;肺;腎臓;肝臓;骨格筋;骨;胃、小腸および大腸;心臓;脂肪;喘息の肺;LPS肝;血液;絞扼術後の心臓;大動脈樹(aortic tree）;前立腺;および乳腺(5週齢 未交尾、成熟 未交尾、12 DPC、分娩後3日(授乳中)、離乳後3日(早期退縮)、および離乳後7日(後期退縮))において、RT-PCRにより検出された。
AAK1ホモ接合型(-/-)およびその野生型(+/+)同腹仔を足のホルマリンテストを用いて試験して、その急性および持続性の侵害受容反応を評価した。これらの試験において、Automatic Nociception Analyzer(カリフォルニア大学(サンディエゴ）のOzaki labから購入)を用いた。試験の前に、金属のバンドを各マウスの左後足の周りに30分間巻き付けた。30分の順応期間の後、20 μlの5%ホルマリンを左後足の背側に皮下注射した。マウスを、45分間、円筒形の容器に個別に収容した。ホルムアルデヒド(Formalde-fresh 20%, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ)を蒸留水で希釈することにより、新たに5％ホルマリン溶液を調製した。調査対象の化合物を、ホルマリン注入の30分前に投与した。
電磁場を用いて、1分当たりの疼痛関連行動(flinch）、第I相(急性期=最初の8分)の総疼痛関連行動、および第II相(持続期=20〜40分の間または薬物試験として10〜60分の間)の総疼痛関連行動をコンピュータにより記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402を参照。図1に示す通り、ホモ接合型(-/-)マウス雌(n = 16)、野生型雌(n = 15)、ホモ接合型(-/-)マウス雄(n=9)および野生型雄(n=18)を用いて、第1相および第2相のデータを得た。全ての群においてかつ両方の相において、AAK1ホモ接合型(-/-)マウスはその野生型(+/+)同腹仔よりも、記録された足の疼痛関連行動が顕著に少ないことが示された。
AAK1ノックアウトマウスの研究によって、上記のホルマリン足テストを用いた測定の通り、AAK1遺伝子の破壊は疼痛反応に影響を与えることが示された。同じテストを用いて、AAK1阻害剤の投与が疼痛反応に影響を与え得ることもまた確かめた。
本発明の化合物を、このアッセイにおいて異なる用量で試験した。ガバペンチンおよびプレガバリンをポジティブ対照として用いた。結果を下記表3に示す(ここで、200 mg/kgのガバペンチンの効果を100%応答と見なし、他の化合物の％応答は200 mg/kg用量のガバペンチンと比較したものであり、「sc」は皮下投与を意味し、「po」は経口投与を意味する）。
Figure 2016532663
本発明の開示内容は、前記実施例の例示に限定されるものではなく、またその重要な特性から逸脱せずに別の特定の形態において具体化され得ることは、当業者には理解されるであろう。従って、実施例は、例示として、あらゆる点において考慮され、かつ前記実施例に制限されないことが望まれ、前記実施例に対するというよりもむしろ添付の特許請求の範囲に対して為される言及、かつ特許請求の範囲に等価な意味および範囲内において生じる全ての変更は、本発明の範囲に含まれることが意図される。

Claims (8)

  1. AAK1活性が介在する疾患または障害を治療または制御する方法であって、治療上有効な量の式(I)：
    Figure 2016532663
    (I)
    [式中、
    nは、0、1または2であり；
    R1は、水素、C1-C3アルキル、-CH2NRaRb、-C(O)NRaRb、-CH2OR6または-CO2R6から選択され；
    R2は、水素または-CO2R6から選択され；
    R3は、水素またはBrから選択され；
    nが1である場合、R4は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシC1-C3アルキルまたは-OR6から選択されるか；または
    nが2である場合、2つのR4基は、隣接する炭素原子上に存在しており、かつそれらが結合している原子と一緒になって、
    Figure 2016532663
     （ここで、
    Figure 2016532663
     は、6員の芳香族環との結合点を示す）
    から選択される5員環を形成しており；
    R5は、C2アルケニル、-NHC(O)R7、-C(O)NHR7、
    Figure 2016532663
    から選択され；
    各々R6は、独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
    R7は、C1-C6アルキルまたはアミノC1-C6アルキルから選択され；
    R8は、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され；および
    RaおよびRbは、水素、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、アミノC2-C6アルキル、シアノC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、
    Figure 2016532663
     から独立して選択されるか；または
    RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
    Figure 2016532663
     から選択される環を形成しており、ここで該環は、所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシまたはメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい]
    の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、方法。
  2. RaおよびRbが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しており、これは所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシまたはメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい、請求項1記載の方法。
  3. 疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病または統合失調症から選択される、請求項1記載の方法。
  4. 疼痛が、神経性疼痛である、請求項3記載の方法。
  5. 神経性疼痛が、線維筋痛または末梢神経障害である、請求項4記載の方法。
  6. 式(I)の化合物が、
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    2-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-ビニルフェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(tert-ペンチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-5-(オキサゾール−2-イル)フェノール；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    2-(3-(3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-メチルプロパン-1-オール；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(1,2,3-チアジアゾール−4-イル)フェニル)-5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール−3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(3-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-N-(3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロヘキシル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((3-アミノアゼチジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((3-アミノピロリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-N-イソブチルベンズアミド；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-(ピペラジン-1-イルメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール；
    3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノール；
    2-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)-4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェノール；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-((4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-クロロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    (3R,4R)-4-アミノ-1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-フルオロ-3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-フルオロ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(2-フルオロ-5-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(モルホリノメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルアミノ)メチル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    (1R,5S)-8-((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(((1R,5S)-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-イソプロポキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-((メチルアミノ)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    1-((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボニトリル；
    1-((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボニトリル；
    2-(((4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)アミノ)アセトニトリル；
    (R)-2-アミノ-N-(3-((5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-7-ブロモ-N-(3-(オキサゾール−5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)プロパン-1,3-ジアミン；
    N1-((4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メチル)-2-メチルプロパン-1,3-ジアミン；
    5-((3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(ジフルオロメチル)-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-(5-シクロペンチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール-7-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-N-(4-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール−6-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    2-メチル-2-(3-(3-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-1-オール；
    N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    (3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェニル)メタノール；
    3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール；
    3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-(ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イルアミノ)フェノール；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-メトキシフェニル)-5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-5-((5-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェノール；
    エチル 4-((3-(5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール−2-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート；
    エチル 4-((3-ヒドロキシ-5-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート；
    エチル 4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート；
    エチル 4-((3-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキシレート；
    (4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノール；
    5-(アミノメチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-5-(メトキシメチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン；
    4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    N-エチル-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    N-(シクロプロピルメチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    N-イソプロピル-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    N-(シアノメチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(2-メトキシエチル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-カルボキサミド；
    (4-アミノピペリジン-1-イル)(4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-5-イル)メタノン；
    (R)-2-アミノ-N-(3-((5-(4-アミノピペリジン-1-カルボニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-イル)アミノ)フェニル)-4-メチルペンタンアミド；または
    メチル 5-((4-アミノピペリジン-1-イル)メチル)-4-((3-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-6-カルボキシレート、
    あるいはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項1記載の方法。
  7. 式(I)：
    Figure 2016532663
     [式中、
    nは、0、1または2であり；
    R1は、水素、C1-C3アルキル、-CH2NRaRb、-C(O)NRaRb、-CH2OR6または-CO2R6から選択され；
    R2は、水素または-CO2R6から選択され；
    R3は、水素またはBrから選択され；
    nが1である場合、R4はハロ、ハロアルキル、ヒドロキシC1-C3アルキルまたは-OR6から選択されるか；または
    nが2である場合、2つのR4基は、隣接する炭素原子上に存在しており、かつそれらが結合している原子と一緒になって、
    Figure 2016532663
     （ここで、
    Figure 2016532663
    は、6員の芳香族環との結合点を示す)から選択される5員環を形成しており；
    R5は、C2アルケニル、-NHC(O)R7、-C(O)NHR7、
    Figure 2016532663
     から選択され；
    各々R6は、独立して、水素またはC1-C6アルキルであり；
    R7は、C1-C6アルキルまたはアミノC1-C6アルキルから選択され；
    R8は、アミノC1-C6アルキル、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、ハロC1-C6アルキル、ヒドロキシC1-C6アルキルまたはフェニルから選択され；
    RaおよびRbは、水素、C1-C3アルコキシC1-C3アルキル、C1-C3アルキル、アミノC2-C6アルキル、シアノC1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキルC1-C3アルキル、
    Figure 2016532663
     から独立して選択されるか；または
    RaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
    Figure 2016532663
     から選択される環を形成しており、ここで該環は、所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシまたはメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい]
    の化合物またはその医薬的に許容される塩を、AAK1と接触させることを特徴とする、アダプター関連キナーゼ1(AAK1)活性を阻害する方法。
  8. RaおよびRbが、それらに結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピペラジニル環を形成しており、これは所望により、C1-C3アシルアミノ、C1-C3アルキル、アミノ、アミノC1-C3アルキル、ヒドロキシまたはメチルアミノから独立して選択される1または2つの置換基で置換されていてもよい、請求項7記載の方法。
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