JP2016531635A - 安定化酵素組成物 - Google Patents
安定化酵素組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016531635A JP2016531635A JP2016518750A JP2016518750A JP2016531635A JP 2016531635 A JP2016531635 A JP 2016531635A JP 2016518750 A JP2016518750 A JP 2016518750A JP 2016518750 A JP2016518750 A JP 2016518750A JP 2016531635 A JP2016531635 A JP 2016531635A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- enzyme
- medical device
- substrate
- patient
- dextran sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title claims abstract description 82
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 79
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 40
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 27
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 27
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 14
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 claims description 12
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 claims description 12
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 12
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 claims description 10
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 9
- WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N chlorhexidine acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WDRFFJWBUDTUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001884 chlorhexidine diacetate Drugs 0.000 claims description 9
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 claims description 8
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 claims description 7
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 7
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims description 6
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 6
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003843 Metalloendopeptidases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000131 Metalloendopeptidases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 6
- 102000003667 Serine Endopeptidases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000083 Serine Endopeptidases Proteins 0.000 claims description 6
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 6
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 5
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 claims description 5
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 claims description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims description 5
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 claims description 5
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 claims description 5
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical compound CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010221 alexidine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 claims 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 6
- 150000004287 bisbiguanides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 14
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 229960001235 gentian violet Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032840 Catheter-Related Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010064687 Device related infection Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010062546 Thrombosis in device Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- -1 diacetate Chemical class 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 2
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000158500 Platanus racemosa Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000010065 bacterial adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N brilliant green cation Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O RQFLGKYCYMMRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
- A61L33/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/04—Macromolecular materials
- A61L29/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0047—Enzymes, e.g. urokinase, streptokinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
- A61L2300/254—Enzymes, proenzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
医療器具は、固定化酵素及びデキストラン硫酸を有する基材を含む。デキストラン硫酸は40キロダルトン(kDa)未満の分子量を有する。医療器具は少なくとも1種の基材から形成される。酵素は基材上に固定化される。酵素は、40(kDa)未満の分子量を有するデキストラン硫酸で安定化される。【選択図】図１
Description
関連出願との相互参照
この出願は、参照することによってその開示全体をここに援用する現在係属中の2009年2月25日に出願され、出願番号12/392,544を有し、発明の名称が「安定化酵素組成物」である米国特許出願の優先権を主張し、かつ該出願の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は一般的に酵素組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、安定化酵素組成物、安定化酵素組成物を有する医療器具、及びその製造方法に関係する。
この出願は、参照することによってその開示全体をここに援用する現在係属中の2009年2月25日に出願され、出願番号12/392,544を有し、発明の名称が「安定化酵素組成物」である米国特許出願の優先権を主張し、かつ該出願の一部継続出願である。
発明の分野
本発明は一般的に酵素組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、安定化酵素組成物、安定化酵素組成物を有する医療器具、及びその製造方法に関係する。
発明の背景
トンネル型カテーテル等の移植可能医療器具は一般医療で主要な役割を果たす。挿入日数以内に、ほとんど全ての中心静脈カテーテルはフィブリンシースで覆われ、30日以内に、大部分のカテーテル関連血栓が生じる(C Harter, HJ Salwender, A Bach, G Egerer, H Goldschmidt and AD Ho (2002) 化学療法を受けている血液学的-腫瘍学的患者の内頚静脈のカテーテル関連感染症及び血栓症：銀被覆及び非被覆カテーテルの前向き比較(Catheter-related infection and thrombosis of the internal jugular vein in hematologic-oncologic patients undergoing chemotherapy: a prospective comparison of silver-coated and uncoated cathers.) Cancer 94: 245-251を参照されたい)。カテーテルの機能を低下させるだけでなく、これらのカテーテル関連血栓は、15%〜30%の症例で静脈炎後症候群、11%の症例で肺塞栓症を引き起こす恐れがある(DJ Kuter (2004) 癌患者の中心静脈カテーテルの血栓性合併症(Thrombotic Complications of Central Venous Catheters in Cancer Patients.) The Oncologist 9: 207-216を参照されたい)。
トンネル型カテーテル等の移植可能医療器具は一般医療で主要な役割を果たす。挿入日数以内に、ほとんど全ての中心静脈カテーテルはフィブリンシースで覆われ、30日以内に、大部分のカテーテル関連血栓が生じる(C Harter, HJ Salwender, A Bach, G Egerer, H Goldschmidt and AD Ho (2002) 化学療法を受けている血液学的-腫瘍学的患者の内頚静脈のカテーテル関連感染症及び血栓症：銀被覆及び非被覆カテーテルの前向き比較(Catheter-related infection and thrombosis of the internal jugular vein in hematologic-oncologic patients undergoing chemotherapy: a prospective comparison of silver-coated and uncoated cathers.) Cancer 94: 245-251を参照されたい)。カテーテルの機能を低下させるだけでなく、これらのカテーテル関連血栓は、15%〜30%の症例で静脈炎後症候群、11%の症例で肺塞栓症を引き起こす恐れがある(DJ Kuter (2004) 癌患者の中心静脈カテーテルの血栓性合併症(Thrombotic Complications of Central Venous Catheters in Cancer Patients.) The Oncologist 9: 207-216を参照されたい)。
血栓症のリスクを最小限にするため、トンネル型カテーテル等の移植可能医療器具の表面上のウロキナーゼ(uPA)等の線維素溶解酵素の固定化が記載されている。固定化線維素溶解酵素の例は、米国特許第4,305,926号、第4,273,873号、第4,378,435号、及び第5,380,299号に開示されている。残念ながら、該器具、例えばユニチカからのウロキナーゼ被覆血液透析カテーテル(ブラッドアクセスUK-カテーテル, ユニチカ)の線維素溶解活性は2週間未満保持される。この持続期間は長期又は慢性器具には不十分である。従来法では種々の薬剤を利用して溶液中で線維素溶解酵素を安定化している。溶液中で線維素溶解酵素を安定化するために利用されている薬剤の例は、下記外国特許に開示されている：日本国特許第JP61238732A2号；欧州特許第EP0200966B1号；加国特許第CA2579458AA号；欧州特許第EP0391400A2号；及び日本国特許第JP55034082A2号。しかしながら、今日まで、これらの薬剤は移植可能医療器具にうまく利用されていない。
従って、ここに述べた欠点を少なくともある程度克服できる、広範な血栓溶解特性を有する移植可能医療器具を提供することが望ましい。
発明の概要
前述の要求は、ある観点では医療器具上に線維素溶解酵素を安定化する組成物及び方法を提供し、別の観点では広範な血栓溶解特性を有する移植可能医療器具を提供する本発明によって大部分が満たされる。
本発明の一実施形態は医療器具に関係する。この医療器具は、基材を含み、基材は、基材に共有結合している固定化酵素及びデキストラン硫酸を有する。この医療器具は、患者の血管移植に適している。デキストラン硫酸は、患者の血液と接触すると酵素を安定化するために約8キロダルトン(kDa)の分子量を有する。
本発明の別の実施形態は医療器具に関する。この医療器具は、ポリウレタン基材と、ある量の血餅消化酵素と、ある量の細胞外マトリックス消化酵素と、低分子量デキストラン硫酸と、抗菌薬とを含む。ポリウレタン基材は患者の血管移植に適している。血餅消化酵素の量は、器具関連血餅の形成を減らすのに十分である。細胞外マトリックス消化酵素の量は、新生内膜過形成(neo-initimal hyperplasia)を減らすのに十分である。これらの酵素は、基材に酵素を共有結合させることによって固定化される。低分子量デキストラン硫酸は、患者の血液と接触すると酵素を安定化するためにある。低分子量デキストラン硫酸は約8キロダルトンの分子量を有する。抗菌薬は、細菌増殖を減らすのに十分な量でポリウレタン基材に配置される。
本発明のさらに別の実施形態は医療器具に関係する。この医療器具は、ポリウレタン基材と、ある量の酵素と、低分子量デキストラン硫酸と、クロルヘキシジン塩基又はその医薬的に許容できる塩とを含む。ポリウレタン基材は患者の血管移植に適している。酵素の量は、患者の血餅の形成を減らすのに十分であるか又は新生内膜過形成を減らすのに十分である。酵素は、基材に共有結合で固定化されている。低分子量デキストラン硫酸は、患者の血液と接触すると酵素を安定化するためにある。低分子量デキストラン硫酸は約8キロダルトンの分子量を有する。クロルヘキシジン塩基又はその医薬的に許容できる塩は、細菌増殖を減らすのに十分な量でポリウレタン基材に配置される。
前述の要求は、ある観点では医療器具上に線維素溶解酵素を安定化する組成物及び方法を提供し、別の観点では広範な血栓溶解特性を有する移植可能医療器具を提供する本発明によって大部分が満たされる。
本発明の一実施形態は医療器具に関係する。この医療器具は、基材を含み、基材は、基材に共有結合している固定化酵素及びデキストラン硫酸を有する。この医療器具は、患者の血管移植に適している。デキストラン硫酸は、患者の血液と接触すると酵素を安定化するために約8キロダルトン(kDa)の分子量を有する。
本発明の別の実施形態は医療器具に関する。この医療器具は、ポリウレタン基材と、ある量の血餅消化酵素と、ある量の細胞外マトリックス消化酵素と、低分子量デキストラン硫酸と、抗菌薬とを含む。ポリウレタン基材は患者の血管移植に適している。血餅消化酵素の量は、器具関連血餅の形成を減らすのに十分である。細胞外マトリックス消化酵素の量は、新生内膜過形成(neo-initimal hyperplasia)を減らすのに十分である。これらの酵素は、基材に酵素を共有結合させることによって固定化される。低分子量デキストラン硫酸は、患者の血液と接触すると酵素を安定化するためにある。低分子量デキストラン硫酸は約8キロダルトンの分子量を有する。抗菌薬は、細菌増殖を減らすのに十分な量でポリウレタン基材に配置される。
本発明のさらに別の実施形態は医療器具に関係する。この医療器具は、ポリウレタン基材と、ある量の酵素と、低分子量デキストラン硫酸と、クロルヘキシジン塩基又はその医薬的に許容できる塩とを含む。ポリウレタン基材は患者の血管移植に適している。酵素の量は、患者の血餅の形成を減らすのに十分であるか又は新生内膜過形成を減らすのに十分である。酵素は、基材に共有結合で固定化されている。低分子量デキストラン硫酸は、患者の血液と接触すると酵素を安定化するためにある。低分子量デキストラン硫酸は約8キロダルトンの分子量を有する。クロルヘキシジン塩基又はその医薬的に許容できる塩は、細菌増殖を減らすのに十分な量でポリウレタン基材に配置される。
本発明のさらに別の実施形態は、医療器具の製造方法に関する。この方法では、少なくとも基材から、患者の血管移植のために医療器具を形成する。基材上に酵素を共有結合させることによって酵素を固定化する。酵素は、血餅消化酵素及び細胞外マトリックス消化酵素の少なくとも1種である。酵素は、患者の血液と接触すると、約8キロダルトンの分子量を有するデキストラン硫酸で安定化される。
本発明の詳細な説明をより良く理解するため、また技術への本発明の貢献をより良く識認できるように、かなり広範に本発明の特定の実施形態の概要を述べた。当然に、後述する本発明のさらなる実施形態があり、それらは本出願に添付の特許請求の範囲の主題を形成する。
この点で、本発明の少なくとも1つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、下記説明で述べるか又は図面に示す構成の詳細及びコンポーネントの配置への本発明の適用に限定されないことを理解すべきである。本発明は、記載した実施形態に加えて実施形態があり、種々のやり方で実施及び実行することができる。また、当然のことながら、ここで利用する表現及び用語、並びに要約は、説明のためであり、限定とみなすべきでない。
そのようなものとして、当業者は、この開示が基礎とする概念を、本発明のいくつかの目的を実行するための他の構造、方法及びシステムを設計するための基礎として容易に利用できることを認めるであろう。従って、このような等価な構成が本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りにおいては、該構成を含むものと特許請求の範囲をみなすことが重要である。
本発明の詳細な説明をより良く理解するため、また技術への本発明の貢献をより良く識認できるように、かなり広範に本発明の特定の実施形態の概要を述べた。当然に、後述する本発明のさらなる実施形態があり、それらは本出願に添付の特許請求の範囲の主題を形成する。
この点で、本発明の少なくとも1つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、下記説明で述べるか又は図面に示す構成の詳細及びコンポーネントの配置への本発明の適用に限定されないことを理解すべきである。本発明は、記載した実施形態に加えて実施形態があり、種々のやり方で実施及び実行することができる。また、当然のことながら、ここで利用する表現及び用語、並びに要約は、説明のためであり、限定とみなすべきでない。
そのようなものとして、当業者は、この開示が基礎とする概念を、本発明のいくつかの目的を実行するための他の構造、方法及びシステムを設計するための基礎として容易に利用できることを認めるであろう。従って、このような等価な構成が本発明の精神及び範囲から逸脱しない限りにおいては、該構成を含むものと特許請求の範囲をみなすことが重要である。
詳細な説明
本発明の実施形態は、広範な酵素特性及び／又は抗菌特性を有する移植可能医療器具を提供する。種々の実施形態において、これらの広範な酵素特性及び／又は抗菌特性は、デキストラン硫酸の存在下で移植可能医療器具の表面上に種々の適切な酵素及び／又は抗菌薬を固定化することによって達成可能である。適切な酵素の例としては、血餅消化酵素又は線維素溶解酵素、例えばウロキナーゼ(uPA)、アミノペプチダーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、ストレプトキナーゼ等が挙げられる。他の適切な酵素としては、細胞外マトリックス消化酵素：例えばプロテアーゼ；アミノペプチダーゼ；コラゲナーゼ；マトリックスメタロプロテイナーゼ；メタロエンドペプチダーゼ；セリンエンドペプチダーゼ；ヒドロラーゼ；グルクロニダーゼ；ヒアルロノグルコサミニダーゼ；ヘパラナーゼ；カテプシン；ヒアルロニダーゼ；マトリプターゼ等が挙げられる。適切な抗菌薬の例としては、クロルヘキシジン塩基、アレキシジン、他のグアナイド薬、例えばポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)等、カチオン選択性抗菌薬(CSAs)、セラゲニン(Ceragenin)等が挙げられる。デキストラン硫酸の2つの分子量範囲を区別する価値がある。第1の分子量範囲は一般的に高分子量デキストラン硫酸(「HMW-DexS」)と呼ばれ、40,000ダルトン(Da)より大きく約500,000Da以上までの分子量を有する。HMW-DexSは、移植片周囲の炎症細胞浸潤を抑制すると以前に報告された。第2の分子量範囲は、一般的に低分子量デキストラン硫酸(「LMW-DexS」)と呼ばれ、約40,000Da未満から約500Daまでの分子量を有する。以前に移植片へのLMW-DexSの有利な使用は報告されたことがない。従って、血液と調和する医療器具の表面上でLMW-DexSが固定化線維素溶解酵素及び／又は遊離可能抗菌薬の生理活性の持続時間を安定化し、増やすことは驚くべきことであり、予想外である。ここで述べるように、特定例は、約8,000Daの分子量を有するLMW-DexS製である。しかしながら、当然のことながら、約1,000、2,000、4,000、10,000、及び20,000Daの分子量を有するLMW-DexSも本発明の実施形態の範囲内である。本発明の種々の実施形態の利点には以下のものがある：1)共有結合で固定化した線維素溶解酵素の生体内耐久性(biodurability)の改善；2)LMW-DexS/線維素溶解酵素組成物の最適化；3)固定化線維素溶解酵素構造の安定化；4)安定化及び固定化線維素溶解酵素とクロルヘキシジン(CHX)、ゲンチアナバイオレット(GV)、及び／又はブリリアントグリーン等の抗菌薬との適合性。
本発明の実施形態は、広範な酵素特性及び／又は抗菌特性を有する移植可能医療器具を提供する。種々の実施形態において、これらの広範な酵素特性及び／又は抗菌特性は、デキストラン硫酸の存在下で移植可能医療器具の表面上に種々の適切な酵素及び／又は抗菌薬を固定化することによって達成可能である。適切な酵素の例としては、血餅消化酵素又は線維素溶解酵素、例えばウロキナーゼ(uPA)、アミノペプチダーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、ストレプトキナーゼ等が挙げられる。他の適切な酵素としては、細胞外マトリックス消化酵素：例えばプロテアーゼ；アミノペプチダーゼ；コラゲナーゼ；マトリックスメタロプロテイナーゼ；メタロエンドペプチダーゼ；セリンエンドペプチダーゼ；ヒドロラーゼ；グルクロニダーゼ；ヒアルロノグルコサミニダーゼ；ヘパラナーゼ；カテプシン；ヒアルロニダーゼ；マトリプターゼ等が挙げられる。適切な抗菌薬の例としては、クロルヘキシジン塩基、アレキシジン、他のグアナイド薬、例えばポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)等、カチオン選択性抗菌薬(CSAs)、セラゲニン(Ceragenin)等が挙げられる。デキストラン硫酸の2つの分子量範囲を区別する価値がある。第1の分子量範囲は一般的に高分子量デキストラン硫酸(「HMW-DexS」)と呼ばれ、40,000ダルトン(Da)より大きく約500,000Da以上までの分子量を有する。HMW-DexSは、移植片周囲の炎症細胞浸潤を抑制すると以前に報告された。第2の分子量範囲は、一般的に低分子量デキストラン硫酸(「LMW-DexS」)と呼ばれ、約40,000Da未満から約500Daまでの分子量を有する。以前に移植片へのLMW-DexSの有利な使用は報告されたことがない。従って、血液と調和する医療器具の表面上でLMW-DexSが固定化線維素溶解酵素及び／又は遊離可能抗菌薬の生理活性の持続時間を安定化し、増やすことは驚くべきことであり、予想外である。ここで述べるように、特定例は、約8,000Daの分子量を有するLMW-DexS製である。しかしながら、当然のことながら、約1,000、2,000、4,000、10,000、及び20,000Daの分子量を有するLMW-DexSも本発明の実施形態の範囲内である。本発明の種々の実施形態の利点には以下のものがある：1)共有結合で固定化した線維素溶解酵素の生体内耐久性(biodurability)の改善；2)LMW-DexS/線維素溶解酵素組成物の最適化；3)固定化線維素溶解酵素構造の安定化；4)安定化及び固定化線維素溶解酵素とクロルヘキシジン(CHX)、ゲンチアナバイオレット(GV)、及び／又はブリリアントグリーン等の抗菌薬との適合性。
さらに、他の適切な薬剤をバルク材に組み込めることは、本発明のこの実施形態及び他の実施形態の範囲内である。適切な薬剤の例としては、他の抗菌薬、抗生物質、消毒薬、化学療法薬、抗菌ペプチド、模倣薬、抗血栓薬、線維素溶解薬、抗凝固薬、抗炎症薬、鎮痛薬(anti-pain)、制吐薬、血管拡張薬、抗増殖薬、抗線維化薬、成長因子、サイトカイン、抗体、ペプチド及びペプチド模倣薬、核酸等が挙げられる。
本発明の種々の実施形態での使用に適した医療器具としては、カテーテル、チューブ、縫合糸、不織布、メッシュ、ドレイン、シャント、ステント、フォーム等が挙げられる。本発明の実施形態での使用に適した他の器具には、血液、血液製剤、並びに／或いは線維素生成流体、組織、及び／又は製剤と調和し得るものがある。種々の実施形態において、医療器具の全て又は一部の中又は上に線維素溶解酵素及び／又はデキストラン硫酸を組み込むことができる。特定例では、線維素溶解酵素及び8kDaのLMW-DexSを血管カテーテルの先端部に適用することができる。このようにして、血管カテーテルの有効性に悪影響を及ぼすことなく相対的に効果な酵素の量を減らすことができる。本発明の1つ以上の実施形態の利益としては、血液と調和する医療器具の表面上の固定化線維素溶解酵素及び／又は遊離可能薬剤の生理活性の持続時間の安定化及び増加がある。
本発明の種々の実施形態での使用に適した医療器具としては、カテーテル、チューブ、縫合糸、不織布、メッシュ、ドレイン、シャント、ステント、フォーム等が挙げられる。本発明の実施形態での使用に適した他の器具には、血液、血液製剤、並びに／或いは線維素生成流体、組織、及び／又は製剤と調和し得るものがある。種々の実施形態において、医療器具の全て又は一部の中又は上に線維素溶解酵素及び／又はデキストラン硫酸を組み込むことができる。特定例では、線維素溶解酵素及び8kDaのLMW-DexSを血管カテーテルの先端部に適用することができる。このようにして、血管カテーテルの有効性に悪影響を及ぼすことなく相対的に効果な酵素の量を減らすことができる。本発明の1つ以上の実施形態の利益としては、血液と調和する医療器具の表面上の固定化線維素溶解酵素及び／又は遊離可能薬剤の生理活性の持続時間の安定化及び増加がある。
本発明の実施形態での使用に適したクロルヘキシジンの形態としては、クロルヘキシジン塩基、医薬的に許容できるクロルヘキシジン塩、例えば、二酢酸塩、ラウリン酸塩(ドデカン酸塩)、パルミチン酸塩(ヘキサデカン酸塩)、ミリスチン酸塩(テトラデカン酸塩)、ステアリン酸塩(オクタデカン酸塩)等が挙げられる。さらに、特定実施例はクロルヘキシジン塩基、クロルヘキシジン二酢酸塩、及びクロルヘキシジンドデカン酸塩製であるが、本発明の実施形態はいずれか1つの形態に限定されるものではない。代わりに、本明細書で使用する場合、用語「クロルヘキシジン」は、クロルヘキシジン塩基、医薬的に許容できるクロルヘキシジン塩、例えば二酢酸塩、ドデドデカン酸塩、パルミチン酸塩、ミリスチン酸塩、ステアリン酸塩等のいずれか1つ又は混合物を意味する。例えば、他の適切なクロルヘキシジン塩は、開示内容全体をここに援用する2004年3月16日に発行され、発明の名称「トリクロサン含有医療器具」の米国特許第6,706,024号で見つけられる。一般に、クロルヘキシジンの適切な濃度には、約0.1%質量対質量(wt/wt)〜約30%wt/wtの範囲がある。さらに特に、適切なクロルヘキシジン範囲として、約3%wt/wt〜約20%wt/wtが挙げられる。
適切な基材としては、一般的にエラストマー及び／又はポリマー材料が挙げられる。適切な基材の具体例としては、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、熱可塑性樹脂、例えば、フルオロポリマー、ビニルポリマー、ポリオレフィン、コポリマー等が挙げられる。
下記実験では、ポリウレタンカテーテルセグメント上に固定化したウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)に対して判定する線維素溶解活性の持続時間を測定する。さらに、ポリウレタンカテーテルセグメント上に固定化したデキストラン硫酸安定化uPAに対して判定する線維素溶解活性の持続時間の予想外の改善を決定する。我々はさらに、低分子量のデキストラン硫酸をuPA並びにクロルヘキシジン及び／又はゲンチアナバイオレット等の抗菌薬と併用したときの線維素溶解活性及び抗菌活性の予想外の改善を示す。
下記実験では、ポリウレタンカテーテルセグメント上に固定化したウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)に対して判定する線維素溶解活性の持続時間を測定する。さらに、ポリウレタンカテーテルセグメント上に固定化したデキストラン硫酸安定化uPAに対して判定する線維素溶解活性の持続時間の予想外の改善を決定する。我々はさらに、低分子量のデキストラン硫酸をuPA並びにクロルヘキシジン及び／又はゲンチアナバイオレット等の抗菌薬と併用したときの線維素溶解活性及び抗菌活性の予想外の改善を示す。
方法
実験1：ポリウレタンカテーテル上の酵素の固定化、及び酵素活性の持続時間の測定。
酵素を固定化するため、ポリウレタンカテーテルセグメントをアセトン中1%のブタジエンマレイン酸無水物(BMA1:1比)ポリマー(アセトン中25%の溶液, Polysciences, Warrington PA)と1%のポリエチレングリコール400(PEG 400, Hampton Research, Aliso Viejo CA)で処理した後、真空下90〜100℃で3時間硬化させた。引き続き、硬化したセグメントを、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、ストレプトキナーゼ(SK)、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、コラゲナーゼ、プロテアーゼ、アミノペプチダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、メタロエンドペプチダーゼ、セリンエンドペプチダーゼ、ヒドロラーゼ、グルクロニダーゼ、ヒアルロノグルコサミニダーゼ、ヘパラナーゼ、カテプシン、ヒアルロニダーゼ、及びマトリプターゼ等の酵素を使用酵素に応じて10〜100単位／μlで含有する酢酸ナトリウム緩衝液中で18時間インキュベートした。その後、セグメントをリン酸緩衝食塩水で2回すすぎ、最後に脱イオン水ですすいだ。
固定化酵素由来の活性の耐久性を試験するため、カテーテルセグメントをクエン酸ヒト血漿中37℃で種々の時間インキュベートした。7日毎にクエン酸ヒト血漿を新鮮な血漿と交換した。図1の固定化uPAについて示すように、カテーテル表面上に固定化した酵素の活性は28日以内で失われた。
実験1：ポリウレタンカテーテル上の酵素の固定化、及び酵素活性の持続時間の測定。
酵素を固定化するため、ポリウレタンカテーテルセグメントをアセトン中1%のブタジエンマレイン酸無水物(BMA1:1比)ポリマー(アセトン中25%の溶液, Polysciences, Warrington PA)と1%のポリエチレングリコール400(PEG 400, Hampton Research, Aliso Viejo CA)で処理した後、真空下90〜100℃で3時間硬化させた。引き続き、硬化したセグメントを、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)、ストレプトキナーゼ(SK)、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、コラゲナーゼ、プロテアーゼ、アミノペプチダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、メタロエンドペプチダーゼ、セリンエンドペプチダーゼ、ヒドロラーゼ、グルクロニダーゼ、ヒアルロノグルコサミニダーゼ、ヘパラナーゼ、カテプシン、ヒアルロニダーゼ、及びマトリプターゼ等の酵素を使用酵素に応じて10〜100単位／μlで含有する酢酸ナトリウム緩衝液中で18時間インキュベートした。その後、セグメントをリン酸緩衝食塩水で2回すすぎ、最後に脱イオン水ですすいだ。
固定化酵素由来の活性の耐久性を試験するため、カテーテルセグメントをクエン酸ヒト血漿中37℃で種々の時間インキュベートした。7日毎にクエン酸ヒト血漿を新鮮な血漿と交換した。図1の固定化uPAについて示すように、カテーテル表面上に固定化した酵素の活性は28日以内で失われた。
実験2：ウサギの上大静脈に移植した固定化酵素を有するカテーテルのin vivo性能の決定
固定化uPAを有するカテーテルのin vivo性能を評価するため、シングルルーメンサイズ6フレンチ(Fr)のカテーテルをウサギの上大静脈に14日間移植した。当業者に周知なように発色アッセイによって外植カテーテルの表面上でウロキナーゼ(uPA)活性を測定した。図2に示すように、カテーテルは日14には原活性の約20%を保持していた。in vivo結果は、ヒト血漿中の14日のインキュベーション後にin vitroで失われた活性の量とよく一致する(図1)。
固定化uPAを有するカテーテルのin vivo性能を評価するため、シングルルーメンサイズ6フレンチ(Fr)のカテーテルをウサギの上大静脈に14日間移植した。当業者に周知なように発色アッセイによって外植カテーテルの表面上でウロキナーゼ(uPA)活性を測定した。図2に示すように、カテーテルは日14には原活性の約20%を保持していた。in vivo結果は、ヒト血漿中の14日のインキュベーション後にin vitroで失われた活性の量とよく一致する(図1)。
実験3：酵素活性を有するカテーテルの性能を改善するための化合物の評価
固定化酵素を有するカテーテルからの酵素活性の持続時間を改善するために種々の化合物を評価した。これらの化合物としては下記のものが挙げられる：1)8キロダルトン(8kDa)の分子量を有する低分子量デキストラン硫酸(LMW-DexS)；2)ヒト血清アルブミン(HSA)；及び3)アルギニン。この試験では、10〜100単位/μlで酵素を含有する酢酸ナトリウム緩衝溶液に1ミリグラム/ミリリットル(mg/mL)のHSA又は1%質量/体積(w/v)のLMW-DexS(8kDa)のどちらかを加えた。上記溶液のどちらかを用いてBMA/PEG処理カテーテルセグメントをインキュベートした。さらに、BMA/PEGで及び酵素処理したセグメントを食塩水ですすぎ、引き続き、ここに開示内容全体を援用する1988年8月16日に発行され、発明の名称が「固定化線維素溶解酵素の安定化方法」の米国特許第4,764,466号に記載のように0.01%アルギニンを含有する水溶液に浸漬させた。
図3に示すように、固定化uPAを有するLMW-DexS(8kDa)処理セグメントは、7℃にて水中で28日のインキュベーション後に、他の処理に比べて最高の酵素活性を保持した。
固定化酵素を有するカテーテルからの酵素活性の持続時間を改善するために種々の化合物を評価した。これらの化合物としては下記のものが挙げられる：1)8キロダルトン(8kDa)の分子量を有する低分子量デキストラン硫酸(LMW-DexS)；2)ヒト血清アルブミン(HSA)；及び3)アルギニン。この試験では、10〜100単位/μlで酵素を含有する酢酸ナトリウム緩衝溶液に1ミリグラム/ミリリットル(mg/mL)のHSA又は1%質量/体積(w/v)のLMW-DexS(8kDa)のどちらかを加えた。上記溶液のどちらかを用いてBMA/PEG処理カテーテルセグメントをインキュベートした。さらに、BMA/PEGで及び酵素処理したセグメントを食塩水ですすぎ、引き続き、ここに開示内容全体を援用する1988年8月16日に発行され、発明の名称が「固定化線維素溶解酵素の安定化方法」の米国特許第4,764,466号に記載のように0.01%アルギニンを含有する水溶液に浸漬させた。
図3に示すように、固定化uPAを有するLMW-DexS(8kDa)処理セグメントは、7℃にて水中で28日のインキュベーション後に、他の処理に比べて最高の酵素活性を保持した。
実験4：抗菌薬を含有する酵素カテーテルの性能改善に適した化合物の評価
米国特許第5,688,516号、第6,273,875号、及び第6,528,107号に開示されているように、医療器具を酵素と共に抗菌薬で処理して二重の利益を与えることができる。しかしながら、今日まで、酵素と共に抗菌薬を用いて移植可能医療器具の生体内耐久性を改善するためのLMW-DexS(8kDa)の使用を調べるために既知の研究は行なわれたことがない。LMW-DexS(8kDa)が抗菌薬の存在下でuPA等の固定化酵素に対して同様の安定化効果を有するかを試験するため、クロルヘキシジン二酢酸塩(CHA)又はクロルヘキシジンドデカン酸塩(CHDD)のどちらかを含有するポリマー溶液でポリウレタンカテーテルを浸漬被覆し、室温で一晩乾燥させた。CHA又はCHDD被覆カテーテルを引き続きBMA/PEG溶液に30秒間浸漬させてから真空下90〜100℃で3時間硬化させた。その後、前の実験のようにHSA、LMW-DexS(8kDa)又はアルギニンを含有するウロキナーゼ容器中で硬化セグメントをインキュベートした。
図4に示すように、試験した3種の薬剤のうち、LMW-DexS(8kDa)処理セグメントは、水中で28日のインキュベーション後に最高のuPA活性を維持した。
米国特許第5,688,516号、第6,273,875号、及び第6,528,107号に開示されているように、医療器具を酵素と共に抗菌薬で処理して二重の利益を与えることができる。しかしながら、今日まで、酵素と共に抗菌薬を用いて移植可能医療器具の生体内耐久性を改善するためのLMW-DexS(8kDa)の使用を調べるために既知の研究は行なわれたことがない。LMW-DexS(8kDa)が抗菌薬の存在下でuPA等の固定化酵素に対して同様の安定化効果を有するかを試験するため、クロルヘキシジン二酢酸塩(CHA)又はクロルヘキシジンドデカン酸塩(CHDD)のどちらかを含有するポリマー溶液でポリウレタンカテーテルを浸漬被覆し、室温で一晩乾燥させた。CHA又はCHDD被覆カテーテルを引き続きBMA/PEG溶液に30秒間浸漬させてから真空下90〜100℃で3時間硬化させた。その後、前の実験のようにHSA、LMW-DexS(8kDa)又はアルギニンを含有するウロキナーゼ容器中で硬化セグメントをインキュベートした。
図4に示すように、試験した3種の薬剤のうち、LMW-DexS(8kDa)処理セグメントは、水中で28日のインキュベーション後に最高のuPA活性を維持した。
実験5：抗菌薬を含有するカテーテルに酵素を付着させるためのマレイン酸無水物の使用の評価
無水物基に富む薄膜はマレイン酸無水物のパルスプラズマ重合によって作製可能である(J Hu et al (2003) マレイン酸無水物のパルスプラズマ重合によるポリ(エチレンテレフタラート)フィルムの官能化(Functionalization of poly(ethylene terephthalate) film by pulsed plasma deposition of maleic anhydride.) Advanced Functional Materials 13: 692-697を参照されたい)。CHA／ポリウレタン表面上への酵素付着のために無水物基を導入する方法としてマレイン酸無水物のプラズマを利用した。この酵素付着方法は当業者に一般的に知られているので、簡略にするため、ここでは簡単に記述するだけにする。CHAを含有するポリマー溶液でポリウレタンカテーテルを浸漬被覆し、室温で一晩乾燥させ、プラズマチャンバー(Diener Electronics, Reading PA)内アルゴン雰囲気下で発生したマレイン酸無水物(Sigma-Aldrich Corp. St. Louis MO)プラズマで処理した。プラズマ堆積反応は、15パスカル(Pa)の圧力、90ワット(W)のピーク電力で5分間又はそれぞれ12秒間の10サイクル行なった。引き続き、1%のLMW-DexS(8kDa)の有無にかかわらず、30単位/μlのuPAを含有する酢酸ナトリウム緩衝液、pH 5中でカテーテルセグメントを18時間インキュベートした。カテーテルセグメントをリン酸緩衝食塩水(PBS)で2回すすいでから脱イオン水ですすいだ後、耐久性試験のためクエン酸ヒト血漿中でインキュベートした。ヒト血漿中での28日のインキュベーション後、血餅溶解法によりカテーテルセグメントの酵素(線維素溶解)活性を評価した。血餅は、以下のように作製した：0.9%(w/v)の塩化ナトリウムと0.5%(w/v)のゼラチンとを含有する197ミリモル濃度(mM)のホウ酸塩／ホウ砂緩衝液、pH 7.5中で37℃にて5分間9%のフィブリノーゲン及び1.7単位/mLのプラスミノーゲンをインキュベートした。引き続き、100単位/mLのトロンビンを加えてフィブリン重合及び血餅形成を惹起した。
血餅溶解アッセイを行なうため、0.5cm長さのカテーテルセグメントを血餅上に37℃で6時間置き、溶解した血餅の体積を記録した。図5に示す各サンプルについてこの手順を行なった。図5に示すように、1%のLMW-DexS(8kDa)を酵素安定剤として含めたとき、ヒト血漿中での9日の浸漬後に、高分子量デキストラン硫酸又はデキストラン硫酸の非存在に比べて約8倍多い血餅溶解を達成した。
無水物基に富む薄膜はマレイン酸無水物のパルスプラズマ重合によって作製可能である(J Hu et al (2003) マレイン酸無水物のパルスプラズマ重合によるポリ(エチレンテレフタラート)フィルムの官能化(Functionalization of poly(ethylene terephthalate) film by pulsed plasma deposition of maleic anhydride.) Advanced Functional Materials 13: 692-697を参照されたい)。CHA／ポリウレタン表面上への酵素付着のために無水物基を導入する方法としてマレイン酸無水物のプラズマを利用した。この酵素付着方法は当業者に一般的に知られているので、簡略にするため、ここでは簡単に記述するだけにする。CHAを含有するポリマー溶液でポリウレタンカテーテルを浸漬被覆し、室温で一晩乾燥させ、プラズマチャンバー(Diener Electronics, Reading PA)内アルゴン雰囲気下で発生したマレイン酸無水物(Sigma-Aldrich Corp. St. Louis MO)プラズマで処理した。プラズマ堆積反応は、15パスカル(Pa)の圧力、90ワット(W)のピーク電力で5分間又はそれぞれ12秒間の10サイクル行なった。引き続き、1%のLMW-DexS(8kDa)の有無にかかわらず、30単位/μlのuPAを含有する酢酸ナトリウム緩衝液、pH 5中でカテーテルセグメントを18時間インキュベートした。カテーテルセグメントをリン酸緩衝食塩水(PBS)で2回すすいでから脱イオン水ですすいだ後、耐久性試験のためクエン酸ヒト血漿中でインキュベートした。ヒト血漿中での28日のインキュベーション後、血餅溶解法によりカテーテルセグメントの酵素(線維素溶解)活性を評価した。血餅は、以下のように作製した：0.9%(w/v)の塩化ナトリウムと0.5%(w/v)のゼラチンとを含有する197ミリモル濃度(mM)のホウ酸塩／ホウ砂緩衝液、pH 7.5中で37℃にて5分間9%のフィブリノーゲン及び1.7単位/mLのプラスミノーゲンをインキュベートした。引き続き、100単位/mLのトロンビンを加えてフィブリン重合及び血餅形成を惹起した。
血餅溶解アッセイを行なうため、0.5cm長さのカテーテルセグメントを血餅上に37℃で6時間置き、溶解した血餅の体積を記録した。図5に示す各サンプルについてこの手順を行なった。図5に示すように、1%のLMW-DexS(8kDa)を酵素安定剤として含めたとき、ヒト血漿中での9日の浸漬後に、高分子量デキストラン硫酸又はデキストラン硫酸の非存在に比べて約8倍多い血餅溶解を達成した。
実験6：抗菌薬を含有する低分子量デキストラン硫酸安定化カテーテルセグメントからの酵素活性の持続時間の評価
抗菌薬CHA、及び固定化酵素uPAを含有する1%LMW-DexS(8kDa)処理カテーテルセグメントの耐久性を評価するため、カテーテルセグメントを37℃にてクエン酸ヒト血漿中で種々の時間インキュベートした。7日毎にクエン酸ヒト血漿を新鮮な血漿と交換した。図6に示すように、1%LMW-DexS(8kDa)処理カテーテルセグメントは、28日後に酵素活性の約80%を保持した。すなわち、1%LMW-DexS(8kDa)安定化及び固定化uPA酵素は、コントロールに比べて、ヒト血漿中で28日間、実質的に活性のいずれの損失もなく活性なままだった。これらの結果は、非安定化uPAについて図1及び図6に示す活性の約90+%の損失に照らして特に予想外だった。
抗菌薬CHA、及び固定化酵素uPAを含有する1%LMW-DexS(8kDa)処理カテーテルセグメントの耐久性を評価するため、カテーテルセグメントを37℃にてクエン酸ヒト血漿中で種々の時間インキュベートした。7日毎にクエン酸ヒト血漿を新鮮な血漿と交換した。図6に示すように、1%LMW-DexS(8kDa)処理カテーテルセグメントは、28日後に酵素活性の約80%を保持した。すなわち、1%LMW-DexS(8kDa)安定化及び固定化uPA酵素は、コントロールに比べて、ヒト血漿中で28日間、実質的に活性のいずれの損失もなく活性なままだった。これらの結果は、非安定化uPAについて図1及び図6に示す活性の約90+%の損失に照らして特に予想外だった。
実験7：抗菌薬を含有する低分子量デキストラン硫酸安定化カテーテルセグメントの抗菌活性の評価
線維素溶解活性に加えて、1%LMW-DexS(8kDa)処理カテーテルの抗菌活性を評価した。この試験では、ゲンチアナバイオレット(0.6%)及びクロルヘキシジンドデカン酸塩等の抗菌薬と共に、1%LMW-DexS(8kDa)で安定化した固定化酵素uPAを有するカテーテルセグメントへのグラム陽性菌黄色ブドウ球菌ATCC 33591の接着性を、同様に処理したが、LMW-DexS(8kDa)安定化酵素がないカテーテルセグメントと比較した。両カテーテル型で、すなわちLMW-DexS(8kDa)の有無にかかわらず、細菌の接着性の5対数減少(log reduction)が観察された。従って、試験生物に対するゲンチアナバイオレット及びクロルヘキシジンドデカン酸塩の抗菌活性は、LMW-DexS(8kDa)安定化ウロキナーゼの付着によって損なわれなかった。
線維素溶解活性に加えて、1%LMW-DexS(8kDa)処理カテーテルの抗菌活性を評価した。この試験では、ゲンチアナバイオレット(0.6%)及びクロルヘキシジンドデカン酸塩等の抗菌薬と共に、1%LMW-DexS(8kDa)で安定化した固定化酵素uPAを有するカテーテルセグメントへのグラム陽性菌黄色ブドウ球菌ATCC 33591の接着性を、同様に処理したが、LMW-DexS(8kDa)安定化酵素がないカテーテルセグメントと比較した。両カテーテル型で、すなわちLMW-DexS(8kDa)の有無にかかわらず、細菌の接着性の5対数減少(log reduction)が観察された。従って、試験生物に対するゲンチアナバイオレット及びクロルヘキシジンドデカン酸塩の抗菌活性は、LMW-DexS(8kDa)安定化ウロキナーゼの付着によって損なわれなかった。
詳細な明細書から本発明の多くの特徴及び利点が明らかであり、ひいては、添付の特許請求の範囲によって、本発明の真の精神及び範囲に入る本発明の全ての該特徴及び利点を網羅することを意図する。さらに、当業者は多数の変更形態及び変形形態に容易に気づくので、図示及び説明した正確な構成及び操作に本発明を限定することは望ましくなく、従って、本発明の範囲に入る全ての適切な変更形態及び等価形態を採用することができる。
Claims (38)
- 基材と、
この基材にデキストラン硫酸の存在下で共有結合している固定化酵素とを
含んでなる医療器具であって、
前記医療器具は、患者の血管に移植されるように構成され、かつ
前記デキストラン硫酸は、前記患者の血液と接触すると前記固定化酵素を安定化するために約8キロダルトン(kDa)の分子量を有する、
前記医療器具。 - 前記固定化酵素が、
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)；
組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；及び
ストレプトキナーゼ
の1種以上を含む血餅消化酵素と、
プロテアーゼ；
アミノペプチダーゼ；
コラゲナーゼ；
マトリックスメタロプロテイナーゼ；
メタロエンドペプチダーゼ；
セリンエンドペプチダーゼ；
ヒドロラーゼ；
グルクロニダーゼ；
ヒアルロノグルコサミニダーゼ；
ヘパラナーゼ；
カテプシン；
ヒアルロニダーゼ；及び
マトリプターゼ
の1種以上を含む細胞外マトリックス消化酵素との
少なくとも1種を含む、請求項1に記載の医療器具。 - 前記基材に含浸させた2種以上の抗菌薬の組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の医療器具。
- 前記2種以上の抗菌薬の組み合わせが、
クロルヘキシジン塩基；及び
アレキシジン
の少なくとも1種を含むビスビグアナイドの医薬的に許容できる塩と、
ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)を含むグアナイドとを含む、
請求項3に記載の医療器具。 - 前記基材に含浸させた抗菌薬をさらに含む、請求項1に記載の医療器具。
- 前記抗菌薬が、
クロルヘキシジン塩基；
クロルヘキシジン塩基の医薬的に許容できる塩；
クロルヘキシジン二酢酸塩；
アレキシジン；又は
ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)
を含む、請求項5に記載の医療器具。 - 前記医療器具の少なくとも一部が、前記基材を含む管状構造を有する、請求項1に記載の医療器具。
- 前記基材がポリマーである、請求項1に記載の医療器具。
- 前記ポリマーがポリウレタンである、請求項8に記載の医療器具。
- 医療器具であって、下記：
患者の血管に移植されるように構成されたポリウレタン基材；
器具関連血餅の形成を減らすのに十分な量の血餅消化酵素及び新生内膜過形成を減らすのに十分な量の細胞外マトリックス消化酵素であって、前記ポリウレタン基材にこれらの酵素を共有結合させることによって前記医療器具上に固定化されている前記酵素；
前記患者の血液と接触すると前記酵素を安定化するように構成された低分子量デキストラン硫酸であって、約8キロダルトンの分子量を有する低分子量デキストラン硫酸；及び
細菌増殖を減らすのに十分な量で前記ポリウレタン基材内に配置された抗菌薬
を含んでなる医療器具。 - 下記：
患者の血管に移植されるように構成されたポリウレタン基材；
患者の血餅の形成を減らすのに十分な量又は新生内膜過形成を減らすのに十分な量の酵素であって、前記基材に共有結合で固定化されている前記酵素；
前記患者の血液と接触すると前記酵素を安定化するように構成された低分子量デキストラン硫酸であって、約8キロダルトンの分子量を有する低分子量デキストラン硫酸；及び
細菌増殖を減らすのに十分な量で前記ポリウレタン基材内に配置されたクロルヘキシジン塩基又はその医薬的に許容できる塩
を含んでなる医療器具。 - 医療器具の製造方法であって、下記工程：
患者の血管に移植されるように構成された前記医療器具を少なくとも1種の基材から形成する工程；及び
約8キロダルトンの分子量を有するデキストラン硫酸の存在下で前記基材上に酵素を共有結合させることによって前記医療器具に前記酵素を固定化する工程
を含んでなり、
前記酵素は、血餅消化酵素及び細胞外マトリックス消化酵素の少なくとも1種であり、かつ
前記酵素は、前記患者の血液と接触すると安定化される、
前記方法。 - 前記血餅消化酵素が下記：
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)；
組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；及び
ストレプトキナーゼ
の1種以上を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記細胞外マトリックス消化酵素が、下記：
プロテアーゼ；
アミノペプチダーゼ；
コラゲナーゼ；
マトリックスメタロプロテイナーゼ；
メタロエンドペプチダーゼ；
セリンエンドペプチダーゼ；
ヒドロラーゼ；
グルクロニダーゼ；
ヒアルロノグルコサミニダーゼ；
ヘパラナーゼ；
カテプシン；
ヒアルロニダーゼ；及び
マトリプターゼ
の1種以上を含む、請求項12に記載の方法。 - 前記デキストラン硫酸が、前記酵素を有する約1%w/vの酵素溶液である、請求項12に記載の方法。
- 前記基材を処理して、前記基材に前記酵素を共有結合させるための結合部位を生成する工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記基材に2種以上の抗菌薬の組み合わせを含浸させる工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記基材にクロルヘキシジン塩基とその医薬的に許容できる塩の組み合わせを含浸させる工程をさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記基材に抗菌薬を含浸させる工程をさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 前記抗菌薬が、下記：
クロルヘキシジン塩基；
クロルヘキシジン塩基の医薬的に許容できる塩；
クロルヘキシジン二酢酸塩；
アレキシジン；又は
ポリヘキサメチレンビグアナイド(PHMB)
を含む、請求項19に記載の方法。 - 前記基材がポリマーを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記ポリマーがポリウレタンを含む、請求項21に記載の方法。
- 前記酵素を前記医療器具に固定化する工程が、前記酵素を前記医療器具の先端に固定化する工程を含む、請求項12に記載の方法。
- 下記：
基材；
デキストラン硫酸の存在下で前記基材に共有結合している固定化酵素；及び
前記基材に含浸させたカチオン選択性抗菌薬
を含んでなる医療器具であって、
前記医療器具は、患者の血管に移植されるように構成され、かつ
前記デキストラン硫酸は、前記患者の血液と接触すると前記固定化酵素を安定化するために約8キロダルトン(kDa)の分子量を有する、
前記医療器具。 - 前記固定化酵素が、
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)；
組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；及び
ストレプトキナーゼ
の1種以上を含む血餅消化酵素と、
プロテアーゼ；
アミノペプチダーゼ；
コラゲナーゼ；
マトリックスメタロプロテイナーゼ；
メタロエンドペプチダーゼ；
セリンエンドペプチダーゼ；
ヒドロラーゼ；
グルクロニダーゼ；
ヒアルロノグルコサミニダーゼ；
ヘパラナーゼ；
カテプシン；
ヒアルロニダーゼ；及び
マトリプターゼ
の1種以上を含む細胞外マトリックス消化酵素との
少なくとも1種を含む、請求項24に記載の医療器具。 - 前記医療器具の少なくとも一部が、前記基材を含む管状構造を有する、請求項24に記載の医療器具。
- 前記基材がポリマーである、請求項24に記載の医療器具。
- 前記ポリマーがポリウレタンである、請求項27に記載の医療器具。
- 前記カチオン選択性抗菌薬がセラゲニンである、請求項24に記載の医療器具。
- 前記カチオン選択性抗菌薬が、細菌増殖を減らすのに十分な量である、請求項24に記載の医療器具。
- 医療器具の製造方法であって、下記工程：
患者の血管に移植されるように構成された前記医療器具を少なくとも1種の基材から形成する工程；及び
約8キロダルトンの分子量を有するデキストラン硫酸の存在下で前記基材上に酵素を共有結合させることによって前記医療器具に前記酵素を固定化する工程；及び
前記基材にカチオン選択性抗菌薬を含浸させる工程
を含んでなり、
前記酵素は、血餅消化酵素及び細胞外マトリックス消化酵素の少なくとも1種であり、かつ
前記酵素は、前記患者の血液と接触すると安定化される、
前記方法。 - 前記血餅消化酵素が、下記：
ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)；
組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)；及び
ストレプトキナーゼ
の1種以上を含む、請求項31に記載の方法。 - 前記細胞外マトリックス消化酵素が、下記：
プロテアーゼ；
アミノペプチダーゼ；
コラゲナーゼ；
マトリックスメタロプロテイナーゼ；
メタロエンドペプチダーゼ；
セリンエンドペプチダーゼ；
ヒドロラーゼ；
グルクロニダーゼ；
ヒアルロノグルコサミニダーゼ；
ヘパラナーゼ；
カテプシン；
ヒアルロニダーゼ；及び
マトリプターゼ
の1種以上を含む、請求項31に記載の方法。 - 前記デキストラン硫酸が、前記酵素を有する約1%w/vの酵素溶液である、請求項31に記載の方法。
- 前記基材を処理して、前記基材に前記酵素を共有結合させるための結合部位を生成する工程をさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記基材がポリマーを含む、請求項31に記載の方法。
- 前記ポリマーがポリウレタンを含む、請求項36に記載の方法。
- 前記酵素を前記医療器具に固定化する工程が、前記酵素を前記医療器具の先端に固定化する工程を含む、請求項31に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14/041,947 US9333280B2 (en) | 2009-02-25 | 2013-09-30 | Stabilized enzyme compositions |
| US14/041,947 | 2013-09-30 | ||
| PCT/US2014/057984 WO2015048619A2 (en) | 2013-09-30 | 2014-09-29 | Stabilized enzyme compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016531635A true JP2016531635A (ja) | 2016-10-13 |
| JP6185662B2 JP6185662B2 (ja) | 2017-08-23 |
Family
ID=52744721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016518750A Expired - Fee Related JP6185662B2 (ja) | 2013-09-30 | 2014-09-29 | 安定化酵素組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3052051B1 (ja) |
| JP (1) | JP6185662B2 (ja) |
| CA (1) | CA2925858A1 (ja) |
| WO (1) | WO2015048619A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6803382B2 (ja) * | 2015-07-24 | 2020-12-23 | テレフレックス メディカル インコーポレイテッド | 外科的用途のための抗菌性組成物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010195792A (ja) * | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Teleflex Medical Inc | 安定化酵素組成物 |
| JP2012502678A (ja) * | 2008-09-15 | 2012-02-02 | カルメダ アクティエボラーグ | 固定化生物学的実体 |
| WO2013013221A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Brigham Young University | Hydrophobic ceragenin compounds and devices incorporating same |
| WO2013130459A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Hollister Incorporated | Catheter assembly having protective sleeve tip |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4273873A (en) | 1977-10-25 | 1981-06-16 | Unitika Ltd. | Preparation of antithrombogenic polymeric materials |
| JPS5534082A (en) | 1978-09-04 | 1980-03-10 | Kanebo Ltd | Stabilization of urokinase |
| US4305926A (en) | 1979-09-13 | 1981-12-15 | Johannes Everse | Immobilization of Streptokinase |
| JPS5664788A (en) | 1979-10-27 | 1981-06-02 | Unitika Ltd | Method for imparting enzyme activity to solid surface |
| CA1336585C (en) | 1985-04-16 | 1995-08-08 | Kazuo Morimoto | Method of stabilizing urokinase precursor and dry preparation containing said precursor |
| JPS61238732A (ja) | 1985-04-16 | 1986-10-24 | Green Cross Corp:The | ウロキナーゼ前駆体乾燥製剤 |
| WO1990012091A1 (en) * | 1989-04-07 | 1990-10-18 | Cancerforskningsfondet Af 1989 | Urokinase-type plasminogen activator receptor |
| JPH02268681A (ja) | 1989-04-07 | 1990-11-02 | Green Cross Corp:The | ウロキナーゼ前駆体の安定化方法及び乾燥製剤 |
| US5380299A (en) | 1993-08-30 | 1995-01-10 | Med Institute, Inc. | Thrombolytic treated intravascular medical device |
| AU2004213050B2 (en) * | 2003-02-20 | 2010-09-09 | Proteon Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment and prevention of diseases of biological conduits |
| DE102006008613A1 (de) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Dade Behring Marburg Gmbh | Stabilisierte Zubereitungen von Serin-Endopeptidasen, deren Herstellung und Verwendung |
-
2014
- 2014-09-29 JP JP2016518750A patent/JP6185662B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-29 CA CA2925858A patent/CA2925858A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-29 EP EP14847120.4A patent/EP3052051B1/en not_active Not-in-force
- 2014-09-29 WO PCT/US2014/057984 patent/WO2015048619A2/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012502678A (ja) * | 2008-09-15 | 2012-02-02 | カルメダ アクティエボラーグ | 固定化生物学的実体 |
| JP2010195792A (ja) * | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Teleflex Medical Inc | 安定化酵素組成物 |
| WO2013013221A1 (en) * | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Brigham Young University | Hydrophobic ceragenin compounds and devices incorporating same |
| WO2013130459A1 (en) * | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Hollister Incorporated | Catheter assembly having protective sleeve tip |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 生化学, vol. 73, no. 8, JPN6017004478, 2001, pages 685 - 1, ISSN: 0003497935 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3052051A2 (en) | 2016-08-10 |
| WO2015048619A2 (en) | 2015-04-02 |
| JP6185662B2 (ja) | 2017-08-23 |
| EP3052051A4 (en) | 2016-09-28 |
| CA2925858A1 (en) | 2015-04-02 |
| EP3052051B1 (en) | 2019-06-12 |
| WO2015048619A3 (en) | 2015-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5642540B2 (ja) | 組み合わされた線維素溶解性および抗菌性のカテーテル、およびその使用 | |
| JP5627905B2 (ja) | 安定化酵素組成物 | |
| Brisbois et al. | Improved hemocompatibility of multilumen catheters via nitric oxide (NO) release from S-nitroso-N-acetylpenicillamine (SNAP) composite filled lumen | |
| US7144992B2 (en) | Synergistic antimicrobial compositions and methods for reducing biofilm formation | |
| US8986713B2 (en) | Medical device capable of being compacted and expanded having anti-thrombin III binding activity | |
| ES2623602T3 (es) | Entidades biológicamente activas inmovilizadas que tienen un alto grado de actividad biológica después de manipulación mecánica o esterilización | |
| US20100272775A1 (en) | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following sterilization | |
| Ricardo et al. | A glance at antimicrobial strategies to prevent catheter-associated medical infections | |
| US8945599B2 (en) | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity | |
| Wallace et al. | Anti-fouling strategies for central venous catheters | |
| Boswald et al. | Antimicrobial activity and biocompatibility of polyurethane and silicone catheters containing low concentrations of silver: a new perspective in prevention of polymer-associated foreign-body-infections | |
| WO2023102436A1 (en) | Ionic polymers for medical device applications | |
| JP6185662B2 (ja) | 安定化酵素組成物 | |
| US9333280B2 (en) | Stabilized enzyme compositions | |
| JPH08117326A (ja) | 医療用チューブ | |
| AU2018205685B2 (en) | Antimicrobial compositions, including antimicrobial hydrogels, effective against mature biofilms | |
| US20230166001A1 (en) | Ionic Polymers for Medical Device Applications | |
| Schierholz et al. | Strategies for the prevention of catheter material-associated thrombosis and bloodstream infections | |
| US20230166007A1 (en) | Ionic Polymers For Medical Device Applications | |
| Maloney et al. | Nitric Oxide-Releasing Hemodialysis Catheter Lock Solutions | |
| WO2023102437A1 (en) | Ionic polymers for medical device applications | |
| Morrissey | Polyphosphate, Platelets, and Coagulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160530 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160530 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170522 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170703 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170727 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6185662 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |