JP2016529202A - グリアジンペプチドを用いた癌の治療のためのキットおよび方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下で、2013年3月7日に出願した米国特許仮出願第61/774,285号の優先権を主張し、参考として本明細書に援用される。
NSCLCを含む種々のタイプの癌細胞を米国培養細胞系統保存機関(ATCC; Manassas,VA)または癌患者の生検から得、増殖培地で維持した。細胞は多ウェル細胞培養プレートに加え、実験群として(1)増殖培地のみで培養した細胞、(2)α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55を5〜200μg/mlの複数濃度で添加した増殖培地で培養した細胞、(3)エルロチニブを0.1〜10μMの複数濃度で添加した増殖培地で培養した細胞、(4)α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55を5〜200μg/mlおよびエルロチニブを0.1〜10μMで添加した増殖培地で培養した細胞、(5)ゲフィチニブを0.1〜10μMの複数濃度で添加した増殖培地で培養した細胞、(6)α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55を5〜200μg/mlおよびゲフィチニブを0.1〜10μMで添加した増殖培地で培養した細胞、に分けた。
マウスの脇腹領域にNSCLC細胞を皮下注射する。腫瘍を約100〜200mm3まで増殖させる。マウスを実験群として、(1)生理食塩水を腫瘍部位に毎日1回注射を受けるマウス、(2)5〜200μg/mLのα−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55を腫瘍部位に毎日1回注射を受けるマウス、(3)100mg/kgまでのエルロチニブを毎日1回経口投与されるマウス、(4)100mg/kgまでのゲフィチニブを毎日1回経口投与されるマウス、(5)5〜200μg/mLのα−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55を腫瘍部位に毎日1回の注射、および100mg/kgまでのエルロチニブの毎日1回の経口投与を受けるマウス、(6)5〜200μg/mLのα−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55を腫瘍部位に毎日1回の注射、および100mg/kgまでのゲフィチニブの毎日1回の経口投与を受けるマウス、に分けて14日間処置する。
ヒトにおける有効性試験を、NSCLC患者における(1)α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55、およびゲフィチニブ、あるいは(2)α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55、およびエルロチニブ、の併用投与の効果を評価するために実施する。対照群患者は毎日250mgまでのゲフィチニブまたは毎日150mgまでのエルロチニブが投与される。実験群では、ゲフィチニブまたはエルロチニブに加えて、α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55が毎日投与される。α−グリアジンペプチド31〜43、α−グリアジンペプチド31〜49、またはα−グリアジンペプチド31〜55は、約5〜約200μg/mLの血漿濃度が達成されるように投与される。腫瘍量および転移は治療の1、2、および3か月後に評価する。RTKIに加えてグリアジンペプチドを受ける患者は、RTKIを単独で受ける患者に比べて肺における原発性腫瘍量の有意な低下を示す。また併用療法を受ける患者は対照群と比べて転移性腫瘍が有意に少ないことを示す。臨床試験によって、癌治療に併用療法でグリアジンペプチドの投与を含むことの価値が実証される。
実施例4〜8では、ヒト癌細胞株A549、NCI−H1975、およびPANC−1をATCCから入手し、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、および1%抗菌−抗真菌溶液(10単位/μLペニシリン、10μg/μLストレプトマイシン、および25μg/mLアンフォテリシンB)を含有するRPMI1640培地(Life Technologies,Inc.,Grand Island,NY)で維持した。細胞は5%CO2の加湿大気中に37℃で維持して90%の密集度に達するまで増殖させた。ついで細胞を洗浄し、トリプシン処理してコールターカウンター(Beckman,Brea,CA)を用いて計数した。
NCI−H1975 NSCLC細胞は実施例4で説明したように維持して培養した。NCI−H1975細胞は、EGFRに活性化変異(L858R)、およびエルロチニブおよびゲフィチニブを含むEGFR TKIに耐性を付与する別の変異(T790M)を有する。α−グリアジンペプチド31〜43、ゲフィチニブ、およびエルロチニブを使用して細胞を処理した。細胞は24ウェル細胞培養プレートに10,000個/ウェルの密度で加え24時間付着させた。ついで細胞を、(1)賦形剤(DMSO/水)、(2)5μg/mL、20μg/mL、または70μg/mLα−グリアジンペプチド31〜43含有DMSO/水、(3)1μMゲフィチニブ含有DMSO/水、(4)1μMエルロチニブ含有DMSO/水、(5)5μg/mL、20μg/mL、または70μg/mLα−グリアジンペプチド31〜43および1μMゲフィチニブ含有DMSO/水、あるいは(6)5μg/mL、20μg/mL、または70μg/mLα−グリアジンペプチド31〜43および1μMエルロチニブ含有DMSO/水、とともに72時間培養した。すべての実験は六重測定で実施した。α−グリアジンペプチド31〜43およびゲフィチニブ/エルロチニブを用いた併用療法では、2つの化合物は細胞に同時に加えた。72時間の処理後、増殖阻害をMTTアッセイによって、製造業者の取扱説明書に従って評価した。570nmの吸収を、プレートリーダーを用いて測定した。表2は570nmでの平均吸光度および賦形剤処理細胞と比較したグリアジンおよびRTKI処理したNCI−H1975細胞の増殖阻害率を示す。
PANC−1膵臓癌細胞は実施例4で説明したように維持して培養した。α−グリアジンペプチド31〜43、ゲフィチニブ、およびエルロチニブを使用して細胞を処理した。細胞は24ウェル細胞培養プレートに10,000個/ウェルの密度で加え24時間付着させた。ついで細胞を、(1)賦形剤(DMSO/水)、(2)5μg/mL、20μg/mL、または70μg/mLα−グリアジンペプチド31〜43含有DMSO/水、(3)1μMゲフィチニブ含有DMSO/水、(4)1μMエルロチニブ含有DMSO/水、(5)5μg/mL、20μg/mL、または70μg/mLα−グリアジンペプチド31〜43および1μMゲフィチニブ含有DMSO/水、あるいは(6)5μg/mL、20μg/mL、または70μg/mLα−グリアジンペプチド31〜43および1μMエルロチニブ含有DMSO/水、とともに72時間培養した。すべての実験は六重測定で実施した。α−グリアジンペプチド31〜43およびゲフィチニブ/エルロチニブを用いた併用療法では、2つの化合物は細胞に同時に加えた。72時間の処理後、増殖阻害をMTTアッセイによって、製造業者の取扱説明書に従って評価した。570nmの吸収を、プレートリーダーを用いて測定した。表3は570nmでの平均吸光度および賦形剤処理細胞と比較したグリアジンおよびRTKI処理したPANC−1細胞の増殖阻害率を示す。
PANC−1ヒト膵癌細胞(ATCC)を実施例4で説明したように維持して培養した。α−グリアジンペプチド31〜43および5−フルオロウラシル(5−FU)(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)を使用して細胞を処理した。細胞(27継代)を24ウェル細胞培養プレートに1×104個 /ウェルの密度で加え、24時間付着させた。ついで細胞を賦形剤(水)または増加させた各濃度の5−FUを加えて72時間培養した。すべての実験は三重測定で実施した。0〜400μMの濃度の5−FUとの培養後、細胞をトリプシンで引き離して計数した。表4に平均細胞数および5−FU処理による増殖阻害率を示す。
A549細胞を実施例4で説明したように維持して培養した。α−グリアジンペプチド31〜43およびシスプラチン(Biovision,Milpitas,CA)を使用して細胞を処理した。細胞(32継代)を24ウェル細胞培養プレートに1×104個 /ウェルの密度で加え、24時間付着させた。ついで細胞を賦形剤(0.9%塩化ナトリウム)または増加させた各濃度のシスプラチンを加えて72時間培養した。すべての実験は三重測定で実施した。0〜6.6μMの濃度のシスプラチンとの培養後、細胞をトリプシンで引き離して計数した。表7に平均細胞数およびシスプラチン処理による増殖阻害率を示す。
動物におけるα−グリアジンペプチド31〜43の毒性を評価した。5〜6週齢の雌BALB/cマウスに、賦形剤(100μL DMSO/生理食塩水)を5日間、1日に1回皮下投与(第1群)、または賦形剤に含有するα−グリアジンペプチド31〜43の200μgを5日間、1日に1回皮下投与(第2群)した。グリアジン溶液を調製するため、70μLの無菌DMSOを1mgのα−グリアジンペプチド31〜43に加え、ボルテックスしてペプチドを溶解した。ペプチド溶解後、無菌0.9%塩化ナトリウムを430μL加えて、ボルテックスしてα−グリアジンペプチド31〜43の1000μg/500μL溶液を得た。
α−グリアジンペプチド31〜43の癌細胞におけるアポトーシス誘発能を評価した。A549細胞を10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、および1%抗菌−抗真菌溶液を含むRPMI1640培地で維持して培養した。細胞は培養装置において37℃、5%CO2存在下で増殖させた。α−グリアジンペプチド31〜43単独処理またはゲフィチニブとの併用処理によるアポトーシスの誘発を、ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニック末端標識(TUNEL)アッセイを用いて測定した。
ゲフィチニブ単独またはα−グリアジンペプチド31〜43との併用における活性を、A549ヒト肺癌細胞異種移植モデルを用いて評価した。6週齢の雌ヌードマウス(Harlan Laboratories,Indianapolis,IN)を、12時間の明暗サイクル、50%相対湿度で3日間隔離し、ケージあたり5匹ずつ飼育した。飲用水および食餌は不断給餌でマウスに与えた。すべてのマウスを無菌条件下で飼育した。4日目に、5×106個のA549細胞をRPMI1640培地100μLでマウスの右脇腹に皮下注射した。接種24時間後に開始して、第1群−賦形剤(2%DMSO含有生理食塩水)を静脈内投与、第2群−150mg/kgゲフィチニブを強制的に経口によって投与、ならびに第3群−150mg/kgゲフィチニブを強制経口投与および200μgα−グリアジンペプチド31〜43を静脈内投与、に従ってマウスに14日間毎日1回投与した。α−グリアジンペプチド31〜43およびゲフィチニブを用いた併用療法では、2つの化合物を同時に細胞に投与した。マウスは14日間の処理期間に続いて2週間監視した。腫瘍測定は腫瘍が触診可能な大きさを形成した時点で開始し、週に2回測定した。表11は本試験期間における処理群の平均体重を示す。
Claims (54)
- グリアジンペプチドを含む医薬組成物、および癌を有する患者への治療上効果的な量の前記ペプチドの投与に関する使用説明書を含む、キット。
- 少なくとも1種類の化学療法剤を含む医薬組成物、ならびに癌を有する患者への治療上効果的な量の前記グリアジンペプチドおよび化学療法剤の併用投与に関する使用説明書をさらに含む、請求項1に記載のキット。
- 少なくとも1種類の前記化学療法剤が受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項2に記載のキット。
- 前記グリアジンペプチドがα−グリアジンペプチドあるいはこの誘導体またはフラグメントである、前記請求項のいずれか一項に記載のキット。
- 前記α−グリアジンペプチドが少なくともα−グリアジンペプチド31〜43を含む、請求項4に記載のキット。
- 前記グリアジンペプチドがα−グリアジンペプチド31〜55、31〜49、31〜43、ならびにこれらの誘導体およびフラグメントからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載のキット。
- 前記グリアジンペプチドがSEQ ID NO:1あるいはこの誘導体またはフラグメントを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のキット。
- 前記グリアジンペプチドがSEQ ID NO:2を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のキット。
- 前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤が上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害剤である、請求項3〜8のいずれか一項に記載のキット。
- 前記EGFR阻害剤がゲフィチニブである、請求項9に記載のキット。
- 前記EGFR阻害剤がエルロチニブである、請求項9に記載のキット。
- 癌を治療する方法であって、癌を有する患者に治療上効果的な量のグリアジンペプチドを投与することを含む、上記方法。
- 治療上効果的な量の少なくとも1種類の化学療法剤を併用投与することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 少なくとも1種類の前記化学療法剤が受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項13に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドがα−グリアジンペプチドあるいはこの誘導体またはフラグメントである、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記α−グリアジンペプチドが少なくともα−グリアジンペプチド31〜43を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドがα−グリアジンペプチド31〜55、31〜49、31〜43、ならびにこれらの誘導体およびフラグメントからなる群から選択される、請求項12〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドがSEQ ID NO:1あるいはこの誘導体またはフラグメントを含む、請求項12〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドがSEQ ID NO:2を含む、請求項12〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤が上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害剤である、請求項14〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤がゲフィチニブである、請求項20に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤がエルロチニブである、請求項20に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドおよび受容体チロシンキナーゼ阻害剤の併用投与が前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤に対する癌の抵抗性を低下または防止するのに効果的である、請求項14〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項12〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項12〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がEGFR阻害剤に対する感受性を増加することが知られているEGFR遺伝子に変異を有さない、請求項12〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドおよび少なくとも1種類の化学療法剤の併用投与が前記化学療法剤に対する癌の抵抗性を低下または防止するのに効果的である、請求項13に記載の方法。
- 前記グリアジンペプチドおよび少なくとも1種類の化学療法剤の併用投与が前記化学療法剤の有効性を増加するのに効果的である、請求項13に記載の方法。
- 前記化学療法剤が最初に投与される、請求項27または28に記載の方法。
- 前記化学療法剤がアザシチジン、アキサチオプリン、ベバシズマブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、クロラブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ハーセプチン、イダルビシン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、タフルポシド、テニポシド、チオグアニン、レチノイン酸、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 患者における癌の治療に使用するためにグリアジンペプチドを含む、組成物。
- 患者における癌を治療するための医薬品の製造のためにグリアジンペプチドを含む組成物の使用。
- 前記グリアジンペプチドが少なくとも1種類の化学療法剤と併用投与される、前記31または32に記載の組成物または使用。
- 前記化学療法剤がアザシチジン、アキサチオプリン、ベバシズマブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、クロラブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ハーセプチン、イダルビシン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、タフルポシド、テニポシド、チオグアニン、レチノイン酸、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項31〜33のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 少なくとも1種類の前記化学療法剤が受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記受容体チロシンキナーゼ阻害剤が上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害剤である、請求項35に記載の組成物または使用。
- 前記EGFR阻害剤がゲフィチニブである、請求項36に記載の組成物または使用。
- 前記EGFR阻害剤がエルロチニブである、請求項36に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンペプチドがα−グリアジンペプチドあるいはこの誘導体またはフラグメントである、請求項31〜38のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記α−グリアジンペプチドが少なくともα−グリアジンペプチド31〜43を含む、請求項39に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンペプチドがα−グリアジンペプチド31〜55、31〜49、31〜43、ならびにこれらの誘導体およびフラグメントからなる群から選択される、請求項31〜40のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンペプチドがSEQ ID NO:1あるいはこの誘導体またはフラグメントを含む、請求項31〜41のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンペプチドがSEQ ID NO:2を含む、請求項31〜42のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記組成物および少なくとも1種類の化学療法剤が、併用投与が前記化学療法剤に対する前記癌の抵抗性を低下または防止するのに効果的であるような量で併用投与される、請求項33〜43のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記組成物および少なくとも1種類の化学療法剤が、併用投与が前記化学療法剤の有効性を増加するのに効果的であるような量で併用投与される、請求項33〜44のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記化学療法剤が前記グリアジンペプチドを含む組成物の前に投与される、請求項33〜45のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記患者がヒトである、請求項31〜46のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項31〜47のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記患者が、前記EGFR阻害剤に対する感受性を増加することが知られている前記EGFR遺伝子に変異を有さない請求項31〜48のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記患者がセリアック病を有さない、請求項31〜49のいずれか一項に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンが単剤療法として投与される、請求項31または32に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンが化学療法剤を使用する治療前に、単剤療法として投与される、請求項51に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンが化学療法剤を使用する治療後に、単剤療法として投与される、請求項51に記載の組成物または使用。
- 前記グリアジンが化学療法剤を使用する治療の前および後に、単剤療法として投与される、請求項51〜53のいずれか一項に記載の組成物または使用。
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